DE2747366A1

DE2747366A1 - Verfahren zur herstellung von beta-aminostyrolen

Info

Publication number: DE2747366A1
Application number: DE19772747366
Authority: DE
Inventors: William Ansley White
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1976-10-27
Filing date: 1977-10-21
Publication date: 1978-05-11
Also published as: IE45482B1; JPS5356627A; IT1087096B; CA1082186A; BR7707151A; GB1585653A; BE859617A; IE45482L; CH628869A5; NL7711665A; IL52894A0; US4264775A; IL52894A; FR2369244A1

Description

PFENNING - MAAS MEINIG - LEMKE - SPOTT

8CHLEIS3HEIMERSTR. 299

0000 MÜNCHEN 40

X-4692

Eli Lilly and Company, Indianapolis/ Indiana/ V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von ß-Aminostyrolen

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Die Erfindung bezieht sich auf ein einfaches neues Verfahren zur Herstellung von ß-Aminostyrolen durch Umsetzung von Phenethylestern und sekundären Aminen. Die Reaktion kann in einem wäßrigen Medium durchgeführt werden. Die Produkte sind reaktive Enamine, die gut geeignete Zwischenprodukte für organische Synthesen darstellen.

Die BE-PS 832 702 bezieht sich auf eine Reihe von 4-Pyridonherbiziden. Diese Verbindungen, die in der 3-Stellung eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe tragen, sind außergewöhnlich gute Herbizide, die sich besonders für die Verwendung in Baumwollpflanzungen eignen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein wirtschaftliches und leicht durchführbares Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für die Synthese der 4-Pyridonherbizide.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines ß-Aminostyrols der Formel

worin bedeuten:

R Fluor, Chlor, Brom oder eine Trifluormethyl-,

Cyan- oder Nitrogruppe,

R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder eine Nitrogruppe ,

R und R , die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest,

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dadurch gekennzeichnet, daß ein Phenethylester der Formel

^Rv Cl 0

V V ι it

\\ ^,"--CH₂-CH-O-C-R⁴ ; II .
R^{1 #}~*

worin R. eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe oder Wasserstoff bedeutet, mit einem Amin der Formel

Hl< III

in Gegenwart eines Säureakzeptors bei einer Temperatur von
O bis 80 ⁰C umgesetzt wird.

In der folgenden Beschreibung beziehen sich Mengen, Verhältnisse und Teile auf das Gewicht, wenn nichts anderes angegeben ist.

Der Begriff Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bezieht sch auf Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.

Der Begriff Alkalimetall bezieht sich auf Natrium, Kalium und Lithium.

Beispielhafte Phenethylester der Formel II, die als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden, sind folgende:

1-Chlor-2-(3,5-dichlorphenyl)-ethyl-formiat,

1-Chlor-2-(2-bromphenyl)-ethyl-acetat,

1-Chlor-2-(2-nitro-5-trifluormethylphenyl)-ethyl-propionat,

1-Chlor-2-(2-fluor-4-trifluormethylphenyl)-ethyl-2-methylpropionat,

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1-Chlor-2-(3-cyanphenyl)-ethyl-benzoat, 1-Chlor-2-(3,5-dinitrophenyl)-ethyl-phenylacetat.

Beispiele für Amine, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind folgende:

Methylethylamin,
Methylpropylamin,
Diisopropylamin,
Ethylpropylamin,
Dipropylamin,
Morpholin,
Pyrrolidin,
Piperidin.

Die Phenethylester der Formel II können unter verschiedenartigen Reaktionsbedingungen aminiert werden. Eine bevorzugte Aminierungsmethode besteht darin, daß der Phenethylester, der als Rohprodukt vorliegen kann, mit dem Amin in einem wäßrigen Medium, das vorteilhafterweise Wasser allein sein kann, in Berührung gebracht wird. Für den Durchschnittsfachmann ist ohne weiteres erkennbar, daß es höchst unüblich ist, ein Enamin in wäßrigem Medium herzustellen, da derartige Reaktionen gewöhnlich unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden, wobei große Sorgfalt darauf verwendet wird, das Reaktionsgemisch wasserfrei zu machen und zu halten.

Die Aminierung kann aber auch in anderen zweckmäßig erscheinenden Reaktionslösungsmitteln durchgeführt werden; dazu gehören Aromaten, wie Benzol und Toluol, Ether, wie Diethylether und Tetrahydrofuran, und halogenierte Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Methylendichlorid. Lösungsmittelgemisch und wäßrige Lösungsmittel, zum Beispiel wäßrige Alkohole und wäßrige Ketone, können gleichfalls verwendet werden. Die Temperatur der Aminierungsreaktion liegt im Bereich von 0 bis 80 ⁰C, und die bevorzugte Temperatur liegt im Bereich von 25 bis 50 °C.

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Die Aminierung wird in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt, der zweckmäßig ein Überschuß des Amins sein kann, doch können auch andere Basen verwendet werden, hierzu gehören anorganische Basen, wie Alkalihydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -acetate, -borate und basische -phosphate, Ammoniumhydroxid- und -carbonat, Calcium- und Magnesiumcarbonat, -oxid und -hydroxid sowie tertiäre Amine, zum Beispiel Pyridin, Triäthylamin und Triäthanolamin. Da bei der Bildung je eines Mols Aminostyrol 1 Mol Salzsäure und 1 Mol Essigsäure freigesetzt wird, sind zwei Äquivalente des Säureakzeptors je Mol Produkt erforderlich.

Die Reaktionszeiten schwanken mit der Reaktionstemperatur, doch genügen im allgemeinen 3 Stunden oder weniger für die Erzielung befriedigender Ausbeuten.

Die Phenethylester der Formel II lassen sich ohne weiteres aus entsprechend substituierten Anilinen durch eine Abwandlung des Meerwein-Verfahrens herstellen. Das Anilin wird zuerst in wäßriger Salzsäure mit einem Nitrit in das Diazoniumchlorid übergeführt. Als Nitrit kann jede zur Bildung von Diazoniumsalzen fähige Verbindung verwendet werden, zum Beispiel ein Alkalinitrit, Phenylnitrit oder ein Alkylnitrit.

Das Diazoniumchlorid wird dann mit einem Vinylester der Formel

CH₀=CH-O-C-R⁴,

* Il

4
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe oder Wasserstoff bedeutet, in einem wäßrigen, mit Wasser mischbaren Alkohol oder Keton in Gegenwart eines Kupfersalzes und eines Alkalisulfits bei einer Temperatur von etwa 0 bis 40 °C und einem pH-Wert von etwa 4 bis 5 zu dem Phenethylester der Formel II umgesetzt.

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Eine Reinigung des in der ersten Stufe erhaltenen Diazoniumchlorids ist weder nötig noch ratsam. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methanol, doch können auch andere Alkohole, wie Ethanol und Isopropanol, und Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, verwendet werden.

Die Kupplungssstufe wird in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Kupfersalzes und eines Alkalisulfits durchgeführt. Das hierfür bevorzugte Kupfersalz ist Cuprisulfat, und das bevorzugte Sulfit ist Natriumsulfit.

Die Kupplungsstufe wird bei einem pH-Wert von etwa 4 bis 5, vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise in Gegenwart eines Puffers durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart von Natriumacetat durchgeführt, das einen besonders gut geeigneten Puffer für solche Systeme ergibt. In diesem Zusammenhang wird beispielsweise auf Koelsch, J. Am. Chem. Soc, Bd. 65, S. 56-58 (1943) hingewiesen.

Die einfachste Art der Durchführung der Kupplungsstufe besteht darin, zunächst das mit Wasser mischbare Lösungsmittel, falls verwendet den Puffer, den Vinylester und die beiden anorganischen Verbindungen zu vermischen und die Temperatur der Mischung auf den gewünschten Bereich einzustellen. Dann wird langsam das kalte Diazoniumchloridreaktionsgemisch zu dem Vinylestergemisch gegeben. Der Puffer kann aber auch dem Diazoniumreaktionsgemxsch zugegeben werden. Auch die anorganischen Verbindungen können der Diazoniummischung zugesetzt werden, doch erscheint dies weniger zweckmäßig.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs erfolgt einfach durch Verdünnen mit Wasser und Extrahieren mit einem Lösungsmittel, wodurch die wasserlöslichen Verunreinigungen in der Wasserschicht verbleiben, und anschließendes Neutralisieren und Verdampfen des Extraktionslösungsmittels zur Isolierung des Produkts der Formel II.

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Es sei darauf hingewiesen, daß das erfindungsgemäße Verfahren auf einer Anzahl verschiedener Wege unter Verwendung von verschiedenartigen Ausgangstoffen durchgeführt werden kann. Beispielsweise kommen folgende Variationen in Betracht. In jedem mit einer arabischen Zahl versehenen Unterabsatz wird eine
selbständige Klasse von Ausgangsverbindungen und eine selbständige Verfahrenvariante beschrieben. Bei den einzelnen Klassen haben die variierbaren Substituenten und die Verfahrensstufen die oben angegebene allgemeine Bedeutung, wenn nichts anderes angegeben ist.

1. R bedeutet eine Trifluormethylgruppe, Fluor, Chlor oder Brom;

2. R befindet sich in der meta-Stellung;

3. R bedeutet Wasserstoff;

4. R bedeutet Fluor, Chlor oder Brom;

5. R und R bedeuten untereinander gleiche oder voneinander verschiedene Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

6. R und R bedeuten eine Methyl- oder Ethylgruppe und
können untereinander gleich oder voneinander verschieden
sein;

7. R bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen/

8. das Verfahren wird in einem wäßrigen Medium durchgeführt;

9. es werden etwa äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer
verwendet;

10. das Verfahren wird bei einer Temperatur von 25 bis 5O ⁰C
durchgeführt.

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Wie ohne weiteres ersichtlich, können die in den vorstehenden Unterabsätzen beschriebenen Merkmale in den verschiedensten Weisen miteinander kombiniert werden, wodurch sich weitere Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens ergeben.

Die Erfindung wird durch die folgenden Präparate und Beispiele weiter erläutert.

Präparat 1 1-Chlor-2-(3-trifluormethylphenyl)-ethylacetat

Zu einer Mischung aus 2 Liter konzentrierter Salzsäure und 1 Liter entionisiertem Wasser in einem 20 Liter-Kolben werden 966 g 3-Trifluormethylanilin gegeben. Die Mischung wird auf etwa -5 ⁰C abgekühlt und während der im folgenden beschriebenen Maßnahmen im Bereich von -5 bis -10 ⁰C gehalten. Eine Lösung von 450 g Natriumnitrit in 1110 ml Wasser wird sehr langsam zu der beschriebenen Mischung gegeben, und das Reaktionsgemisch wird dann eine halbe Stunde gerührt. Anschließend wird eine aus 1440 g 50-prozentiger Natronlauge, 1980 g Eis und 1098 g Essigsäure hergestellte Natriumacetatlösung sehr langsam zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird dann noch eine halbe Stunde gerührt, wobei Stickstoff langsam durch das Reaktionsgemisch geleitet wird.

Eine Mischung aus 2400 ml Essigsäurevinylester, 396Ο ml Methanol, 150 g Kupfersulfat-pentahydrat und 24 g Natriumsulfit wird auf etwa 30 ⁰C erwärmt. Die in der ersten Stufe hergestellte Diazoniumreaktionsmischung wird noch kalt filtriert und innerhalb von etwa 75 Minuten zu der Vinylestermischung gegeben, wobei die Temperatur im Bereich von 33 bis 35 ^eC gehalten wird. Während der Zugabe entwickelt sich Stickstoff, und etwa 5 Minuten nach dem Ende der Zugabe der Diatoniumreaktionsmischung hört die Stickstoffentwicklung auf.

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Das Reaktionsgemisch wird in 24 Liter Wasser von Zimmertemperatur gegossen, und die wäßrige Mischung wird zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden zuerst mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, dann zweimal mit Wasser und schließlich mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es werden 1461 g eines Öls erhalten, das hauptsächlich aus 1-Chlor-2-(3-trifluormethylphenyl) -ethylacetat und etwas 3-Trifluormethylphenylacetaldehyd besteht.

Beispiel 1 ß-Diethylamino-3-trifluormethy!styrol

Das wie oben beschrieben hergestellte Rohprodukt wird mit 7 Liter Diäthylether verdünnt, wobei die Temperatur unter 30 ⁰C gehalten wird. Dann werden langsam 1533 g Diethylamin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 30 ⁰C gerührt. Nach Abkühlen wird das Hydrochlorid des Amins abfiltriert und mit weiterem Diethylether gewaschen. Die Waschflüssigkeiten werden mit dem Filtrat vereinigt und im Vakuum eingedampft, wodurch 1344 g ß-Diethylamino-3-trifluormethylstyrol erhalten werden, das durch magnetische Kernresonanzanalyse identifiziert wird und Inflexionspunkte bei 1,15, 3,18, 5,15, 6,82 und 6,97 bis 7,77 ppm zeigt.

Beispiel 2 ß-Diäthylamino-3-trifluormethyistyrol

212 g etwa 80 % 1-Chlor-2-(3-trifluormethylphenyl)-ethylacetat enthaltendes öl werden unter Rühren zu 500 ml Toluol gegeben, die 219 g Diethylamin enthalten. Während der Zugabe wird darauf geachtet, daß die Temperatur nicht über 45 ⁰C steigt. Die Mischung wird 16 Stunden stehengelassen und nach Zugabe von 500 ml

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Diäthylether filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wodurch 350 g rohes ß-Diethylamino-3-trifluormethylstyrol erhalten werden, dessen magnetische Kernresonanzanalyse eine Reinheit von 86 % ergibt. Das NMR-Spektrum zeigt Inflexionspunkte bei 1,10, 3,18, 5,10, 6,76 und 7,02 bis 7,63 ppm.

Präparat 2
1-Chlor-2-(3-chlorphenyl)-ethylacetat

Eine Mischung aus 34 ml konzentrierter Salzsäure und 17 ml Wasser wird mit 12,7 g 3-Chloranilin versetzt und unter Rühren auf -10 ⁰C gekühlt. Dann wird bei einer zwischen -5 und -10 ⁰C gehaltenen Temperatur tropfenweise eine Lösung von 7,5 g Natriumnitrit in 18,5 ml Wasser zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird die Mischung noch eine halbe Stunde gerührt, worauf eine Natriumacetatlösung zugegeben wird, die aus 33 g Eis, 25 g 50-prozentiger Natronlauge und 18,3 g Essigsäure hergestellt worden ist. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird noch kalt zu einer Mischung aus 66 ml Methanol, 40 ml Essigsäurevinylester, 2,5 g Kupfersulfat und 0,4 g Natriumsulfit gegeben, wobei die Temperatur bei 32 bis 37 ⁰C gehalten wird.

Nach vollständiger Zugabe und nach dem Aufhören der Stickstoffentwicklung wird das Reaktionsgemisch in 4OO ml Wasser gegossen und dreimal mit je 200 ml Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung, Wasser und schließlich Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Dadurch werden 15,1 g rohes 1-Chlor-2-(3-chlorphenyl)-ethylacetat erhalten.

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Beispiel 3 3-Chlor-ß-dimethylaininostyrol

Der im vorigen Absatz genannte Phenethylester wird in 100 ml Toluol gelöst und mit 50 ml 25-prozentigem wäßrigem Dimethylamin versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein öl erhalten, das durch Destillation gereinigt wird. Das Produkt, 3-Chlor-ß-dimethylaminostyrol, wird in einer Ausbeute von 5,4 g in der bei 105 bis 107 ⁰C bei 0,005 mm Hg siedenden Fraktionen erhalten. Die magnetische Kernresonanzanalyse des Produkts ergibt eine Reinheit von 80 bis 85 %. Das NMR-Spektrum zeigt Inflexionspunkte bei 2,68, 5,0, 6,7 und 6,75 bis 7,38 ppm.

Beispiel 4 4-Chlor-ß-dimethylaminostyrol

Es wird wie in Präparat 2 und Beispiel 3 beschrieben gearbeitet, wobei von 12,7 g 4-Chloranilin ausgegangen wird. Anstelle von Methanol wird in der Kupplungstufe Aceton verwendet. Als Produkt werden 0,7 g 4-Chlor-ß-dimethylaminostyrol erhalten, das bei 115 bis 116 °C/0,005 mm siedet. Das NMR-Spektrum zeigt Inflexionspunkte bei 2,75, 5,08, 6,71 und 6,92 bis 7,28 ppm.

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Beispiel 5 ß-Dimethylamino-4-fluorstyrol

Ausgehend von 11,1 g 4-Fluoranilin werden nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise 3,8 g unreines ß-Dimethylamino-4-fluorstyrol erhalten, das durch magnetische Kernresonanzanalyse identifiziert wird. Das NMR-Spektrum zeigt Inflexionspunkte bei 2,72, 5,11, 6,63 und 6,55 bis 7,5 ppm.

Beispiel 6 3,4-Dichlor-ß-dimethylaminostyrol

Ausgehend von 16,5 g 3,4-Dichloranilin werden nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise 18,7 g unreines 3,4-Dichlorß-dimethylaminostyrol erhalten, das durch magnetische Kernresonanzanalyse identifiziert wird. Das NMR-Spektrum zeigt Inflexionspunkte bei 2,72, 4,93, 6,68 und 6,78 bis 7,45 ppm.

Beispiel 7 ß-Diethylamino-2-nitrostyrol

11,8 g rohes 1-Chlor-2-(2-nitrophenyl)-ethylacetat in 100 ml Toluol werden mit 5,4 g Diethylamin in 50 ml Toluol versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das Toluol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Diethylether verdünnt. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wodurch 12,5 g rohes ß-Diethylamino-2-riitrostyrol erhalten werden.

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Beispiel 8 ß-Diethylamino-2-nitrostyrol

6.1 g rohes 1-Chlor-2-(2-nitrophenyl)-ethylacetat werden in 50 ml Diethylether gelöst und mit einer Lösung von 2,8 g Diethylamin in 20 ml Diethylether vermischt. Nach 16-stündigem Rühren des Aminierungsgemischs bei Zimmertemperatur wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wodurch

6.2 g rohes ß-Diethylamino-2-nitrostyrol erhalten werden.

Das NMR-Spektrum der nach den Beispielen 7 und 8 erhaltenen Produkte zeigt Inflexionspunkte bei 1,17, 3,19, 5,85, 6,87, 6,67 bis 7,5 und 7,73 ppm.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Aminostyrole werden als Ausgangsstoffe für die Herstellung einer Klasse von 4-Pyridonen und 4-Pyridinthionen verwendet, die in BE-PS 832 702 bechrieben sind und wertvolle Herbizide darstellen. Die herbizid wirksamen Verbindungen haben die allgemeine Formel

X
R "

R°

worin bedeuten:

X Sauerstoff oder Schwefel,

R° einen Alkyl- oder substituierten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Acetoxygruppe oder eine Dimethylaminogruppe, 809819/0657

- var-

R und R₁ die oben angegebenen Substituenten,

Halogen, Wasserstoff, eine Cyangruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im AIkoxyrest, eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl oder substituierte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Vinylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Furyl-, Naphthyl- oder Thienylgruppe oder eine Gruppe der Formel

-0-R⁶, -S-R⁶,

-SO-R

-SO--R oder

worxn
„6

eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder substituierte Alkenylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe und

die untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen ₇ Reste R

Halogen, Alkyl- oder substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl- oder substituierte Alkenylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkinyl- oder substituierte Alkinylgruppe mit 2 bis 8 809819/0657

Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenylgruppen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkylgruppen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyloxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen, Nitro-, Cyan-, Carboxy-, Hydroxy- oder Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder die Gruppe

-0-R⁸, -S-R⁸, -SO-R⁸ oder -SO₃-R⁸

bedeuten, worin R für eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder substituierte Alkenylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyl- oder substituierte Alkinylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, und

η einen Wert von 0 bis 2 darstellt.

Diese herbiziden Verbindungen können auch in Form ihrer Säureadditionssalze vorliegen.

Diese Pyridone und Pyridinthione werden aus den Aminostyrolen der Formel I durch ein Mehrstufenverfahren hergestellt. Ist das gewünschte Produkt ein Pyridinthion, dann wird zunächst das Pyridon hergestellt und anschließend in das Thion übergeführt. In der ersten Stufe wird das Aminostyrol mit einem Carbonylhalogenid zu einem Enaminoketon umgesetzt, was durch folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht wird:

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ϊο

CH=CH

—C

+ HaI-C-CH -R⁵ ²

C-CH -R

Darin bedeutet Hai Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor,

Das Enaminoketon wird dann durch Umsetzung mit einem Amin der Formel R⁰NH- und durch Einführung einer Formyl- oder Aminoformylgruppe in die Methylengruppe weiter verarbeitet. Diese Stufen können in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. Wird die Verbindung zuerst formyliert oder aminoformyliert, bildet sich ein Zwischenprodukt der Formel

HCI<

.Λ

hcn; V

Il

-C-C-R⁵ Il
CHOH

Il R

hcn;

oder

Es sei darauf hingewiesen, daß die Formylgruppe =CHOH vorteilhafterweise in Form eines Alkalisalzes vorliegt.

Durch Umsetzung dieser Zwischenprodukte mit einem Amin der Formel R⁰NH- wird das gewünschte Pyridon erhalten.

Wird das Enaminoketon zuerst mit dem Amin der Formel R⁰NH-umgesetzt, dann wird die NR R -Gruppe durch NHR ersetzt. Durch Umsetzung mit einem Formylierungs- oder Aminoformylierungsmittel wird das gewünschte Pyridon erhalten.

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Sind die Substituenten in 3- und 5-Stellung des herbiziden
Produkts gleich, dann ist es auch möglich, das Enaminoketon
aus zwei Molekülen des Aminostyrols mit Phosgen nach folgender Reaktionsgleichung herzustellen:

Die Umsetzung mit dem Amin R⁰NH₃ führt zu dem Pyridon.

Die Umsetzungen, durch welche die Aminostyrole durch Acylierung in Enaminoketone übergeführt werden, werden in Gegenwart von
Basen, wie tertiären Aminen, Alkalicarbonaten oder Magnesiumoxid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie oben beschrieben, durchgeführt. Das Arbeiten bei Zimmertemperatur ist bevorzugt, doch können beliebige Temperaturen von etwa -20 bis 100 ⁰C
angewandt werden.

Als Formylierungsmittel werden die üblicherweise für derartige Reaktionen verwendeten Mittel verwendet. Die bevorzugten Mittel sind die Ameisensäurealkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe. Vergleichbare Formulierungen sind in
Organic Synthesis S. 300-302 (Collective Vol. Ill, 1955) erörtert.

Die Ester werden in Gegenwart starker Basen, vorzugsweise von
Alkalialkoxiden, wie Natriummethoxid, Kaliumethoxid oder Lithiumpropoxid, in aprotischen Lösungsmitteln eingesetzt, wie sie in der Regel bei chemischen.Synthesen verwendet werden. Das bevorzugte Lösungsmittel ist gewöhnlich Diethylether. Wegen der bei

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der Formylierungsreaktion verwendeten starken Basen sind niedrige Temperaturen im Bereich von etwa -25 bis 10 ⁰C bevorzugt.

Die bei der Synthese verwendeten Aminoformylierungsmittel sind gewöhnlich s-Triazin, Orthoformamide,

Formiatesteraminale,

hc/nr²rV₂

Formamidacetale,

.9

HCNR²R³

R" 9

-R

tris(Formylamino)-methane,

Q HC(NHCH)₃

und Formiminiumhalogenide,

HC=NR²R³HaIo Halo

In diesen Formeln bedeutet Q Sauerstoff oder Schwefel und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe.

Zu der Literatur über die Aminoformylierungsmittel gehören DeWolfe, Carboxylic Acid Derivatives, S. 420-506 (Academic Press 1970) und Ulrich, Chemistry of Imidoyl Halides, S. 87-96

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(Plenum Press 1968). Von Bredereck et al. stammen viele Veröffentlichungen über solche Mittel und Reaktionen, beispielsweise folgende: Ber. Bd. 101, S. 4048-4056 (1968); Ber. Bd. 104, S. 2709-2726 (1971); Ber. Bd. 106, S. 3732-3742 (1973); Ber. Bd. 97, S. 3397-3406 (1964); Ann. Bd. 762, S. 62-72 (1972); Ber. Bd. 97, S. 3407-3417 (1964): Ber. Bd. 103, S. 21O-221 (1970); Angew. Chem. Bd. 78, S. 147 (1966); Ber. Bd. 98, S. 2887-2896 (1965); Ber. Bd. 96, S. 1505-1514 (1963); Ber. Bd. 104, S. 3475-3485 (1971); Ber. Bd. 101, S. 41-50 (1968); Ber. Bd. 106, S. 3725-3731 (1973) und Angew. Chem. Int'l Ed. Bd. 5, S. 132 (1966). Zu weiterhin zu beachtenden Veröffentlichungen auf diesem Gebiet gehören Kreutzberger et al., Arch, der Pharm. Bd. 301, S. 881-896 (1968) und Bd. 302, S. 362-375 (1969), sowie Weingarten et al., J. Org. Chem. Bd. 32, S. 3293-3294 (1967).

Aminoformylierungen werden gewöhnlich ohne Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen von etwa 50 bis 200 ⁰C durchgeführt. Beim Aminoformylieren mit Formiminiumhalogeniden werden jedoch aprotische Lösungsmittel, wie sie oben in Verbindung mit den Lösungsmitteln für Formylierungen beschrieben wurden, bei Temperaturen von etwa 0 bis 50 °C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, eingesetzt.

Die Austauschreaktionen mit R°NH_ werden am besten in protischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Alkanolen und insbesondere Ethanol, bewirkt. Dabei können Temperaturen von etwa -20 bis 100 ⁰C angewandt werden. Zimmertemperatur genügt und ist bevorzugt.

Im allgemeinen werden die bei der Synthese auftretenden Zwischenprodukte nicht gereinigt, sondern lediglich nach Abtrennung durch Extraktion, Neutralisation oder Entfernung des Lösungsmittel- oder ReaktantenüberSchusses in den folgenden Stufen verwendet.

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In manchen Fällen ist es selbstverständlich erforderlich, nach Ausbildung der Pyridonverbindung weitere synthetische Maßnahmen anzuwenden. Beispielsweise ist es zweckmäßig, Verbindungen mit Alkoxy-, Alkanoyloxy- oder ähnlichen R -Substituenten in der Weise herzustellen, daß zunächst die entsprechenden hydroxysubstituierten Verbindungen hergestellt und dann entsprechende Substitutionen am Sauerstoffatom durchgeführt werden.

Die Pyridinthione im Rahmen der Erfindung lassen sich durch Behandlung der entsprechenden Pyridone mit ^p ₂^5 *ⁿ Pyridin bei Rückflußtemperatur ohne weiteres in an sich bekannter Weise herstellen.

Die 1-Acetoxyverbindungen werden hergestellt, indem zunächst das entsprechende 1-Hydroxypyridon unter Verwendung von NH-OH als Amin hergestellt und dann mit Essigsäureanhydrid verestert wird. Die anderen 1-Substituenten werden durch entsprechende Wahl der R-Substituenten der Amine R⁰NH₂ eingeführt, die zur Herstellung der Pyridone verwendet werden.

Die Synthese von 4-Pyridonen aus den erfindungsgemäß erhältlichen Aminostyrolen wird durch die folgende Präparatbeschreibung weiter erläutert.

Präparat 3 i-Methyl-3-pheny1-5-(3-trifluormethylphenyl)-4(IH)-pyridon

Das wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellte rohe Aminostyrol wird in 800 ml trockenem Pyridin gelöst, auf 0 bis 10 ⁰C abgekühlt und unter einer Stickstoffschutzschicht langsam tropfenweise mit 154 g Phenylacetylchlorid versetzt. Die Mischung wird 16 Stunden gerührt, wobei man die Temperatur auf die der Umgebung ansteigen läßt. Dann wird die Mischung im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird in 500 ml Methylendichlorid gelöst. Die Lösung wird zuerst dreimal mit je 5OO ml

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Wasser und dann dreimal mit je 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wird die organische Lösung im Vakuum bei 100 ⁰C eingedampft, wodurch 325g eines Rückstands erhalten werden, der hauptsächlich aus 1-Diethylamino-4-phenyl-2-(3-trifluormethylphenyl)-1-buten-3-on besteht.

Dieser Rückstand wird mit 300 g Dimethylformamid-dimethylacetal vermischt, und die Mischung wird 18 Stunden unter Stickstoff bei 100 ⁰C gerührt. Nach Entfernen des Acetalüberschusses im Vakuum wird das Rohprodukt zu 200 g Methylaminhydrochlorid in 500 ml Ethanol gegeben und 16 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt.

Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in 500 ml Methylendichlorid gelöst. Die Lösung wird dreimal mit je 250 ml Wasser gewaschen, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird. Der Rückstand wird mit 1 Liter einer Mischung von Diethylether mit Aceton im Verhältnis 20 : behandelt. Es bildet sich ein weißer Niederschlag, der abgetrennt und getrocknet wird. Man erhält so 96 g 1-Methyl-3-phenyl-5-(3-trifluormethylphenyl)-4(1H)-pyridon, F = 151-152°C.

Analyse; berechnet gefunden

70,95 % 4,74 4,37

	berechnet	Präparat	,30 %
C	69	,26
H	4	,76
N	4	4

1-Methyl-3-phenoxy-5-(3-trifluormethylphenyl)-4(iH)-pyridon

413 g des nach Beispiel 1 hergestellten Aminostyrols werden in 134 g Pyridin gelöst, und die Lösung wird unter einer Stickstoffschutzschicht auf etwa 0 °C abgekühlt. Zu dieser Lösung werden

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innerhalb von 75 Minuten 296 g Phenoxyacetylchlorid in 1 Liter Diethylether gegeben. Nach Zugabe eines weiteren Liters Diethylether wird die Mischung 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

Die etherische Schicht wird abgetrennt und filtriert, und die Feststoffe werden zweimal mit jeweils kleinen Mengen Diethylether gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wird mit Wasser und anschließend mit Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum wird das hinterbleibende öl einer magnetischen Kernresonanzanalyse unterworfen, die ergibt, daß es hauptsächlich aus 1-Diethylamino-4-phenoxy-2-(3-trifluormethylphenyl)-1-buten-3-on besteht. Die Ausbeute beträgt 534 g.

Dieses öl wird in 2 Liter vergälltem Ethanol gelöst, und die Lösung wird auf etwa 30 ⁰C erwärmt. 800 ml einer 40-prozentigen wäßrigen Methylaminlösung werden in einem dünnen Strahl zu der •Lösung gegeben, wobei die Temperatur der Mischung auf 37 ⁰C ansteigt. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und dann im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird in Methylendichlorid gelöst, und die Lösung wird nacheinander mit Wasser, 1n Salzsäure, Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zu einem öl eingedampft, das überwiegend aus 1-Methylamino-4-phenoxy-2-(3-trifluormethylphenyl) -1-buten-3-on besteht; Ausbeute 533 g.

284 g Natriummethoxid werden mit 2 Liter Tetrahydrofuran vermischt und auf 10 °C abgekühlt. Der wie im vorstehenden Absatz beschrieben erhaltene ölige Rückstand wird in 1 Liter Tetrahydrofuran gelöst und innerhalb von 30 Minuten zu der Methoxidsuspension gegeben, wobei die Temperatur ungefähr konstant gehalten wird. Die erhaltene Mischung wird noch eine halbe Stunde bei konstanter Temperatur gerührt, wonach 370 g Ethylformiat innerhalb von 20 Minuten zugegeben werden, wobei die Temperatur bei 10 bis 14 ⁰C gehalten wird. Nach 4-stündigem Rühren werden 296 g Ethylformiat zugegeben, wobei man die Temperatur auf 30 ⁰C

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steigen läßt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

Nach Zugabe von 71 g Natriummethoxid und 74 g Ethylformiat wird die Mischung noch 5 Stunden gerührt. Dann wird sie im Vakuum eingedampft, und das hinterbleibende öl wird in Methylendichlorid gelöst, und die Lösung wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natronlauge und Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch 300 g eines Öls erhalten werden, das mit 3 Liter Diisopropylether behandelt wird. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet wird. Auf diese Weise werden 72 g 1-Methyl-3-phenoxy-5-(3-trifluormethylphenyl)-4(1H)-pyridon erhalten, dessen NMR-Spektrum Inflexionspunkte bei 3,54, 6,82-7,67, 7,83 und 7,97 ppm zeigt.

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Claims

Paten tansprüche

eine Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogrupppe oder Fluor, Chlor oder Brom,

R² und R³,

Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder eine Nitrogruppe,

die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe,

dadurch gekennzeichnet, daß ein Phenethylester der Formel

R¹

Cl

II

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe oder Wasserstoff bedeutet,

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2747 J66

mit einem Amin der Formel

III

bei einer Temperatur von 0 bis 80 ⁰C in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß ein Phenethylester verwendet wird, in dessen Formel II R eine Trifluormethylgruppe, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß ein Amin verwendet wird, in

2 3

dessen Formel III R und R untereinander gleiche oder voneinander verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß ein Phenethylester verwendet

wird, in dessen Formel II R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung in einem wäßrigen Medium durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man einen Phenethylester verwendet, in dessen Formel II R sich in der meta-Stellung befindet.

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7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man einen Phenethylester
verwendet, in dessen Formel II R Wasserstoff bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß etwa äquimoliire Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet werden.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es bei einer Temperatur von 25 bis 50 ⁰C durchgeführt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß 1-Chlor-2-(3-trifluormethylphenyl)-ethylacetat mit Diethylamin umgesetzt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß 1-Chlor-2-(3-chlorphenyl)-ethylacetat mit Dimethylamin umgesetzt wird,
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß 1-Chlor-2-(4-chlorphenyl)-ethylacetat mit Dimethylamin umgesetzt wird,
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß 1-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-ethylacetat mit Dimethylamin umgesetzt wird.

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14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß 1-Chlor-2- (3,4-dichlorphenyl)-ethylacetat mit Dimethylamin umgesetzt wird.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß 1-Chlor-2-(2-nitrophenyl)-ethylacetrit mit r>iethylamin umgesetzt wird.

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