DE2742531A1 - Cimetidin a, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als histamin-h tief 2 -rezeptor-antagonist - Google Patents
Cimetidin a, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als histamin-h tief 2 -rezeptor-antagonistInfo
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Description
VOSSlUS VOSSIUG · HILTL
SIEBERTSTRASSE 4 · 8000 MÜNCHEN ββ ■ PHONE: (Οβθ) 47 4O 76
CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN ■ TELEX 0-2Θ4Β3 VOPAT D
u.Z.: M 325
Case: RI 86
Case: RI 86
SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LTD. Welwyn Garden City, Hertfordshire, England
"Cimetidin A, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
als Histamin-Hp-Rezeptor-Antagonist"
N-Methyl-N1-cyan-N11- { 2-Z(5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio7-äthylj-guanidin,
mit dem WHO-Namen Cimetidin bezeichnet, hat die Formel
CH3 CH2SCH2CH2NHCNHCh3
>=<
HN N
Die Verbindung ist ein Histamin-^-Rezeptor-Antagonist; vgl.
J. Int. Med. Research 1975, Bd. 3, Nr. 2, S. 86-92 und GB-PSen 1 338 169 und 1 397 4-36.
809812/1009- ,
Es wurde festgestellt, daß Cimetidin in einer Anzahl polymorpher
Formen vorliegen kann. Da bei anderen Arzneistoffen bekannt ist, daß Polymorphie die biologische Verfügbarkeit
eines Arzneistoffes beeinflussen kann, ist es Aufgabe der Erfindung,
ein Polymorphes von Cimetidin, nämlich Cimetidin A zur Verfügung zu stellen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung
ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Cimetidin A zu schaffen. Diese Aufgaben werden durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit die in den Ansprüchen gekennzeichneten
Gegenstände.
Erfindungsgemäß gelingt es, eine kristallographisch praktisch reine polymorphe Form von Cimetidin zu schaffen, die als Cimetidin
A bezeichnet wird, und die sich als Iprozentiger Kaliumbromid-Preßling
durch sehr starke breite Banden bei 14-00 und
-1 Δ
1385 cm , eine starke scharfe Bande bei 1205 cm und eine
mittelscharfe Bande bei 1155 cm sowie keine Bande bei 1180 cm auszeichnet. Der Ausdruck kristallographisch praktisch
rein bedeutet ein Cimetidin A, das höchstens 5%» vorzugsweise
höchstens 3% andere polymorphe Formen von Cimetidin A enthält.
Die Ausdrücke sehr stark, stark und mittelstark in Zusammenhang mit den Banden des IR-Absorptionsspektrums beziehen sich
auf die relative Höhe der Banden. Die Worte breit und scharf beziehen sich auf die relative Breite der Banden.
L 109812/1009 _i
Ein typischer Ausschnitt eines IR-Absorptionsspektrums von
Cimetidin A ist in Fig. 1 wiedergegeben, wobei die vier charakteristischen Banden gekennzeichnet sind.
Die Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe beruht auf dem Befund,
daß Cimetidin in mindestens drei verschiedenen Formen kristallisieren kann, von denen eine das Cimetidin A ist. Die
beiden anderen Formen, die als Cimetidin B und Cimetidin C bezeichnet werden, enthalten in ihrem IR-Absorptionsspektrum
nicht die vorstehend aufgeführten vier charakteristischen Banden, sondern sie zeigen eine sehr starke scharfe Bande bei
1180 cm" . Dies ist aus Fig. 2 ersichtlich, die das IR-Absorptionsspektrum
von Cimetidin B wiedergibt.
Cimetidin A ist gegenüber Cimetidin B und C bevorzugt, da es leichter in kristallographisch reiner Form erhältlich ist. .
Cimetidin A ist auch etwas besser löslich in Wasser als Cimetidin B und C. Die Auflösungsgeschwindigkeit von der flachen
Oberfläche eines Standard-Preßlings beträgt bei 25°C mindestens 0,20 mg/min/cm . Ein weiterer Vorteil von Cimetidin A
ist seine leichtere Handhabbarkeit, insbesondere bei technischen Arbeitsgängen, beispielsweise dem Abschleudern. Die
leichtere Handhabung von Suspensionen von Cimetidin A im Vergleich zu Cimetidin B und C wird durch die nachstehenden Vergleichsversuche
erläutert, die an einer 25 Gewichtsprozent pro Volumen Suspension von Cimetidin A in
Isopropanol und einer 25 Gewichtsprozent pro Volumen Suspension eines Gemisches von Cimetidin B und C in einem Gemisch
L 809812/1009 -J
von Isopropanol und Wasser (3:1) durchgeführt wurden.
(a) Kontinuierliches Scheren
Ein bei 25°C thermostatisiertes Rheomat RM3O Rheometer wird
für den Versuch verwendet. Unter Verwendung einer Tasse und eines Bob-Systems A für eine Cimetidin A Suspension werden
Schergeschwindigkeiten von 0 bis etwa 7OO see" erhalten. Die
folgenden Werte werden für die Cimetidin A Suspension erhalten:
Schergeschwindigkeit, see" mittlere Scherspannung, dyn»cm~
O ~ 0
17,5 1,19
32,4 2,38
59,9 3,21
111,0 5,59
205,0 10,12
378,0 18,45
514,0 22,59
698,0 34,7
Aus den Werten geht hervor, daß die Suspension sich wie eine Newton'sehe Flüssigkeit mit einer Viskosität von 0,0496 poise
verhält.
Aufgrund der Feststoffeigenschaften der Cimetidin B/C-Suspension war es nicht möglich, kontinuierliche Scherwerte zu erhalten.
L 809812/1009 _i
f 27A2531
(b) Kegelpenetration
Zur Bestimmung der Feststoffeigenschaften der Cimetidin B/C-Suspension
wird ein Seta Universal-Penetrometer verwendet,
das mit einem 1806 Kegel und einem Belastungsgewicht von 150 g ausge: üstet ist. Die mittlere Eindringtiefe des Kegels
beträgt 5,5 mm bei 200C.
Wegen der flüssigen Eigenschaften von Cimetidin A ist es
nicht möglich, penetrometere Ergebnisse mit dieser Suspension zu erhalten.
(c) Schwingungsprüfung
Es wird ein modifiziertes R16 Weissenberg Rheogoniometer verwendet,
das mit parallelen Platten mit einem Radius von 3»75 cm ausgerüstet ist, die Schwingungen werden bei 25°C
gemessen. Bei Schwingungsfrequenzen von 0,01 bis 12,5 Hz werden für beide Cimetidin-Suspensionen mit Hilfe eines Solartron
Transfer Function Analyser (JM1600/JX1606) Werte erhalten.
Die Analyse der erhaltenen Werte mit dem Rechner er-Sa^
folgende Werte für den dynamischen Modul:
Oszillationsfrequenz, Hz Dynamischer Modul, G1
Cimetidin A | Cimetidin B/C | |
0,01 | 0,00074 | Ö,06646 |
0,1 | 0,00063 | 0,06402 |
0,5 | > 0,00080 | 0,06206 |
1,0 | 0,00082 | 0,06574 |
2,5 | 0,00079 | 0,05977 |
5,0 | 0,00074 | 0,05400 |
10,0 | 0,00039 | 0,02463 |
12,6 | 0,00007 | 0,00462 -J |
609812/1009 | .... — i-i*. |
Beim Auftragen der Werte von log. dynamischer Modul gegen Logarithmusschwingung ist ersichtlich^ daß für beide Suspensionen
der dynamische Modul unabhängig von der Frequenz im Bereich von 0,01 bis 1,0 Hz ist. Die Feststoffart der Cimetidin
B/C-Suspension ist aus der Tatsache ersichtlich, daß ihr dynamischer Modul in diesem Frequenzbereich größer als 0,06
ist, während der von Cimetidin A kleiner als 0,001 ist.
Proben von Cimetidin A sind ferner gekennzeichnet durch eine Dichte von weniger als 1,30 g/cm .
Cimetidin A kann erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man Cimetidin in nichtwäßrigem Acetonitril, Aceton, Methyl
isobutylke ton, Toluol oder einem niederen aliphatischen Alkohol löst, die erhaltene Lösung unter ausreichendem Rühren
zur Wärmeübertragung abkühlt und das entstandene kristalline Cimetidin A abtrennt. Spezielle Beispiele für verwendbare
niedere aliphatische Alkohole sind Ithanol, Isopropanol und n-Butanol. Isopropanol ist besonders bevorzugt.
Das Rühren während der Abkühlung soll so stark sein, daß eine ausreichende Wärmeübertragung in der flüssigen Phase erfolgen
kann. Bei der technischen Durchführung ist auch eine ausreichende Wärmeübertragung durch die kühlenden Oberflächen
des Kristallisiergefäßes erwünscht. Bevorzugt wird eine Abkühlungsgeschwindigkeit
von 10 bis 60°C pro Stunde.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.
L 809812/1009 ' j
245 kg Cimetidin werden in 850 Liter auf 800C erhitztem Isopropanol
gelöst. Die erhaltene Lösung wird filtriert und das klare Filtrat in ein mit Glas ausgekleidetes, etwa 1200 Liter
fassendes Gefäß gegeben, das eine Wärmeübertragungsober-
P p
fläche von 4,8 m und einen U-Wert von 200 kcal/m .Stunde.0C
hat, und das mit einem Standard-Propellerrührer ausgerüstet ist. Bei einer Rührgeschwindigkeit von 90 U/min wird die Lösung
innerhalb von 2 Stunden von 800C auf 15°C abgekühlt. Es
bilden sich wohl ausgebildete Prismen, die durch Abschleudern abgetrennt und in einem Fließbettrockner getrocknet werden.
Das erhaltene Produkt hat das in Fig. 1 wiedergegebene IR-Absorptionsspektrum zwischen 1600 und 200 cm" , eine Dichte
von 1,28 g/cm* sowie eine Auflösungsgeschwindigkeit in Wasser bei 25°C von der flachen Oberfläche eines Preßlings
mit einem Durchmesser von 9»6 mm von 0,21 mg/min/cm .
Cimetidin A ist ein wertvoller Arzneistoff, nämlich ein Histamin-H
-Rezeptor-Antagonist. Die Verbindung kann in üblichen Darreichungsformen lokal, oral oder parenteral gegeben werden.
Besonders bevorzugt ist gemahlenes Cimetidin A mit einer Korngröße,
die ein Sieb der lichten Maschenweite 250/u am Auslaß,
beispielsweise einer Fitzpatrick-Hammermühle/ passiert. Kohäsionsversuche,
die mit einem Scherzellenapparat gemäß Kocova und Pilpel, Powder Technology, Bd. 5 (1971/72), S. 329 durchgeführt
wurden, zeigten, daß Proben dieses gemahlenen Cimetidins A einen inneren Reibungswinkel von 34 bis 38° zeigen.
i_ 809812/1009 _i
Claims (6)
- VOSSiUS · \/OSSi'jS - HILTLPATEC'TANW i\LTE £/42531SIEBERTSTRASSE 4 800C MÜNCHEN 8Θ PHONE: (088) 47 4O 76 CABLE: BENZOt-PATENT MÜNCHEN ■ TELEX 5-2Θ463 VOPAT D2 ι SEP 1977u.Z.: M 325 (Vo/H)
Case : RI 86SMITH KLINE &, FRENCH LABORATORIES LTD. Welwyn Garden City, Hertfordshire, England"Cimetidin A, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Ver wendung als Histamin-Ho-Rezeptor-Antagonist"Priorität: 21.9.1976, Großbritannien, Nr. 39 065 24.1.1977, Großbritannien, Nr. 2716Patentansprüche|1/ Cimetidin A, gekennzeichnet durch das in Fig. 1 wiedergegebene IR-Absorptionsspektrum als KBr-Preßling (1%) mit sehr starken breiten Banden bei 1400-1 -1und 1385 cm , einer starken scharfen Bande bei 1205 cm und einer mittelscharfen Bande bei 1155 cm"" und ohne Ab--1 r~sorption bei 1180 cm , einer Auflösungsgeschwindigkeit eines Standard-Preßlings in Wasser bei 25°C von der fla-2 chen Oberfläche von mindestens 0,20 mg/min/cm und einer Dichte von weniger als 1,30 g/cm .809812/1009 - 2. Cimetidin A nach Anspruch 1, mit kontinuierlichen Scher-_1 werten bei Schergeschwindigkeiten yon 0 bis 7OO sec als 25 Gewichtsprozent pro Volumen-Suspension in Isopropanol und einem dynamischen Modul von weniger als 0,001 bei Oszillationsfrequenzen von 0,01 bis 1,0 Hz.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Cimetidin A, dadurch gekennzeichnet, daß man Cimetidin in heißem,wasserfreiem Acetonitril, Aceton, Methylisobutylketon, Toluol oder einem niederen aliphatischen Alkohol löst, die erhaltene Lösung unter ausreichendem Rühren zur Wärmeübertragung abkühlt und das entstandene kristalline Cimetidin A abtrennt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Isopropanol verwendet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4-, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung in einer Geschwindigkeit von 10 bis 6O0C pro Stunde abkühlt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Cimetidin A von der Suspension durch Abschleudern abtrennt.7· Verwendung von Cimetidin A als Histamin-Hp-Rezeptor-Antagonist.Ö09812/1009
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8141 | Disposal/no request for examination |