DE2729721A1

DE2729721A1 - Neue pyrido-pyrimidin-carbonsaeuren, deren optisch aktive isomeren, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und diese verbindungen enthaltenden arzneimittel

Info

Publication number: DE2729721A1
Application number: DE19772729721
Authority: DE
Inventors: Istvan Dr Hermecz; Agnes Horvath; Jezsef Dr Knoll; Zalton Dr Meszaros; Peter Dr Szentmiklosi; Tamas Dr Szuecs; Geb Debreczy Lelle Vasvari
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1976-07-08
Filing date: 1977-07-01
Publication date: 1978-01-12
Also published as: DD130246A5; BE856612A; FI772082A; SE7707830L; FR2365569A1; DK306877A; ES460428A0; NL7707557A; PL199452A1; JPS539795A; HU175065B

Description

28. Juni 1977

Chinoin Gy&gyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara RT Budapest 5, To utca 1-5, Ungarn

HBUB PYBIDO-PBUMIDIM-OARBOHSAimBI, OBRSN OPTISCH AXIITB , VBKPAHRBN ZUR HBRSTBLUJHQ DIBSBH VBRBINDUNOBN

DHD DIB DIBSB ΤΒΗΒΙΗϋΟΜΟΗΙ BHTBALTBIDBH ARZNBIMITTKL

II· Srflndane betrifft neue Pypido-pyrlmldln-oarboo-•fturm, deren optiaoh aktiT· Ieoaeren sowie ein Verfahren »er Hera teilung dieser Verbindungen· Die Erfindung betrifft ferner die die erfiadungageaiBen Verbindungen enthaltenden AnuieiaittelprSpeMte.

Die erii ndwngf—iflen Verbindungen «eisen wertvolle phersakoloclsehe Wirkungen, wie eohaersstlllend· Wirkung, entBs■—sae Wirkung, narkoeepotensierende wirktme ■ad sonstige Wirkungen euf. Sie kennen daher in der Phera*- ali «la Wirkatoffe Walehungswelae «la Auagangaatoffe fttr A 1115-77/30« »AVto

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die Herstellung pharmakologleoh wirksamer Verbindungen verwendet werden·

IXLe erfindungsgemBfien Pyrido-pyrimidin-oarbonsMuren entsprechen der allgemeinen Formel (i)

R¹ Il

worin *

m und η für 0, 1, 2 oder 3 stehen,

R¹ für Wasserstoff oder für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und

I für Sauerstoff oder Schwefel steht, während R Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind sum Teil optisch aktiv· In diesem Falle gehören auoh die Raoematβ und die optisch aktiven Isomeren dieser Verbindungen zum Gegenstand der Erfindung·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erhalten, indem man

a) gegebenenfalls als Raoemat vorliegende oder optisch aktive qua ternär e Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

(II)

0H₀) -

COOH

worin die Bedeutung von m, n, R, R¹ und X die gleiche wie oben ist und A, für¹ Anion steht,
alt einer Base behandelt, oder

b) gegebenenfalls al« Raoemat vorliegende oder optisoh aktive quaternäre Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

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(III)

Xl worin die Bedeutung von ο, η, R, R , X und A die gleiche

wie oben ist und R für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, hydrolysiert,

und die gegebenenfalls als Racemate vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) but Gewinnung der optisch aktiven Isomeren in an sich bekannter Weise einer Racemettrennung untersieht.

Bei der Ausführung der Reaktion gemäß VerfahrensVariante a) wird zweckmäßig so vorgegangen, daß man das gegebenenfalls optisch aktive quaternärβ Salz der allgemeinen Formel (II) in Wasser löst und die erhaltene Lösung mit einer Base, vorzugsweise einer anorganischen Base, oder mit dem mit einer sohwaohen Säure gebildeten Salz einer solchen Base, vorzugsweise mit Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogenoarbonat usw., behandelt. Im allgemeinen scheidet sich die gebildete, gegebenenfalls optisch aktive fyrido-pyrimidin-carbonsäure der allgemeinen Formel (I) aus der Lösung aus und kann durch Filtrieren isoliert werden. In den Fällen, in denen sich die Zielverbindung nicht oder nur teilweise aus der Lösung ausscheidet, wird das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht misohbaren Lösungsmittel, vorzugsweise mit Benzol oder Chloroform, ausgesohüttelt und das Produkt nach dem vorzugsweise unter vermindertem Druck vorgenommenen Eindampfen des organischen Lösungsmittels erhalten.

Im Sinne der VerfahrensVariante a) kann zur Herstellung der gegebenenfalls optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (i) aus gegebenenfalls optieoh aktiven quaternären Salzen der allgemeinen Formel (II) auch ein protisohes Lösungsmittel verwendet werden. Als protische Lösungsmittel kommen dabei zum Beispiel Wasser, wäßrige Alkohole usw. in Frage, Ta dieem Falle bildet sich aus der Verbindung (II) In der ersten Stufe die gegebenenfalls optisch aktive Pyrido-pyrimidin-carbonsäure der allgemeinen Formel (IV)

(CHg)_n-COOH

worin die Bedeutung von n, n, R, R und I die gleiohe wie oben ist und R für Wasserstoff oder Alkyl steht. Diese Verbindung wird nioht isoliert, sondern unter den vorliegenden Reaktionabedlngungen sofort unter Austritt von R -OH zu der gegebenenfalls optisoh aktiven Pyrido-pyrimidin-carbonsMure der allgemeinen Formel (I) umgesetzt.

Wird die Umsetzung gemäß der Verfahrensvariante a) in einem aprotiechen Ltinngsmittel, zum Beispiel in Benzol, vorgenommen, so bildet sioh die gegebenenfalls optisch aktive Zielverbindung der allgemeinen Formel (I) unmittelbar aus der Verbindung der allgemeinen Formel (II).

Die Hydrolyse gemäß der Verfahrensvariante b) wird vorzugsweise bei einem pH-Wert von unter 7 vorgenommen. Gemäß einer bevorzugten AusfUhrungsform dieser Verfahrenevariante wird die gegebenenfalls optlsoh aktive quaternäre Verbindung der allgemeinen Formel (III) in salzsaurer Lösung bei Siedetemperatur hydrolysiert. Nach dem Neutralstellen des pH-Wertes wird das Reaktionsgemisoh mit einem organischen Lösungemittel, zweokmäßig mit Benzol oder Chloroform _f ausgesohUttelt, die organische Biase getrocknet und dann eingedampft. Als Produkt wird die gegebenenfalls optisch ■ aktive Pyrido-pyrimidin-carbonsäure der allgemeinen Formel (I) erhalten.

Die Hydrolyse kann auoh mit anderenmorganisohen Säuren, zum Beispiel mit Schwefelsäure, ausgeführt werden.

Falls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) optisch aktiv sind und in Form des Racemates vorliegen, so können sie gewtinsohtenfalls in an sioh bekannter Weise einer Racemattrennung untersogen werden. Dabei kann man so vorgehen, daß man mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, sum

Beispiel mit optisoh aktiver Weinsäure, mit Dibensoylweln-

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säure oder Camphersulfonsäure, am 1-Stickstoff des ringes Salz bildet und das diastomere Salzpaar zum Beispiel durch Kristallisation in seine Komponenten auftrennt«Andererseits kann man auch so vorgehen, daß man das dlastomere Salzpaar aus einer optisch aktiven Base (zum Beispiel aus 1-Ihenyläthylamin, 2-Anino-l-(4-nitrophenyl)-propandiol-l,3 uaw.) und der entsprechenden 3-Carbonsäure des Pyrimidine bildet.

Beide Verfahrensvarianten können bei einer Temperatur von -15 bis 200 °C durchgeführt werden. Als Racemat vorliegende beziehungsweise optisch aktive Pyrido-pyrimidin-carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) «erden erhalten, wenn R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.

Die erhaltenen, gegebenenfalls optisch aktiven iyridopyrimidin-carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) können einesteils als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen verwendet werden, die entzündungshemmende, die Thrambooytenaggregation hemmende, schmerzstillende, antiarteriosclerotische, transquillante bzw. sonstige Wirkungen auf das Zentralnervensystem ausüben. Sie können ferner bei der Synthese von Verbindungen benutzt werden, welohe eine günstige Wirkung auf die Gewebeoxydation ausüben und den Kreislauf beeinflussen. Andererseits verfugen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) selbst auch über die oben aufgeführten Wirkungen und können deshalb in entsprechender Dosierung als Arzneimittelpräparate Verwendung finden.

Ein Teil der Ergebnisse, die bei den vorgenommenen pharmakologlschen Untersuchungen erhalten wurden, wird la folgenden an Hand der Tabelle 1 gezeigt.

In dieser Tabelle wird die schmerzstillende Wirkung einer der erfindungegemäßen Vwrbindungen mit der Wirkung des bekannten Analgetikuas iROBOM^R verglichen. Auch die narkosepotenzierende Wirkung ist tabellarisch erfaßt. In der Tabelle bedeuten

A (±)-l, 6-Dimethyl-4-oxo-l, 6,7,8-1 etrahydro-4H-pyrido Cl,2-aJpyrialdin-3-oarbonaäure,

B dessen optisoh aktive (+)-Form und C die optisch aktive (-kSprn^ ^ / q g 4

Tabelle 1

Untersuchung der als Raoomat beziehungsweise in ihrer optisch aktiven (+)- oder (-)-Form vorliegenden l,6-D±aethyl-4-oxo-l-,6,7»8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-aJpyrimidin-3-oarbon8äure

Verbindung

Toxlzität (Maus) LD₅₀

i.v. (mg/kg)

Schmerzstillende Wir- Narkosepokung tenzierende

Heißplatten- "Writing" Wirkung (Ratten) test (Ratten) test (Mäuse) iv. ED₁._n( iv ED (mgAg) so. ED_C

PROBON¹¹

220 360 380 380

27
27
14
23

108 02 71 75

72 34 24 28

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die rrfindungsgemäße Verbindung hinsichtlich ihrer Toxizität, ihrer schmerzstillenden Wirkung und ihrer narkosepotenzisrenden Wirkung günstiger ist als die als Referenzsubstanz verwendete Verbindung PROBOlT^♦

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können im Falle ihrer Verwendung als pharmakologische Wirkstoffe in Fora der üblichen pharmakologischen Präparate eingesetzt werden, so zum Beispiel als Injektionslösungen, Suppositorien, Dragees, Tabletten, Kapseln usw. Zur Formulierung dieser Arzneimittelpräparate werden die üblichen VerdUnnungs-, Streck-, Trägerund Hilfsstoffe eingesetzt·

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, ohne daß sie indessen auf diese Beispiele beschränkt bliebe.

Beispiel 1

334 ^ '

e ku J ä

Ί-4-ΟΧΟ-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py-

ridoD.,2-aJpyrimidin-methylsulfet werden in 1 liter Wasser gelöst und SU der Lösung 120 g Hatriumhydrogencarbonat gegeben. Aus der gelben Lösung scheiden sioh Kristalle aus. Ui das Produkt jedoch vollständiger au isolieren, wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 600 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen ^has^n^w^er/len über Natrium-

sulfat getrocknet und nach dem Filtrieren unter vermindertem

Druck eingedampft. Auf diese Welse werden 168,0 g gelbe

1,6-Dimethy1-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridoCl,2-a]pyrlmidin-3-oarbonsäure erhalten, die naoh Umkristallisieren aus

Äthanol bei 174-175 °C schmilzt. Analyse für C₁₁H₁₄H₂O-I Bereohnett C 59,45 % H 6,35 % V 12,60 %

gefundent C 59,37 % H 6,36 % H 12,59 %.

Beispiel 2

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, geht jedooh vom (-)-3-Carboxy-l,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoCl,2-aJpyrimidin-methylsulfat aus (Sohmelspunktt 176-177 °C, &*]p°i -30°j o=2 in Methanol). In 65 %-iger Ausbeute wird (+)-l,6-Diraethyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridoCl,2-aJpyrimidin-3-oarbonsäure erhalten, die bei 130-132 °C schmilzt. E*Jp°i +103,7° (o»2, Methanol). Analyse für C₁₁H₁₄N₃O-I

Berechnet 1 C 59,45 Ϊ H 6,35 £ H 12,60 % gefunden» C 59,50 % H 6,36 % N 12,55 %.

Beispiel 3

Es wird auf die im Beispiel 1 besdriehene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, daß man vom (+)-3-Carboxy-1,6-dimethy1-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoCl,2-a] pyrimidin-methylsulfat ausgeht (Sohmp.t 176-177 ⁰C* 6*]«°1 * 31,2°t 0-2, Methanol).In 70 #-lger Ausbeute wird (-)-l,6-Dimethyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido Cl,2-a]pyrimldin-oarbonsäure erhalten, die bei 131-133 ⁰C schmilct.

q⁰I -103,7° (o-2j Methanol).
Analyse für C₁₁H₁₄H₂O₃I

Bereohnett C 59,45 % H 6,35 % N 12,60 % gefunden} C 59,41 % H 6,40 % N 12,71 %.

Beispiel 4, ' 1

34,8 g 3-Athoxyoarbonyl-l-methyl-4-oxo-6,7,8,9-'tetra-· hydro-4H-pyridoCl,2-aJpyrimidin-methoeulfat werden in 100 ml 1$ %-i««r Salzsäure 25 Minuten lang gekocht. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, ihr pH-Wert wird mit 20 Jfr-iger

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wäßriger Natriumoarbonatlusung auf 7,5 eingestellt. Das wäßrige Qemisoh wird viermal mit je 100 al Chloroform ausgesohUttelt. Die τereinigten organieohen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und naoh dem Filtrieren unter τermindertem Druck

eingedampft· Der Rüoketand wird aus Äthanol umkristallisiert·

Auf diese Weise wird l-Hethyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-

pyridon,2-aJpyrlmidln-3-oarbonsäure erhalten, die bei 211-213 ⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₀H₁₂H₃O₃ Berechnett C 57,69 % H 5,81 % N 13,45 %

gefundent C 57,72 % H 5,85 % N 13,40 %.

Beispiel 5

724 g 3-Athoxycarbonyl-l,6-dimethyl-4-oxo-6,7,β,9-tetr·- hydro-4H-pyridoCl,2-alpyrimldin-methosulfat werden in 2 Liter 15 ?fr-iger Salzsäure 20 Minuten lang gekooht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der pH-Wert der Lösung mit 20 £-iger Natriumoarbonatlosung auf 7,5 eingestellt» Das wäßrige Gemisch wird Tiermal mit je 1000 ml Chloroform ausgeaohUttelt· Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren unter vermindertem Druok eingedampft. Auf diese Weise werden 320 g l,6-Dimethyl-4-ozo-1,6,7,8-t etrahydro-4H-pyrido EL,2-a3pyrimidin-3-oarbon-

n säure erhalten, die nach Umkristallisieren aus Äthanol bsi 173-174 ⁰C schmilzt. Das Produkt zeigt mit dem gemäß Beispiel 1 gewonnenen Produkt keine Schmelzpunktedepression·

Beispiel 6

Auf die im Beispiel. 5 beschriebene Welse wird au« (-)-3-Athoxycarbonyl-l,6-dlmethy1-4-0X0-6,7,6,9-tetrahydro-4H-pyrtdon,2-a]pyrtBidin-eethosulfat (Sohmp.t 163-164 °C| GkJ^⁰I -31,2°ι 0.2, Methanol) in 60 Jt-iger Ausbeute (+)-l,6-Dimethy 1-4-oxo-l ,6,7, β-1 etrahydro-4H-pyrido D., 2-a] pyrimidln-3»oarbonaiure erhalten, die bei 130-132 ⁰C sohallst und alt dem gemäß Beispiel 2 erhaltenen Produkt kein· Sohmelzpunktsdepression seigt. EkJ^⁰S -103,7° (o-2, Methanol).

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Beiapiel 7

Es wird auf die im Beispiel 5 besohi'iebene Weiee gearbeitet mit dem Unterschied, dnß als Ausgangnntoff (+)-3-Athoxyoarbonyl-1,b-dime thyΙ-Ί-οχο-β,7,8,9-t e fcranydro-4H-pyrido~ [l,2-a]pyrioidin-methoaulfat (.Sohmp,: J63-164 °C# + 31,2 ι o»2, Methanol) verwendet wird. Tr 59 %-iiier Ausbeute wird (-)-l,6-Diinethyl-4-oxo-l_i6_;7,n-tetrn!

fl^-aJpyrinidin-J-carboiisäure erhalten, » schmilzt und mit dem gemäß Beispiel 3 hergestellten Produkt keine Sohmelzpu

o=2, Methanol).

erhalten, »lie boi 132-133 ⁰C

keine Sohmelzpunktsdepreiiaion zeigt. 1<»ϊ_η ι -103,7 #

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Claims

1. Verfahren zur Herstellung von nouen Pyrido-pyrimidlncarbonsUuren der allgemeinen Formel (I)

(CH₂)_m-COOH

worin

m und η für 0, 1, 2 oder 3 stehen,
R Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R¹ für Wasserstoff oder für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und

Z für Sauerstoff oder Schwefel steht, sowie der optisch aktiven Isomeren dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) gegebenenfalls als Racemet vorliegende oder optisch aktive quaternäre Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

(II)

·· (CH ) -COOH

R χ ₁ ^{2 m}

worin die Bedeutung von m, η, R, R und X die gleiche wie oben ist und A fur Anion steht,
mit einer Base behandelt, oder

b) gegebenenfalls als Racemat vorliegende oder optisch aktive quaternäre Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

O f_A^^ ^T (CH₀) -COOR²

RrI 11 4. Di

.Xl *» worin die Bedeutung von m, n, R, R , X und A die gleiche

wie oben ist und R² für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, hydrolysiert,

und gewünschtenfalle die gegebenenfalls als Racemate vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Gewinnung der

ORIGINAL INSPECTED

optisch aktiven Isomeren in an sich bekannter Weise einer Racenattrennung unterzieht.

2. Verfahren nunh Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittel* vornimmt.

J. Verfahren nach den Ansprüchen la) und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem wäßrigen Medium vornimmt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen la), 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base eine anorganische Base oder das mit einer schwachen Säure gebildete Salt einer anorganischen Base einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in wäßrigem Medium mit einer Mineralsäure vorgenommen wird.

6. Verfahren nach den Ansprüchen Ib) und 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei einem pH-Wert von unter 7 vorgenommen wird.

7. Verfahren nach den Ansprüchen Ib), 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse mit der wäßrigen Lösung einer Halogenwasserstoffsäure oder mit Schwefelsäure vorgenommen wird.

8. Verfahren nach den Ansprüchen Ib) sowie 9-7» dadurch gekennzeichnet, daß bei der Hydrolyse wäßrige Salzsäure verwendet wird.

9. Verfahren nach Anspruoh 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Racemattrennung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Hilfe optisch aktiver Säuren vorgenommen wird, ι . '

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Raoemattrennung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Hilfe optieoh aktiver Basen vorgenommen wird. 709882/0940

11. Verfahren na oh den Ansprüchen 1-10, daduroh gekennseiohnet, daß nan die Reaktion bei -15 bi· 200 ⁰G Tomiaat.

Pyrido-piyrimidin-oarbonslluren der allgemeinen Formel (I)

(D

(0H₂)_B-C0OM

sowie die optisch aktiven Isomeren dieser Terbindungen.

13· 1-Me thyl-4-oxo-l,6,7,e-tetrahydro-4H-pyridoCl,2-a3pyriaidin-3-oarboneäure.

14· l-Methyl-4-oxo-l,4,6,7-tetrahydro-pyrrolo[1,2-aJpyrimidi 3-oarbonsäure·

15· l-Methyl-4-oxo-l,4,6,7,β,9-hexahydro-asepino[1,2-aipyrimidin-3-oarbonsäure.

16· (^)-I,6-Dimethyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidln-3-carboneäure·

17 · (,i)-l-lthyl-6-eethyl-4-oxo-l ,6,7, e-tetrahydro-4H-pyrido Π, 2-a]pyriBd.din-3-Oarboneeure.

18· (^)-I,ö-Wjiethyl^-oxo-l,6,7,e-tetrahydro-^H-pyrido-Cl,2-aJ pyriMidin-3-essigstfure·

19 · (+)-l, 6-Wjaethyl-4-ozo-l »6,7» Θ-1βtrahyAro-^H-pyrido-Cl,2-aJ pyrimidin-3-oarbonsiure.

20· (-)-l, 6-Dieethyl-4-oxo-l, 6,7 ,e-tetrahydro^H-pyrido-Cl,2-a]pyrimidin-3-oarbonsKure.

21· Armneiaittelpräparate, gekenneeiohnet dureh einen Oahalt an Verbindungen dar allgemeinen formel (I), worin dia Bedeutung ▼on ■, n, R, R¹ und X die gleich· wie in Anspruch 1 ist·

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