DE2729360A1 - Arylaminopyrimidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
Arylaminopyrimidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Description
PAT L NTANWA LT E
DELALANDE S.A.
32, rue Henri Regnault F-92402 Courbevoie
FRANKREICH
A. GRÜNECKER
[»PL IMG
H. KINKELDEY
OA ING
W. STOCKMAIR
K. SCHUMANN
DH RtHNAT -OR--PHYS
P. H. JAKOB
Dl«. ING
G. BEZOLD
8 MÜNCHEN 22
P 11 794-60/ku 29. Juni 1977
Arylaminopyrimidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Zusatz zu Patent
(P 24 44 426.6)
Gegenstand des Hauptpatentes (P 24 44 426.6)
sind Arylaminopyrimidinderivate der allgemeinen Formel
worin bedeuten:
Ar einen Phenylkern, der gegebenenfalls substituiert ist
durch ein oder mehrere Halogenatome, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methylendioxygruppe, durch eine
oder mehrere Methoxygruppen, durch einen Alkylrest, der
höchstens 4 Kohlenstoifatome enthält, oder durch eine
Dimethylaminogruppe,
709882/0893
TELEX O6-9S9M
272936Q
R0 eine Carboxamidgruppe der Formel - CO-N^ Q'
wobei jedoch Ar0 weder einen o-Halogenphenylkern, wenn
R eine p-Morpholinocarbonylgruppe darstellt, noch einen
p-Halogenphenylkern bedeuten kann, wenn R eine o-oder
m-Morpholinocarbonylgruppe darstellt,
R0
eine Aminoalkoxykette der Formel ~°~(GH2^n~N-^T ο
R0
R 4
eine Alkoxycarbonylgruppe der Formel - C
OR c oder
einen Hydroxycarbonylmethylrest.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Weiterentwicklung der in dem oben genannten Hauptpatent beschriebenen Erfindung
und sie hat zum Gegenstand neue Arylaminopyrimidinderivate des gleichen Typs, die durch die allgemeine Formel gekennzeichnet
sind
(D
worin bedeuten:
R.. - entweder eine Methylgruppe, wobei in diesem Falle
R eine Morpholinocarbonylgruppe der Formel -C-N 0 und
δ N—/
Ar einen Phenylkern, der gegebenenfalls substituiert ist durch ein Halogenatom oder durch 3 Alkoxygruppen mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in den 3τ 4- und 5-Stellungen angeordnet sind, darstellen,
709882/0893
- oder ein Wasserstoffatom, wobei in diesem Falle R darstellt
:
eine a-Morpholino-äthylaminocarbonylgruppe der
Formel
-CONH-(CH2)2-N 0
wobei Ar dann einen Phenylkern darstellt, eine p-Morpholinocarbonylgruppe, wobei Ar dann einen
in o-Stellung durch ein Halogenatom substituierten Phenylkern bedeutet, oder
eine o- oder m-Morpholinocarbonylgruppe, wobei Ar
dann einen in p-Stellung durch ein Halogenatom substituierten
Phenylkern bedeutet.
Das einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren zur Herstellung der oben angegebeen Verbindungen der Formel (I)
besteht darin, daß man in Essigsäure und in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure 2-Aryl-4-chlor-6-methyl-pyrimidine der allgemeinen
Formel
Cl
Ar
worin Ar einen Phenylkern, der gegebenenfalls substituiert ist
durch ein Wasserstoffatom oder 3 Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in den 3τ 4- und 5-Stellungen angeordnet
sind, und R1 eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffe*om bedeuten,
an Anilinderivate der allgemeinen Formel
(III)
worin R' entweder eine Morpholinocarbonylgruppe der Formel -C-H
δ v-"/
oder eine Ithoxycarbonylgruppe bedeutet,
ankondensiert unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel
709882/0893
(ι)
worin R1 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R1 eine Äthoxycarbonylgruppe darstellt,
und die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel (I1) in Gegen
wart von Natriumäthylat mit 2-Morpholinoäthylamin reagieren
läßt.
Gegenstand der Erfindung sind ferner neue Arzneimittel, die inbesondere als äntianoxische Mittel verwendbar sind, die dadurch
gekennzeichnet sind, daß sie mindestens ein neues Arylaminopyrimidinderivat
der oben angegebenen Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger und/oder Verdünnungsmittel,enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
^-p-Morpholino-äthylaminocarbonyljM-anilino-o-methyl^-
phenyl-pyrimidin (Code-Nr. 75 02 62)
1. Stufe: p-Carbäthoxy^-anilino-e-methyl^-phenyl-pyrimidin
Man erhitzt eine Lösung von 20,4 g (0,1 Mol) 2-Phenyl-4-dhlor-6-methyl-pyrimidin,
16,5 g (0,1 Mol) Äthyl-4-aminobenzoat und 0,2 ml konzentrierterChlorwasserstoffsäure in 200 ml Essigsäure
1 Stunde lang auf 900C. Anschließend verdünnt man mit Hilfe von
2,5 1 Wasser, macht mit konzentrierten Ammoniak alkalisch, filtriert
und kristallisiert aus Wasser um, P. 1560C, Ausbeute 60 %.
709882/0893
Elementaranalyse (Summenformel C20H19N3°2^:
ber.(#) C 72,05 H 5,74 N 12,61 gef.(#) 71,76 5,94 12,92
2. Stufe: (2-p-Morpholino-äthylaminocarbonyl)-4-anilino-6-
Man löst 1,6 g Natrium in 150 ml Äthanol. Zu der dabei erhaltenen Lösung gibt man 18,2 g (0,14 Mol) 2-Morpholinoäthylamin
und 23 g(0,069 Mol) p-Carbäthoxy-4-anilino-6-methyl-2-phenyl-pyrimidin,
das in der vorausgegangenen Stufe erhalten worden ist, zu. Man bringt 7 Stunden lang
zum Rückfluß, dampft ein, kristallisiert das dabei erhaltene öl in Äther, reinigt durch Chromatographie an einer
Silicagelkolonne (Eluierungsmittel: Chloroform (100$) bis
Chloroform/Methanol (50/50))und kristallisiert aus Äthanol um, P. 1850C, Ausbeute 17 #.
Elementaranalyse (Summenformel C24Hp7NcOp):
ber.(^) C 69,04 H 6,52 N 16,78 gef.OQ 68,74 6,45 16,75
2-p-Chlorphenyl-p-morpholino-4-carbonylanilino-5,6-dimethyl-
Eine Lösung von 12,5 g (0,05 Mol) 2-p-Chlorphenyl-4-chlor-5,6-dimethyl-pyrimidin,
10,3 g (0,05 Mol) p-Morpholinocarbonylanilin und 0,1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
in 150 ml Essigsäure erhitzt man 1 Stunde lang auf 900C.
Dann verdünnt man in 1,2 1 Wasser, macht mit konzentriertem Ammoniak alkalisch, filtriert und kristallisiert aus Butanol
um. Auf diese Weise erhält man 11g des gewünschten Produkts,
P.>260°C, Ausbeute 51 #.
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Elementaranalyse (Summenformel Cp^H^-zClN.Op,1 Molekulargewicht
422,90):
C 65,32 H 5,48 N 13,25 65,10 5,47 13,38
Die in der folgenden Tabelle I zusammengefaßten Derivate wurden unter Anwendung des Herstellungsverfahrens der ersten Stufe
des Beispiels 1 oder des Beispiels 2 hergestellt.
709882/0893
- 11 -
O O
a w ^
O O
ι A
Xi
O
U)*
S
!3 O OT Ή
CO O)
~ ON
~ ON
>O
vO
O
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CM
CO
CO
CO
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co —
— CM
CM G* VO CM
VO VO
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CM
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CM CM
00 OO O
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CM
VC
SC
■ ·
sr sr
CM
OO
CM O
X VO CM
α cd
OrC
CJ
Die erfindungsgemäßen Derivate der Formel (I) wurden bei Labortieren
getestet und bei Durchführung des von Lauressergues et al in "Therapie", 26, 741, 1971, beschriebenen Unterdruck-Hypqxie-Tests
zeigte sich, daß sie antianoxische Eigenschaften aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Derivate der Formel (I) werden auf intraperitonealem
Wege an Gruppen zu 10 männlichen Mäusen verabreicht (T,0.P.S.-C.R.F.), 30 min bevor sie in einen Glasexsikkator gesetzt
werden, in dem innerhalb von 30 Sekunden ein Luftdruck von 190 nmHg
erzeugt wird. Die Uberlebensdauer der Mäuse wird anhand der Atmungsstockung
festgestellt. Die Signifikanz des Effektes in bezug auf denjenigen der unbehandelten Vergleichstiere wird an dem
Schwellenwert P= 0,05 durch den Test t berechnet.
In der folgenden Tabelle II ist für die erfindungsgemäßen Derivate
die in signifikanter Weise schützende Primärdosis bei intraperitonealer Verabreichung angegeben. Die Schutzwirkung ist nachweis
bar bei einer Dosis, die mindestens gleich derjenigen von Vincamine ist (3,12 mg/kg i.p.), das als Vergleichsprodukt zur
Bestimmung der Aktivität verwendet wurde (G. Perrault, M. Liutkus, R. Boulu und P. Rossignol, "J. Pharmacol.(Paris)", 1976, 7,(i),27).
In der folgenden Tabelle II sind auch die bei Durchführung des gleichen Verfahrens, bei dem jedoch die getesteten Verbindungen
auf oralem Wege verabreicht wurden und wobei der Test erst 1 Stunde nach Verabreichung durchgeführt wurde, erhaltenen Ergebnisse
angegeben.
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getestete | Unterdruck-Hypoxie-Test signifikante Primär-Schutzdosis |
bei oraler Verab reichung -(mg/kg) |
Verbindung | bei intraperitonealer Verabreichung (mg/kg) |
|
erfindungsgemäße Derivate |
inaktiv bei25 | |
75 0262 | 3,12 | inaktiv bei25 |
76 0324 | 3,12 | ti tt |
76 0325 | 3, !2 | Ii ti |
76 0326 | 3,12 | ti Il |
76 0289 | 3,12 | 12,5 |
76 0441 | 3,12 | 12,5 |
76 0442 | 0,78 | |
Vergleichsverbind. | 25 | |
Vincamine | 3,12 |
Wie aus einem Vergleich zwischen den oben genannten pharmakologisch
aktiven Dosen und den in der folgenden Tabelle III angegebenen letalen Dosen hervorgeht, ist der Abstand zwischen
diesen Dosen ausreichend groß, um eine therapeutische Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate der Formel (I) zu erlauben.
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getestete | an eine Maus verab | ! Mortalität (#) |
) | 0 |
Verbindungen | reichte Dosis(mg/kg/ p.c |
0 | ||
erfindungsgemäße | 0 | |||
Derivate | O | |||
75 0262 | 1 000 | 0 | ||
76 0324 | 1 000 | 0 | ||
76 0325 | 1 000 | 0 | ||
76 0326 | 1 000 | 50 | ||
76 0289 | 1 000 | |||
76 0441 | 1 000 | |||
76 0442 | 1 000 | |||
Vorßle ichsverbind. | 1 000 | |||
Vincamine |
Die erfindungsgemäßen Derivate der Formel (I) sind indiziert
bei der Behandlung von Cerebralinsuffizienzen, die mit einem Mangel an GewebesauerstoffVersorgung verbunden.sind.
Sie werden auf oralem Wege in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, die 50 bis 500 mg des aktivenWirkstoffes enthalten
(2 bis 6 pro Tag), in Form einer lösung, die 0,5 bis 5 % des
aktiven Wirkstoffs enthält (20 bis 60 Tropfen, 2 bis 6 mal pro Tag), und auf parenteralem Wege in Form von injizierbaren
Ampullen, die 50 bis 500 mg des aktiven Wirkstoffs enthalten
(1 bis 3 pro Tag), verabreicht.
Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte
AusfUhrungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt
ist, sondern daß diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und
κ modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vor-/
liegenden Erfindung verlassen wird.709882/0893
Claims (10)
- PATENTANWÄLTEA. GRÜNECKEROTL INGH. KINKELDEYOR INGW. STOCKMAIR!»-•Β MICALIEOIK. SCHUMANN Oft REH NAT WL-PHVaP. H. JAKOB cm.-»«G. BEZOLDDELALANDE S.A. 32, rue Henri Regnault F-92402 Courbevoie FRANKREICH8 MÜNCHEN 22 MAXIMILIANSTRASSE 43P 11 794-60/ku 29. Juni 1977j/ Arylaminopyrimiclinäerivate nach Patent(P 24 44 426.6), gekennzeichnet durch die allgemeine Formel(Dworin bedeuten:- entweder eine Methylgruppe, wobei in diesem Falle R eine Morpholinocarbonylgruppe der FormelAr einen Phenylkern, der gegebenenfalls substituiert ist durch ein Halogenatom oder durch 3 Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in den Stellungen 3t4 und 5 angeordnet sind, darstellen;undTRLEFON (OSO) 999ββ9709882/0893TCLBX ΟΒ-0β8βΟTILEtRAMME MONAPATTELCKOPIERBRORIGINAL INSPECTED- oder ein Wasserstoffatom, wobei in diesem Falle R darstellt: eine 2-Morpholino-äthylaminocarbonylgruppe der
Formel -CONH-(CHg)2-N0, wobei Ar dann einen Phenylkern bedeutet,eine p-Morpholinocarbonylgruppe, wobei Ar dann einen
in ortho-Stellung durch ein Halogenatom substituierten Phenylkern bedeutet, odereine o- oder m-Morpholinocarbonylgruppe, wobei Ar dann einen in p-Stellung durch ein Häbgenatom substituierten Phenylkern bedeutet. - 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (i) Ar den p-Chlorphenylrest, R1 ein Wasserstoffatom bedeuten und R ausgewählt wird aus der Gruppe in-Morpholinocarbonyl und o-Morpholinocarbonyl.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) Ar den o-Chlorphenylrest, R1 ein Wasserstoffatom und R den p-Morpholinocarbonylrest bedeuten.
- 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) Ar den Phenylrest, R1 die Methylgruppe und R den p-Morpholinocarbonylrest bedeuten.
- 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) Ar den Phenylkern, R1 ein Wasserstoffatom und R die p-(2-Morpholino-äthylaminocarbonyl)gruppe bedeuten.
- 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) Ar den p-Chlorphenylrest, R1 die Methylgruppe
und R den p-Morpholinocarbonylrest bedeuten. - 7. Verbindung nach Anspuch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) Ar den 3,4,5-Trimethoxyphenylkern, R1 die Methylgruppe und R den p-Morpholinocarbonylrest bedeuten.709882/0893
- 8. Arylaminopyrimidinderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formelworin bedeuten:Ar einen Phenylkern,R. ein Wasserstoffatom undR1 die p-Äthoxycarbonylgruppe.
- 9· Verfahren zur Herstellung der ArylaminopyrimidInderivate nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet» daß man in Essigsäure und in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure 2-Aryl-4-chlor-6~methyl-pyrimidine der allgemeinen Formel(II)worin Ar einen Phenylkern, der gegebenenfalls substituiert ist durch 1 Halogenatom oder 3 Alkozygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in 3-» 4- und 5-Stellung angeordnet sind, und R1 eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten,an Anilinderivate der allgemeinen Formel,N(III)709882/0893worin R' entweder eine Morpholinocarbonylgruppe der Formel -C-N 0 oder eine Athoxycarbonylgruppe bedeutet,ankondensiert unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen FormelAr ^1,/ 3 worin R' und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben und R1 die Athoxycarbonylgruppe bedeutet,und die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel (I1) in Gegen wart von Natriumäthylat mit 2-Morpholinoäthylamin reagieren läßt.
- 10. Arzneimittel, die insbesondere als antianoxische Mittel verwendbar sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Arylaminopyrimidinderivat nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten.709882/0893
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8131 | Rejection |