DE2729360A1 - Arylaminopyrimidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Arylaminopyrimidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2729360A1
DE2729360A1 DE19772729360 DE2729360A DE2729360A1 DE 2729360 A1 DE2729360 A1 DE 2729360A1 DE 19772729360 DE19772729360 DE 19772729360 DE 2729360 A DE2729360 A DE 2729360A DE 2729360 A1 DE2729360 A1 DE 2729360A1
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DE
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morpholinocarbonyl
radical
hydrogen atom
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Claude Fauran
Claude Gouret
Guy Raynaud
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Delalande SA
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Description

PAT L NTANWA LT E
DELALANDE S.A.
32, rue Henri Regnault F-92402 Courbevoie FRANKREICH
A. GRÜNECKER
[»PL IMG
H. KINKELDEY
OA ING
W. STOCKMAIR
OR-ΙΝΩ AeE(CALTECHl
K. SCHUMANN
DH RtHNAT -OR--PHYS
P. H. JAKOB
Dl«. ING
G. BEZOLD
OR HtR NAT OPLOtM
8 MÜNCHEN 22
MAXIMILIANSTRASSE 43
P 11 794-60/ku 29. Juni 1977
Arylaminopyrimidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Zusatz zu Patent
(P 24 44 426.6)
Gegenstand des Hauptpatentes (P 24 44 426.6)
sind Arylaminopyrimidinderivate der allgemeinen Formel
worin bedeuten:
Ar einen Phenylkern, der gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder mehrere Halogenatome, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methylendioxygruppe, durch eine oder mehrere Methoxygruppen, durch einen Alkylrest, der höchstens 4 Kohlenstoifatome enthält, oder durch eine Dimethylaminogruppe,
709882/0893
TELEFON (OSS) 22 28
TELEX O6-9S9M
TELEQRAMME MONAPAT TELEKOPIER6R
272936Q
R0 eine Carboxamidgruppe der Formel - CO-N^ Q'
wobei jedoch Ar0 weder einen o-Halogenphenylkern, wenn R eine p-Morpholinocarbonylgruppe darstellt, noch einen p-Halogenphenylkern bedeuten kann, wenn R eine o-oder m-Morpholinocarbonylgruppe darstellt,
R0
eine Aminoalkoxykette der Formel ~°~(GH2^n~N-^T ο
R0
R 4
eine Alkoxycarbonylgruppe der Formel - C OR c oder
einen Hydroxycarbonylmethylrest.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Weiterentwicklung der in dem oben genannten Hauptpatent beschriebenen Erfindung und sie hat zum Gegenstand neue Arylaminopyrimidinderivate des gleichen Typs, die durch die allgemeine Formel gekennzeichnet sind
(D
worin bedeuten:
R.. - entweder eine Methylgruppe, wobei in diesem Falle
R eine Morpholinocarbonylgruppe der Formel -C-N 0 und
δ N/
Ar einen Phenylkern, der gegebenenfalls substituiert ist durch ein Halogenatom oder durch 3 Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in den 3τ 4- und 5-Stellungen angeordnet sind, darstellen,
709882/0893
- oder ein Wasserstoffatom, wobei in diesem Falle R darstellt :
eine a-Morpholino-äthylaminocarbonylgruppe der
Formel
-CONH-(CH2)2-N 0
wobei Ar dann einen Phenylkern darstellt, eine p-Morpholinocarbonylgruppe, wobei Ar dann einen in o-Stellung durch ein Halogenatom substituierten Phenylkern bedeutet, oder
eine o- oder m-Morpholinocarbonylgruppe, wobei Ar dann einen in p-Stellung durch ein Halogenatom substituierten Phenylkern bedeutet.
Das einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren zur Herstellung der oben angegebeen Verbindungen der Formel (I) besteht darin, daß man in Essigsäure und in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure 2-Aryl-4-chlor-6-methyl-pyrimidine der allgemeinen Formel
Cl
Ar
worin Ar einen Phenylkern, der gegebenenfalls substituiert ist durch ein Wasserstoffatom oder 3 Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in den 3τ 4- und 5-Stellungen angeordnet sind, und R1 eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffe*om bedeuten,
an Anilinderivate der allgemeinen Formel
(III)
worin R' entweder eine Morpholinocarbonylgruppe der Formel -C-H
δ v-"/
oder eine Ithoxycarbonylgruppe bedeutet, ankondensiert unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel
709882/0893
(ι)
worin R1 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben und R1 eine Äthoxycarbonylgruppe darstellt,
und die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel (I1) in Gegen wart von Natriumäthylat mit 2-Morpholinoäthylamin reagieren läßt.
Gegenstand der Erfindung sind ferner neue Arzneimittel, die inbesondere als äntianoxische Mittel verwendbar sind, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie mindestens ein neues Arylaminopyrimidinderivat der oben angegebenen Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel,enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
^-p-Morpholino-äthylaminocarbonyljM-anilino-o-methyl^- phenyl-pyrimidin (Code-Nr. 75 02 62)
1. Stufe: p-Carbäthoxy^-anilino-e-methyl^-phenyl-pyrimidin
Man erhitzt eine Lösung von 20,4 g (0,1 Mol) 2-Phenyl-4-dhlor-6-methyl-pyrimidin, 16,5 g (0,1 Mol) Äthyl-4-aminobenzoat und 0,2 ml konzentrierterChlorwasserstoffsäure in 200 ml Essigsäure 1 Stunde lang auf 900C. Anschließend verdünnt man mit Hilfe von 2,5 1 Wasser, macht mit konzentrierten Ammoniak alkalisch, filtriert und kristallisiert aus Wasser um, P. 1560C, Ausbeute 60 %.
709882/0893
Elementaranalyse (Summenformel C20H19N3°2^:
ber.(#) C 72,05 H 5,74 N 12,61 gef.(#) 71,76 5,94 12,92
2. Stufe: (2-p-Morpholino-äthylaminocarbonyl)-4-anilino-6-
Man löst 1,6 g Natrium in 150 ml Äthanol. Zu der dabei erhaltenen Lösung gibt man 18,2 g (0,14 Mol) 2-Morpholinoäthylamin und 23 g(0,069 Mol) p-Carbäthoxy-4-anilino-6-methyl-2-phenyl-pyrimidin, das in der vorausgegangenen Stufe erhalten worden ist, zu. Man bringt 7 Stunden lang zum Rückfluß, dampft ein, kristallisiert das dabei erhaltene öl in Äther, reinigt durch Chromatographie an einer Silicagelkolonne (Eluierungsmittel: Chloroform (100$) bis Chloroform/Methanol (50/50))und kristallisiert aus Äthanol um, P. 1850C, Ausbeute 17 #.
Elementaranalyse (Summenformel C24Hp7NcOp):
ber.(^) C 69,04 H 6,52 N 16,78 gef.OQ 68,74 6,45 16,75
Beispiel 2
2-p-Chlorphenyl-p-morpholino-4-carbonylanilino-5,6-dimethyl-
Eine Lösung von 12,5 g (0,05 Mol) 2-p-Chlorphenyl-4-chlor-5,6-dimethyl-pyrimidin, 10,3 g (0,05 Mol) p-Morpholinocarbonylanilin und 0,1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 150 ml Essigsäure erhitzt man 1 Stunde lang auf 900C. Dann verdünnt man in 1,2 1 Wasser, macht mit konzentriertem Ammoniak alkalisch, filtriert und kristallisiert aus Butanol um. Auf diese Weise erhält man 11g des gewünschten Produkts, P.>260°C, Ausbeute 51 #.
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Elementaranalyse (Summenformel Cp^H^-zClN.Op,1 Molekulargewicht
422,90):
C 65,32 H 5,48 N 13,25 65,10 5,47 13,38
Die in der folgenden Tabelle I zusammengefaßten Derivate wurden unter Anwendung des Herstellungsverfahrens der ersten Stufe des Beispiels 1 oder des Beispiels 2 hergestellt.
709882/0893
- 11 -
O O
a w ^
O O
ι A
Xi
O
U)*
S
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CO O)
~ ON
>O vO
O O CM
CO
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co —
— CM
CM G* VO CM
VO VO
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■ ·
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CM
OO
CM O
X VO CM
α cd
OrC
CJ
Die erfindungsgemäßen Derivate der Formel (I) wurden bei Labortieren getestet und bei Durchführung des von Lauressergues et al in "Therapie", 26, 741, 1971, beschriebenen Unterdruck-Hypqxie-Tests zeigte sich, daß sie antianoxische Eigenschaften aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Derivate der Formel (I) werden auf intraperitonealem Wege an Gruppen zu 10 männlichen Mäusen verabreicht (T,0.P.S.-C.R.F.), 30 min bevor sie in einen Glasexsikkator gesetzt werden, in dem innerhalb von 30 Sekunden ein Luftdruck von 190 nmHg erzeugt wird. Die Uberlebensdauer der Mäuse wird anhand der Atmungsstockung festgestellt. Die Signifikanz des Effektes in bezug auf denjenigen der unbehandelten Vergleichstiere wird an dem Schwellenwert P= 0,05 durch den Test t berechnet.
In der folgenden Tabelle II ist für die erfindungsgemäßen Derivate die in signifikanter Weise schützende Primärdosis bei intraperitonealer Verabreichung angegeben. Die Schutzwirkung ist nachweis bar bei einer Dosis, die mindestens gleich derjenigen von Vincamine ist (3,12 mg/kg i.p.), das als Vergleichsprodukt zur Bestimmung der Aktivität verwendet wurde (G. Perrault, M. Liutkus, R. Boulu und P. Rossignol, "J. Pharmacol.(Paris)", 1976, 7,(i),27).
In der folgenden Tabelle II sind auch die bei Durchführung des gleichen Verfahrens, bei dem jedoch die getesteten Verbindungen auf oralem Wege verabreicht wurden und wobei der Test erst 1 Stunde nach Verabreichung durchgeführt wurde, erhaltenen Ergebnisse angegeben.
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Tabelle II
getestete Unterdruck-Hypoxie-Test
signifikante Primär-Schutzdosis
bei oraler Verab
reichung -(mg/kg)
Verbindung bei intraperitonealer
Verabreichung (mg/kg)
erfindungsgemäße
Derivate
inaktiv bei25
75 0262 3,12 inaktiv bei25
76 0324 3,12 ti tt
76 0325 3, !2 Ii ti
76 0326 3,12 ti Il
76 0289 3,12 12,5
76 0441 3,12 12,5
76 0442 0,78
Vergleichsverbind. 25
Vincamine 3,12
Wie aus einem Vergleich zwischen den oben genannten pharmakologisch aktiven Dosen und den in der folgenden Tabelle III angegebenen letalen Dosen hervorgeht, ist der Abstand zwischen diesen Dosen ausreichend groß, um eine therapeutische Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate der Formel (I) zu erlauben.
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Tabelle III
getestete an eine Maus verab !
Mortalität (#)
) 0
Verbindungen reichte Dosis(mg/kg/
p.c
0
erfindungsgemäße 0
Derivate O
75 0262 1 000 0
76 0324 1 000 0
76 0325 1 000 0
76 0326 1 000 50
76 0289 1 000
76 0441 1 000
76 0442 1 000
Vorßle ichsverbind. 1 000
Vincamine
Die erfindungsgemäßen Derivate der Formel (I) sind indiziert bei der Behandlung von Cerebralinsuffizienzen, die mit einem Mangel an GewebesauerstoffVersorgung verbunden.sind.
Sie werden auf oralem Wege in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, die 50 bis 500 mg des aktivenWirkstoffes enthalten (2 bis 6 pro Tag), in Form einer lösung, die 0,5 bis 5 % des aktiven Wirkstoffs enthält (20 bis 60 Tropfen, 2 bis 6 mal pro Tag), und auf parenteralem Wege in Form von injizierbaren Ampullen, die 50 bis 500 mg des aktiven Wirkstoffs enthalten (1 bis 3 pro Tag), verabreicht.
Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte AusfUhrungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und
κ modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vor-/ liegenden Erfindung verlassen wird.709882/0893

Claims (10)

  1. PATENTANWÄLTE
    A. GRÜNECKER
    OTL ING
    H. KINKELDEY
    OR ING
    W. STOCKMAIR
    !»-•Β MICALIEOI
    K. SCHUMANN Oft REH NAT WL-PHVa
    P. H. JAKOB cm.-»«
    G. BEZOLD
    DELALANDE S.A. 32, rue Henri Regnault F-92402 Courbevoie FRANKREICH
    8 MÜNCHEN 22 MAXIMILIANSTRASSE 43
    P 11 794-60/ku 29. Juni 1977
    j/ Arylaminopyrimiclinäerivate nach Patent
    (P 24 44 426.6), gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    (D
    worin bedeuten:
    - entweder eine Methylgruppe, wobei in diesem Falle R eine Morpholinocarbonylgruppe der Formel
    Ar einen Phenylkern, der gegebenenfalls substituiert ist durch ein Halogenatom oder durch 3 Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in den Stellungen 3t4 und 5 angeordnet sind, darstellen;
    und
    TRLEFON (OSO) 999ββ9
    709882/0893
    TCLBX ΟΒ-0β8βΟ
    TILEtRAMME MONAPAT
    TELCKOPIERBR
    ORIGINAL INSPECTED
    - oder ein Wasserstoffatom, wobei in diesem Falle R darstellt: eine 2-Morpholino-äthylaminocarbonylgruppe der
    Formel -CONH-(CHg)2-N0, wobei Ar dann einen Phenylkern bedeutet,
    eine p-Morpholinocarbonylgruppe, wobei Ar dann einen
    in ortho-Stellung durch ein Halogenatom substituierten Phenylkern bedeutet, oder
    eine o- oder m-Morpholinocarbonylgruppe, wobei Ar dann einen in p-Stellung durch ein Häbgenatom substituierten Phenylkern bedeutet.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (i) Ar den p-Chlorphenylrest, R1 ein Wasserstoffatom bedeuten und R ausgewählt wird aus der Gruppe in-Morpholinocarbonyl und o-Morpholinocarbonyl.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) Ar den o-Chlorphenylrest, R1 ein Wasserstoffatom und R den p-Morpholinocarbonylrest bedeuten.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) Ar den Phenylrest, R1 die Methylgruppe und R den p-Morpholinocarbonylrest bedeuten.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) Ar den Phenylkern, R1 ein Wasserstoffatom und R die p-(2-Morpholino-äthylaminocarbonyl)gruppe bedeuten.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) Ar den p-Chlorphenylrest, R1 die Methylgruppe
    und R den p-Morpholinocarbonylrest bedeuten.
  7. 7. Verbindung nach Anspuch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) Ar den 3,4,5-Trimethoxyphenylkern, R1 die Methylgruppe und R den p-Morpholinocarbonylrest bedeuten.
    709882/0893
  8. 8. Arylaminopyrimidinderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    worin bedeuten:
    Ar einen Phenylkern,
    R. ein Wasserstoffatom und
    R1 die p-Äthoxycarbonylgruppe.
  9. 9· Verfahren zur Herstellung der ArylaminopyrimidInderivate nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet» daß man in Essigsäure und in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure 2-Aryl-4-chlor-6~methyl-pyrimidine der allgemeinen Formel
    (II)
    worin Ar einen Phenylkern, der gegebenenfalls substituiert ist durch 1 Halogenatom oder 3 Alkozygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in 3-» 4- und 5-Stellung angeordnet sind, und R1 eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten,
    an Anilinderivate der allgemeinen Formel
    ,N
    (III)
    709882/0893
    worin R' entweder eine Morpholinocarbonylgruppe der Formel -C-N 0 oder eine Athoxycarbonylgruppe bedeutet,
    ankondensiert unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Ar ^1,/ 3 worin R' und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben und R1 die Athoxycarbonylgruppe bedeutet,
    und die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel (I1) in Gegen wart von Natriumäthylat mit 2-Morpholinoäthylamin reagieren läßt.
  10. 10. Arzneimittel, die insbesondere als antianoxische Mittel verwendbar sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Arylaminopyrimidinderivat nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten.
    709882/0893
DE19772729360 1976-07-07 1977-06-29 Arylaminopyrimidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel Ceased DE2729360A1 (de)

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FR7718471A FR2394543A2 (fr) 1977-06-16 1977-06-16 Nouveaux derives arylaminopyrimidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

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DE (1) DE2729360A1 (de)
ES (1) ES460411A2 (de)
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LU (1) LU77660A1 (de)
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SU (1) SU679143A3 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005047268A2 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine compositions and methods of use

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WO2005047268A2 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine compositions and methods of use
WO2005047268A3 (en) * 2003-11-10 2005-07-21 X Ceptor Therapeutics Inc Substituted pyrimidine compositions and methods of use
US8455489B2 (en) 2003-11-10 2013-06-04 Exelixis, Inc. Substituted pyrimidine compositions and methods of use

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JPS5312877A (en) 1978-02-04
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LU77660A1 (de) 1978-01-27
SU679143A3 (ru) 1979-08-05
ES460411A2 (es) 1978-10-01
GB1548858A (en) 1979-07-18
CH611283A5 (en) 1979-05-31
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IT1114810B (it) 1986-01-27

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