DE2722921C3 - Zuchten von tierischen und humanen Gewebezellen und Vorrichtung dafür - Google Patents
Zuchten von tierischen und humanen Gewebezellen und Vorrichtung dafürInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren und eine
Vorrichtung zum Züchten von tierischen und humanen Gewebezellen in einem geschlossenen Behältnis, in dem
sie in einer Nährsubstratlösung in Suspension gehalten werden, unter Zufuhr eines sauerstoffhaltigen Gases.
Bei der Züchtung von tierischen und humanen Gewebezellen werden die Zellen in der Regel in einer
fluiden Nährsubstratlösung suspendiert gehalten, wobei zugleich die für das Wachstum erforderlichen Parameter,
wie Temperatur, Sauerstoffkonzentration usw., eingestellt werden.
Wenn die die Gewebezellen enthaltende fluide Nährsubstratlösung in einem Behältnis ruhig steht, so
setzen sich die Zellen wegen ihres größeren spezifischen Gewichts am Behällnisboden ab bzw. lagern sich an den
Behältniswänden an, was infolge der sich ergebenden hohen Zelldichte zur Folge hat, daß die Diffusion zum
Nährstoffnachschub nicht ausreicht und die Zellen absterben. Es muß deshalb für eine ständige Aufrechterhaltung
der Suspension gesorgt werden. Dies wird bisher dadurch erreicht, daß die Nährlösung durch
mechanische Rührer, Magnetrührer oder Vibrationsmischer unter Sauerstoffzufuhr in Bewegung versetzt wird.
Die bekannten Vorrichtungen arbeiten zulriedensteliend, solange es sich um relativ kleine Behältnisse und
Fluidmengen handelt Probleme ergeben sich jedoch, wenn die Züchtung in größcrem Maßstab durchgeführt
werden soll. Zunächst übt bei den bekannten Rührern, Mischern und dgl. das Rührorgan, z. B. ein Rührblatt,
ίο relativ groß Scherkräfte auf die Zellen aus. was zu
starken mechanischen Zellschädigungen und damit zu schlechten Wachstumsraten führt. Außerdem haben
größere Vorrichtungen den Nachteil eines relativ großen apparativen Aufwandes zum Bewegen des
Rühr- bzw. Mischorganes, wobei als nachteilig bei mechanischen Rührern noch hinzukommt, daß die
Rührerwelle aus dem Behältnis herausgeführt werden muß, d. h. eine Schmierung erfordernde Wellenlagerung
vorgesehen werden muß, wodurch eine Sterilhaltung des Behältnisinhaites nur mit Schwierigkeiten erreicht
werden kann. Schließlich muß bei größeren Behältnissen und Behältnisinhalten Sauerstoff zwangsweise
durch Einleiten eines sauerstoffhaltigen Gases zugeführt werden, wodurch sich in Verbindung mit der
Wirkung des Rührers, Mischers od. dgl. in der Regel eine beträchtliche Schaumbildung ergibt, wei] alle
Nährlösungen für Zellkulluren eiweißhaltig sind.
Es ist auch bekannt, Gewebezellen auf einer Trägeroberfläche in Form einer Schicht aufzubringen
und diese durch die Nährsubstratlösung langsam hindurch/uführcn. Als Trägeroberflächen können z. B.
Glasrohre dienen. Die erforderliche Apparatur ist im Vergleich zur Leistung verhältnismäßig groß.
Es ist ferner bei der aeroben Züchtung von Mikroorganismen bekannt, einen Fermenior einzusetzen,
der als sogenannter Schlaufenreaklor ausgebildet ist. Der Fermenior ist in zwei Abteilungen unterteilt,
und zwar in ein Steigrohr und in ein Fallrohr. Im Steigrohr wird bei höherem Druck Luft und/oder
Sauerstoff zugeführt und aufgelöst und im Fallrohr bei niedrigem Druck Kohlcndioxyd, das während der
Fermentierung erzeugt wird, abgeführt, wobei außerdem Oxydationswärme abgeleitet wird. Im Fallrohr
wird gegenüber dem Steigrohr eine relative niedrige Strömungsgeschwindigkeit aufrechterhalten. Das Gas
wird zur Erzielung einer starken Turbulenz mit einer hohen, vorzugsweise 0,5 bis 2 m/sec betragenden
Strömungsgeschwindigkeit eingeblasen, so daß die die
M\kroorganismen und die Nährsubstanz enthaltende
Flüssigkeit durch das Einblasen aufgeschäumt wird. Dieses Verfahren eignet sich nicht für die Züchtung von
tierischen und humanen Gewebe/.ellen (AT-PS 2 95 447).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Züchten von
tierischen und humanen Gewebezellen zu schaffen, bei welchen die vorstehend geschilderte Gefahr der
Zerstörung von Zellsubstanz bei ausreichender Sauerstoffversorgung vermieden ist und die sich für
Gewebezellkulturen in beliebiger Größe eignen.
Ein diese Aufgabe lösendes Verfahren ist im Patentanspruch 1 und die zur Ausübung dieses
Verfahrens geeignete Vorrichtung im Patenanspruch 2 gekennzeichnet. Eine vorteilhafte Ausgestaltung des
Züchtungsbehältnisses ist im Anspruch 3 angegeben. Die Durchflußquerschnitte in den beiden Zonen
unterschiedlichen hydrostatischen Druckes sollen etwa gleich gewählt werden.
Durch die Erfindung wird erreicht, daß praktisch keine mechanische Schädigung der hochempfindlichen
Gewebezelien auftreten kann und eine Schaumbildung im wesentlichen hinlangehalten wird. Eine gleichmäßige,
im wesentlichen turbulenzfreie Suspension wird über das gesamte Behältnis aufrechterhalten. Die Umwälzströmungsgeschwindigkeit
ist an a'len Stellen des Behältnisses im wesentlichen gleich groß. Da das
zugeführte Gas gleichzeitig als Antriebsmittel und als Träger für den erforderlichen Austausch von Sauerstoff
und Kohlendioxyd dient, kann ein ausreichender Stoffaustausch ohne Schwierigkeiten gewährleistet
werden. Ein wesentlicher Vorteil besteht darin, daß sich die Verfahrensweise auf beliebig große Behältnisinhalte
anwenden läßt.
In günstiger Weise wird das sauerstoffhaltige Gas als
Nährsubstratlösung in Form von Gasblasen zugeführt, deren Größe einstellbar ist.
Bei einer zweckmäßigen Ausführungsform der Vorrichtung sind das Behältnis und die Lei.einrichtung
im wesentlichen zylindrisch ausgebildet und die Leiteinrichtung ist in einem solchen Abstand vom
Boden und von der Seilenwandung des Behältnisses angeordnet, daß innerhalb und außerhalb der Leiteinrichtung
im wesentlichen gleich große Strömungsquerschnitte vorhanden sind.
Bewährt hat sich eine Ausgestaltung, bei der die Gaszuführeinrichtung eine im Boden des Behältnisses
vorgesehene Lochplatte aufweist, deren Löcher innerhalb der Projektion des Umkreises der Leiteinrichtung
liegen, wobei die Lochplatte zwei bis zehn, am besten vier Öffnungen, insbesondere mit einem Durchmesser
von 0,5—5,0 mm, am günstigsten 1,5 mm, aufweist.
D'c Erfindung ist mit vorteilhaften Ausgestaltung an
mehreren Ausführungsbeispielcn anhand einer Zeich- J5 nung näher erläutert, in der zeigt
Fig. 1 eine schematische Ansicht einer Vorrichtung
gemäß der Erfindung,
Fig.2 einen vergrößerten Längsschnitt durch einen
Teil der Vorrichtung nach der Linie 2-2 in F i g. 2.
F i g. 3 und 4 in schematischer Darstellung abgewandelte
Ausführungsformen der Vorrichtung gemäß der Erfindung, und
Fig.5 ein Diagramm, welches die Wirksamkeit des
erfindungsgemäßen Verfahrens veranschaulicht.
Die in Fig. 1 gezeigte Vorrichtung weist einen aufrecht stehenden, zylindrischen Behälter 1, z. B. aus
Glas, auf, der an seiner Unterseite durch einen Boden aus einer äußeren Ringscheibe und einer mittigen
Lochplatte 2 und an seiner Oberseite durch einen Deckel 3 verschlossen ist. Unterhalb der Lochplatte 2 ist
ein Zylinderraum 4 kleineren Durchmessers als der Behälter 1 und etwa mit dem Durchmesser der
Lochplatte 2 vorgesehen, der mit einer nicht gezeigten Quelle für unter Druck stehendes sauerstoffha'tiges Gas
in Verbindung steht.
Wie Fig.2 zeigt, ist der Zylinderraum 4 nach unten
hin durch eine Metallplatte 5 abgeschlossen, welche ein Anschlußstück 6 für eine zur Druckgaswelle führenden
Druckgaszufuhrleilung enthält und an der zugleich über einen mittigen Bolzen 7 die Lochplatte verankert ist.
Im Behälter 1 ist eine t u.s^ntlichen zylindrische
Leiteinrichtung 8 angeordnet, deren Durchmesser so gewählt ist, daß die Querschnittsfläche der Leiteinrichtung
etwa halb so groß wie die gesamte Querschnittsflä- b5
ehe des Behälters 1 ist. Die Leiteinrichtung 8 wird vom oberen Deckel 3 getragen und ;st so angeordnet, daß sie
mit dem Boden und der Wandung des Behälters 1 im wesentlichen gleich große Strömuiigsquerschnitte begrenzt.
An der Außenseite des Behälters 1 ist im unteren Abschnitt desselben eine Heizwicklung 9 vorgesehen. In
dem Deckel i ist schließlich ein Gasauslaß 10 angeordnet
Im Betrieb der Vorrichtung wird der Behälter 1 mit einer Zellen in Suspension enthaltenden Nährsubstratlösung
so hoch gefüllt, daß der Fluidspiegel in einem etwa dem Abstand der Leiteinrichtung vom Behälterboden
entsprechenden Abstand vom oberen Ende der Leiteinrichtung liegt Durch die Lochplatte 2 wird
Sauerstoff und Kohlendioxyd enthaltendes Gas, dessen Zusammensetzung in Abhängigkeit vom Stoffbedarf der
Kultur laufend eingeregelt wird, nur mit einem solchen Druck eingeblasen, der erforderlich ist, um das Gewicht
der Fluidsäule über den Löchern 2' der Lochplatte 2 zu übet winden und das Fluid in eine Zirkulationsbewegung
zu versetzen. Das zugeführte sauerstoffhaltige Gas wird von dem an der Lochplatte 2 vorbeiströmenden Fluid in
gleich große Blasen zerteilt, die im Inneren der Leiteinrichtung unter Sauerstoffabgabe aufsteigen und
einen Auftrieb der Nährsubstratlösung bewirken. Infolge der erläuterten und dargestellten Ausbildung
und Anordnung der Leiteinrichtung 8 wird eine gleichmäßige Zirkulationsströmung erzielt, die im
Inneren der Leiteinrichtung aufwärts und an der Außenseite der Leiteinrichtung abwärts gerichtet ist
Die Gasblasen treten aus dem Fluidspiegel infolge der relativ geringen Strömungsgeschwindigkeit nahezu
ohne Schaumbildung aus.
Die Löcher 2' der Lochplatte 2 sind beim gezeigten Beispiel auf einem Kreis angeordnet, der innerhalb der
Projektion des Umkreises der Leiteinrichtung 8 liegt. Die Anzahl und Größe der Löcher wird bei vorgegebenem
Gasdruck je nach der gewünschten Gasblasengröße bzw. der durchzusetzenden Gasmenge gewählt.
Wie aus F i g. 1 ersichtlich ist, besteht die Leiteinrichtung 8 beim dargestellten Beispiel aus zwei unter
Bildung einer ringförmigen Austrittsöfnnung 11 ineinandergreifenden
Abschnitten, die miteinander über Stege 12 verbunden und von der Behälterwandung im Abstand
gehalten sind. Diese Konstruktion ermöglicht es, bei einem Chargenwechsel einen Teil, z. B. die Hälfte, der
Kultur bzw. der Nährsubstratlösung abzuziehen und dabei den Vorrichtungsbetrieb mit verringerter Behälterfüllhöhe
aufrechtzuerhalten.
Es kann beispielsweise die Lochplatte ringförmig ausgebildet und so angeordnet sein, daß die Strömung
an der Außenseite der Leiteinrichtung aufwärts gerichtet ist, d. h. die Zirkulationsströmung umgekehrt
wird. Die Lochplatte 2 kann aber auch bezüglich des Behälters exzentrisch angeordnet und die Leiteinrichtung
8 als eine den Behälter mit Abstand vom Boden vertikal durchsetzende Trennwand ausgebildet sein, wie
dies schematisch in F i g. 3 gezeigt ist.
Eine andere Ausführungsform der Vorrichtung ist in F i g. 4 dargestellt. Bei dieser weist der Behälter 1 einen
in der Seitenansicht im wesentlichen U-förmigen, z. B. durch ein Rohr mit Kreisquerschnitt gebildeten
Behälterteil auf. Die Rohrinnenseite bildet die Leiteinrichtung 8 und die Lochplatte 2 mündet in einen der
vertikalen Rohrschpnkel aus.
Das in Fig. 5 dargestellte Diagramm erläutert die Wirkungsweise der Vorrichtung nach den Fig. 1 und 2.
Die durch Kreise bezeichneten Kurvenabschnitte veranschaulichen das Zellwachstum, z. B. von lymphoblastoiden
Zellen, über der Zeit, wobei jedoch durch Pfeile Entnahmen aus der Zellkultur angedeutet sind.
Hierzu 4 Blatt Zeichnungen
Claims (3)
1. Verfahren zum Züchten von tierischen und humanen Gewebezellen in einem geschlossenen
Behälter, in dem sie in einer Nährsubstratlösung in Suspension gehalten werden, unter Zufuhr eines
sauerstoffhaltigen Gases, dadurch gekennzeichnet, daß die Zeilen in dem Behälter nur
durch die Gaszufuhr so in einer eine Umwälzströmung ausführenden Suspension gehalten werden,
daß die Suspension durch die Gaszufuhr in einer Zirkulationsbewegung zwischen zwei Zonen geringfügig
unterschiedlichen hydrostatischen Drucks zu einer Umwälzströmung mit einer Geschwindigkeit
veranlaßt w erden, die ausreicht, um ein Absetzen der Zellen aus der Suspension zu vermeiden.
2. Vorrichtung zur Ausübung des Verfahrens nach Anspruch I1 bestehend aus >:inem Behältnis zur
Aufnahme von in einer flüssigen Nährsubstratlösung suspendierten Zellen, wobei im Behältnis eine in die
fluide Nährsubstratlösung eingetauchte Leiteinrichtung für eine Zirkulationsbewegung der Nährsubstratlösung
angeordnet ist und auf deren einer Seite eine Einrichtung in das Behältnis mündet, mit
welcher in die Nährsubstratlösung sauerstoffhaltiges Gas einblasbar ist und das Behältnis und die
Leiteinrichtung zylindrisch ausgebildet sind und die Leiteinrichtung in einem solchen Abstand vom
Boden und von der Seitenwandung des Behältnisses angeordnet ist, daß innerhalb und außerhalb der
Leiteinrichtung im wesentlichen gleich große Strömungsquerschnitte vorhanden sind, dadurch gekennzeichnet,
daß die Gaszuführungseinrichtung eine im Boden des Behältnisses (1) vorgesehene Lochplatte (2) aufweist, deren Löcher (2") innerhalb
der Projektion des Umkreises der Leiteinrichtung (8) liegen.
3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Behältnis (J) einen in der
Seitenansicht im wesentlichen U-förmigcn, durch ein Rohr gebildeten Behältnisteil aufweist, wobei die
Rohrinnenseite die Leiteinrichtung (8) bildet, und die Lochplatte (2) in einen der vertikalen Rohrschenkel
ausmündend ist.
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