DE2709839A1 - Verfahren zur herstellung von 5-fluoruracil-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 5-fluoruracil-derivatenInfo
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Description
1A-1986 ο
Nikken-7(A)
NIKKEN CHEMICALS CO., LTD., Tokyo, Japan
Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracil-Derivaten
5-Fluoruracil-Derivate der Formel
O
O
η —
Γ Il
(Di
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Tetrahydrofuryl-Gruppe
bedeutet, werden hergestellt durch Umsetzung von mehr als der äquimolaren Menge 2,3-Dihydrofuran mit 5-Fluoruracil
in einem polaren aprotischen Lösungsmittel unter dem eigenen Dampfdruck oder unter einem höheren Druck.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracil-Derivaten der Formel
11'j T in
O ^N y
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wobei R ein Wasserstoffatom oder eine 2-Tetrahydrofuryl-Gruppe
bedeutet.
Die 5-Fluoruracil-Derivate der Formel (I) sind brauchbar als
Medikamente und Zwischenstufen für Medikamente. Insbesondere ist N1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (R=H in Formel I)
bekannt als oral verabreichbares anti-neoplastisches Mittel mit geringer Toxizität und N1,N~-Bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
(R=2-Tetrahydrofuryl in Formel I) ist bekannt als Zwischenstufe zur Herstellung von N..-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
Bisher waren die folgenden Verfahren zur Herstellung der 5-Fluoruracil-Verbindungen der Formel (I) bekannt:
(a) Umsetzung eines Quecksilbersalzes des 5-Fluoruracils
mit 2-Chlortetrahydrofuran bei niedriger Temperatur (Hiller
et al., Dokl. Akad., Nauk. USSR JT76, (2), 332 (1967)).
(b) Umsetzung von 2-4-Bis(trimethylsilyl)-5-fluoruracil
mit 2-Chlortetrahydrofuran (GB-PS 1 168 391).
(c) Umsetzung von 2,4-Bis(trimethylsilyl)-5-fluoruracil mit 2-Alkoxytetrahydrofuran oder 2-Acyloxytetrahydrofuran
und Behandlung des gebildeten N-. ,N,-Bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracils
mit Säure zur Bildung des N..-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracils
(jap. ungepriifte Patentanmeldungen
Nr. 50384/1975 und 105674/1975).
(d) Verfahren zur Umsetzung eines Alkalimetall Salzes
von 5-Fluoruracil mit 2-Chlortetrahydrofuran in einem
polaren organischen Lösungsmittel (jap. ungepriifte Patentanmeldung
Nr. 8282/1976).
(e) Umsetzung eines Alkalimetallsalzes von 5-Fluoruracil mit 2-Alkoxytetrahydrofuran oder 2-Acyloxytetrahydrofuran
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in einem polaren organischen Lösungsmittel (jap. ungeprüfte
Patentanmeldung Nr. 127981/1974).
(f) Einleitung von HCl-Gas in eine Lösung von 2,3-Dihydrofuran
in Dichlormethan und Umsetzung des gebildeten Produkts mit 2,4-Bis(trimethylsilyl)-5-fluoruracil (belgisches Patent
Nr. 830 215).
Diese bekannten Verfahren haben Jedoch die folgenden Nachteile, weshalb sie sich nicht für die industrielle Durchführung eignen:
Bei den Verfahren (a)t (b) und (d) ist das eingesetzte
2-Chlortetrahydrofuran äußerst instabil und die Handhabung der Verbindung ist schwierig. Ferner muß Chlorwasserstoff
bei der Herstellung verwendet werden, so daß die Betriebssicherheit gering ist. Darüber hinaus sind die Ausbeuten
niedrig.
Bei den Verfahren (b), (c) und (f) müssen teure Silylierungsmittel
zur Herstellung des Ausgangsmaterials eingesetzt werden. Eine zusätzliche Stufe ist erforderlich und Gas, z. B.
Ammoniak, wird bei der Reaktion gebildet, so daß die Betriebssicherheit gefährdet ist.
Bei den Verfahren (c) und (e) ist die Ausbeute zu gering. Die Stufe der Herstellung des 2-Alkoxy-tetrahydrofurans
oder des 2-Acyloxy-tetrahydrofurans ist mit einer stark exothermen Reaktion verbunden, so daß die Betriebssicherheit
gefährdet ist.
Beim Verfahren (f) ist die Ausbeute relativ hoch. Es müssen jedoch bei der Reaktion relativ große Mengen Chlorwasserstoffgas
eingesetzt werden. Bei der Reaktion handelt es sich um eine stark exotherme Reaktion und es ist erforderlich, die
Temperatur auf -5 bis +5 0C zu halten. Somit ist die Reaktionsführung nicht einfach und die Betriebssicherheit kann nicht
ohne weiteres gewährleistet werden.
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Ferner findet sich in der Druckschrift (a) die Angabe,
daß ein kondensiertes Produkt nicht erhalten werden kann durch direkte Umsetzung eines substituierten Uracils mit
2,3-Hydrofuran. In C.W. Noell et al., J. Heterocyclic Chem.,
3,5 (1966) findet sich die gleiche Angabe. Es wurde als unmöglich angesehen, 5-Fluoruracil-Derivate durch direkte
Umsetzung von substituiertem Uracil mit 2,3-Dihydrofuran
herzustellen. Die Erfinder haben die'Reaktivität der
5-halogen-substituierten Uracil-Derivate im einzelnen untersucht und festgestellt, daß die Umsetzung von
5-Halogen-Uracil mit 2,3-Dihydrofuran Überraschenderweise
in einem polaren aprotischen Lösungsmittel durch Erhitzen unter Druck stattfindet.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracil-Derivaten durch direkte
Umsetzung von 5-Fluoruracil mit 2,3-Dihydrofuran ohne die
oben genannten Nachteile zu schaffen, welches wirtschaftlich
vorteilhaft durchführbar ist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man 5-Fluoruracil-Derivate der Formel (i) herstellt durch Umsetzung
von 5-Fluoruracil mit mehr als der äquimolaren Menge 2,3-Dihydrofuran in einem polaren aprotischen Lösungsmittel,
bei 50 bis 160 0C unter dem Eigendampfdruck (autogener Druck) oder unter einem höheren Druck.
Geeignete polare aprotische Lösungsmittel umfassen Diäthyltäher, Aceton, Methyläthylketon, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid,
Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphoramid, Dimethylsulfoxid, SuIfolan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril,
Nitromethan, Nitroäthan, Dichlormethan, Dichloräthan,
Chloroform, Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin,
a-Picolin, ß-Picolin, J -Picolin, Lutidin, Chinolin, Isochinolin,
Pyrimidin, Pyrazin, Ν,Ν-Dimethylanilin oder dgl.
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Es ist bevorzugt, N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid,
Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphoramid, Acetonitril, Nitromethan, Pyridin, a-Picolin, ß-Picolin, / -Picolin und
Lutidin oder dgl. einzusetzen. Insbesondere bevorzugt sind Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Pyridin,
a-Picolin, ß-Picolin oder f -Picolin.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren i'st es bevorzugt, eine
überschüssige Menge 2,3-Dihydrofuran bezogen auf das 5-Fluoruracil
einzusetzen. Ein großer Überschuß des 2,3-Dihydrofurans ist nicht wirtschaftlich und somit nachteilig. Daher beträgt
die Menge des 2,3-Dihydrofurans vorzugsweise mehr als 1 Mol und insbesondere 1 bis 10 Mole und speziell 2 bis 5 Mole
pro Mol 5-Fluoruracil.
Die Reaktion wird bei 50 bis 160 0C und vorzugsweise 100 bis
160 0C und speziell 120 bis 150 0C durchgeführt.
Das 2,3-Dihydrofuran verdampft bei Temperaturen oberhalb 60 0C
und die erfindungsgemäße Reaktion wird gewöhnlich in einem Autoklaven unter den Autoverdampfungsbedingungen oder unter
einem höheren Druck durchgeführt. Wenn die Reaktion unter Atmosphärendruck durchgeführt wird, so kommt es nicht zu der
gewünschten Umsetzung. Es ist somit wichtig, die Reaktion unter dem Eigendampfdruck des Reaktionsansatzes oder unter einem
höheren Druck durchzuführen. Die Reaktionszeit hängt ab von der Art des Lösungsmittels, der Temperatur usw. und liegt
gewöhnlich im Bereich von 5 bis 100 h und speziell 5 bis 48 h.
Im folgenden werden optimale Ausführungsformen der Erfindung erläutert.
Die Reaktion wird ausgeführt durch Beschickung eines Autoklaven mit mehr als 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 10 Molen und speziell
2 bis 5 Molen 2,3-Dihydrofuran bezogen auf 1 Mol 5-Fluoruracil und mit einem polaren aprotischen Lösungsmittel, »ie N,N-Dimethylformamid,
Ν,Ν-Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff,
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Hexamethylphosphoramid, Acetonitril, Nitromethan, Pyridin, tt-Picolin, ß-Picolin, 'j* -Picolin und Lutidin oder dgl. und
insbesondere Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid,
Pyridin, α-Picolin, ß-Picolin, J -Picolin oder dgl. und
durch Erhitzen des Gemisches auf vorzugsweise 100 bis 160 0C
und speziell 120 bis 150 0C während 5 bis 48 h. Nach der
Reaktion wird das erhaltene Produkt leicht vom Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise abgetrennt und gereinigt, z. B. durch
Lösungsextraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie oder dgl. Falls erforderlich, können nach Wunsch Modifizierungen
durchgeführt werden.
Zur Abtrennung des N.j-( 2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracils
(=H in Formel I), wird das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand wird in einem Lösungsmittel
aufgelöst, welches das 5-Fluoruracil nicht auflöst,z. B.
Chloroform, Dichloräthan oder dgl. und das unlösliche nichtumgesetzte 5-Fluoruracil wird durch Filtration abgetrennt.
Sodann wird das Lösungsmittel, nämlich Chloroform oder Dichloräthan abdestilliert und der Rückstand wird aus einem Lösungsmittel
für N1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, z. B. Äthanol,
umkristallisiert und es wird ein Medium, welches das N..-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
nicht auflöst, z. B. Benzol, Äther oder dgl. zu den ausgefällten Kristallen gegeben. Die
angestrebten Verbindungen können leicht durch Filtrieren erhalten werden.
Zur Abtrennung des N1,N,-Bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracils
(R = 2-Tetrahydrofuran in Formel I) wird der beim Abdestillieren des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch erhaltene Rückstand in
einem Lösungsmittel für N.,N,-Bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil,
z. B. Diäthyläther, aufgelöst und die Verbindung wird auskristallisiert oder durch Säulenchromatographie unter Verwendung
von Silikagel (Entwicklungsmedium: Mischung von Chloroform und Aceton = 8:1(V/V) oder Benzol : Äthylacetat :
Aceton =2:1:1 (V/V-)) gereinigt und das Produkt wird
aus Äther oder dgl. umkristallisiert.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird N1,N^-Bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
(R = 2-Tetrahydrofuryl in Formel I) in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Säure bei
Zimmertemperatur während kurzer Zeit behandelt (langer als 5 min und vorzugsweise langer als 15 min), wobei dieses
leicht in das N1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil umgewandelt
werden kann. Als inerte Lösungsmittel kommen für die Säurebehandlung
solche inerten Lösungsmittel in Frage, welche N1fN,-Bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil sowie die Säure
auflösen. Das Lösungsmittel sollte jedoch keine nachteiligen Reaktionen mit der Verbindung eingehen. Geeignete Lösungsmittel
umfassen Benzol, Toluol, Diäthyläther, Chloroform, Dichlormethan, Methanol, Äthanol oder dgl. Geeignete Säuren umfassen
Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure; organische Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure,
p-Toluolsulfonsäure; Lewis-Säuren, wie Bortrifluoridätherat
oder dgl. Es ist bevorzugt Chlorwasserstoff, Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Bortrifluoridätherat einzusetzen.
Die Behandlungsdauer ist vorzugsweise länger als 5 min und insbesondere länger als 15 min, jedoch nach Möglichkeit nicht
langer als 24 h, da in diesem Falle die Effizienz gering ist und das Verfahren unwirtschaftlich wird. Erfindungsgemäß ist
es möglich, die Säurebehandlung nicht nur mit dem abgetrennten N1,N5-Bis(-2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil durchzuführen,
sondern auch das Reaktionsgemisch, welches noch das N1~(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
enthält, zu behandeln.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren gelingt es, die Stufen zur Herstellung des N1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracils
drastisch zu verkürzen und die angestrebte Verbindung aus wirtschaftlichen Ausgangsmaterialien herzustellen. Die Reaktionsbedingungen
sind relativ mild und die Ausbeute ist äußerst hoch. Die Herstellungskosten sind vorteilhafterweise
herabgesetzt.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausfuhrungsbeispielen näher erläutert.
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In einem verschlossenen Rohr werden 780 mg (6 mmol) 5-Fluoruracil, 1,26 g (18 mmol) 2,3-Dihydrofuran und
10 ml Pyridin während 19 h auf 100 0C erhitzt. Pyridin
wird vom Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst
und das unlösliche nicht-umgesetzte 5-Fluoruracil (294 mg)
wird abfiltriert und das Chloroform wird vom Filtrat abdestilliert. Der Rückstand (1,298 g) wird aus Äthanol umkristallisiert,
wobei man 473 mg von Kristallen des N1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracils erhält.
Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man reines N1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil mit einem Schmelzpunkt
von 166 bis 168 0C erhält. Das Infrarotspektrum des Produkts
ist vollkommen identisch mit demjenigen einer Standard probe.
Elementar-Analyse
CHN
berechnet ("A) 48,00 4,53 13,99
gefunden (#) 48,07 4,63 14,09
In einem verschlossenen Rohr erhitzt man 780 mg (6 mmol) 5-Fluoruracil, 1,26 g (18 mmol) 2,3-Dihydrofuran und
5 ml N,N-Dimethylformamid während 20 h auf 100 0C. N,N-Dimethylformamid
wird vom Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst
und das unlösliche nicht-umgesetzte 5-Fluoruracil (509 mg) wird abfiltriert und das Chloroform wird vom Filtrat abdestilliert.
Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält 382,2 mg von Kristallen des N1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracils.
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ΛΑ
Das Produkt wird weiterhin aus Äthanol umkristallisiert, wobei man N.j-^-Tetrahydrofural-S-fluoruracil mit einem Schmelzpunkt
von 166 bis 168 0C erhält. Das Infrarot-Spektrum des Produkts
ist vollkommen identisch mit demjenigen einer Standardprobe.
In einem verschlossenen Rohr werden .1,04 g (8 mmol) 5-Fluoruracil,
1,68 g (24 mmol) 2,3-Dihydrofuran und 5 ml Pyridin
während 20 h auf 135 °C erhitzt. Pyridin wird vom Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 10 ml Toluol und 1,0 ml Trifluoressigsäure vermischt
und die Mischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Toluol und Trifluoressigsäure werden abdestilliert und der
Rückstand wird mit Äther gewaschen, wobei man 1,49 g weiße Kristalle des N1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracils mit
einem Schmelzpunkt von 154 bis 157 0C erhält.
Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält reines N1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil mit einem Schmelzpunkt
von 166 bis 168 0C.
In einem verschlossenen Rohr werden 1,04 g (8 mmol) 5-Fluoruracil,
1,68 g (24 mmol) 2,3-Dihydrofuran und 5 ml N,N-Dimethylformamid während 20 h auf 135 0C erhitzt. Ν,Ν-Dimethylformamid wird
vom Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel
gereinigt (Mischung von Chloroform und Aceton =8:1 (V/V) als Entwicklungsmedium). Man erhält 865 mg N1,N_-Bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
und 800 mg N1~(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
Das erstere Produkt wird aus Äther umkristallisiert und man
erhält reines N1tN_-Bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil mit
einem Schmelzpunkt von 99 bis 101 0C.
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| C | 33 | H | 59 | N | ,36 |
| 53, | 10 | 5, | 52 | 10 | ,22 |
| 53, | 5, | 10 | |||
Elementar-Analyse
berechnet {$>)
gefunden 0»)
gefunden 0»)
Das letztere Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält ein gereinigtes Produkt m^t einem Schmelzpunkt
von 166 bis 168 0C.
Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 4. Die Reaktion wird ausgeführt unter Verwendung von 5 ml ß-Picolin anstelle
von N,N-DimethyIformamid und unter Erhitzung des Gemisches
auf 140 bis 145 °C während 22 h in einem verschlossenen Rohr. Man erhält 645 mg N1,N,-Bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
und 983 mg N1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
Das erstere Produkt wird aus Äther umkristallisiert und man erhält reines N1,N,-Bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 101 0C.
Das letztere Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält reines N1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil mit
einem Schmelzpunkt von 166 bis 168 0C.
Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 4, wobei jedoch die Umsetzung unter Verwendung von 5 ml Hexamethylphoaphorsäureamid
anstelle von N,N-Dimethylformamid durchgeführt
wird. Das Reaktionsgemisch wird auf 140 bis 145 0C im verschlossenen
Rohr während 22 h erhitzt und man erhält 328 mg N1fN5-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil und 818 mg
N1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
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Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 4, wobei jedoch die Umsetzung mit 5 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid anstelle von
Ν,Ν-Dimethylformamid durchgeführt wird. Das Reaktionsgemisch
wird im verschlossenen Rohr während 23 h auf 135 bis 140 0C
erhitzt. Man erhält 882 mg N1 ,N5-BiS(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
und 827 mg N1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
Tn einem verschlossenen Röhr werden 1,04 g (8 mmol) 5-Fluoruracil,
2,8 g (40 mmol) 2,3-Dihydrofuran und 5 ml Pyridin während 90 h auf 100 0C erhitzt. Nach der Reaktion wird das
Pyridin vom Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 0,5 ml Toluol und 0,5 ml
Trifluoressigsäure vermischt und die Mischung wird bei Zimmertemperatur
über Nacht gerührt und dann werden das Toluol und die Trifluoressigsäure abdestilliert. Der Rückstand wird mit
Äther gewaschen, wobei man 1,53 g N..-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
mit einem Schmelzpunkt von 153,5 bis 157,5 0C erhält. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man
erhält reines N..-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil mit
einem Schmelzpunkt von 166 bis 168 0C.
Pyridin wird vom Reaktionsgeinisch des Beispiels 3 unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 2,8 ml Äthanol und 1,2 ml Essigsäure vermischt und das Gemisch
wird unter RUckflußbedingungen während 2 h erhitzt und dann werden das Äthanol und die Essigsäure unter vermindertem Druck
abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und man erhält 1,44 g weiße Kristalle des N1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracils
mit einem Schmelzpunkt von 158,5 bis 161 0C. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält
reines N.j-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil mit einem Schmelzpunkt
von 166 bis 168 0C .7 0 9 8 5 2 / 0 6 7 7
Pyridin wird vom Reaktionsgemisch des Beispiels 3 unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 4 ml Methanol aufgelöst und 4 ml einer mit Eis gekühlten Lösung
von 2,5n-HCl in Methanol wird zu der methanolischen Lösung gegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur währnd 1 h
gerührt und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen. Man
erhält 1,52 g N1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil mit einem
Schmelzpunkt von 151,5 bis 156,5 0C. Das Produkt wird aus
Äthanol umkristallisiert und man erhält reines N..-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 168 0C.
Pyridin wird vom Reaktionsgemisch des Beispiels 3 unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 4 ml Dichlormethan aufgelöst. Eine Lösung, hergestellt durch Sättigen
von 8 ml gekühltem Dichlormethan mit HCl wird zu der Lösung gegeben und das Gemisch wird während 15 min bei 0 0C
bis -5 0C gerührt. Dann wird das Dichlormethan unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit Äther gewaschen. Man erhält 1,50 g N..-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
mit einem Schmelzpunkt von 152,5 bis 156,5 °C. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält
reines N1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 168 0C.
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Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracil-Derivaten der
folgenden allgemeinen Formel
(D
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine 2-Tetrahydrofuryl-Gruppe
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man mehr als die äquimolare Menge 2,3-Dihydrofuran mit 5-Fluoruracil
in einem polaren aprotischen Lösungsmittel bei 50 bis 160 0C
unter dem autogenen Dampfdruck oder unter einem höheren Druck umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als polares aprotisches Lösungsmittel Diäthyläther,
Aceton, Methyläthylketon, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid,
Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphoramid, Dimethylsulfoxid, SuIfolan, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Acetonitril, Nitromethan, Nitroäthan, Dichlormethan,
Dichloräthan, Chloroform, Tiräthylamin, N-Methylmorpholin,
Pyridin, a-Picolin, ß-Picolin, 'f -Picolin, Lutidin,
Chinolin, Isochinolin, Pyrimidin, Pyrazin oder N,N-Dimethylanilin verwendet und daß man die Umsetzung bei 100 bis
160 0C während 5 bi3 100 h durchfuhrt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem Autoklaven während 5 bis 48 h bei
120 bis 150 0C durchfuhrt.
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ORIGINAL INSPECTED
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphoramid,
Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid,
Acetonitril, Nitromethan, Pyridin, a-Picolin, ß-Picolin,
y -Picilin oder Lutidin verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Pyridin, a-Picol'in, ß-Picolin, ^-Picolin,
Ν,Ν-Dimethylformamid oder Ν,Ν-Dimethylacetamid verwendet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein molares Verhältnis von 2,3-Dihydrofuran zu 5-Fluoruracil von 2 bis 5 wählt und daß man
als Lösungsmittel Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Pyridin, u-Picilin, ß-Picolin oder ^-Picolin verwendet und
dai3 man die Reaktion in einem Autoklaven während 5 bis 48 h bei 120 bis 150 0C unter dem autogenen Dampfdruck
durchführt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Reaktionsgemisch zur Umwandlung des N1tN5-Bis(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracils in N1~(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
in einem inerten Lösungsmittel mit einer Säure behandelt.
709852/0677
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|
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Family
ID=13515008
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- 1977-03-11 SE SE7702797A patent/SE7702797L/xx unknown
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