NO770855L - Fremgangsm}te for fremstilling av 5-fluoruracilderivater - Google Patents
Fremgangsm}te for fremstilling av 5-fluoruracilderivaterInfo
- Publication number
- NO770855L NO770855L NO770855A NO770855A NO770855L NO 770855 L NO770855 L NO 770855L NO 770855 A NO770855 A NO 770855A NO 770855 A NO770855 A NO 770855A NO 770855 L NO770855 L NO 770855L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- fluorouracil
- picoline
- tetrahydrofuryl
- reaction
- pyridine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical class FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- -1 2-tetrahydrofuryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- ZVAKZVDJIUFFFP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorooxolane Chemical compound ClC1CCCO1 ZVAKZVDJIUFFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- MPVQFVDWJDULDL-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2-trimethylsilyloxypyrimidin-4-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=NC=C(F)C(O[Si](C)(C)C)=N1 MPVQFVDWJDULDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKGHUAZJNBXABN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloro-6-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O WKGHUAZJNBXABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- TYWVHIPSNSXVJG-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-(oxolan-2-yl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1C1OCCC1 TYWVHIPSNSXVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 101100010166 Mus musculus Dok3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Formation Of Insulating Films (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
"Fremgangsmåte for fremstilling av 5-fluoruracilderivater".
Foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av 5-fluoruracilderivater med formelen:
hvor R betyr et hydrogenatom og en 2-tetrahydrofurylgruppe.
5-fluoruracilderivatene med formel I er anvend-bare som medisiner og mellomprodukter for medisiner.. Spesielt er N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (R = H i formel I) kjent som et oralt antineoplastisk middel med lav toksisitet, og N^,N^-bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (R = 2-tetrahydrofuryl i formel I) er kjent som mellomprodukt for fremstilling av N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
Hittil har følgende fremgangsmåter vært kjent for fremstilling av 5-fluoruracilforbindelser med formel (I).
a) Fremgangsmåten som består i at kvikksølvsaltet av 5-fluoruracil omsettes med 2-klortetrahydrofuran ved lav
temperatur. (Hiller et al. Dokl. Akad., Nauk. USSR 176, (2), 332
(1967)).
b) Fremgangsmåte som består i at 2,4-bis(trimetyl-silyl)-5-fluoruracil omsettes med 2-klortetrahydrofuran. (Britisk
patent 1 168 391).
c) Fremgangsmåten som består i at 2, 4-tjis (trimetyl-silyl)-5-fluoruracil omséttes med 2-alkoksytetrahydrofuran eller
2-acyloksytetrahydrofuran og det resulterende ,N^-bis(2-tetra-
hydrofuryl)-5-fluoruracil behandles med syre slik at det dannes N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil. (Ikke granskede japanske patentpublikasjoner 50384/1975 og 105674/1975). d) Fremgangsmåten som består i at et alkålimetall-salt av 5-fluoruracil omsettes med 2-klortetrahydrofuran i et polart organisk løsningsmiddel. (Ikke gransket japansk, patentpublikasjon 8282/1976). e) Fremgangsmåten som består i at et alkalimetall-salt av 5-fluoruracil omsettes med 2-alkoksytetrahydrofuran eller • 2-acylaoksytetrahydrofuran i et polart, organisk løsningsmiddel:
(Ugransket japansk patentpublikasjon 127981/1974).
f) . Fremgangsmåten ifølge hvilken HCl-gass. innføres i en diklormetanløsning av 2,3-dihydrofuran og det resulterende
produkt omsettes med 2,4-bis(trimetylsilyl)-5-fluoruracil.
(Belgisk patent 830 215).
Disse kjente fremgangsmåter har imidlertid følgende
ulemper og er ikke egnet som industrielle fremgangsmåter.
I fremgangsmåtene a), b) og d) er 2-klortetrahydrofuran bemerkelsesverdig ustabilt og håndteringen av forbindelsen er vanskelig og hydrogenklorid må brukes ved frem-stillingen, og derfor er sikkerheten ved operasjonen ikke lett å bevare og utbyttet er vanligvis dårlig.
I fremgangsmåtene b), c) og f) må det brukes dyrt silyleringsmiddel for fremstilling av startmaterialet. Ytterligere et trinn behøves, og stimuleringsgasser som f.eks. ammoniakk genereres ved reaksjonen og det er derfor vanskelig å arbeide sikkert.
I fremgangsmåtene c) og e) er utbyttet for lavt.
Reaksjonstrinnet der 2-alkoksy- eller 2-acyloksy-tetrahydrofuran fremstilles er meget eksotermisk, og det er derfor ikke lett å arbeide med sikkerhet.
I fremgangsmåte f) er utbyttet relativt høyt, men det" må imidlertid brukes en stor mengde hydrogénkloridgass ved reaksjonen. Reaksjonen er meget eksotermisk og det er nødvendig å omsette forbindelsene ved så lav temperatur som -5 til +5°C. Det er derfor ikke lett å regulere reaksjonen og det er ikke lett å arbeide sikkert.
I- a) ovenfor konstateres det at det ikke kan oppnås et kondensert produkt ved direkte omsetning av et substituert uracil med 2,3-dihydrofuran, C.W. Noell et al., J. Heterocyclic
Chem. 3,5, (1966) konstaterer samme faktum. Det har vært ansett umulig å fremstille 5-fluoruracilderivater ved direkte reaksjon mellom et substituert uracil og 2,3-dihydrofuran.
Oppfinnerne har studert reaktiviteten for 5-halogensubstituert uracil i detalj, og har funnet at reaksjonen mellom 5-halogensubstituert uracil med 2,3-dihydrofuran over-raskende var vellykket i et polart, aprotisk løsningsmiddel ved oppvarming under trykk.
Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for fremstilling av 5-fluoruracilderivater ved en direkte reaksjon mellom 5-fluoruracil og 2,3-dihydrofuran uten de overi-nevnte ulemper.
Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 5-fluoruracilderivater med økonomiske fordeler.
Andre formål med oppfinnelsen vil fremgå av den
følgende beskrivelse.
Formålene med oppfinnelsen er oppnådd ved å fremstille 5-fluoruracilderivater med formel (I) ved å omsette 5-fluoruracil med mer enn en ekvimolar mengde 2,3-dihydrofuran i et polart, aprotisk løsningsmiddel ved 50 til 100°C under selvfor-dampningsbetingelser eller høyere trykk.
Passende dipolare, aprotiske løsningsmidler omfatter dietyl-eter, aceton, metyletyl-keton, N,N-dimetylformamid, N,N dimetylacetamid, tetrametyl-urea>heksametyl-fosforamid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, . nitrometan, nitroétan, diklormetan, dikloretan, kloroform, trietylamin, N-metylmorforin, pyridin, a-pikolin, (3-pikolin, -pikolin, lutidin, kunolin, isokinolin, pyrimidin, pyrazin, N,N-dimetylånilin, osv.
Det foretrekkes å bruke N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, tetrametyl-urea, heksametyl-fosforamid, acetoni-trijL, nitrometan, pyridin, a-pikolin, 6-pikolin, -pikolin. og lutidin osv. spesielt N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, pyridin, a-pikolin, [3-pikolin eller -pikolin.
I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen foretrekkes det å bruke overskudd 2,3-dihydrofuran i forhold til ;5-fluoruracil, selv om et stort.overskudd 2,3-hihydrofuran ikke er økonomisk og
er ufordelaktig. Derfor er mengden 2,3-dihydrofuran mere enn 1 mol, fortrinnsvis 1 til 10 mol og spesielt 2 til 5 mol pr. 1 mol
5-fluoruracil.
Reaksjonen utføres ved 50 til 160°C, fortrinnsvis 100 til 160°C, spesielt 120 til 150°C.
2,3-dihydrofuranet fordampes ved høyere tempera-turer enn 60°C og reaksjonen ifølge oppfinnelsen utføres vanligvis i en autoklav under selvfordampende betingelser eller høyere trykk.
Når reaksjonen utføres under atmosfærisk trykk, oppnås ikke den ønskede reaksjon. Det er derfor viktig å utføre reaksjonen ved selvfordampende trykk eller høyere trykk.
Reaksjonstiden er avhengig av typen av løsnings-middel, temperatur, osv., og ligger vanligvis i området 5 til 100 timer og fortrinnsvis 5 til 48 timer.
De optimale utførelsesformene av oppfinnelsen skal illustreres.
Reaksjonen utfares ved å tilsette mer enn 1 mol, fortrinnsvis 1 til 10 mol og spesielt 2 til 5 mol 2 ; 3-dihydrdfuran til 1 mol 5-fluoruracil og et aprotisk løsningsmiddel som f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, tetrametyl-urea, heksametyl-fosforamid, acetonitril, nitrometan, pyridin, a-pikolin, p-pikolin, V-pikolin og lutidin osv. spesielt N, N-dimetylf ormamid,' N,N-dimetylacetamid, pyridin, a-pilolin, p-pikolin, ^pikolin osv., til en autoklav og oppvarme blandingen til fortrinnsvis 100 til 160°C, spesielt 120 til 150°C i 5 til 48 timer.
Etter reaksjonen kan produktet lett separeres fra reaksjonsblandingen ved konvensjonelle metoder for separering og rensing som f.eks. løsningsmiddelekstraksjon, krystallisasjon, kolonnekromatografi, osv. Dersom det er nødvendig, kan metoden modifiseres etter ønske.
For separering av N-^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (R = H i formel I) avdestilleres løsningsmidlet fra reaksjonsblandingen og residuet oppløses i et løsningsmiddel som ikke oppløser 5-fluoruracil, som f.eks. kloroform eller dikloretan/og det uløselige, uomsatte 5-fluoruracil separeres ved filtrering. Deretter avdestilleres løsningsmidlet, kloroform eller dikloretan, og residuet omkrystalliseres fra et løsningsmiddel for N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil som f.eks. etanol, eller et medium som ikke oppløser.N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil som f.eks. benzen, eter, osv. tilsettes for å utfelle krystaller derfra.
De ønskede forbindelser kan lett oppnås ved filtrering.
For å utskille N-^ , N^-bis ( 2-tetrahydrofuryl) -5- fluoruracil (R = 2-tetrahydrofuryl i formel I) oppløses den rest som oppnås ved destillasjon av løsningsmidlet fra reaksjonsblandingen i et løsningsmiddel for N^,N^-bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil som f.eks. dietyleter, og forbindelsen krystalliseres eller den renses ved kolonnekromatografi ved bruk av silikagel (utviklingsmedium: blanding av klorof rm og aceton = 8:1 (volum/ volum) eller en blanding av benzen, etylacetat og aceton = 2:1:1 (volum/volum) og produktet omkrystalliseres fra eter, osv.
Overensstemmende med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen behandles N-^N^-bis (2-tetrahydrofuryl) -5-fluoruracil (R = 2-tetrahydrofuryl i formel I) i et inert løsningsmiddel i nærvær av en syre ved romstemperatur i kort tid (lengre enn 5 minutter, fortrinnsvis lengre enn 15 minutter) for lett å omdanne det til N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
Som inerte løsningsmidler for bruk ved denne syre-behandling, kan det brukes inerte løsningsmidler som oppløser ,N^-bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil og syren, selv om det ikke er heldig å forårsake ufordelaktige reaksjoner med forbindelsen.
Egnede løsningsmidler omfatter benzen, toluen, dietyleter, kloroform, diklormetan, metanol, etanol, osv.
Egnede syrer omfatter mineralsyrer som f.eks. hydrogenklorid, svovelsyre og fosforsyre, organiske syrer som f.eks. eddiksyre, trfluoreddiksyre, p-t luensulfonsyre, og Lewis-syrer som f.eks. bortrifluorid-eterat., osv. Det foretrekkes å bruke hydrogenklorid, eddiksyre, trifluoreddiksyre eller bortrifluorid-eterat.
Behandlingstiden er lenger enn 5 minutter, fortrinnsvis lenger enn 15 minutter, men det er ikke egnet at den er lenger enn 24 timer på grunn av lav effektivitet og dårlig økonomi.
Overensstemmende med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det mulig å utføre syrebehandlingen ikke bare på det separerte ,N^-bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil men også på reaksjonsblandingen som inneholder N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-• fluoruracil.
Overensstemmende med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan trinnene for fremstilling av N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil forkortes betydelig, det kan anvendes økonomiske råmaterialer, reaksjonsbetingelsene er relativt milde, utbyttet er bemerkelsesverdig høyt og kostnadene ved produksjonen kan redu-seres betydelig.
Oppfinnelsen skal ytterligere illustreres ved følgende eksempler.
Eksempel 1
I et forseglet rør ble 780 mg (6 mmol) 5-fluor-.uracil, 1,26 g (18 mmol) 2,3-dihydrofuran og 10 ml pyridin oppvarmet til 100°C i 19 timer. Pyridin ble avdestillert fra reaksjonsblandingen under redusert trykk og residuet ble oppløst i kloroform og det uløselige, uomsatte 5-fluoruracil (294 mg) ble fraseparert ved filtrering og kloroform ble avdestillert fra filtratet. Residuet.(1,298 g) ble omkrystallisert fra etanol slik at det ble oppnådd 473 mg krystaller av N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
Produktet ble på hytt omkrystallisert fra etanol slik at det ble oppnådd rent N^'- (2-tetrahydrofuryl) -5-f luoruracil med smeltepunkt på 166 til 168°C. Infrarødtspektrum for produktet var helt likt standardforbindelsens.
Eleméntæranalyse (CgHgN203F)
Eksempel 2.
I et forseglet rør ble 780 mg (6 mmol) 5-fluoruracil, 1,26 g (18 mmol) 2,3-dihydrofuran og 5 ml N,N-dimetyl-formamid oppvarmet til 100°C i 20 timer. N,N-dimetylformamid ble avdestillert fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform og det uløselige, uomsatte 5-fluoruracil (509 mg) ble fraseparert ved filtrering og kloroform ble avdestillert fra filtratet. Residuet ble omkrystallisert fra etanol slikat det ble oppnådd 382,2 mg krystaller av N^-(2-tetrahydrofuryl) -5-f luoruracil..
Produktet ble på nytt omkrystallisert fra etanol slik at det ble oppnådd N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil med smeltepunkt på 166 til 168 C. Produktets infrarødtspektrum var nøyaktig det samme som standardforbindelsens.
Eksempel 3
1 et forseglet rør ble 1,04 .g (8 mmol) 5-fluoruracil, 1,68 g (24 mmol) 2,3-dihydrofuran og 5 ml pyridin oppvarmet til 135°C i 20 timer. Pyridin ble avdestillert fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Residuet ble blandet med 10 ml toluen og 1,0 ml trifluoreddiksyre og blandingen ble omrørt ved romstemperatur over natten. Toluen og trifluoreddiksyre ble avdestillert og residuet ble vasket med eter slik at det ble oppnådd 1,49 g hvite krystaller av N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil med smeltepunkt på 154 til 157 C.
Produktet ble omkrystallisert fra etanol slik at det ble oppnådd rent N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil med smeltepunkt 166 til 168°C.
Eksempel 4
I et forseglet rør ble 1,04 g (8 mmol) 5-fluoruracil, 1,68 g (24 .mmol) 2,3-dihydrofuran og 5 ml N,N-dimetylforma-mid oppvarmet til 135°C i 20 timer.
N,N-dimetylformamid ble avdestillert fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved å bruke en silikagelkolonne (blanding av kloroform og aceton = 8:1 (volum/volum) som utviklingsmedium) slik at det ble oppnådd 800 mg N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil og. 865 mg N^N^-bis (2-tetrahydrofuryl) -5-f luoruracil.
Det sistnevnte produktet ble omkrystallisert fra eter slik at det ble oppnådd rent N^,N3~bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil med smeltepunkt på 99 til 101°C.
Elementæranalys<e>(C]_2H]_5N2°4F^
Det førstnevnte produktet ble omkrystallisert
fra etanol slik at det ble oppnådd et renset produkt med smeltepunkt på 166 til 168°C.
Eksempel 5
Overensstemmende med metoden fra eksempel 4 ble reaksjonen utført ved å bruke 5 ml 6-pikolin istedenfor N,N-dimétylformamid og oppvarme blandingen ved 140 til 145°C i 22 timer i et forseglet rør slik at det ble oppnådd 645 mg N^,N3~bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil og 983 mg N^-(2-tetrahydro—'furyl)-5-fluoruracil.
Det førstnevnte produktet ble omkrystallisert
fra eter- slik at det ble oppnådd rent N1,N3~bis(2-tetrahydrofury1)-5-fluoruracil med smeltepunkt på 99 til 101°C. Det sistnevnte produkt ble omkrystallisert fra etanol slik at det ble oppnådd
rent N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil med smeltepunkt på 166 til 168°C.
Eksempel 6
Overensstemmende med fremgangsmåten fra eksempel 4 ble reaksjonen utført ved å bruke 5 ml heksametylforsforamid
istedenfor N,N-dimetylformamid og oppvarme blandingen ved 140 til 145°C i det forseglede røret i 22 timer slik at det ble oppnådd 328 mg N^,N^-bis(2^tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil og 818 mg N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
Eksempel 7
Ifølge fremgangsmåten fra eksempel 4 ble reaksjonen utført ved å bruke 5 ml N,N-dimetylacetamid istedenfor N,N-dimetyl-formamid og oppvarme blandingen ved 135 til 140°C i 23 timer i et forseglet rør slik at det ble oppnådd 882 mg N^,N^-bis(2-tetrahydrofuryl) -5-f luoruracil og 827 mg N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil .
Eksempel 8
I et forseglet rør ble.1,04 g (8 mmol) 5-fluoruracil, 2,8 g (40 mmol) 2,3-dihydrofuran og 5 ml pyridin oppvarmet, i 90 timer ved 100°C. Etter reaksjonen ble pyridinet avdestillert fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Residuet ble sammen-blandet med 0,5 ml toluen og 0,5 ml trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romstemperatur over natten, hvoretter toluen og trifluoreddiksyre ble avdestillert. Residuet ble vasket med eter slik at det ble oppnådd 1,53 g N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil med smeltepunkt på 15 3,5 til 157,5°C.
Produktet ble omkrystallisert fra etanol slik at det ble oppnådd rent N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil med smeltepunkt 166 til 168°C.
Eksempel 9
Pyridin ble avdestillert fra reaksjonsblandingen fra eksempel 3 under redusert trykk. Residuet ble blandet med
2,8" ml etanol og 1,2 ml eddiksyre og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpsbetingelser i 2 timer, hvoretter etanol og eddiksyre ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble vasket med eter slik at det ble oppnådd 1,44 g hvite krystaller av N,-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil med smeltepunkt på 153,5 til 161°C.
Produktet ble omkrystallisert fra etanol slik at det ble oppnådd rent N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil med smeltepunkt på 166 til 168°C.
Eksempel 10
Pyridin ble avdestillert fra reaksjonsblandingen fra eksempel 3 under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 4 ral metanol og 4 ml 2,5 N-HCl-metanol, som var avkjølt med is, ble tilsatt til metanol-løsningen. Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i en time, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert.trykk og residuet ble vasket med eter slik at det ble oppnådd 1,52 g N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil méd smeltepunkt på 151,5 til 156,5°C.
Produktet ble omkrystallisert fra etanol slik at det ble oppnådd rent N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil med smeltepunkt på 166 til 168 C.
Eksempel 11
Pyridin ble avdestillert frå reaksjonsblandingen fra eksempel under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 4 ml diklormetan. En løsning fremstilt ved å mette 8 ml avkjølt diklormetan med HCl-gass ble tilsatt til løsningen og blandingen ble om-rørt ved 0°C til 5°C i 15 minutter. Diklormetanet ble så avdestillert under redusert trykk og residuet ble vasket med eter slik at det ble oppnådd 1,50 g N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil med smeltepunkt på 152,5 til 156,5°C. Produktet ble omkrystallisert fra etanol slik at det ble oppnådd rent N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil med smeltepunkt på 166 til 168°C.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 5-fluoruracilderivater med formelen:
hvor R betyr et hydrogenatom eller en 2-tetrahydrofurylgruppe, karakterisert ved at mer enn en ekvimolar mengde 2,3-dihydrofuran omsettes med 5-fluoruracil i et polart, aprotisk løsningsmiddel ved 50 til 160°C under selvfordampende betingelser eller høyere trykk.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som aprotisk, polart løsnings-middel anvendes dietyl-eter, aceton, metylety1-keton, N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid, tetrametyl-urea, heksametyl-fos for-amid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, notrometan, nitroetan, diklormetan, dikloretan, kloroform, trietylamin, N-metylmorforin, pyridin, a-pikolin, p-pikolin, ^-pikolin, lutidin, kinolin, isokinolin, pyrimidin, pyrazin og N,N-dimetylanilin, og reaksjonen utføres ved 100 til 160°C i 5 til 100 timer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at reaksjonen utføres i en autoklav i 5 til 48 timer ved 120 til 150°C.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som løsningsmiddel anvendes tetfamety1-urea, heksametyl-fosforamid, N.N-dimetylformamid, N,N-
dimetylacetamid, acetonitril, nitrometan, pyridin, a-pikolin, (3-pilolin, y <-> pikolin eller lutidin.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at det som løsningsmiddel anvendes pyridin ,- a-pikolin, p-pilolin, T~-pikolin, N, N-dimetylf ormamid og
N,N-dimetylacetamid.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det anvendes et molforhold emllom 2,3-dihydrofuran og 5-fluoruracil på 2 til 5 og at det som løsningsmiddel anvendes N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, pyridin, a-pikolin, 3-pikolin eller -pilolin og reaksjonen ut-føres i en autoklav i 5 til 48 timer ved 120 til 150°C under autofordampet trykk.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at reaksjonsblandingen behandles i et inert løsningsmiddel i nærvær av en syre for å omdanne forbindelsen N^ ,N^ -bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil til N^ -(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7332976A JPS52156878A (en) | 1976-06-23 | 1976-06-23 | Preparation of 1-(2-tetrahydrofuryl-uracils) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO770855L true NO770855L (no) | 1977-12-27 |
Family
ID=13515008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO770855A NO770855L (no) | 1976-06-23 | 1977-03-10 | Fremgangsm}te for fremstilling av 5-fluoruracilderivater |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52156878A (no) |
| DE (1) | DE2709839A1 (no) |
| DK (1) | DK107777A (no) |
| FI (1) | FI770741A (no) |
| FR (1) | FR2355841A1 (no) |
| NL (1) | NL7702516A (no) |
| NO (1) | NO770855L (no) |
| SE (1) | SE7702797L (no) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5268188A (en) * | 1975-11-28 | 1977-06-06 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of 1-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluorouracil |
-
1976
- 1976-06-23 JP JP7332976A patent/JPS52156878A/ja active Pending
-
1977
- 1977-03-07 DE DE19772709839 patent/DE2709839A1/de active Pending
- 1977-03-08 FR FR7706751A patent/FR2355841A1/fr not_active Withdrawn
- 1977-03-08 FI FI770741A patent/FI770741A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-03-09 NL NL7702516A patent/NL7702516A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-10 NO NO770855A patent/NO770855L/no unknown
- 1977-03-11 DK DK107777A patent/DK107777A/da unknown
- 1977-03-11 SE SE7702797A patent/SE7702797L/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS52156878A (en) | 1977-12-27 |
| NL7702516A (nl) | 1977-12-28 |
| FI770741A (no) | 1977-12-24 |
| DE2709839A1 (de) | 1977-12-29 |
| SE7702797L (sv) | 1977-12-24 |
| DK107777A (da) | 1977-12-24 |
| FR2355841A1 (fr) | 1978-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Plé et al. | Metalation of diazines. XI. Directed ortho‐lithiation of fluoropyrimidines and application to synthesis of an azacarboline | |
| NO126322B (no) | ||
| JPS6139949B2 (no) | ||
| Miyamoto et al. | Pyridonecarboxylic acids as antibacterial agents. VIII. An alternative synthesis of enoxacin via fluoronicotinic acid derivatives | |
| US4127575A (en) | Preparation of chloro substituted pyridines | |
| Sundberg et al. | Improved procedures for preparation of 4-hydroxy-and 2-amino-4-methoxy-2-aminopyridines | |
| JP2505557B2 (ja) | ２―クロロ―５―メチルピリジンの製造方法 | |
| NO770855L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av 5-fluoruracilderivater | |
| KR100244880B1 (ko) | 2-클로로-5-알킬아미노메틸-피리딘의제조방법 | |
| US3882135A (en) | Process for the preparation of aminopyridines | |
| US3804844A (en) | Process for preparing pyridylcarbamates | |
| JP4026233B2 (ja) | ４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンの製法 | |
| US4039546A (en) | Method of preparing N1 -(2'-furanidyl)-5-substituted uracils | |
| JPS6028822B2 (ja) | ４−メチルイミダゾ−ル−５−カルボン酸イソプロピルエステルの製法 | |
| JP2818476B2 (ja) | 塩素化ニコチンアルデヒドの製造法 | |
| HISANO et al. | Reaction of Aromatic N-Oxides with Dipolarophiles. II. Reaction of β-Alkylpyridine N-Oxides with Phenyl Isocyanate | |
| US4121037A (en) | Process for producing 5-fluorouracil derivative with a calcium chloride catalyst | |
| US5712394A (en) | Process for preparing 2,4,6-trichloropyrimidine | |
| Abdel‐Latif et al. | Heterocycles Synthesis Through Reactions of Nucleophiles with Acrylonitriles | |
| JPS5814438B2 (ja) | ピラゾロピリジンユウドウタイノ セイゾウホウホウ | |
| JPH10130244A (ja) | アシクロヌクレオシドの製造方法 | |
| JPH0692988A (ja) | ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法 | |
| Sammes et al. | The reaction between 4-methoxy-2, 6-dimethylpyrylium perchlorate and amines. Isolation of both 4-iminiopyran salts and pyridinium salts in the reaction with primary amines | |
| KR820000786B1 (ko) | 우라실 유도체의 제조법 | |
| SU1117298A1 (ru) | Способ получени производного урацила |