DE2701791A1 - Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2701791A1 DE19772701791 DE2701791A DE2701791A1 DE 2701791 A1 DE2701791 A1 DE 2701791A1 DE 19772701791 DE19772701791 DE 19772701791 DE 2701791 A DE2701791 A DE 2701791A DE 2701791 A1 DE2701791 A1 DE 2701791A1
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acid
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Rolf Dr Bergmann
Elvira Dr Dingeldein
Rolf Dr Gericke
Rudolf Dipl Chem D Gottschlich
Horst Dr Juraszyk
Juergen Dr Seubert
Wighard Dr Strehlow
Helmut Wahlig
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids

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Description

  • Cephemderivate und Verfahren
  • zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue Cephemderivate der allgemeinen Formel I worin R H, Alkyl mit 1 - 9 C-Atomen oder ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, COOH, Alkoxy mit 1 - 5 Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Carboalkoxy mit 2 - 5 C--Atomen substituiertes Alkyl mit 1 - 9 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - 10 C-Atomen oder ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, Alkoxy mit 1 - 5 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Carboalkoxy mit 2 - 5 C-Atomen substituiertes Alkoxy mit 1 - 10 C-Atomen, R1 H, Acetoxy oder -S-Het, und Het 1 2, 3-Triazol-5-yl, 1 -Methyltetrazol-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl oder 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl bedeutet, sowie ihre leicht spaltbaren Ester und ihre physiologisch unbedenklichen Salze.
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I gelöst.
  • Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen vor allem in vivo eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit gegen gram-negative und gegen gram-positive Keime besitzen. Im Vergleich mit bekannten halbsynthetisch gewonnenen Cephalosporinen zeigen sie deuL-liche Unterschiede hinsichtlich der Empfindlichkeit der einzelnen Keime. In zahlreichen Fällen werden bekannte Cephalosporine von den neuen Produkten erheblich übertroffen, so daß sie bei der Bekämpfung bestimmter Bakterien-Infektionen entscheidende therapeutische Vorteile besitzen. Besonders hervorzuheben ist, daß die Verbindungen der Formel I bei oraler Applikation eine hervorragende antibakterielle Wirksamkeit zeigen, beispielsweise an Mäusen gegenüber Staphylococcus aureaus (gemessen als DC 50).
  • Die terbindungen können dementsprechend als Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung bakterieller Infektionen eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung welWerer Arzneimittel verwendet werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind somit die neuen Verbi.;llungen der Formel I sowie ihre leicht spaltbaren Ester und illren physiologisch unbedenklichen Salzen.
  • Bevorzugte Reste R sind Wasserstoff, unsubstituiertes Alkyl mit 1 - 9 C-Atomen, insbesondere unsubstituiertes Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen, vor allem aber unsubstituiertes und unverzweigtes Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen. Daneben sind auch die einfach durch Fluor, Chlor, Brom, Alkoxy mit 1 - 5 C-atomen oder Carboalkoxy mit 1 - 5 C-Atomen, substituierten Alkyle mit 1 - 9 C-Atomen bevorzugt. Besonders wichtig sind hier die einfach durch Chlor, Alkoxy mit 1 - 2 C-Atomen oder durch Carboalkoxy mit 2 - 3 C-Atomen, substituierten Alkyle mit 1 - 6 C-Atomen, Vor allem dann, wenn die Alkylreste unverzweigt sind. R ist auch Alkoxy mit 1 - 10 C-Atomen, vorzugsweise mit 1 - 6 C-Atomen, insbesondere unverzweigtes Alkoxy mit 1 - 6 C-Atomen; diese Alkoxyreste können mehrfach vorzugsweise aber einfach durch Fluor, Chlor, Brom, Alkoxy mit 1 - 5 C-Atomen, Alkanyloxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Carboalkoxy mit 1 - 5 C-Atomen substituiert sein. Besonders bevorzugt sind die einfach durch Chlor, Alkoxy mit 1 - 2 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 2 C-Atomen oder Carboalkoxy mit 2 - 3 C-Atomen substituierten Alkoxyresten mit 1 - 6 C-Atomen. DarUber hinaus kann R auch einen einfach durch Alkanoyloxy mit 1 - 4 C-Atomen substituiertn Alkylrest mit 1 - 9 C-Atomen, vorzugsweise 1 - 6 C-Atomen bedeuten, welcher insbesondere unverzweigt ist. Handelt es sich bei R um einen mehrfach substituierten Alkyl oder Alkoxyrest, so sind wieder die Reste mit 1 - 6 C-Atomen bevorzugt, insbesondere dann, wenn sie unverzweigt sind. Bei mehrfach substituierten Resten R sind die zweifach durch Chlor oder Brom substituierten Reste besonders wichtig. Im einzelnen seien folgende bevorzugten Reste R beispielhaft genal1nt: Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isopropyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl; 2-Fluorä-tl,, L, 2-Chloräthyl, 2-Bromäthyl, 2-Fluorpropyl, 2-Chlorpropyl, 2-Brompropyl, 2-Fluorbutyl, 2-Chlorbutyl, 2-Brombutyl, 2-Fluorpentyl, 2-Chlorpentyl, 2-Brompentyl, 2-Fluorhexyl, 2-Chlorhexyl, 2-Bromhexyl, 3-Fluorpropyl, 3-Chlorpropyl, 3-Brompropyl, 4-Fluorbutyl, 4-Chlorbutyl, 4-Brombutyl, 3-Fluorpentyl, 5-Chlorpentyl, 5-Brompentyl, 6-Fluorhexyl, 6-Chlorhexyl, 6-Bromhexyl; Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Propyloxymethyl, Butyloxymethyl, tert.-Butyloxymethyl, 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Isopentyloxyäthyl, 2-Methoxypropyl, 2-Äthoxypropyl, 2-Methoxybutyl, 2-Äthoxybutyl, 2-Methoxypentyl, 2-Ättoxypentyl, 2-Methoxyhexyl, 2-Äthoxyhexyl, 3-Methoxypropyl, 3-Äthoxypropyl, 4-Methoxybutyl, 4-Äthoxybutyl, 5-Methoxypentyl, 5-Äthoxypentyl, 6-Methoxyhexyl, 6-Äthoxyhexyl; Acetoxymethyl, 2-Acetoxyäthyl, 2-Acetoxypropyl, 2-Acetoxybutyl, 2-Acetoxypentyl, 2-Acetoxyhexyl, 3-Acetoxypropyl, 4-Acetoxybutyl, 5-Acetoxypentyl, 6-Acetoxyhexyl; Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonyläthyl, 2-Methoxycarbonylpropyl, 2-Methoxycarbonylbutyl, 2-Methoxycarbonylpentyl, 2-Methoxycarbonylhexyl, Äthoxycarbonylmethyl, 2-Äthoxycarbonyläthyl, 2-Xthoxycarbonylpropyl, 2-Äthoxycarbonylbutyl, 2-Äthoxycarbonylpentyl, 2-Äthoxycarbonylhexyl, 3-Methoxycarbonylpropyl, 3-Äthoxycarbonylpropyl, 4-Methoxycarbonylbutyl, 4-Äthoxycarbonylbutyl, 5-Methoxycarbonylpentyl, 5-Äthoxycarbonylpentyl, 6-Methoxycarbonylhexyl, 6-Äthoxycarbonylhexyl; Dichlormethyl, Trichlormethyl, Dibrommethyl, 2,3-Dichlorpropyl, 2,3-Dibrompropyl, 2,3-Dichlorbutyl, 2,3-Dibrombutyl, 3,4-Dichlorbutyl, 3,4-Dibrombutyl; Hydroxycarbonylmethyl, 2-Hydroxycarbonyläthyl, 3-Hydroxycarbonylpropyl, 4-Hydroxycarbonylbutyl, 5-Hydroxycarbonylpentyl, 6-Hydroxycarbonylhexyl; Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Bu-tyloxy, sek.-Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy, 2-Fluoräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy, 2-Fluorpropyloxy, 2-Chlorpropyloxy, 2-Brompropyloxy, 2-Fluorbutyloxy, 2-Chlorbutyloxy, 2-Brombutyloxy, 2-Fluorpentyloxy, 2-Chlorpentyloxy, 2-Brompentyloxy, 2-Fluorhexyloxy, 2-Chlorhexyloxy, 2-Bromhexyloxy, 3-Chloropropyloxy, 4-Chlorbutyloxy, 5-Chlorpentyloxy, 6-Chlorhexyloxy, 2,2-Dichloräthyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, 2,3-Dichlorpropyloxy, 2,3-Dichlobutyloxy, 3,4-Dichlobutyloxy; Nethoxymethoxy, Äthoxymethoxy, Propy].oxymethoxy, 2-Methoxyäthoxy, 2-Äthoxyäthoxy, 2-Methoxypropyloxy, 2-Äthoxypropyloxy, 2-propyloxypropyloxy, 3-Methoxypropyloxy, 3-Äthoxypropyloxy, 4-Methoxybutyloxy, 4-Äthoxybutyloxy, 5-Methoxypentyloxy, 5-Äthoxypentyloxy, 6-Methoxyhexyloxy, 6-Äthoxyhexyloxy; 2-Formyloxyäthoxy, 2-Acetoxyäthoxy, 3-Formyloxypropyloxy, 3-Acetoxypropyloxy, 4-Formyloxybutyloxy, 4-Acetoxybutyloxy, 5-Acetoxypentyloxy, 6-Acetoxyhexyloxy; Methoxycarbonylmethoxy, Äthoxycarbonylmethoxy, 2-Methoxycarbonyläthoxy, 2-Äthoxycarbonyläthoxy, 3-Methoxycarbonylpropyloxy, 3-Äthoxycarbonylpropyloxy, 4-Methoxycarbonylbutyloxy, 4-Ätboxycarbonylbutyloxy, 5-Methoxycarbonylpentyloxy, 5-Äthoxycarbonylpentyloxy, 6-Methoxycarbonylhexyloxy, 6-Äthoxycarbonylhexyloxy.
  • R1 ist vorzugsweise Acetoxy oder S-Het. Acetoxy ist besonders bevorzugt; wenn R1 5-Het bedeutet, so sind die 1-Methyl-tetrazolyl-5-mercapto und 1,3,4-Thiadiazolyl-2-mercapto-reste bevorzugt; daneben kann R1 auch 1,2, 3-Triazolyl-5-mercapto oder 2-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto bedeuten. Außerdem kann R1 auch Wasserstoff sein.
  • Als leicht spaltbare Ester der Verbindungen der Formel I seien in erster Linie die tert.-Butylester genannt, ferner zum Beispiel die Trimethylsilyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trichloräthyl-, Benzylmethyl-, p-Methoxybenzyl-oder Methoxymethylester, ferner vor allem Alkanoyloxymethylester, wie die Acetoxymethyl- und die Pivaloyloxymethylester.
  • Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens eines der Symbole R und R1 eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
  • Einige dieser bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die nachstehenden Teilformeln Ia bis Iy wiedergegeben werden, die sonst der Formel I entsprechen, und in denen die nicht näher bezeichneten Symbole die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in Ia R Alkyl mit 1 - 9 C-Atomen bedeutet; in Ib R Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen bedeutet; in Ic R unverzweigtes Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen bedeutet in Ie R 2-Chloralkyl mit 2 - 6 C-Atomen bedeutet; in If R 2-Methoxyalkyl oder 2-Äthoxyalkyl mit jeweils 2 - 6 C-Atomen im Alkylrest bedeutet; in Ig R #-Methoxyalkyl oder #-Äthoxyalkyl mit jeweils 3 - 6 C-Atomen im Alkylrest bedeutet; in Ih R 2-Acetoxyalkyl mit 2 - 6 C-Atomen im Alkylrest bedeutet; in Ii R # -Acetoxyalkyl mit 3 - 6 C-Atomen im Alkylrest bedeutet in Ij R #-Methoxycarbonylalkyl oder #-Äthoxycarbonylalkyl mit jeweils 1 - 6 C-Atomen im Alkylrest bedeutet; in Ik R Alkoxy mit 1 - 10 C-Atomen bedeutet; in Il R Alkoxy mit 1 - 6 C-Atomen bedeutet in Im R #-Methoxyalkyl oder #-Äthoxyalkoxy mit jeweils 1 - 6 C-Atomen im Alkoxyrest bedeutet; in In R #-Acetoxyalkoxy mit 1 - 6 C-Atomen im Alkoxyrest bedeutet; in Io R #-Methoxycarbonylalkoxy oder # -Äthoxycarbonylalkoxy mit jeweils 1 - 6 C-Atomen im Alkoxyrest bedeutet, in Ip R1 -S-Het oder Acetoxy bedeutet; in Iq R1 Acetoxy bedeutet; in Ir R Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen und R1 -S-Het oder Acetoxy bedeuten; in Is R Alkoxy mit 1 - 6 C-Atomen und R1 -S-Het oder Acetoxy bedeuten; in It R 2-Chloralkyl mit 1 - 6 C-Atomen und R1 -S-Het oder Acetoxy bedeuten; in Iu R #-Äthoxyalkyl oder #-Äthoxyalkoxy mit jeweils 1 - 6 C-Atomen im Alkyl- bzw. im Alkoxyrest, und R1 -S-Het oder Acetoxy bedeuten; in Iv R #-Äthoxycarbonylalkyl oder #-Äthoxycarbonylalkqxy mit jeweils 1 - 6 C-Atomen im Alkyl- bzw. im Alkoxyrest, und R1 -S-Het oder Acetoxy bedeutet; in Iw R unverzweigtes Alkyl mit 1-- 6 C-Atomen und R1 -S-Het oder Acetoxy bedeuten, in Ix R1 1,2,3-Triazolyl-5-mercapto, 1-Methyltetrazolyl-5-mercapto, 1,3,4-Thiadiazolyl-2-mercapto oder 2-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto bedeutet; in Iy R unverzweigtes Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen odr unverzweigtes Alkoxy mit 1 - 6 C-Atomen und R¹ 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5-mercapto- oder 1,3,4-Thiadiazolyl-2-mercapto bedeuten.
  • Gegenstand de Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung des Verbindungen der Formel I sowie ihrer leicht spaltbaren Ester und ihre physiologisch unbedenklichen Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, oder eines ihrer funktionellen Derivate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III RCOO-m-C6H4- OH (NH2 ) COOH III worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem ihrer funktionellen Derivate oder einem Säureadditionssalz dieser Verbindungen umsetzt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin R2 Alkenyl mit 2 - 9 C-Atomen oder ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, COOH, Alkoxy mit 1 - 5 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Carboalkoxy mit 2 - 5 C-Atomen substituiertes Alkenyl mit 2 - 9 C-Atomen, Alkenyloxy ujt 2 - 10 C-Atomen oder ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, Alkoxy mit 1 - 5 C-Atomen, Alkanoyloxy mit-1 - 4 C-Atomen oder Carboalkoxy mit 2 - 5 C-Atomen substituiertes Alkenyloxy mit 2 - 10 C-Atomen bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem hydrierenden Mittel oder mit Chlor oder Brom umsetzt, oder daß man in einer Verbindung, die sonst der Formel I entspricht, in der aber eine NH2-Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, oder einem ihrer leicht spaltbaren Ester oder einem ihrer physiologisch verträglichen Salze, diese NH2-Gruppe durch Behandeln mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt, und/oder daß man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I oder einem ihrer leicht spaltbaren Ester oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze einen Rest R1 durch Umsetzen mit reduzierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln oder durch Umsetzen mit einem Thiol HS-Het in einen anderen Rest R1 umwandelt und/oder daß man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I oder einem ihrer leicht spaltbaren Ester oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze den Rest R durch Umsetzen mit alkylierenden oder solvolysierenden Mitteln in einen anderen Rest R umwandelt und/ oder daß man eine Verbindung der Formel 1 durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel in einen ihrer leicht spaltbaren Ester überführt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer leicht spaltbaren Ester durch Umsetzen mit einem hydrolysierendan Mittel in Freiheit setzt und/oder daß man eine Verbindung der Formel I durch Umsetzen mit einer Säure oder einer Base in eines ihrer physiologisch verträglichen Salze über führt und/oder daß man eine Verbindung der Formel I durch Umsetzen mit einer Base oder einer Säure aus einem ihrer Salze in Freiheit setzt.
  • Das a-C-Atom des substituierten Phenylacetylrestes, welcher die Seitenkette in einer Verbindung der Formel I bildet, ist asymmetrisch. Die Erfindung erfaßt daher reine Epimere, bei denen dieses C-Atom die D-Konfiguration hat und solche reine Epimere, bei denen dieses C-Atom die L-Konfiguration hat. Aber auch die Epimerengemische der Formel I, bei denen das «-C-Atom der Seitenkette teils D- und teils L-konfiguriert ist, sind Gegenstand der Erfindung.
  • Jene Epimerengemische sind bevorzugt, bei denen die D- und die L,Konfiguration zu annähernd gleichen Teilen auftreten. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formeln Ia bis Iy, in denen das a-C-Atom der Seitenkette die D-Konfiguration aufweist.
  • Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verlaufen nach Methoden, wie sie in der Cephalosporin-Chemie bekannt und in der Literatur näher beschrieben sind.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zubereitungen, welche durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder einem ihrer leicht spaltbaren Ester gekennzeichnet sind.
  • Ebenso ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder eines ihrer leicht spaltbaren Ester zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen.
  • Schließlich ist auch Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 1 und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder einen ihrer leicht spaltbaren Ester, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
  • Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind teils bekannt, teils neu. Sie können nach an sich bekannten Methoden analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden. Beispielsweise sind die Säuren der Formel II (R1 = -S-Het) erhältlich aus 7-Aminocephalosporansäure (7-ACS; II, R1 = -OCOCH3) durch Umsetzung mit den bekannten heS rocyclischen Thiolen der Formel Het-SH, oder den zugehörigen Metallmercaptiden, z.B. durch Reaktion der entsprechenden Alkalimetallsalze in heißem, wässerigem Aceton.
  • Als funktionelle Derivate einer Säure der Formel II eignen sich in erster Linie die leicht spaltbaren Ester, z.B. die tert.-Butylester, die Trimethylsilylester (die z.B. in situ aus II und N-Trimethylsilyl-acetamid entstehen) und die anderen oben angegebenen leicht spaltbaren Ester. Ferner sind die Salze, insbesondere die neutralen Salze dieser Säuren geeignet.
  • Insbesondere eignen sich die Alkalimetal- (z.B. Natrium-, Kalium-), Erdalkalimetall- (z.B. Magnesium-, Kalzium-) und Ammoniumsalze. Unter den letzteren sind die von Aminen, insbesondere von tert.-Aminen, z.B. Ttiäthylamin, Triäthanolamin, Pyridin, Kollidin, abgeleiteten Salze bevorzugt. Diese Salze können als solche in der Reaktion eingesetzt werden; man kann sie auch in situ aus einer Säure II und einer Base, z.B. NaHCO3, Na2HP04 oder Triäthylamin erzeugen.
  • Die Säuren der Formel III leiten sich ab vom 2-(m-Hydroxyphenyl)-glycin. Man erhält sie aus dieser bekannten Verbindung nach Blockierung der Aminogruppe mit einer der in der Peptidchemie üblichen Schutzgruppen durch Umsetzen mit einer Säure der Formel V RCOOH V worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem aktivierten Derivat dieser Säure.
  • Als aktivierte Derivate der Säuren V eignen sich insbesondere die Halogenide, vorzugsweise die Chloride und Bromide, ferner die Anhydride und gemischten Anhydride sowie Azide und aktivierte Ester, z.B. die mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, p-Nitrophenylmercaptan, Methylencyanhydrin oder N-Hydroxysuccinimid. Als gemischte Anhydride der Säuren V eignen sich z.B. einer seits solche mit niederen Alkansäuren, insbesondere mit Essigsäure oder substituierten Essigsäuren, wie z.B.
  • Trichloressigsäure, Pivalinsäure oder Cyanessigsäure und andererseits Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, die z.B. durch Umsetzen der Säuren V mit Chlorameisensäurebenzylester, -p-nitrobenzylester, -isobutylester, -äthylester und -allylester erhältlich sind. Alle diese iunktionellen Derivate von V werden vorzugsweise in situ erzeugt und ohne Isolierung weiter umgesetzt.
  • Die z.B. für die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel III wichtigen Verbindungen der Formel V sind bekannt. Es handelt sich dabei um Fettsäuren mit 1 - 10 C-Atomen, vorzugsweise mit 1 - 7 Atomen, welche insbesondere unverzweigt sind und die 1- oder mehrfach, vorzugsweise aber einfach durch F, Cl, Br, Alkoxy mit 1 - 4 Atomen, vorzugsweise Methoxy oder Äthoxy, oder Alkanoyloxy mit 1 - 4 C-Atomen, vorzugsweise Acetoxy substituiert sein können. Diese Substituenten befinden sich vor allem in ß-Stellung oder in Uu-Stellung.
  • Bevorzugte Säuren der. Formel V sind auch a, bß -Alkandicarbonsäuren mit 2 - 11 C-Atomen, vorzugsweise mit 2 - 8 Atomen, insbesondere Bernsteinsäure, Glutarsäure und Adipinsäure (die wichtigsten aktivierten Derivate der Beieii,etein- und der Glutarsäure sind deren cyclische Anhydride).
  • Weiter wichtige Verbindungen der Formel V sind die a, 6o-Dicarbonsäuremonoalkylester, wobei der Alkylrest vorzugsweise zwischen 1 und 4 C-Atomen besitzt. Besonders wichtig sind die Monomethyl-und Monoäthylester der Alkandicarbonsäuren mit 3 - 11 Atomen, vorzugsweise mit 4 - 6 Atomen, insbesondere von Bernstein-, Glutar-und Adipinsäure. Bei den aktivierten Derivaten der Dicarbonsäure der Formel V liegt in der Regel nur eine Carboxylgruppe in aktivierter Form vor. Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung des 2-(m-Hydroxyphenyl)-glycins (wobei die Aminogruppe in geschützter Form, beispielsweise als tert.-Butoxycarbonylamino- oder 2-Äthoxycarbonyl-1 -methylvinylaminogruppe vorliegt) mit einer Verbindung der Formel V (bzw. mit deren aktivierten Derivaten) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels.
  • Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Chloroform; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan; Ketone wie Aceton, Butanon; Amide wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT); Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Wasser; ferner organische oder wässerige anorganische Basen. Es kannen auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa -70 und etwa +800, vorzugsweise zwischen -50 und +300, insbesondere zwischen -40 und 100. Die Reaktionsdauer ist von der Art der gewählten Ausgangs stoffe und der Reaktionstemperatur abhängig; sie liegt normalerweise zwischen 5 Minuten und 72 Stunden.
  • Setzt'man eine Verbindung der Formel II oder eines ihrer funktionellen Derivate mit einem aktivierten Derivat der Formel III um, so liegt dieses aktivierte Derivat stets als Säureadditionssalz vor, wobei das Proton als Aminoblockierungsgruppe dient und Selbstacylierungen verhindert.
  • An dieser Stelle sei darauf hingewiesen, daß funktionelles Derivat sowohl eine Verbindung bedeuten kann, in der eine funktionelle Gruppe derart in geschützter Form vorliegt, daß sich diese Gruppe in einer bestimmten Reaktion nicht störend bemerkbar machen kann,als auch eine Verbindung in der eine bestimmte funktionelle Gruppe in aktivierter Form vorliegt, um so in der gewünschten Reaktion besonders gut zu reagieren. Selbstverstänc-i;,ch können auch beide funktionelle Abwandlungen gleichzeitig vorliegen, beispielsweise kann in den hier interessierenden Reaktionen eine Aminosäure als aktiviertes Säurederivat eingesetzt werden, wobei die Aminogruppe durch eine Schutzgruppe blockiert ist.
  • Als Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel III kommen vor allem solche mit starken Säuren in Frage, vorzugsweise mit starken Mineralsäuren wie HCl, HBr, HJ, H2504 oder HN03, aber auch mit starken organischen Säuren, beispielsweise Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure.
  • Besonders vorteilhaft ist es, zur Acylierung einer Verbindung der Formel II bzw. eines ihrer funktionellen Derivate das Hydrochlorid des Säurechlorids einer Verbindung der Formel III zu verwenden.
  • Die Umsetzung der Cephemderivate II (bzw. deren funktioneller Derivate) mit den Verbindungen der Formel III (bzw.
  • mit deren funktione3mDerivaten) erfolgt in der Regel in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III (bzw. einem ihrer aktivierten Derivate) erfolgt in der.Regel unter Reaktionsbedingungen, welche den vorstehend für die Acylierung des 2-(m-Hydroxyphenyl)-glycins genannten entsprechen. Besonders bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen zwischen -40 und +100. Auch hier ist die Reaktionsdauer von der Art der gewählten Ausgangsstoffe und der Reaktionstemperatur abhängig und liegt etwa zwischen 10 Minuten und 80 Stunden. Geeignete Lösungsmittel sind die oben für die Acylierung des 2-(m-Hydroxy-phenyl)-glycins mit einer Verbindung der Formel V bzw. deren aktivierten Derivaten genannten Lösungsmittel.
  • Die Acylierung einer 7-Amiriogruppe eines Cephalosporins ist eine bekannt Umsetzung, und jedes funktionelle Äquivalent einer Verbindung der Formel III, das üblicherweise als Acylierungmittel für primäre Aminogruppen benutzt wird, kann verwendet werden. Beispiele für geeignete acylierende Derivate (= aktivierte Derivate) der freien Säure sind bereits genannt worden. Die freie Säure kann mit einer Verbindung der Formel II oder einem ihrer leicht spaltbaren Ester gekoppelt werden, wenn man zuerst die freie Säure mit N, N -Trimethylchlorformiminiumchlorid umgesetzt hat, oder durch den Gebrauch von Enzymen oder eines N, N'Carbonyldiimidazol- oder eines N, N'-Carbonylditriazol- oder eines Carbodiimidreagenzes, z.B.
  • N, N'-Diisopropylcarbodiimid, N, N1-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N -(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid, oder mit Hilfe eines Isoxazoliumsalzes.
  • Ein anderes aktiviertes Derivat ist ein entspreclel,des Azolid, d.h. ein Amid der entsprechenden Säure, dessen Amidstickstoff Glied eines quasiaromatischen 5-gliedrigen Ringes ist, der wenigstens zwei Stickstoffatome enthält, z.B. eines Imidazol-, Pyrazol-, Triazol-, Benzimidazol-oder Benzotriazolringes. Ein anderes geeignetes Derivat der substituierten Phenylglycinsäure der Formel III ist das N-Carboxyanhydrid (Leuchssches Anhydrid). Dabei dient die Gruppe, die die Carboxylgruppe aktiviert auch zum Schutz der Aminogruppe.
  • Im einzelnen ist es besonders zweckmäßig, einen leicht spaltbaren Ester, vorzugsweise einen tert.-Butylester der Säure II mit einer Verbindung der Formel III, in der die Aminogruppe in geschützter Form vorliegt,umzusetzen, wobei man vorteilhaft ein wasserbindendes Mittel zugibt und anschließend im erhaltenen Reaktionsprodukt die Aminogruppe hydrolytisch oder hydrogenolytisch freisetzt. Als wasserbindende Mittel kommen z.B. Carbodiimide, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), in Betracht.
  • So läßt man z.B. 7-ACS-tert.-Butylester, eine Verbindung der Formel VI RCOO-m-C6H4-CH(NHR3)COOH VI worin R3 eine mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln abspaltbare Schutzgruppe bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat, und DCC in annähernd äquimolaren Anteilen und unter Kühlung in einem inerten Lösungsmittel reagieren, insbesondere in Chlorkohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder in aprotisch dipolaren Lösungsmitteln, wie DMF oder DMSO oder auch in Lösungsmittelgemischen.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel 11 oder eines ihrer funktionellen Derivate mit aktivierten Derivaten (bzw. deren Salzen) der Säuren III wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators vorgenommen.
  • Geeignete basische Katalysatoren sind anorganische Metallhydroxide, vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, basische Salze, sowie organische Amine, vorzugsweise tertiäre anorganische Amine. Insbesondere verwendet man NaHC03, KHCO3, Na2C03, K2C03, NaOH, KOH, Pyridin oder eine Base geringer Nucleophilie, z.B. ein tertiäres Amin, wie Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Äthyldiisopropylamin oder Kalium-tert.-butylat.
  • Der Rest R3 bedeutet eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch leicht abspaltbare Schutzgruppe wie sie insbesondere aus der Peptidchemie bekannt ist. Vor allem kommen als Schutzgruppen in Frage: Aryltethoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonyl, Alkyloxycarbonyl, wie tert.-Butyloxycarbonyl cßoc); Arylsulfonylreste, wie p-Bromphenylsulfonyl oder p-Tolylsulfonyl; Arylmethylreste, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl; Acylgruppen, vorzugsweise Alkanoylgruppen, wie Formyl, Acetyl oder pivaloyl oder substituierte Alkanoylgruppen, wie Trifluoracetyl, Chloracetyl oder o-Nitrophenoxyacetyl; Aryloxycarbonylgruppen, wie Phenoxycarbonyl; Alkylthiocarbonyl- oder Aralkylthiocarbonylreste, wie Benzylthiocarbonyl oder aktivierte Vinylgruppen, wie 2-Äthoxycarbonyl-1-methylvinyl.
  • Die für eine weitere HerstJllungsvariante der Verbindungen der formel 1 wichtigen Verbindungen der Formel lV sinb aus den Cephemderivaten der Fonnel II bzw. deren funktionellen Derivaten durch Umsetzen mit Verbindungen der Formel VII R2000-m-C6H4-CH ( NH2 )COOH VII worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem ihrer funktionellen Derivate oder einem Säureadditionssalz dieser Verbindungen erhältlich, wobei die Reaktionsbedingungen den oben für die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III beschriebenen entsprechen.
  • Die Verbindungen der Formel VII sind bekannt oder können in analoger Weise wie oben für die Verbindungen der Formel III beschrieben aus 2-(m-Hydroxyphenyl)-glycin oder einem funktionellen Derivat dieser Verbindung und einer Säure der Formel VIII R2COOH VIII worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem aktivierten Derivat dieser Säure hergestellt werden.
  • In den vorstehenden Formeln IV, VII und VIII bedeutet R2 einen Alkenylrest mit 2 - 9 C-Atomen oder einem Alhenyloxyrest mit 2 - 10 C-Atomen mit den oben angegebenen Substitutionsmöglichkeiten, wobei diese Reste vorzugsweise einfach ungesättigt sind, aber auch mehrfach ungesättigt: sein können. Bevorzugt sind solche ungesättigten Reste, welche sich von den vorstehend genannten bevorzugten Resten R ableiten und sich von diesen nur durch die Anwesenheit einer C-C-Doppelbindung unterscheiden. Im einzelnen seien folgende Reste R2 als besonders wichtig genannt: Vinyl, 2-Methylvinyl, 2-Hydroxycarbonylvinyl, 2-Äthoxycarbonylvinyl und Allyl.
  • Die Verbindungen der Formel IV können durch Behandeln mit einem hydrierenden Mittel, vorzugsweise mit katalytisch aktiviertem wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platin oder Platinoxid, welche auch auf einem geeigneten Trgermaterial aufgebracht sein kann, oder aber in Gegenwart eines Raney.-Metalls, wie Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, zu den gewünschten Verbindungen der Formel I hydriert werden. Die hydrierung wird in einem geeignet: inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Äthylacetat, vorzugsweise bei Raumtemperatur und bei Drucken von etwa 1 Atmosphäre durchgeführt. Man bricht die Hydrierung nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff ab, um unerwünschte Weiterhydrierungen, beispielsweise der Doppelbindungen im Cephemsystem oder im Phenylring, zu vermeiden.
  • Es ist auch möglich, durch Anlagerung von Chlor oder Brom an die Doppelbindung in R2 die Verbindungen der Formel I aus den Verbindungen der Formel IV herzustellen. Man arbeitet dabei üblicherweise in inerten Lösungsmitteln, beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Brombenzol oder Perchlorbutadien, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen +50 und +400, insbesondere bei Raum-teniperatur. Es ist zweckmäßig, das Halogen in äquimolaren Mengen zuzusetzen, um eine unerwünschte Anlagerung, beispielsweise an die Doppelbindung des Cephem-Systems, zu vermeiden.
  • Die Cephemderivate der Formel I sind weiterhin erhältlich, indem man eine in einer sonst der Formel I entsprechenden Verbindung enthaltene funktionell abgewandelte NH2-Gruppe nach an sich bekannten Methoden in Freiheit setzt.
  • Die Ausgangsstoffe für diese Verfahrensvariante sind z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der-Formel VI erhältlich. Besonders vorteilhaft ist es, eine Verbindung der Formel II oder eines ihrer funktionellen Derivate mit einer Verbindung der Formel IX HO-m-06H4-CH( NHR3) COOH IX worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem ihrer funktionellen Derivate unter Reaktionsbedingungen umzusetzen, wie sie oben bereits für die Umsetzung einer Verbindung der Formel II oder einem ihrer funktionellen Derivate mit einer Verbindung der Formel III oder einem ihrer funktionellen Derivate beschrieben wurden, und die erhaltenen Verbindungen der Formel X worin R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihre funktionellen Derivate bzw. die Salze dieser Verbindungen weiter mit einer Säure der Formel V oder einem aktivierten Derivat dieser Säure umzusetzen; Eine funktionell abgewandelte Aminogruppe kann nach an sich bekannten, in der Literatur beschriebenen Methoden solvolytisch, insbesondere hydrolytisch oder hydrogenölytisch in Freiheit gesetzt werden. Eine Solvolyse, vorzugsweise eine Hydrolyse, insbesondere auch einer tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe, wird z.B. mit Trifluoressigsäure oder mit wässerigen Mineralsäuren, z.B. Salze, bei Temperaturen zwischen -100 urid 500 durchgeführt, Eine Hydrogenolyse, insbesondere eine Abspaltung von Benzyl-, tert.-Butoxycarbonyl- und Carbobenzyloxyresten ist möglich durch Hydrierung in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, wie 5 bis 50igem Palladium auf Kohle oder Palladiumoxid. Zweckmäßig hydrogenolysiert man bei Temperaturen zwischen -10 und +500, insbesondere bei Raumtemperatur, sowie bei Drucken zwischen 1 und 10 at, vorzugsweise bei Normaldruck. Es müssen besonders milde Hydrierungsbedingungen gewahlt werden, um unerwünschte Reduktionen, beispielsweise der C=C-Doppelbindung des Oephem-Systems, zu vermeiden.
  • Man kann auch in einer erhaltenen Verbindung der Formel I oder einem ihrer leicht spaltbaren Ester oder einem ihrer physxilogisch unbedenklichen Salze den Rest R durch Umsetzen mit alkylierenden Mitteln oder solvolysierenden Mitteln in einen anderen Rest R umwandeln. Alkylierende Mittel werden insbesondere mit solchen Verbindungen der Formel I umgesetzt, in denen R durch eine freie COOH-Gruppe enthält. Als alkylierende Mittel kommen vor allem in Frage Alkanole mit 1 - 4 Atomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Isopropylalkohol, sek.-Butylalkohol, Isobutylalkohol und tert.-Butylalkohol, -oder auch Säureester, vor allem Carbonsäureester, insbesondere Alkansäureester, z.B. die Formiate, Acetate, Propionate, Pivaloylate der genannten Alkohole. Auch die sich von den genannten Alkoholen ableitenden Alkylbniogenide mit 1 - 4 Atomen, insbesondere -bromide sind geeignete alkylierende Mittel.
  • Die Umsetzung einer erhaltenen Verbindung der Formel I mit einem alkylierenden Mittel erfolgt in der Regel in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise einer Mineralsäure wie HCl, HBr oder H2S04, oder auch einer organischen Säure, vor allem einer Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure.
  • Es ist vorteilhaft, bei der Alkylierung in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie DCC zu arbeiten oder sich bildendes Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen, wenn es sich bei dem alkylierenden Mittel um einen Alkohol mit 1 - 4 C-Atomen handelt. In der Regel arbeitet man in inerten Lösungsmitteln, z.B. Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Chlorkohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichloräthan unter Anwendung eines Überschusses des alkylierenden Mittels. Es ist auch möglich, das alkylierende Mittel gleichzeitig als Lösungsmittel zu verwenden. Wenn man als alkylierende Mittel Alkylhalogenide mit 1 - 4 C-Atomen verwendet, so liegt die Carboxylgruppe im Rest R bei der Alkylierung vorzugsweise in Salzform, vor allem als Silbersalz vor. Die Alkyle rungstemperaturen liegen zwischen 0 und 1000. Weitere alkylierende Mittel sind Diazoalkane mit 1 - 4 Atomen, insbesondere Diazomethan. Zwecl.mäßig alkyliert man mit diesen Verbindungen in Äthern wie Diäthyläther oder Dioxan, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 400, insbesondere bei Raumtemperatur.
  • Bei den solvolysierenden Mitteln, mit denen in einer erhaltenen Verbindung der Formel I der Rest R in einen anderen Rest R umgewandelt werden kann, handelt es sich in erster Linie um hydrolysierende Mittel, vor allem Wasser in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer anorganischen Base, insbesondere eines Alkalimetallhydroxids oder -carbonats, wie NaOH, KOH, Na2CO3 oder K2C03, aber auch einer organischen Base wie Triäthylamin, Triäthanolamin, oder Piperidin. Daneben können noch inerte organische Lösungsmittel anwese:.i sein, so arbeitet man vorzugsweise in Gemischen von Dioxan, Aceton oder Dimethylformamid und Wasser als Rea . ionsmedium. Die Solvolyseteniperaturen liegen in der Regel zwischen 100 und 800, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
  • Gewünschtenfalls kann man in dem erhaltenen Produkt der Formel I oder einem seiner leicht spaltbaren Ester oder einem seiner physiologisch unbedenklichen Salze einen Rest R1 gegen einen anderen Rest R1 austauschen.
  • Es ist besonders vorteilhaft, eine erhaltene Cephalosporansäure der Formel I (R1 = OCOCH3) durch Umsetzung mit einem Mercaptan der Formel Het-SH in den entsprechenden Thioäther (R1 = -SHet) zu überführen. Zweckmäßig setzt man ein Salz der Cephalosporansäure mit einem Salz des Thiols in wässerigem Aceton bei Temperaturen zwischen 20 und 1000 und pH-Werten zwischen 4 und 8 um. Als Salze eignen sich insbesondere die Alkalimetall-, vor allem die Natriumsalze. Besonders geeignet ist dieser Syntheseweg zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen der Rest R weder durch eine Carboxylgruppe noch durch eine Alkoxycarbonyl- oder Acyloxygruppe substituiert ist.
  • Man kann auch einen Acetoxyrest R1 durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, beispielsweise unter den oben für Hydrogenolyse genannten Reaktionsbedingungen in ein Wasserstoffatom umwandeln.
  • Die Verbindungen der Formel I haben, wie bereits erläutert, in der mit dem ß-Lactamring verknüpften Seitenkette ein Asymmetriezentrum.
  • Sie werden daher meist als Gemische zweier epimerer Formen erhalten, welche aufgrund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften aus dem Gemisch isoliert und rein erhalten werden können, beispielsweise durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln (wobei insbesondere anstelle der Verbindungen selbst gut kristallisierende Derivate eingesetzt werden können), insbesondere aber auch mit Hilfe chromatographischer Methoden, wobei sowohl adsorptionschromatographische oder Verteilungschromatographische Methoden als auch Mischformen in Frage kommen.
  • Weiterhin ist natürlich möglich, reine diasteromere Verbindungen der Formel I nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man z.B. Verbindungen der Formel III (bzw. deren aktivierte Derivats als Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
  • Die optisch aktiven Verbindungen der Formel III bzw.
  • ihre aktivierten Derivate können nach einer Vielzahl bekannter Methoden, wie sie in der Literatur, insbesondere auch für die Spaltung von racemischen a-Aminosäuren angegeben sind, aus den Racematen hergestellt werden.
  • Die Methode der chemischen Trennung ist zu bevorzugen.
  • Danach werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Hilfsmittel Diastereomere gebildet. So kann man gegebenenfalls eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel III umsetzen. Zum Beispiel kann man diastereomere Salze der Verbindungen der Formel III mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Brucin, Morpn oder 1 -Phenyläthylamin bilden.
  • Die Aminogruppe kann durch Umsetzen mit einer optisch aktiven Säure wie (+)- und (-)-Wei.nsäure, Camphersäure oder ß-Camphersulfonsäure zur Bildung geeigneter diastereomerer Salze herangezogen werden; vorzugsweise wird dabei ein Ester der Aminosäure eingesetzt.
  • Der Unterschied in der Löslichkeit der jeweils anfallenden diastereomeren Salze erlaubt die selektive Kristallisation der einen Form und die Regeneration der jeweiligen optisch aktiven Verbindungen aus dem Gemisch.
  • Man kann auch eine freie Carbonsäure I durch Veresterung in einen leicht spaltbaren Carbonsäureester umwandeln.
  • Zum Beispiel erhält man die tert.-Butylester durch Umsetzung der Säuren mit Isobutylen.
  • Umgekehrt kann aus einem erhaltenen Ester die Säure I in Freiheit gesetzt werden, z.B. durch Solvolyse, insbesondere durch saure Hydrolyse. Die bei der Synthese besonders vorteilhaft erhaltenen tert. -Butylester werden z.B. mit Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen O und 400 gespalten.
  • Die neuen Cephemderivate sind feste kristalline oder amorphe Produkte, Sie bilden feste, vielfach kristalline Alkalimetall-, Ammonium- und Erdalkalimetallsalze sowie Salze mit organischen Basen wie Diäthylamin, Triäthylamin, Diäthanolamin, N-Äthyl-diäthanolamin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, 1-( 2-Hydroxyäthyl )-piperidin, Morpholin, Procain, Benzylamin, Dibenzylamin, 1-Rlenyl-2-propylamin und weiteren Aminen, wie sie üblicherweise zur Herstellung von Cephalosporinsalzen Verwendung finden.
  • Von den Alkalimetallsalzen sind insbesondere die Natrium-und die Kaliumsalze von Bedeutung. Sie können hergestellt werden, indem man eine Lösung einer Säure I in einem organischen Lösungsmittel mit einer Lösung des Natrium-oder Kaliumsalzes einer Fettsäure, z.B. Diäthylessigsäure oder 2-Äthylcapronsäure, in einem Lösungsmitte, z.B. Aceton oder n-Butanol, oder auch einem Lösungsmittelgemisch versetzt. Die dabei oder auf Zusatz von Äther ausfallenden Salze können abfiltriert werden.
  • Basische Verbindungen der Formel I können mit Säuren in üblicher Weise in die zugehörigen Säureadditionssalze übergeführt werden, z.B. in die Hydrochloride oder Citrate.
  • Da die Verbindungen I keine scharfen Schmelzpunkte besitzen, werden sie zweckmäßig durch andere physikalische Kennzahlen charakterisiert, besonders vorteilhaft durch ihre Kernresonanzspektren. Sie können ferner durch das Dinnschichtchromatogramm charakterisiert werden. Für dieses können zweckmäßig Merck DC-Fertigplatten Kieselgel F254 verwendet werden (Fließmittel, z.B. Dioxan/ Wasser 85 : 15).
  • Die neuen VerbinduA,Yen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwen- det werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die enterale, vorzugsweise orale, z.B. aber auch für die parenterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiamstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Für die enterale Anwendung eignen sich z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Säfte, Granulate (Trockensäfte) oder Suppositorien. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspenionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes, Lotionen, pasten oder Puder. Diese Zubereitungen können sterilisiert oder mit Hilfstoifen, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflu. img des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farbstoffen versetzt werden. Sie können auch weitere Wirkstoffe enthalten.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre leicht spaltbaren Ester und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können im wesentlichen in der gleichen Weise wie die bekannte Verbindung Cephalexin zur Bekämpfung von Infektionen verwendet werden; sie werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 5000; insbesondere zwischen 200 und 2000 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen 4 und 100, insbesondere zwischen 10 und 60 mg pro kg Körpergewicht.
  • Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel t ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.
  • Die IR-Spektren wurden in KBr gemessen.
  • Die NMR-Spektren sind in Dimethylsulfoxid aufgenommen.
  • DMF = Dimethylformamid, 7-ACS = 7-Aminocephalosporansäure, DCC = Dicyclohexylcarbodiimid, THF = Tetrahydrofuran, BOC = tert.-Butyloxycarbonyl, MCC = -3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
  • Soweit nicht anders angegeben, werden in den folgenden Beispielen die substituierten 2-Phenylglycine der Formel II (bzw. deren Derivate) als Racemate eingesetzt; sntsprechend werden die Verbindungen der Formel I dann als Gemische zweier Spimerer erhalten.
  • Beispiel 1 Man löst 9,26 g 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido7- 3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (hergestellt nach C.W. Ryan et al. J. Med. Chem. 12, 310 (1969)) in 200 ml Dichlormethan und 11,2 ml Triäthylamin, gibt bei O - 50 C unter Rühren 3,68 g Propionylchlorid, gelöst in 30 ml Dichlormethan zu, rührt unter Kühlung noch 30 Minuten nach, destilliert das Lösungsmittel ab, suspendiert den Rückstand in 150 ml THF rührt die Mischung in eine Lösung von 60 g Natriumhydrogencarbonat in 600 ml Wasser ein, rührt 20 Minuten nach, destilliert das THF zum größten Teil ab unG extrahiert die wässerige Lösung (pH etwa 9) mit wenig Äthylacetat.Der. Extrakt wird abgetrennt und die wässerige Phase mit Salzsäure auf pH 3 gebracht, mit Äthylacetatextrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen , und nach Fällen mit Petroläther erhält man 7- 2-BOC-amido-2-(3-propionyloxyphenyl )-acetamido7- 3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure als amorphe Substanz; Rf = 0,54 (Kieselgel/Dioxan : Wasser = 85 : 15), IR: 1775 (Schulter), 1760, 1718 und 1685 cm 1 Analog sind durch Umsetzen von 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido7-3-methyl-3-cephem--4-carbonsäure mit den Säurechloriden der entsprechenden Carbonsäuren V erhältlich: 7- -2-BOC-amido-2-(3-acetoxyphenyl)-acetamido7-MCC, 7-LD-2-BOC-amido-2-(3-butyryloxyphenyl)-acetamido7-MCC, 7-9 -2-BOC-amido-2-(3-pentinoyloxyphenyl)-acetamido7-MCC, 7-LD-2-BOC-amido-2-(3-hexanoyloxyphenyl)-acetamido7-MCC, 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-octanoyloxyphenyl)-acetamido]-MCC, 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-decanoyloxyphenyl)-acetamido]-MCC, 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-pivaloyloxyphenyl)-acetamido]-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-methylpropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-methylbutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-methylhexanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-fluorpropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorpropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-brompropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorbutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorhexanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-chlorbutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(6-chlorhexanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-methoxyacetoxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-äthoxyacetoxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-tert.-butyloxyacetoxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-methoxypropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-äthoxypropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-methoxybutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-äthoxybutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-methoxyhexanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-äthoxyhexanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-methoxybutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-äthoxybutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-acetoxyacetoxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-acetoxypropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-acetoxybutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-acetoxyhexanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-acetoxybutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-butyryloxybutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(6-acetoxyhexanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-methoxycarbonylacetoxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-äthoxycarbonylacetoxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-äthoxycarbonylpropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-äthoxycarbonylbutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-äthoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2,2-dichloracetoxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2,2,2-trichloracetoxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2,3-dichlorpropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2,3-dichlorbutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3,4-dichlorbutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-hydroxycarbonylacetoxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-hydroxycarbonylpropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-hydroxycarbonylbutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC Beispiel 2 Man läßt eine Lösung von 2,2 g 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido )7- 3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 300 ml Trifluoressigsäure 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen, destilliert die Trifluoressigsäure ab, versetzt den Rückstand mit Diäthyläther und erhält das Trifluoracetat der 7-jD-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido7-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure als Festsubstanz; IR: 1770 (Schulter), 1758, 1700 (Schulter) und 1670 cm 1, Beispiel 3 Man löst 2,0 g des Trifluoracetats der 7-[D-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in wenig Wasser, bringt mit 4n NaOH auf pH 4 - 5, läßt 24 Stunden bei 0° stehen und erhält nach Filtrieren 7-LfS-2-Amino-2-( 3-propionyloxyphenyl)-acetamido7-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure; Rf = 0,39 (Kieselgel/Dioxan : Wasser = 85 : 15).
  • Die in den nachfolgenden Beispielen 4 bis 53 genannten Verbindungen der Formel I sind analog den Beispielen 2 und 3 aus den anderen in Beispiel 1 genannten Ausgangsstoffen durch Umsetzen mit Trifluoressigsäure und NaOXI erhältlich:
    Beispiel Verbindung der Formel I
    4. 7-[D-2-Amino-2-(3-acetoxyphenyl)-acetamido]-MCC, Rf = 0,32
    5. 7-[D-2-Amino-2-(3-butyryloxyphenyl)-acetamido]- MCC
    6. !7-LD-2-Amino-2- ( 3-pentanoyloxyphenyl )-acetamido7-MCC
    7. 7-[D-2-Amino-2-(3-hexanoyloxyphenyl)-acetamido]-MCC
    8. 7-[D-2-Amino-2-(3-octanoyloxyphenyl)-acetamido]-MCC
    9. t7-LD-2-Amino-2-( 3-decanoyloxyphenyl )-acetamido7-MCC
    10. 7-[D-2-Amino-2-(3-pivaloyloxyphenyl)-acetamido]-MCC
    11. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methylpropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido -MCC
    12. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methylbutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    13. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methylhexanoyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    14. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-fluoropropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    15. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorpropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    16. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-brompropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    17. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorpentanoyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    18. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorhexanoyloxy)-phenyl]-
    acetamido3-MCC
    19. 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-chlorbutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    20. 7-LD- 2-Amino- 2-/3- ( 6-chlorhexanoylexy ) -phenyl7-
    acetamido}-MCC
    21. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxyacetoxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    22. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyacetoxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    23. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-tert.-butyloxyacetoxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    23 a. 7-j D-2-Amino-2-Z3-( 3-chlorbutyryloxy)-pbeny17-
    acetamido}-MCC
    Beispiel | Verbindung der Formel I
    24. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-methoxypropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    25. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-äthoxypropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    26. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-methoxybutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    27. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-äthoxybutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    28. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-methoxyhexanoyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    29. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-äthoxyhexanoyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    30. 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-methoxybutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    31. 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-äthoxybutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    32. 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    33. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyacetoxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    34. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-acetoxypropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    35. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-acetoxybutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    36. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-acetoxyhexanoyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    37. 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    38. 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyryloxybutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    39. 7-{D-2-Amino-2-[3-(6-acetoxyhexanoyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    40. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxycarbonylacetoxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    41. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxycarbonylacetoxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    Beispiel i Verbindung der Formel I
    42. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-äthoxycarbonylpropionyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-MCC
    43. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-äthoxycarbonylbutyryloxy)-
    phenyl]-acetamido}-MCC
    44. 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-äthoxycarbonylpentanoyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-MCC
    45. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2,2-dichloracetoxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    46. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2,2,2-trichloracetoxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    47. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2,3-dichlorpropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    48. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2,3-dichlorbutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    49. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3,4-dichlorbutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    50. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-hydroxycarbonylacetoxy)-phenyl]-
    acetamido}-MCC
    51. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-hydroxycarbonylpropionyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-MCC
    52. 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-hydroxycarbonylbutyryloxy)-
    phenyl]-acetamido}-MCC
    53. 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-MCC
    Beispiel 54 Man tropft zu einer Lösung von 4,33 g des Triäthylammoniumsalzes der 7-[2-D-(2-Äthoxycarbonyl-1-methylvinyl)-amino-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-MCC (herstellbar durch Erwärmen von äquimolaren Mengen von 7-[2-D-Amino-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-MCC und Äthyl-2-acetylacetat in Dichlormethan in Gegenwart von Triäthylamin) und 2,1 ml Triäthylamin in 50 ml Dichlor- methan unter Eiskühlung 1,45 ml Chlorkohlensäureäthylester gelöst in 5 ml Dichlormethan, rührt noch 30 Minuten unter EiskUhlung, destillier.t~das Lösungsmittel ab, nimmt den RUckstand in 50 ml THF auf, rührt mit 100 ml 0,2 n NaHC03-LösungZ extrahiert mit Diäthyläther, bringt die wässerige Phase mit HCl auf pH = 3, extrahiert mit Äthylacetat und fällt die 7-LZ-D-Amino-2-(-äthoxycarbonyloxyphenyl)-acetamiclo7-MCC mit Petroläther aus.
  • Beispiel 55 Man tropft zu 4,63 g 7-l2-D-BOC-amido-2-(5-hydroxyphenyl)-acetamido7-MCC und 5,6 ml Triäthylamin, gelöst in 15 ml Dichlormethan unter Eiskühlung 0,95 g Chlorameisensäuremethylester, gelöst in 3 ml Dichlormethan, rührt noch 20 Minuten bei 00, destilliert das Lösung mittel ab, nimmt den Rückstand in 100 ml THF auf, rührt die Lösung 30 Minuten mit 30 g Natriumhydrogencarbonat, gelöst in 300 ml Wasser, destilliert 150 ml des Lösungsmittels ab, extrahiert die verbleibende Mischung mit Äthylacetat, bringt mit Salzsäure die wässerige Phase auf pH = 3, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach Aufnehmen in Diäthyläther und Umfällen mit Petroläther 7-[2-D-BOC-amido-2-(3-methoxycarbonyloxyphenyl ) -acetamido7-MCC.
  • Analog sind durch Umsetzen von 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-MCC mit den entsprechenden Chlorameisensäureestern RO-COCl erhältlich: 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-propyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamidjo-MCC, 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-butyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamido]-MCC 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-pentyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamido7-MCC, 7- 9 -2-BOC-amido-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamido]-MCC, 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-octyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamido]-MCC, 7- 9 -2-BOC-amido-2-(3-decyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamido7-MCC, 7-LD-2-BOC-amido-2- ( 3-isopropyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamido7-MCC, 7-LD-2-BOC-amido-2-(3-isobutyloxycarbor.yloxyphenyl)-acetamido7-MCC, 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-sek.-butyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamido]-MCC, 7-lD-2-BOC-amido-2-(3-tert.-butyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamido7-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(1-methylbutyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamidoj-MCC, 7-lD-2-BOC-amido-2-/3-(1-methylpentyloxyearbonyloxy)-phenyl7-acetamido}-MCC, 7-fD-2-BOC-amido-2-L3-(1-methylheptyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-methylbutylcarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-(D-2-BOC-amido-2-L3-(4-me:thylpentyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-CD-2-BOC-amido-2-/3-(2-fluoräthoxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-chloräthoxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-bromäthoxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-methoxyäthoxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-äthoxyäthoxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-methoxypropyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-äthoxypropyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-methoxybutyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-äthoxybutyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-carbäthoxymethoxycarbonyloxyphenyl)-acetamido]-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(1-carbäthoxyäthoxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-carbäthoxyäthoxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-acetoxyäthoxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-acetoxypropyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-acetoxypropyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-acetoxybutyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC.
  • beispiel 56 Analog Beispiel 2 ist aus 7-{2-D-BOC-amido-2-(3-methoxycarbonyloxyphenyl)-acetamido]-MCC durch Behandeln mit Trifluoressi-gsäure das Trifluoracetat der 7-[2-D-Amino-2-(3-methoxycarbonyloxyphenyl)-acetamido]-MCC erhältlich und daraus analog Beispiel 3 durch Umsetzen mit verdünnter NaOH die freie 7-[2-D-Amino-2-(3-methoxycarbonyloxyphenyl)-acetamido]-MCC.
  • Analog sind aus den anderen in Beispiel 55 genannten BOC-Derivaten als Ausgangsstoffe die in den folgenden Beispielen 57 bis 88 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:
    Beispiel Verbindung der Formel I
    57 | 7-[2-D-Amino-2-(3-propyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamidoj-NCC
    58 7-[2-D-Amino-2-(3-butyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido]-MCC
    59 7-[2-D-Amino-2-(3-pentyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido]-MCC
    60 7-[2-D-Amino-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido]-MCC
    61 7-[2-D-Amino-2-(3-oxtyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetanidoj-MCC
    62 7-[2-D-Amino-2-(3-decyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido]-MCC
    63 7-[2-D-Amino-2-(3-isopropyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido2-MCC
    64 7-[2-D-Amino-2-(3-isobutyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido]-MCC
    65 7- 9 -2-Arino-2-(3-sek.-butyloxycarbonyloxypl1enyl)-
    acetamido]-MCC
    66 7- » -2-Amino-2-(3-tert.-butyloxycarbonyloxyl)henyl)
    acetamidop-MCC
    Jeispie1 Verbindung der Formel I
    67 7-{D-2-Amino-2-[3-(1-methylbutyloxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-MCC
    68 7-{D-2-Amino-2-[3-(1-methylpentyloxycarbonyloxy)
    phenyl)-acetamidoj -MCC
    69 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(1-methylheptyloxycarbonyloxy)
    phenyl)-acetamidoj -MCC
    70 7-{D-2-Amino-2-[3-(1-methylbutyloxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-MCC
    71 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-methylpentyloxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-MCC
    72 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-fluoräthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-MCC
    73 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-chloräthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-MCC
    74 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-bromäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl2-acetamido| -MCC
    75 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxyäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl)-acetamidoj -MCC
    76 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-MCC
    77 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-methoxypropyloxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-MCC
    78 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-äthoxypropyloxycarbonyloxy)-
    phenyl)-acetamidoj -MCC
    79 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-methoxybutyloxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-MCC
    80 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-äthoxybutyloxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-MCC
    81 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-MCC
    82 7-[D-2-Amino-2-(3-carbäthoxymethoxycarbonyloxy-
    phenyl]-acetamido}-MCC
    83 7-{D-2-Amino-2-[3-(1-carbäthoxyäthoxycarbonyl-
    oxy) -phenyl-acetamido-MCC
    84 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(1-carbäthoxyäthoxycarbonyloxy)
    phenyl)-acetamidoj-MCC
    Beispiel Verbindung der Formel I
    85 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-MCC
    86 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxypropyloxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-MCC
    87 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-acetoxypropyloxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-MCC
    88 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyloxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-MCC
    Beispiel 89 9,26 g 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-MCC werden in 300 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von t3,8 Kaliumcarbonat tropft man bei 0 - 5 °C unter Rohren 4 g Adipinsäurernonomethylestermonochlorid, in wenig Dichlormethan gelöst, zu, destilliert nach 20 Minuten das Dichlormethan ab, nimmt den Rückstand in Athylacetat auf, extrahiert mit Wasser, bringt die wäßrige Phase mit Salzsäure auf pH = 3, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand die 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC; Rf = 0,58 (Kieselgel/ Dioxan : Wasser - 85 : 15).
  • Analog Beispiel 2 erhält man durch Abspalten der BOC-gruppe mit Trifluoressigsäure das Trifluoracetat der 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, IR: 1778 (Schulter), 1760, 1733, 1690 cm (breit).
  • Analog Beispiel 3 erhält man aus dem Trifluoracetat durch Umsetzen mit NaOH die freie 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-methox arbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, Rf = 0,37 (Kieselgel Dioxan . Wasser = 85 : 15).
  • Beispiel 90 Man gibt zu 2,05 g 2-D-BOC-amido-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyl)-phenyl-?-essigsäure und 0,69 ml Triäthylamin in 20 ml TFIF bei -v0 °C 0,65 ml Chlorkohlensäureisobutylester, tropft zu der Lösung des so in situ hergestellten gemischten Kohlensäureanhydrids 1,58 g des Triäthylammoniumsalzes der 7-Amino-MCC, gelöst in 18 ml 50 obigem wässerigen THF, rührt die Mischung 1 Stunde bei 5 °C und 1 Stunde bei Raumtemperatur, destilliert das THF ab, fügt 30 ml Wasser zum Rückstand, extrahiert mit 10 ml Äthylacetat, bringt die wässerige Phase mit IICl auf pH = 3, filtriert und extrahiert das Filtrat zweimal mit je 25 ml Äthylacetat. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Behandeln des öligen Rückstandes mit Diäthyläther/Petroläther erhält man 7-fD-2-BOC-amido-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyl)-phenyl]-acetamido}-MCC, daraus direkt analog Beispiel 2 das Trifluoracetat der 7-rD-2-Atino-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyl)-phenyl2-acetamidoj-MCC und aus diesem analog Beispiel 3 die freie 7- (D-2-Amino-2-C3- (5-methoxycarbonylpentanoyl)-phenyl)-acetamidoJ-MCC, Rf = 0,37 (Kieselgel/Dioxan : Wasser = 85 : 15).
  • Beispiel 91 Die im Beispiel 90 als Ausgangsmaterial verwendete D-2-BOC-amido-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyl)-phenyl]-essigsäure erhält man wie folgt: Man gibt zu einem Gemisch von 5,34 g D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure und 8,28 g Kaliuincarbonat in 60 ml Dichlormethan bei O - 5 OC unter Rühren 4 g Adipinsäuremonomethylestermonochlorid, gelöst in wenig Dichlormethan, destillicrt nach 20 Minuten das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in Äthylacetat, extrahiert mit Wasser, bringt die wässerige Phase mit HCl auf einen pH = 3 und extrahiert mit Äthylacetat.
  • Nach Trocknen über Natriumsulfat, wird das Lösungsmittel abdestilliert und man erhält D-2-nOC-amido-2-C3-(5-methoxycarbonylpentanoyl)-phenyl)-essigsäure, Rf = 0,66 (Kieselgel/ Dioxan : Wasser = 85 : 15).
  • Analog sind auch die anderen Verbindungen der Formel VI durch Umsetzen der D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-essigsaure mit den Säurechloriden der Säuren V erhältlich, beispielsweise: D-2-BOC-amido-2-(3-acetoxyphenyl)-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-(3-butyryloxyphenyl)-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-(3-pentanoyloxyphenyl)-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-(3-hexanoyloxyphenyl)-essigsäure, D-2 BOC-amido-2-(3-octanoyloxyphenyl)-essigsSure, D-2-BOC-amido-2-(3-decanoyloxyphenyl)-essigsäure, D-?-BOC-amido-2-(3-pivaloy10xyphellyl)-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(2-methylpropionyloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-atido-2-g3-(2-methylbutyryloxy)-phenyl/-essigsaure, D-2-BOC-amido-2-[3-(5-methylhexanoyloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2- -(3-fluorpropionyloxy)-phenyl2-essigsAure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorpropionyloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-brompropionyloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorbutyryloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-atido-2-g3-(3-chlorpentanoyloxy)-phenylJ-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorhexanoyloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-g3-(4-chlorbutyryloxy)-phenylJ-essigsSure, D-2-BOC-amido-2-g3-(6-chlorhexanoyloxy)-phenyl2-essigsätlre, D-2-BOC-aRido-2-g3-(2-methoxyacetoxy)-pllenyl2-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(2-äthoxyacetoxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-L3-(2-tert.-butoxyacetoxy)-phenyl7-essiRsSure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-methoxypropionyloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-äthoxypropionyloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-methoxybutyryloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-äthoxybutyryloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-methoxyhexanoyloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-äthoxyhexanoyloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(4-methoxybutyryloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(4-äthoxybutyryloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(2-acetoxyacetoxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-acetoxypropionyloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-acetoxybutyryloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-acetoxyhexanoyloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(4-acetoxybutyryloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(4-butyryloxybutyryloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(6-acetoxyhexanoyloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(2-methoxycarbonylacetoxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(2-äthoxycarbonylacetoxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-äthoxycarbonylpropionyloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(4-äthoxycarbonylbutyryloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(5-äthoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(2,2-dichloracetoxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(2,2,2-trichloracetoxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(2,3-dichlorpropionyloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(2,3-dichlorbutyryloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3,4-dichlorbutyryloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(2-hydroxycarbonylacetoxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-hydroxycarbonylpropionyloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(4-hydroxycarbonylbutyryloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-essigsäure.
  • Beispiel 92 Man suspendiert 2,14 g 7-Amino-MCC in trockenem Acetonitril, gibt 1 g Triäthylamin und 2 ml N,N-Dimethylanilin zu, kühlt auf 5 ° und tropft 12,7 g Trimethylchlorsilan zu. Nach 10 Minuten fügt man bei 5 ° innerhalb von 15 Minuten 2,8 g D-2-Amino-2- (3-propionyloxyphenyl) -acetylchlorid-hydrochlorid (erhältlich aus einer Suspension von D-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-essigsäure in trockenem Dioxan durch aufeinanderfolgendes Einleiten von trockenem Phosgen und trockenem HCl-Gas) zu, rührt 1 Stunde bei 12 °, gibt unter Rühren 40 ml Wasser und ann Na2C03 zu, bis ein pH = 2,5 erreicht ist, trennt die organische Phase ab, bringt den pH-Wert der wässerigen Phase mit HCl auf einen pH-Wert von 2, wäscht mit Diäthyläther, bringt mit verdünnter wässeriger NaOH den pH-Wert auf 4, destilliert das Lösungsmittel bis zu Trübungsbildung, läßt über Nacht bei 5 ° stehen, filtriert und trocknet den Niederschlag. Man erhält 7-[D-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetanidoJ-MCC, Rf = 0,39 (Kieslgel/Dioxan : Wasser = 85 : 15).
  • Beispiel 93 Man leitet in eine gerührte Suspension von 4,05 g 7-(D-2-Amino-2-(3-acryloyloxyphenyl)-acetamido]-MCC (erhältlich aus 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-MCC und Acrylchlorid entsprechend der in den Beispielen t bis 3 beschriebenen Reaktionsfolge) in einem Gemisch aus 60 ml Dioxan und 40 ml Chloroform bei 0 ° Chlor bis zu einer Gewichtszunahme von 0,75 g ein, rührt noch 1 Stunde, destilliert das Lösungsmittel ao und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Dioxan : Wasser = 85 : 15) 7-{D-2-Amino-2-[3-(2,3-dichlorpropionyloxy)-phenyl]-acetamido]-MCC.
  • Beispiel 94 Man tropft zu einer gerührten Suspension von 4,8 g 7-D-2-Amino-2-£3- (5-hydroxycarbonyipentanoyloxy) -phenyljacetamido}-MCC (erhältlich aus 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-MCC und Adipinsäuremono-tert.-butylestermonochlorid entsprechend der in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Reaktionsfolge) in 70 ml Dioxan, ätherische Diazomethanlösung bis eine schwache gelbe Färbung bestehen bleibt, fügt 3 Tropfen Essigsäure zu, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC-methylestcr.
  • Beispiel 95 Man löst 493 mg 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyp-acetamido}-MCC und 53 mg Na2C03 in 8 ml Wasser, rührt 30 Minuten und erhält nach Gefriertrocknen der Lösung das Natriumsalz der 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC.
  • Beispiel 96 a) Man löst 10,5 g 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure (erhältlich nach der tieihode von C.W. Ryan et al. J. Med. Chem. 12, 310 (1969) unter Verwendung von 7-ACS anstelle von 3-Desaceto y-7-ACS) in 300 ml Dichlormethan Nach Zugabe von 13,8 g Kaliumcarbonat tropft man bei 0 - 5 °C unter Rühren 4 g Adipinsäure-monomethylesterchlorid, gelöst in wenig Dichlormethan zu, destilliert nach 20-Minuten das Dichlormethan ab, nimmt den Rückstand iii Athylacetat auf, extrahiert mit Wasser, bringt die wässerige Phase mit Salzsäure auf PH = 3, extrahiert mit Xthylacetat, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsaittel ab und erhält als Rückstand die 7-{D-2-BOC-aaido-2-£3-(S-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl2-acctamidoj -cephafosporansäure.
  • Analog sind durch Umsetzen von 7-rD-2-BOC-amido-2-(3-hydroxvphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure mit den Säurechloriden der entsprechenden Carbonsäuren V erhältlich: 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-acetoxyphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure, 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure, 7-eD-2-BOC-amido-2-(3-butyryloxyphenyl)-acetamidoR-cephalosporansäure, 7- D-2-BOC-amido-2-(3-pelltanoyloxyphenyl)-acetamidovcephalosporansäure, 7-zD-2-BOC-amido-2-(3-hexanoyloxyphenyl)-acetamidoM-cephalosporansäure, 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-decanoyloxyphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure, 7- 9 -2-BOC-amido-2-(3~heptanoyloxyphenyl)-acetamido7-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-fluorpropionyloxy)-phenyl)-acetamido}-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorpropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-bromopropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorbutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-äthoxyacetoxy)-phenyl]-acetamido}-cepha lospor ansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-methoxypropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-äthoxybutyryloxy)-phenyl]-acetamido} cepha losporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-g3-(4-butyloxybutyryloxy)-phellylJ-acetamido}-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-acetoxyacetoxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, 7- (D-2-BOC-amido-2-£3- (3-acetoxypropionyloxy) -phenyl)-acetamidoJ-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-acetoxybutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, 7-ED-2-BOC-amido-2-g3-(6-acetoxyhexanoyloxy)-nllenyl2-acetamido}-cephalosporansäure, 7-[D-2-BOC-amido-2- 9 -(2-methoxyvarbonylacetoxy)-phenyl7-acetamido-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-äthoxycarbonylpropionyloxy)-phenyl]-acetamido-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-äthoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure.
  • b) Analog der in den Beispielen 2 und 3 angegebenen Reaktionsfolge, erhält man aus 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure durch Umsetzen Mit Trifluoressigsäure und dann mit NaOH die freie 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, Analog Beispiel 96b sind aus den im Beispiel 96a genannten BOC-Derivaten die in den folgenden Beispielen 97 bis 119 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:
    Beispiel Verbindung der Formel 1
    97 | 7-[D-2-Amino-2-(3-acetoxyphenyl)-acetamido]-
    cephalosporansäure, Rf = 0,41,
    98 | 7-[D-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido]
    cephalosporansäure, Rf = 0,44 (als Hydrochlorid),
    99 | 7-[D-2-Amino-2-(3-butyryloxyphenyl)-acetamido]-
    cepha1osporansure, Rf = 0,46 (als Hydrochlorid},
    100 | 7-[D-2-Amino-2-(3-pentanoyloxyphenyl)-acetamido]-
    cephalosporansäure,
    101 | 7-[D-2-Amino-2-(3-hexanoyloxyphenyl)-acetamido]-
    cephalosporansäure, Rf = 0,49 (als Hydrochlorid),
    102 | 7-[D-2-Amino-2-(3-decanoyloxyphenyl)-acetamido]-
    cephalosporansäure, Rf = 0,52 (als Hydrochlorid),
    103 | 7-[D-2-Amino-2-(3-heptanoyloxyphenyl)-acetamido]-
    cephalospnransäure, Rf = 0,49 (als Hydrochlorid),
    104 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-fluoropropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-cephalosporansäure,
    105 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chloropropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-cephalosporansäure,
    106 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-brompropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-cephalosporansäure,
    107 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorbutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-cephalosporansäure,
    108 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyacetoxy)-phenyl]-
    acetamido}-cephalosporansäure, Rf=0,44 (als Hydrochlorid
    109 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-methoxypropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-cephalosporansäure,Rf=0,42 (als Hydrochlorid)
    110 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-äthoxybutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-cephalosporansäure,
    111 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-cephalosporansäure,
    112 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyacetoxy)-phenyl]-
    acetamido}-cephalosporansäure,
    113 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-acetoxypropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-cephalosporansäure,
    Beispiel Verbindung der Formel I
    114 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyryloxy)-phenyl]
    acctamidoj-cephlosporansäure,
    115 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(6-acetoxyhexanoyloxy)-phenyl]-
    acetamido)-cephalosporansäure,
    116 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxycarbonylacetoxy)-phenyl]-
    acetamido}-cephalosporansäure, Rf=0,41 (als Hydrochlorid)
    117 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxycarbonylpropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido-cephalosporansäure, Rf=0,50 (als Hydrochlodd),
    118 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-äthoxycarbonylpentanoyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
    119 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure.
  • Beispiel 120 Analog Beispiel 55 sind aus 7-[2-D-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido)-cephalosporansäure in Dichlormethan unter L'iskfihiung und in Gegenwart von Triäthylamin durch Umsetzen mit den cntsprechenden Chlorameisensäureestern RO-COCl die im folgenden genannten BOC-Derivate der Verbindungen der Formel I erhältlich: 7-62-D-BOC-amido-2-(3-methoxycarbonyloxyPhenyl)-acetamidovZ cephalosporansäure, 7-(D-2-BOC-amido-2- (3-butyloxycarbonyloxypllenyl) -acetamido7 cephalosporansäure, 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure, 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-isopropyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-t3-(2-chloräthoxycarbonyloxy)-phenyl2-acetamido}-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-t3-(2-bromäthoxycarbonyloxy)-pllenyl/ acetamido}-cephalosporansäure, 7-fD-2-BOC-amido-2-3- (2-metboxyäthoxycarbonyloxy) phenylj -acetamido}-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-63-(2-;1thoxyäthoxycarbonyloxy)-phenylJ-acetamido}-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-methoxybutyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyloxy)-phenyl]-scetamido?-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-carbäthoxyäthoxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-g3-(2-acetoxyäthoxycarbonyloxy)-phenylvacetamido)-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-acetoxybutyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamidoj-cephalosporansäure.
  • Analog der in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Reaktionsfolge sind aus den in Beispiel 120 genannten BOC-Derivaten der Verbindungen der Formel I die in den folgenden Beispielen 121 bis 133 genannten freien Verbindungen der Formel I durch Umsetzen mit Trifluoressigsäure und Freisetzen aus dem Trifluoracetat nit verdünnter NaOH erhältlich:
    Beispiel Verbindung der Formel I
    121 7-[D-2-Amino-2-(3-methoxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido]-cephalosporansäure,Rf=0,41 (als Hydrochlorid),
    122 7-D-2-Amino-2-(3-butyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido]-cephalosporansäure,Rf=0,52 (als Hydrochlorid)
    123 7-[D-2-Amino-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido)-cephalosporansäure,Rf=0151 (als Hydrochlorid
    124 7-[D-2-Amino-2-(3-isopropyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido]-cephalosporansäure,Rf=0,47 (als Hydrochlorid),
    125 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-chloräthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
    126 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-bromäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
    127 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxyäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
    Beispiel Verbindung der Formel I
    128 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
    129 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-methoxybutyloxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
    130 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
    131 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-carbäthoxyäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
    132 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
    133 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyloxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure.
  • Beispiel 134 Man suspendiert 0,93 g 7-[D-2-Amino-2-(3-acetoxyphenyl)-acetamidop-cephalosporansäure und 232 mg 1-Methyltetrazol-5.thiol in 8 ml Wasser bei Rallmtemperatur, bringt die Reaktanten durch Zugabe von NaHCO3 in Lösung, wobei der pEl-Wert zwischen 5 und 6 liegt, erhitzt 1 Stunde auf 60 °, bringt das Reaktionsgemisch mit verdünnter wässeriger NaOH auf pH 8, extrahiert mit wenig Xthylacetat, bringt die wässerige Phase mit HCl auf pH 3, extrahiert mehrmals mit Äthylacetat, trocknet die organische Phase über Na2S04, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel/Dioxan : Wasser = 85 : 15) 7-£D-2-Amino-2- (3-acetoxyphenyl) -acetainido)-3- (1 -methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
  • Analog Beispiel 134 sind aus den in den Beispielen 98 bis 119 und 121 bis 133 genannten Cephalospuransuren durch Umsetzen mit 1-Methyltetrazol-5-thiol die in den folgenden Beispielen 135 bis 168 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:
    Beispiel Verbindung der Formel I
    135 7-[D-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido]-
    3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-
    4-carbonsäure,
    135a 7-[D-2-Amino-2-(3-butyryloxyphenyl)-acetamido]-
    3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-
    4-carbonsäure,
    136 7-[D-2-Amino-2-(3-pentanoyloxypheny)-acetamido]-
    3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-
    4-carbonsäure,
    137 7-[D-2-Amino-2-(3-hexanoyloxyphenyl)-acetamido]-
    3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-
    4-carbonsäure,
    138 7-[D-2-Amino-2-(3-decanoyloxyphenyl)-acetamido]-
    3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-
    4-carbonsäure,
    139 7-[D-2-Amino-2-(3-heptanoyloxyphenyl)-acetamido]-
    3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-
    4-carbonsäure,
    140 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-fluoropropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    141 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chloropropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    142 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-brompropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    143 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorobutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    144 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyacetoxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    Beispiel Verbindung der Formel 1
    145 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-methoxypropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    146 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-äthoxybutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    147 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    148 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyacetoxy)-phenyl]-
    acetamidoJ-3- (1 -methyl-tetrazolyl-S-mercaptomethyl) -
    3-cephem-4-carbonsäure,
    149 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-acetoxypropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    150 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)
    3-cephem-4-carbonsäure,
    151 7-{D-2-Amino-2-[3-(6-acetoxyhexanoyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    152 7-#D-2-Amino-2-63-(2-methoxycarbonylacetoxy)-phenyl2-
    acetamidoj-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    153 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxycarbonylpropionyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto-
    methyl) -3-cephem-4-carbonsäure,
    154 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-äthoxycarbonylpentanoyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    155 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyloxy)-
    phenyl)'-acetamido)-3- (1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    156 7-(D-2-Amino-2-(3-methoxycarbonyloxyphenyl)-acetamido9-
    3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-
    4-carbonsäure,
    Beispiel 1 Verbindung der Formel i
    157 7-[D-2-Amino-2-(3-butyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido]-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    158 7-[D-2-Amino-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido]-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    159 7-[D-2-Amino-2-(3-isopropyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido]-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    160 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-chloräthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    161 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-bromäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    162 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxyäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    163 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    164 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-methoxybutyloxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    165 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    166 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-carbäthoxyäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    167 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    168 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyloxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    Analog Beispiel 134 sind aus den in den Beispielen 97 bis 119 und 122 bis 133 genannten Cephalosporansäuren durch Umsetzen mit 1,2,3-Triazol-5-thiol die in den folgenden Beispielen 169 bis 203 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:
    Beispiel Verbindung der Formel I
    169 7-[D-2-Amino-2-(3-acetoxyphenyl)acetamido]-
    3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-
    4-carbonsäure,
    170 7-[D-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)acetamido]-
    3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-
    4-carbonsäure,
    171 7-[D-2-Amino-2-(3-butyryloxyphenyl)acetamido]-
    3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-
    4-carbonsäure,
    172 7-[D-2-Amino-2-(3-pentanoyloxyphenyl)acetamido]-
    3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-
    4-carbonsäure,
    173 7-[D-2-Amino-2-(3-hexanoyloxyphenyl)acetamido]-
    3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-
    4 -carbonsäure,
    174 7-[D-2-Amino-2-(3-decanoyloxyphenyl)acetamido]-
    3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-
    4-carbonsäure,
    175 7-[D-2-Amino-2-(3-heptanoyloxyphenyl)acetamido]-
    3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-
    4-carbousäure,
    176 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-fluorpropionyloxy)-phenyl]-
    acetiimido {-3- (1, 2 ,3-triazolyl-5-mercaptome tl1yl) -
    3-cephem-4-carbonsäure,
    177 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorpropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido,{-3-(1 ,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbons. 1
    178 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-brompropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    Beispiel Verbindung der Formel I
    179 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorbutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    180 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyacetoxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    181 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-methoxypropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    182 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-äthoxybutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    183 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    184 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyacetoxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    185 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-acetoxypropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    186 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    187 7-{D-2-Amino-2-[3-(6-acetoxyhexynoyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    188 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxycarbonylacetoxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    189 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxycarbonylpropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    190 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-äthoxycarbonylpentanoyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    Beispiel Verbindung der Formel l
    191 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    192 7-[D-2-Amino-2-(3-butyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido2-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyll-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    193 7-[D-2-Amino-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido]-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    194 7-[D-2-Amino-2-(3-isopropyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido]-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    195 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-chloräthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    196 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-bromäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    197 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxyäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    198 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl2-acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    199 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-methoxybutylooxycarbonyloxy)
    phe nyl)- acetanino3-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercato-
    Rethyl)-3-ccphem-4-carbonsäure,
    200 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    Beispiel Verbindung der Formel I
    201 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-carbäthoxyäthoxycarbonyloxy)
    phenyl}-acetamidd -3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    202 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    203 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyloxycarbonyloxy)-
    phenyl-acetamidoj-3-(1,2, 3-triazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
  • Analog Beispiel 134 sind aus den in den Beispielen 97 bis 119 und 122 bis 133 genannten Cephalosporansäuren durch Umsetzen mit 1,3,4-Thiadiazol-2-thiol die in den folgenden Beispielen 204 bis 238 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:
    Beispiel Verbindung der Formel I
    204 | 7-[D-2-Amino-2-(3-acetoxyphenyl)-acetamido]-
    3-(1,3,4-thiadiiazolyl-2-mercaptomethyl)-3-cephem-
    4-carbonsäure,
    205 7-[D-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido]-
    3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-3-cephem-
    4-carbonsäure,
    206 | 7-[D-2-Amino-2-(3-butyryloxyphenyl)-acetamido]-
    3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-3-cephem-
    4-carbonsäure,
    207 7-[D-2-Amino-2-(3-pentanoyloxyphenyl)-acetamido]-
    3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-3-cephem-
    4-carbonsäure,
    208 | 7-[D-2-Amino-2-(3-hexanoyloxyphenyl)-acetamido]-
    3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-3-cel)hem-
    4-carbonsäure,
    Beispiel Verbindung der Formel I
    209 7-[D-2-Amino-2-(3-decanoyloxyphenyl)-acetamido]-
    3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-3-cephem-
    4-carbonsäure,
    210 7-[D-2-Amino-2-(3-heptanoyloxyphenyl)-acetamido]-
    3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-3-cephem-
    4-carbonsäure,
    211 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-fluorpropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    212 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorpropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    213 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-brompropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    214 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorbutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    215 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyacetoxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    216 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-methoxypropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    217 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-äthoxybutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    218 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    219 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyacetoxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    220 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-acetoxypropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    Beispiel Verbindung der Formel I
    221 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    222 7-{D-2-Amino-2-g3-(fi-acotoxyhexanoyloxy)-phensl2-
    acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    223 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxycarbonylacetoxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl}-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    224 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxycarbonypropionyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    225 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-äthoxycarbonylpentanoyloxy)-
    phenylS-acetamido}-3-(t,3,4-thiadiazolyl-Z-rc,capto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    226 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    227 7-[D-2-Amino-2-(3-butyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptometllyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    228 | 7-[D-2-Amino-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido2-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-merca)tometlyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    229 | 7-[D-2-Amino-2-(3-isopropyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido2-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercantomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    230 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-chloräthoxycarbonyloxy)-
    phenyl2-acetamidoJ-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    231 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-bromäthoxycarbonyloxy)-
    phenyll-acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-ercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    Beispiel | Verbindung der Formel I
    232 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxyäthyloxycarbonyloxy)
    phenyl2-acetamido-3-(1,3,4-thiadiazolyI-2-mercapt
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    233 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    234 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-methoxybutyloxycarbonyloxy)-
    phenylJ-acetamido3-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-ercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    235 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyloxy)-
    phenyl2-acetamido-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    236 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-carbäthoxyäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    237 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyäthoxycarbonyloxy)-
    pheny u -acetamidoj-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapt
    Qethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    238 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyloxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(1,3s4-thiadiazolyl-2-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
  • Analog Beispiel 134 sind aus de in den Beispielen 97 bis 119 und 122 bis 133 genannten Cephalosporansäuren durch Umsetzen mit 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-thiol die in den folgenden Bcispielen 239 bis 273 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:
    Beispiel Verbindung der Formel I
    239 7-[D-2-Amino-2-(3-acetoxyphenyl)-acetamido]-
    3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)
    3-cephem-4-carbonsäure,
    240 | 7-[D-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido]-
    3-12-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    241 | 7-[D-2-Amino-2-(3-butyryloxyphenyl)-acetamido]-
    3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    242 7-[D-2-Amino-2-(3-pentanoyloxyphenyl)-acetamido]-
    3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    243 | 7-[D-2-Amino-2-(3-hexanoyloxyphenyl)-acetamido]
    3-{2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsaure,
    244 7- »-2-Amino-2-t3-decanoyloxyphenyl)-acetamido-
    3-(2-wethyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    245 | 7-[D-2-Amino-2-(3-heptanoyloxyphenyl)-acetamido]-
    3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure,
    246 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-fluorpropionyloxy)-phenyl]-
    acetamidoJ-3-(2-methyl-1,3,4Xthiadiazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    247 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorpropionyloxy)-phenyl]-
    acetamidoJ-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    248 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-brompropionyloxy)-phenyl]-
    acetamid q -3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    249 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorbutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    Beispiel Verbindung der Formel l
    250 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyacetoxy)-phenyl]-
    acetamidog-3-(2-methyl-1 ,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    251 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-methoxypropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    252 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-äthoxybutyryloxy)-phenyl]-
    acetamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    253 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phenyl]-
    acetamidoj-3-(2-methyi-I ,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    254 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyacetoxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    255 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-acetoxypropionyloxy)-phenyl]-
    acetamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    256 7-(D-2-Amino-2-(3-(4-acetoxybutyryloxy) -phenyli-
    acetatidog-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    257 7-{D-2-Amino-2-[3-(6-acetoxyhexynoyloxy)-phenyl]
    acetamido]-3-(2-methyl~1,3,4-thiadiazolyl-5-ercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    258 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methxycarbonylacetoxy)-phenyl]-
    acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-ercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    259 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxycarbonylpropionyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-
    mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    260 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-äthoxycarbonylpentanoyloxy)-
    phenyl2-acetamidof 3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-
    mercaptomethyl)-3-cephe-d-carbonsäure,
    261 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyloxy)-
    phenyl2-acetamidoj-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-
    mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    Beispiel Verbindung der Formel I
    262 7-[D-2-Amino-2-(3-butyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    263 7-[D-2-Amino-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    264 7-[D-2-Amino-2-(3-isopropyloxycarbonyloxyphenyl)-
    acetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto-
    methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    265 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-chloräthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-
    mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    266 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-bromäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-
    mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    267 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxyäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-
    mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    268 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-
    mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    269 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-methoxybutyloxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-
    mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    270 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-
    mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    271 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-carbäthoxyäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-
    mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    272 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyäthoxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-
    mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    273 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyloxycarbonyloxy)-
    phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-
    mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
    Beispiel 274 Man suspendiert 3>1 g 7-Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml trockenem Acetonitril, gibt 1 g Triäthylamin und 2 ml N,N-Dimethylanilin zu, läßt 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen, fügt dann innerhalb von 15 Minuten bei 5 °C 2,8 g D,L-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetylchlorid-hydrochlorid (erhältlich aus einer Suspension von D,L-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-essigsäure in trockenem Dioxan durch aufeinanderfolgendes Einleiten von trockenem Phosgen und trockenem-HCl-Gas} zu, rührt das Gemisch 1 Stunde bei 12 OC, gibt unter Rühren 40 ml Wasser zu, fügt Na2C03 zu, bis ein pH-Wert von 2,5 erreicht ist, trennt die organische Phase ab, bringt die wässerige Phase auf einen pH-Wert von 2, wäscht mit Diäthyläther, bringt die wässerige Phase auf p 4 und engt bis zur Trübungsbildung ein. Man läßt 24 Stunden bei 5 ° stehen, filtriert und trocknet den Niederschlag. Man erhält 7-LD,L-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl]-acetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
  • Beispiel 275 Man gibt zu 2,15 g 2-D-BOC-amido-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyl)-phenyl)-essigsäure und 0,69 ml Triäthylamin in 20 ml IliF bei -10 °C 0,65 ml Chlorameisensäureisobutylester, tropft zu der Lösung des so in situ hergestellten gemischten Kohlensäureanhydrids 2,07 g des Triäthylammoniumsalzes der 7-Amino-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsSure, gelöst in 18 ml 50 igem wässerigen THF, rührt die Mischung 1 Stunde bei 5 °C und 1 Stunde bei Raumtemperatur, destilliert das THF ah, fügt 30 ml Wasser zum Rückstand, extrahiert mit 10 ml Athylacetat, bringt die wässerige Phase mit HCl auf pH = 3, filtriert und extrahiert das Filtrat zweimal mit je 25 ml Athylacetat. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Behandeln des öligen Rückstandes mit DiSthyläther/Petroläther erhält man 7-(D-2-B00-amido-2-(3- (s-mtboxycarbonylpentanoyl)-phenyl)-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, daraus direkt analog Beispiel 2 das Trifluoracetat der 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyl)-phenyl] acetamidoJ-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und aus diesem analog Beispiel 3 die freie 7-fD-2-Amino-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyl)-phenyl]-acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
  • Beispiel 276 5,93 g 7-uD-2-BOC.-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido-3-(1-methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (erhältlich analog Beispiel 275 aus dem Triäthylammoniumsalz der 7-Amino-3-(1-methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 2-D-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure) werden in 150 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 6,9 Kaliumcarbonat tropft man bei 0 - 5 OC unter Rohren 1,8 g Adipinsäuremoomethylestcrmonochlorid, in wenig Dichlormethan gelöst, zu, destilliert nach 20 Minuten das Dichlormethan ab, nimmt den Rückstand in Athylacetat auf, cxtrahiert mit Wasser, bringt die wässerige Phase mit Salzsäure auf pH = 3, extrahiert mit Athylacetat, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand die 7-{D-2-BOC-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl)-acetamidoj-3-(1-methyltetrazolyl-S-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
  • Analog Beispiel 2 erhält man durch Abspalten der BOC-gruppe mit Trifluoressigsäurc das Trifluoracetat der 7-fD-2-Amiiio-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-3-(1-methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cepseln-4-carbonsäure.
  • Analog Beispiel 3 erhält man aus dem Trifluoracetat durch Umsetzen mit NaOH die freie 7-{D-2-Amino-2-[3-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-3-(1-methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
  • Beispiel 277 Analog Beispiel 276 ist aus 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen mit Adipinsäuremonomethylestermono chlorid die 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhältlich.
  • Beispiel 278 Man löst 419 mg 7-[2-D-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido]-MCC und 42 mg NaHCO3 in 6 ml Wasser, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhält nach Gefriertrocknen der Lösung das Natriumsalz der 7-[2-D-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido]-MCC.
  • Analog sind aus den anderen Verbindungen der Formel I, insbesondere den in den vorstehenden Beispielen genannten, durch Umsetzen mit NaHC03 die entsprechenden Natriumsalze bzw. durch Umsetzen mit anderen Basen die entsprechenden Salze erhältlich.
  • Beispiel 279 Analog Beispiel 96 sind durch Umsetzen von 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure mit den Säurechloriden der entsprechenden Carbonsäuren der Formel V die folgenden Ausgangsverbindungen erhältlich: 7-{D-2-BOC-amido-2- g -t2-methoxyacetoxy)-pheny -acetamidocephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-äthoxypropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-propyloxypropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-methoxycarbonylpropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-methoxycarbonylbutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-äthoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(9-äthoxynonanyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, 7- D-2-BOC-amido-2-L3- (3-isopentyloxypropanoyloxy) -phenyl7-acetamido)-cephalosporansäure.
  • Analog der in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Reaktionsfolge sind aus den in Beispiel 279 genannten BOC-Derivaten die in den folgenden Beispielen 280 - 287 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich: Beispiel Verbindung der Formel I 280 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxyacetoxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, Rf = 0,44 (als Hydrochlorid), 281 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-äthoxypropionyloxy)-phenyl]-acetamido)-cephalosporansäure, Rf = 0,42, 282 7-iD-2-Amino-2- g-(3-propyloxypropionyloxy)-phenyl7-acetamido-cephalosporansäure, Rf = 0,47 (als Hydrochlorid), 283 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-methoxycarbonylpropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, Rf = 0,49 (als Hydrochlorid; 284 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-methoxycarbonylbutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, Rf = 0,42 (als Hydrochlorid), 285 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-äthoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl/-acetamido)-cephalosporansäure, Rf = 0,48 (als Hydrochlorid), 286 7-{D-2-Amino-2-[3-(9-äthoxycarbonylnonanoyloxy)-phenyl/-acetamido)-cephalosporansäure, Rf = 0,45 (als Hydrochlorid), 287 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-isopropyloxypropanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, Rf = 0,50 (als Hydrochlorid) Die Wirkstoffe der Formel I lassen sich nach Methoden, die aus der Literatur bekannt sind, zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeiten, wie die folgenden Beispiele zeigen: Beispiel A: Ampullen Bine Lösung von 100 g 7-[2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure-Natriumsalz wird in 0,3 1 zweifach destilliertem Wasser gelöst, steril filtriert, in Amnullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 1 g Wirkstoff.
  • Die Lösungsampullen werden erhalten, indem man 50 g Lidocainhydrochlorid in 3 1 zweifach destilliertem Wasser löst und nach steriler Filtration in Ampullen abgefüllt, die 20 Minuten lang bei 120 ° sterilisiert werden. Jede Lösungsampulle enthalt 50 mg Lidocainhydrochlorid in 3 ml Wasser.
  • Beispiel B: Tabletten Bin Gemisch bestehend aus 100 R des Natriumsalzes der 7-t2-Amino-2-[3-propionyloxyphenyl)-acetamido]-MCC, 500 g Milchzucker, 180 t WeizenstErke, 10 R Cellulosepulver und 10 g Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart daß jede Tablette SO mg des Wirkstoffes enthält.

Claims (8)

  1. Patentansprüche Verbindungen der allgemeinen Formel 1 RcooZ C6H4-CH(N{2)CONl L C112R1 v 4DOH worin cooH
    R H, Alkyl mit 1 - 9 C-Atomen oder ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, COOH,' Alkoxy mit 1 - 5 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Carboalkoxy mit 2 - 5 C-Atomen substituiertes Alkyl mit 1 - 9 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - 10 C-Atomen oder ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, Alkoxy mit 1 - 5 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Carboalkoxy mit 2 - 5 C-Atomen substituiertes Alkoxy mit 1 - 10 C-Atomen, R1 H, Acetoxy oder -S-Het, und Het 1,2,3-Triazol-5-yl, 1-Methyl-tetrazol-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl oder 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl bedeutet, sowie ihre leicht spaltbaren Ester und ihre physiologisch unbedenklichen Salze.
  2. 2. 7-eD-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamidof-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
  3. 3. 7-D-2-Amino-2--(S-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbons äure.
  4. 4. 7-'b-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido-cephalosporansäure.
  5. 5. 7-fD-2-Amino-2-(3- (S-methoxycarbonylpentanoyloxy) -phenyl)-acetamido]-cephalosporansäure.
  6. ó. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I RCOO-m-C H -CH(NIIZ)CON"FNI ' ' worin COOH
    R H, Alkyl mit 1 - 9 C-Atomen oder ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, COOIj, Alkoxy mit 1 - 5 C-Atomen, A lkanoyloxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Carboalkoxy mit 2 - 5 C-Atomen substituiertes Alkyl mit 1 - 9 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - 10 C-Atomen oder ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, Alkoxy mit 1 - 5 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Carboalkoxy mit 2 - 5 C-Atomen substituiertes Alkoxy mit 1 - 10 C-Atomen, R1 H, Acetoxy oder -S-Het, und et 1,2,3-Triazol-5-yl, 1-Methyl-tetrazol-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl oder 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl bedeutet, sowie ihrer leicht spaltbaren Ester und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, oder eines ihrer funktionellen Derivate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III RCOO-m-C6H4-CII (NH2) COOH III worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem ihrer funktionellen Derivate oder einem Säureadditionssalz dieser Verbindungen umsetzt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV R2COO-m-C6H4-CH(NH2)CONH m 511R1 Iv 6 9 worin N2 COOH
    R2 Alkenyl mit 2 - 9 C-Atomen oder ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, COOH, Alkoxy mit 1 - 5 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Carboalkoxy mit 2 - 5 C-Atomen substituiertes Alkenyl mit 2 - 9 Atomen, Alkenyloxy mit 2 - 10 C-Atomen oder ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, Alkoxy mit 1 - 5 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Carboalkoxy mit 2 - 5 C-Atomen substituiertes Alkenyloxy mit 2 - 10 C-Atomen bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem hydrierenden Mittel oder mit Clor oder Brom umsetzt, oder daß man in einer Verbindung, die sonst der Formel I entspricht, in der aber eine NH2-Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, oder einem ihrer leicht spaltbaren Ester oder einem ihrer physiologisch verträglichen Salze, diese NH2-Gruppe durch Behandeln mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt, - -und /oder daß man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I oder einem ihrer leicht spaltbaren Ester oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze einen Rest R1 durch Umsetzen mit reduzierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln oder durch Umsetzen mit einem Thiol HS-Het in einen anderen Rest R1 umwandelt und/oder daß man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I oder einem ihrer leicht spaltbaren Ester oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze den Rest R durch Umsetzen mit alkylierenden oder solvolysierenden Mitteln in einen anderen Rest R umwandelt und/oder daß man eine Verbindung der Formel I durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel in einen ihrer leicht spaltbaren Ester überführt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer leicht spaltbaren Ester durch Umsetzen mit einem hydrolysierenden Mittel in Freiheit setzt und/oder daß man eine Verbindung der Formel I durch Umsetzen mit einer Säure oder einer Base in eines ihrer physiologisch verträglichen Salze überführt und/oder daß man eine Verbindung der Formel I durch Umsetzen mit einer Base oder einer Säure aus einem ihrer Salze in Freiheit setzt.
  7. 7. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder einem ihrer leicht spaltbaren Ester.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder mindestens eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder mindestens einen ihrer leicht spaltbaren Ester, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
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