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Cephemderivate und Verfahren
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zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue Cephemderivate der
allgemeinen Formel I
worin R H, Alkyl mit 1 - 9 C-Atomen oder ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, COOH,
Alkoxy mit 1 - 5 Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Carboalkoxy mit 2 -
5 C--Atomen substituiertes Alkyl mit 1 - 9 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - 10 C-Atomen
oder ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, Alkoxy mit 1 - 5 C-Atomen, Alkanoyloxy
mit 1 - 4 C-Atomen oder Carboalkoxy mit 2 - 5 C-Atomen substituiertes Alkoxy mit
1 - 10 C-Atomen, R1 H, Acetoxy oder -S-Het, und
Het 1 2, 3-Triazol-5-yl,
1 -Methyltetrazol-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl oder 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl
bedeutet, sowie ihre leicht spaltbaren Ester und ihre physiologisch unbedenklichen
Salze.
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Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden,
die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde
durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I gelöst.
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Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen vor allem in vivo eine ausgezeichnete
antibakterielle Wirksamkeit gegen gram-negative und gegen gram-positive Keime besitzen.
Im Vergleich mit bekannten halbsynthetisch gewonnenen Cephalosporinen zeigen sie
deuL-liche Unterschiede hinsichtlich der Empfindlichkeit der einzelnen Keime. In
zahlreichen Fällen werden bekannte Cephalosporine von den neuen Produkten erheblich
übertroffen, so daß sie bei der Bekämpfung bestimmter Bakterien-Infektionen entscheidende
therapeutische Vorteile besitzen. Besonders hervorzuheben ist, daß die Verbindungen
der Formel I bei oraler Applikation eine hervorragende antibakterielle Wirksamkeit
zeigen, beispielsweise an Mäusen gegenüber Staphylococcus aureaus (gemessen als
DC 50).
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Die terbindungen können dementsprechend als Arzneimittel, insbesondere
zur Bekämpfung bakterieller Infektionen eingesetzt werden. Ferner können sie als
Zwischenprodukte zur Herstellung welWerer Arzneimittel verwendet werden.
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Gegenstand der Erfindung sind somit die neuen Verbi.;llungen der Formel
I sowie ihre leicht spaltbaren Ester und illren physiologisch unbedenklichen Salzen.
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Bevorzugte Reste R sind Wasserstoff, unsubstituiertes Alkyl mit 1
- 9 C-Atomen, insbesondere unsubstituiertes Alkyl mit
1 - 6 C-Atomen,
vor allem aber unsubstituiertes und unverzweigtes Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen. Daneben
sind auch die einfach durch Fluor, Chlor, Brom, Alkoxy mit 1 - 5 C-atomen oder Carboalkoxy
mit 1 - 5 C-Atomen, substituierten Alkyle mit 1 - 9 C-Atomen bevorzugt. Besonders
wichtig sind hier die einfach durch Chlor, Alkoxy mit 1 - 2 C-Atomen oder durch
Carboalkoxy mit 2 - 3 C-Atomen, substituierten Alkyle mit 1 - 6 C-Atomen, Vor allem
dann, wenn die Alkylreste unverzweigt sind. R ist auch Alkoxy mit 1 - 10 C-Atomen,
vorzugsweise mit 1 - 6 C-Atomen, insbesondere unverzweigtes Alkoxy mit 1 - 6 C-Atomen;
diese Alkoxyreste können mehrfach vorzugsweise aber einfach durch Fluor, Chlor,
Brom, Alkoxy mit 1 - 5 C-Atomen, Alkanyloxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Carboalkoxy
mit 1 - 5 C-Atomen substituiert sein. Besonders bevorzugt sind die einfach durch
Chlor, Alkoxy mit 1 - 2 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 2 C-Atomen oder Carboalkoxy
mit 2 - 3 C-Atomen substituierten Alkoxyresten mit 1 - 6 C-Atomen. DarUber hinaus
kann R auch einen einfach durch Alkanoyloxy mit 1 - 4 C-Atomen substituiertn Alkylrest
mit 1 - 9 C-Atomen, vorzugsweise 1 - 6 C-Atomen bedeuten, welcher insbesondere unverzweigt
ist. Handelt es sich bei R um einen mehrfach substituierten Alkyl oder Alkoxyrest,
so sind wieder die Reste mit 1 - 6 C-Atomen bevorzugt, insbesondere dann, wenn sie
unverzweigt sind. Bei mehrfach substituierten Resten R sind die zweifach durch Chlor
oder Brom substituierten Reste besonders wichtig. Im einzelnen seien folgende bevorzugten
Reste R beispielhaft genal1nt: Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isopropyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl,
Octyl, Nonyl; 2-Fluorä-tl,, L, 2-Chloräthyl, 2-Bromäthyl, 2-Fluorpropyl, 2-Chlorpropyl,
2-Brompropyl, 2-Fluorbutyl, 2-Chlorbutyl, 2-Brombutyl, 2-Fluorpentyl, 2-Chlorpentyl,
2-Brompentyl, 2-Fluorhexyl,
2-Chlorhexyl, 2-Bromhexyl, 3-Fluorpropyl,
3-Chlorpropyl, 3-Brompropyl, 4-Fluorbutyl, 4-Chlorbutyl, 4-Brombutyl, 3-Fluorpentyl,
5-Chlorpentyl, 5-Brompentyl, 6-Fluorhexyl, 6-Chlorhexyl, 6-Bromhexyl; Methoxymethyl,
Äthoxymethyl, Propyloxymethyl, Butyloxymethyl, tert.-Butyloxymethyl, 2-Methoxyäthyl,
2-Äthoxyäthyl, 2-Isopentyloxyäthyl, 2-Methoxypropyl, 2-Äthoxypropyl, 2-Methoxybutyl,
2-Äthoxybutyl, 2-Methoxypentyl, 2-Ättoxypentyl, 2-Methoxyhexyl, 2-Äthoxyhexyl, 3-Methoxypropyl,
3-Äthoxypropyl, 4-Methoxybutyl, 4-Äthoxybutyl, 5-Methoxypentyl, 5-Äthoxypentyl,
6-Methoxyhexyl, 6-Äthoxyhexyl; Acetoxymethyl, 2-Acetoxyäthyl, 2-Acetoxypropyl, 2-Acetoxybutyl,
2-Acetoxypentyl, 2-Acetoxyhexyl, 3-Acetoxypropyl, 4-Acetoxybutyl, 5-Acetoxypentyl,
6-Acetoxyhexyl; Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonyläthyl, 2-Methoxycarbonylpropyl,
2-Methoxycarbonylbutyl, 2-Methoxycarbonylpentyl, 2-Methoxycarbonylhexyl, Äthoxycarbonylmethyl,
2-Äthoxycarbonyläthyl, 2-Xthoxycarbonylpropyl, 2-Äthoxycarbonylbutyl, 2-Äthoxycarbonylpentyl,
2-Äthoxycarbonylhexyl, 3-Methoxycarbonylpropyl, 3-Äthoxycarbonylpropyl, 4-Methoxycarbonylbutyl,
4-Äthoxycarbonylbutyl, 5-Methoxycarbonylpentyl, 5-Äthoxycarbonylpentyl, 6-Methoxycarbonylhexyl,
6-Äthoxycarbonylhexyl; Dichlormethyl, Trichlormethyl, Dibrommethyl, 2,3-Dichlorpropyl,
2,3-Dibrompropyl, 2,3-Dichlorbutyl, 2,3-Dibrombutyl, 3,4-Dichlorbutyl, 3,4-Dibrombutyl;
Hydroxycarbonylmethyl, 2-Hydroxycarbonyläthyl, 3-Hydroxycarbonylpropyl, 4-Hydroxycarbonylbutyl,
5-Hydroxycarbonylpentyl, 6-Hydroxycarbonylhexyl; Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy,
Bu-tyloxy, sek.-Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy,
Pentyloxy,
Hexyloxy, 2-Fluoräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy, 2-Fluorpropyloxy, 2-Chlorpropyloxy,
2-Brompropyloxy, 2-Fluorbutyloxy, 2-Chlorbutyloxy, 2-Brombutyloxy, 2-Fluorpentyloxy,
2-Chlorpentyloxy, 2-Brompentyloxy, 2-Fluorhexyloxy, 2-Chlorhexyloxy, 2-Bromhexyloxy,
3-Chloropropyloxy, 4-Chlorbutyloxy, 5-Chlorpentyloxy, 6-Chlorhexyloxy, 2,2-Dichloräthyloxy,
2,2,2-Trichloräthoxy, 2,3-Dichlorpropyloxy, 2,3-Dichlobutyloxy, 3,4-Dichlobutyloxy;
Nethoxymethoxy, Äthoxymethoxy, Propy].oxymethoxy, 2-Methoxyäthoxy, 2-Äthoxyäthoxy,
2-Methoxypropyloxy, 2-Äthoxypropyloxy, 2-propyloxypropyloxy, 3-Methoxypropyloxy,
3-Äthoxypropyloxy, 4-Methoxybutyloxy, 4-Äthoxybutyloxy, 5-Methoxypentyloxy, 5-Äthoxypentyloxy,
6-Methoxyhexyloxy, 6-Äthoxyhexyloxy; 2-Formyloxyäthoxy, 2-Acetoxyäthoxy, 3-Formyloxypropyloxy,
3-Acetoxypropyloxy, 4-Formyloxybutyloxy, 4-Acetoxybutyloxy, 5-Acetoxypentyloxy,
6-Acetoxyhexyloxy; Methoxycarbonylmethoxy, Äthoxycarbonylmethoxy, 2-Methoxycarbonyläthoxy,
2-Äthoxycarbonyläthoxy, 3-Methoxycarbonylpropyloxy, 3-Äthoxycarbonylpropyloxy, 4-Methoxycarbonylbutyloxy,
4-Ätboxycarbonylbutyloxy, 5-Methoxycarbonylpentyloxy, 5-Äthoxycarbonylpentyloxy,
6-Methoxycarbonylhexyloxy, 6-Äthoxycarbonylhexyloxy.
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R1 ist vorzugsweise Acetoxy oder S-Het. Acetoxy ist besonders bevorzugt;
wenn R1 5-Het bedeutet, so sind die 1-Methyl-tetrazolyl-5-mercapto und 1,3,4-Thiadiazolyl-2-mercapto-reste
bevorzugt; daneben kann R1 auch 1,2, 3-Triazolyl-5-mercapto oder 2-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto
bedeuten. Außerdem kann R1 auch Wasserstoff sein.
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Als leicht spaltbare Ester der Verbindungen der Formel I seien in
erster Linie die tert.-Butylester genannt, ferner zum Beispiel die Trimethylsilyl-,
Benzyl-, Benzhydryl-, Trichloräthyl-, Benzylmethyl-, p-Methoxybenzyl-oder Methoxymethylester,
ferner vor allem Alkanoyloxymethylester, wie die Acetoxymethyl- und die Pivaloyloxymethylester.
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Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens
eines der Symbole R und R1 eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen
hat.
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Einige dieser bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die
nachstehenden Teilformeln Ia bis Iy wiedergegeben werden, die sonst der Formel I
entsprechen, und in denen die nicht näher bezeichneten Symbole die bei Formel I
angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in Ia R Alkyl mit 1 - 9 C-Atomen bedeutet;
in Ib R Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen bedeutet; in Ic R unverzweigtes Alkyl mit 1 - 6
C-Atomen bedeutet in Ie R 2-Chloralkyl mit 2 - 6 C-Atomen bedeutet; in If R 2-Methoxyalkyl
oder 2-Äthoxyalkyl mit jeweils 2 - 6 C-Atomen im Alkylrest bedeutet; in Ig R #-Methoxyalkyl
oder #-Äthoxyalkyl mit jeweils 3 - 6 C-Atomen im Alkylrest bedeutet; in Ih R 2-Acetoxyalkyl
mit 2 - 6 C-Atomen im Alkylrest bedeutet; in Ii R # -Acetoxyalkyl mit 3 - 6 C-Atomen
im Alkylrest bedeutet in Ij R #-Methoxycarbonylalkyl oder #-Äthoxycarbonylalkyl
mit jeweils 1 - 6 C-Atomen im Alkylrest bedeutet; in Ik R Alkoxy mit 1 - 10 C-Atomen
bedeutet; in Il R Alkoxy mit 1 - 6 C-Atomen bedeutet in Im R #-Methoxyalkyl oder
#-Äthoxyalkoxy mit jeweils 1 - 6 C-Atomen im Alkoxyrest bedeutet;
in
In R #-Acetoxyalkoxy mit 1 - 6 C-Atomen im Alkoxyrest bedeutet; in Io R #-Methoxycarbonylalkoxy
oder # -Äthoxycarbonylalkoxy mit jeweils 1 - 6 C-Atomen im Alkoxyrest bedeutet,
in Ip R1 -S-Het oder Acetoxy bedeutet; in Iq R1 Acetoxy bedeutet; in Ir R Alkyl
mit 1 - 6 C-Atomen und R1 -S-Het oder Acetoxy bedeuten; in Is R Alkoxy mit 1 - 6
C-Atomen und R1 -S-Het oder Acetoxy bedeuten; in It R 2-Chloralkyl mit 1 - 6 C-Atomen
und R1 -S-Het oder Acetoxy bedeuten; in Iu R #-Äthoxyalkyl oder #-Äthoxyalkoxy mit
jeweils 1 - 6 C-Atomen im Alkyl- bzw. im Alkoxyrest, und R1 -S-Het oder Acetoxy
bedeuten; in Iv R #-Äthoxycarbonylalkyl oder #-Äthoxycarbonylalkqxy mit jeweils
1 - 6 C-Atomen im Alkyl- bzw. im Alkoxyrest, und R1 -S-Het oder Acetoxy bedeutet;
in Iw R unverzweigtes Alkyl mit 1-- 6 C-Atomen und R1 -S-Het oder Acetoxy bedeuten,
in Ix R1 1,2,3-Triazolyl-5-mercapto, 1-Methyltetrazolyl-5-mercapto, 1,3,4-Thiadiazolyl-2-mercapto
oder 2-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto bedeutet; in Iy R unverzweigtes Alkyl
mit 1 - 6 C-Atomen odr unverzweigtes Alkoxy mit 1 - 6 C-Atomen und R¹ 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5-mercapto-
oder 1,3,4-Thiadiazolyl-2-mercapto bedeuten.
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Gegenstand de Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung des
Verbindungen der Formel I sowie ihrer leicht spaltbaren Ester und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
eine
Verbindung der allgemeinen Formel II
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, oder eines ihrer funktionellen Derivate
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III RCOO-m-C6H4- OH (NH2 ) COOH III
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem ihrer funktionellen Derivate
oder einem Säureadditionssalz dieser Verbindungen umsetzt, oder daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel IV
worin R2 Alkenyl mit 2 - 9 C-Atomen oder ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, COOH,
Alkoxy mit 1 - 5 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Carboalkoxy mit 2
- 5 C-Atomen substituiertes Alkenyl mit 2 - 9 C-Atomen, Alkenyloxy ujt 2 - 10 C-Atomen
oder ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, Alkoxy mit 1 - 5 C-Atomen, Alkanoyloxy
mit-1 - 4 C-Atomen oder Carboalkoxy mit 2 - 5 C-Atomen substituiertes Alkenyloxy
mit 2 - 10 C-Atomen bedeutet und
R1 die oben angegebene Bedeutung
hat, mit einem hydrierenden Mittel oder mit Chlor oder Brom umsetzt, oder daß man
in einer Verbindung, die sonst der Formel I entspricht, in der aber eine NH2-Gruppe
in funktionell abgewandelter Form vorliegt, oder einem ihrer leicht spaltbaren Ester
oder einem ihrer physiologisch verträglichen Salze, diese NH2-Gruppe durch Behandeln
mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt, und/oder
daß man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I oder einem ihrer leicht spaltbaren
Ester oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze einen Rest R1 durch Umsetzen
mit reduzierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln oder durch Umsetzen mit einem
Thiol HS-Het in einen anderen Rest R1 umwandelt und/oder daß man in einer erhaltenen
Verbindung der Formel I oder einem ihrer leicht spaltbaren Ester oder einem ihrer
physiologisch unbedenklichen Salze den Rest R durch Umsetzen mit alkylierenden oder
solvolysierenden Mitteln in einen anderen Rest R umwandelt und/ oder daß man eine
Verbindung der Formel 1 durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel in einen ihrer
leicht spaltbaren Ester überführt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I
aus einem ihrer leicht spaltbaren Ester durch Umsetzen mit einem hydrolysierendan
Mittel in Freiheit setzt und/oder daß man eine Verbindung der Formel I durch Umsetzen
mit einer Säure oder einer Base in eines ihrer physiologisch verträglichen Salze
über führt und/oder daß man eine Verbindung der Formel I durch Umsetzen mit einer
Base oder einer Säure aus einem ihrer Salze in Freiheit setzt.
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Das a-C-Atom des substituierten Phenylacetylrestes, welcher die Seitenkette
in einer Verbindung der Formel I bildet, ist asymmetrisch. Die Erfindung erfaßt
daher reine Epimere, bei denen dieses C-Atom die D-Konfiguration hat und solche
reine Epimere, bei denen dieses C-Atom die L-Konfiguration hat. Aber auch die Epimerengemische
der Formel I, bei denen das «-C-Atom der Seitenkette teils D- und teils L-konfiguriert
ist, sind Gegenstand der Erfindung.
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Jene Epimerengemische sind bevorzugt, bei denen die D- und die L,Konfiguration
zu annähernd gleichen Teilen auftreten. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen
der Formel I, insbesondere der Formeln Ia bis Iy, in denen das a-C-Atom der Seitenkette
die D-Konfiguration aufweist.
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Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verlaufen
nach Methoden, wie sie in der Cephalosporin-Chemie bekannt und in der Literatur
näher beschrieben sind.
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Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zubereitungen,
welche durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel
I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder einem ihrer leicht
spaltbaren Ester gekennzeichnet sind.
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Ebenso ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung einer Verbindung
der Formel I oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder eines ihrer
leicht spaltbaren Ester zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen.
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Schließlich ist auch Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
von pharmazeutischen Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der Formel 1 und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder einen
ihrer leicht spaltbaren Ester, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen,
flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff
und gegebenenfalls
zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform
bringt.
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Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind teils bekannt,
teils neu. Sie können nach an sich bekannten Methoden analog zu bekannten Verbindungen
hergestellt werden. Beispielsweise sind die Säuren der Formel II (R1 = -S-Het) erhältlich
aus 7-Aminocephalosporansäure (7-ACS; II, R1 = -OCOCH3) durch Umsetzung mit den
bekannten heS rocyclischen Thiolen der Formel Het-SH, oder den zugehörigen Metallmercaptiden,
z.B. durch Reaktion der entsprechenden Alkalimetallsalze in heißem, wässerigem Aceton.
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Als funktionelle Derivate einer Säure der Formel II eignen sich in
erster Linie die leicht spaltbaren Ester, z.B. die tert.-Butylester, die Trimethylsilylester
(die z.B. in situ aus II und N-Trimethylsilyl-acetamid entstehen) und die anderen
oben angegebenen leicht spaltbaren Ester. Ferner sind die Salze, insbesondere die
neutralen Salze dieser Säuren geeignet.
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Insbesondere eignen sich die Alkalimetal- (z.B. Natrium-, Kalium-),
Erdalkalimetall- (z.B. Magnesium-, Kalzium-) und Ammoniumsalze. Unter den letzteren
sind die von Aminen, insbesondere von tert.-Aminen, z.B. Ttiäthylamin, Triäthanolamin,
Pyridin, Kollidin, abgeleiteten Salze bevorzugt. Diese Salze können als solche in
der Reaktion eingesetzt werden; man kann sie auch in situ aus einer Säure II und
einer Base, z.B. NaHCO3, Na2HP04 oder Triäthylamin erzeugen.
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Die Säuren der Formel III leiten sich ab vom 2-(m-Hydroxyphenyl)-glycin.
Man erhält sie aus dieser bekannten Verbindung nach Blockierung der Aminogruppe
mit einer der in der Peptidchemie üblichen Schutzgruppen
durch
Umsetzen mit einer Säure der Formel V RCOOH V worin R die oben angegebene Bedeutung
hat, oder einem aktivierten Derivat dieser Säure.
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Als aktivierte Derivate der Säuren V eignen sich insbesondere die
Halogenide, vorzugsweise die Chloride und Bromide, ferner die Anhydride und gemischten
Anhydride sowie Azide und aktivierte Ester, z.B. die mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol,
p-Nitrophenylmercaptan, Methylencyanhydrin oder N-Hydroxysuccinimid. Als gemischte
Anhydride der Säuren V eignen sich z.B. einer seits solche mit niederen Alkansäuren,
insbesondere mit Essigsäure oder substituierten Essigsäuren, wie z.B.
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Trichloressigsäure, Pivalinsäure oder Cyanessigsäure und andererseits
Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, die z.B. durch Umsetzen der Säuren V mit Chlorameisensäurebenzylester,
-p-nitrobenzylester, -isobutylester, -äthylester und -allylester erhältlich sind.
Alle diese iunktionellen Derivate von V werden vorzugsweise in situ erzeugt und
ohne Isolierung weiter umgesetzt.
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Die z.B. für die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel III
wichtigen Verbindungen der Formel V sind bekannt. Es handelt sich dabei um Fettsäuren
mit 1 - 10 C-Atomen, vorzugsweise mit 1 - 7 Atomen, welche insbesondere unverzweigt
sind und die 1- oder mehrfach, vorzugsweise aber einfach durch F, Cl, Br, Alkoxy
mit 1 - 4 Atomen, vorzugsweise Methoxy oder Äthoxy, oder Alkanoyloxy mit 1 - 4 C-Atomen,
vorzugsweise Acetoxy
substituiert sein können. Diese Substituenten
befinden sich vor allem in ß-Stellung oder in Uu-Stellung.
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Bevorzugte Säuren der. Formel V sind auch a, bß -Alkandicarbonsäuren
mit 2 - 11 C-Atomen, vorzugsweise mit 2 - 8 Atomen, insbesondere Bernsteinsäure,
Glutarsäure und Adipinsäure (die wichtigsten aktivierten Derivate der Beieii,etein-
und der Glutarsäure sind deren cyclische Anhydride).
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Weiter wichtige Verbindungen der Formel V sind die a, 6o-Dicarbonsäuremonoalkylester,
wobei der Alkylrest vorzugsweise zwischen 1 und 4 C-Atomen besitzt. Besonders wichtig
sind die Monomethyl-und Monoäthylester der Alkandicarbonsäuren mit 3 - 11 Atomen,
vorzugsweise mit 4 - 6 Atomen, insbesondere von Bernstein-, Glutar-und Adipinsäure.
Bei den aktivierten Derivaten der Dicarbonsäure der Formel V liegt in der Regel
nur eine Carboxylgruppe in aktivierter Form vor. Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung
des 2-(m-Hydroxyphenyl)-glycins (wobei die Aminogruppe in geschützter Form, beispielsweise
als tert.-Butoxycarbonylamino- oder 2-Äthoxycarbonyl-1 -methylvinylaminogruppe vorliegt)
mit einer Verbindung der Formel V (bzw. mit deren aktivierten Derivaten) in Gegenwart
eines inerten Lösungsmittels.
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Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe,
z.B. Methylenchlorid, Chloroform; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan;
Ketone wie Aceton, Butanon; Amide wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid,
Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT); Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Wasser;
ferner organische oder wässerige anorganische Basen. Es kannen auch Gemische der
genannten Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen
etwa -70 und etwa +800, vorzugsweise zwischen -50 und +300, insbesondere zwischen
-40 und 100. Die Reaktionsdauer ist von der Art der gewählten Ausgangs stoffe und
der Reaktionstemperatur abhängig; sie liegt normalerweise zwischen 5 Minuten und
72 Stunden.
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Setzt'man eine Verbindung der Formel II oder eines ihrer funktionellen
Derivate mit einem aktivierten Derivat der Formel III um, so liegt dieses aktivierte
Derivat stets als Säureadditionssalz vor, wobei das Proton als Aminoblockierungsgruppe
dient und Selbstacylierungen verhindert.
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An dieser Stelle sei darauf hingewiesen, daß funktionelles Derivat
sowohl eine Verbindung bedeuten kann, in der eine funktionelle Gruppe derart in
geschützter Form vorliegt, daß sich diese Gruppe in einer bestimmten Reaktion nicht
störend bemerkbar machen kann,als auch eine Verbindung in der eine bestimmte funktionelle
Gruppe in aktivierter Form vorliegt, um so in der gewünschten Reaktion besonders
gut zu reagieren. Selbstverstänc-i;,ch können auch beide funktionelle Abwandlungen
gleichzeitig vorliegen, beispielsweise kann in den hier interessierenden Reaktionen
eine Aminosäure als aktiviertes Säurederivat eingesetzt werden, wobei die Aminogruppe
durch eine Schutzgruppe blockiert ist.
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Als Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel III kommen vor
allem solche mit starken Säuren in Frage, vorzugsweise mit starken Mineralsäuren
wie HCl, HBr, HJ, H2504 oder HN03, aber auch mit starken organischen Säuren, beispielsweise
Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure.
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Besonders vorteilhaft ist es, zur Acylierung einer Verbindung der
Formel II bzw. eines ihrer funktionellen Derivate das Hydrochlorid des Säurechlorids
einer Verbindung der Formel III zu verwenden.
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Die Umsetzung der Cephemderivate II (bzw. deren funktioneller Derivate)
mit den Verbindungen der Formel III (bzw.
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mit deren funktione3mDerivaten) erfolgt in der Regel in Gegenwart
eines inerten Lösungsmittels.
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Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung
der Formel III (bzw. einem ihrer aktivierten Derivate) erfolgt in der.Regel unter
Reaktionsbedingungen, welche den vorstehend für die Acylierung des 2-(m-Hydroxyphenyl)-glycins
genannten entsprechen. Besonders bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen zwischen
-40 und +100. Auch hier ist die Reaktionsdauer von der Art der gewählten Ausgangsstoffe
und der Reaktionstemperatur abhängig und liegt etwa zwischen 10 Minuten und 80 Stunden.
Geeignete Lösungsmittel sind die oben für die Acylierung des 2-(m-Hydroxy-phenyl)-glycins
mit einer Verbindung der Formel V bzw. deren aktivierten Derivaten genannten Lösungsmittel.
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Die Acylierung einer 7-Amiriogruppe eines Cephalosporins ist eine
bekannt Umsetzung, und jedes funktionelle Äquivalent einer Verbindung der Formel
III, das üblicherweise als Acylierungmittel für primäre Aminogruppen benutzt wird,
kann verwendet werden. Beispiele für geeignete acylierende Derivate (= aktivierte
Derivate) der freien Säure sind bereits genannt worden. Die freie Säure kann mit
einer Verbindung der Formel II oder einem ihrer leicht spaltbaren Ester gekoppelt
werden, wenn man zuerst die freie Säure mit N, N -Trimethylchlorformiminiumchlorid
umgesetzt hat, oder durch den Gebrauch von Enzymen oder eines N, N'Carbonyldiimidazol-
oder eines N, N'-Carbonylditriazol- oder eines Carbodiimidreagenzes, z.B.
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N, N'-Diisopropylcarbodiimid, N, N1-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N
-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid, oder mit Hilfe eines Isoxazoliumsalzes.
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Ein anderes aktiviertes Derivat ist ein entspreclel,des Azolid, d.h.
ein Amid der entsprechenden Säure, dessen Amidstickstoff Glied eines quasiaromatischen
5-gliedrigen Ringes ist, der wenigstens zwei Stickstoffatome enthält, z.B. eines
Imidazol-, Pyrazol-, Triazol-, Benzimidazol-oder Benzotriazolringes. Ein anderes
geeignetes Derivat
der substituierten Phenylglycinsäure der Formel
III ist das N-Carboxyanhydrid (Leuchssches Anhydrid). Dabei dient die Gruppe, die
die Carboxylgruppe aktiviert auch zum Schutz der Aminogruppe.
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Im einzelnen ist es besonders zweckmäßig, einen leicht spaltbaren
Ester, vorzugsweise einen tert.-Butylester der Säure II mit einer Verbindung der
Formel III, in der die Aminogruppe in geschützter Form vorliegt,umzusetzen, wobei
man vorteilhaft ein wasserbindendes Mittel zugibt und anschließend im erhaltenen
Reaktionsprodukt die Aminogruppe hydrolytisch oder hydrogenolytisch freisetzt. Als
wasserbindende Mittel kommen z.B. Carbodiimide, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid
(DCC), in Betracht.
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So läßt man z.B. 7-ACS-tert.-Butylester, eine Verbindung der Formel
VI RCOO-m-C6H4-CH(NHR3)COOH VI worin R3 eine mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden
Mitteln abspaltbare Schutzgruppe bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat,
und
DCC in annähernd äquimolaren Anteilen und unter Kühlung in einem inerten Lösungsmittel
reagieren, insbesondere in Chlorkohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder in
aprotisch dipolaren Lösungsmitteln, wie DMF oder DMSO oder auch in Lösungsmittelgemischen.
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Die Umsetzung einer Verbindung der Formel 11 oder eines ihrer funktionellen
Derivate mit aktivierten Derivaten (bzw. deren Salzen) der Säuren III wird vorzugsweise
in Gegenwart eines basischen Katalysators vorgenommen.
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Geeignete basische Katalysatoren sind anorganische Metallhydroxide,
vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, basische Salze, sowie
organische Amine, vorzugsweise tertiäre anorganische Amine. Insbesondere verwendet
man NaHC03, KHCO3, Na2C03, K2C03, NaOH, KOH, Pyridin oder eine Base geringer Nucleophilie,
z.B. ein tertiäres Amin, wie Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Äthyldiisopropylamin
oder Kalium-tert.-butylat.
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Der Rest R3 bedeutet eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch leicht
abspaltbare Schutzgruppe wie sie insbesondere aus der Peptidchemie bekannt ist.
Vor allem kommen als Schutzgruppen in Frage: Aryltethoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonyl,
Alkyloxycarbonyl, wie tert.-Butyloxycarbonyl cßoc); Arylsulfonylreste, wie p-Bromphenylsulfonyl
oder p-Tolylsulfonyl; Arylmethylreste, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl;
Acylgruppen, vorzugsweise Alkanoylgruppen, wie Formyl, Acetyl oder pivaloyl oder
substituierte Alkanoylgruppen, wie Trifluoracetyl, Chloracetyl oder o-Nitrophenoxyacetyl;
Aryloxycarbonylgruppen, wie Phenoxycarbonyl; Alkylthiocarbonyl- oder Aralkylthiocarbonylreste,
wie Benzylthiocarbonyl oder aktivierte Vinylgruppen, wie 2-Äthoxycarbonyl-1-methylvinyl.
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Die für eine weitere HerstJllungsvariante der Verbindungen der formel
1 wichtigen Verbindungen der Formel lV sinb aus den Cephemderivaten der Fonnel II
bzw. deren funktionellen Derivaten durch Umsetzen mit Verbindungen der Formel VII
R2000-m-C6H4-CH ( NH2 )COOH VII worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, oder
einem ihrer funktionellen Derivate oder einem Säureadditionssalz dieser Verbindungen
erhältlich, wobei die Reaktionsbedingungen den oben für die Umsetzung einer Verbindung
der Formel II mit einer Verbindung der Formel III beschriebenen entsprechen.
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Die Verbindungen der Formel VII sind bekannt oder können in analoger
Weise wie oben für die Verbindungen der Formel III beschrieben aus 2-(m-Hydroxyphenyl)-glycin
oder einem funktionellen Derivat dieser Verbindung und einer Säure der Formel VIII
R2COOH VIII worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem aktivierten Derivat
dieser Säure hergestellt werden.
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In den vorstehenden Formeln IV, VII und VIII bedeutet R2 einen Alkenylrest
mit 2 - 9 C-Atomen oder einem Alhenyloxyrest mit 2 - 10 C-Atomen mit den oben angegebenen
Substitutionsmöglichkeiten, wobei diese Reste vorzugsweise einfach ungesättigt sind,
aber auch mehrfach ungesättigt: sein können. Bevorzugt sind solche ungesättigten
Reste, welche sich von den vorstehend genannten bevorzugten Resten R ableiten und
sich von diesen nur durch die Anwesenheit einer C-C-Doppelbindung
unterscheiden.
Im einzelnen seien folgende Reste R2 als besonders wichtig genannt: Vinyl, 2-Methylvinyl,
2-Hydroxycarbonylvinyl, 2-Äthoxycarbonylvinyl und Allyl.
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Die Verbindungen der Formel IV können durch Behandeln mit einem hydrierenden
Mittel, vorzugsweise mit katalytisch aktiviertem wasserstoff in Gegenwart eines
Edelmetallkatalysators, wie Platin oder Platinoxid, welche auch auf einem geeigneten
Trgermaterial aufgebracht sein kann, oder aber in Gegenwart eines Raney.-Metalls,
wie Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, zu den gewünschten Verbindungen der Formel I
hydriert werden. Die hydrierung wird in einem geeignet: inerten Lösungsmittel, beispielsweise
in Äthylacetat, vorzugsweise bei Raumtemperatur und bei Drucken von etwa 1 Atmosphäre
durchgeführt. Man bricht die Hydrierung nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff ab,
um unerwünschte Weiterhydrierungen, beispielsweise der Doppelbindungen im Cephemsystem
oder im Phenylring, zu vermeiden.
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Es ist auch möglich, durch Anlagerung von Chlor oder Brom an die Doppelbindung
in R2 die Verbindungen der Formel I aus den Verbindungen der Formel IV herzustellen.
Man arbeitet dabei üblicherweise in inerten Lösungsmitteln, beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffen,
wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Brombenzol
oder Perchlorbutadien, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen +50 und +400, insbesondere
bei Raum-teniperatur. Es ist zweckmäßig, das Halogen in äquimolaren Mengen zuzusetzen,
um eine unerwünschte Anlagerung, beispielsweise an die Doppelbindung des Cephem-Systems,
zu vermeiden.
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Die Cephemderivate der Formel I sind weiterhin erhältlich, indem man
eine in einer sonst der Formel I entsprechenden Verbindung enthaltene funktionell
abgewandelte NH2-Gruppe nach an sich bekannten Methoden in Freiheit setzt.
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Die Ausgangsstoffe für diese Verfahrensvariante sind z.B. durch Umsetzung
einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der-Formel VI erhältlich. Besonders
vorteilhaft ist es, eine Verbindung der Formel II oder eines ihrer funktionellen
Derivate mit einer Verbindung der Formel IX HO-m-06H4-CH( NHR3) COOH IX worin R3
die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem ihrer funktionellen Derivate unter
Reaktionsbedingungen umzusetzen, wie sie oben bereits für die Umsetzung einer Verbindung
der Formel II oder einem ihrer funktionellen Derivate mit einer Verbindung der Formel
III oder einem ihrer funktionellen Derivate beschrieben wurden, und die erhaltenen
Verbindungen der Formel X
worin R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihre funktionellen
Derivate bzw. die Salze dieser Verbindungen weiter mit einer Säure der Formel V
oder einem aktivierten Derivat dieser Säure umzusetzen; Eine funktionell abgewandelte
Aminogruppe kann nach an sich bekannten, in der Literatur beschriebenen Methoden
solvolytisch, insbesondere hydrolytisch oder hydrogenölytisch in Freiheit gesetzt
werden. Eine Solvolyse, vorzugsweise eine Hydrolyse, insbesondere auch einer tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe,
wird z.B. mit Trifluoressigsäure oder mit wässerigen Mineralsäuren, z.B. Salze,
bei
Temperaturen zwischen -100 urid 500 durchgeführt, Eine Hydrogenolyse,
insbesondere eine Abspaltung von Benzyl-, tert.-Butoxycarbonyl- und Carbobenzyloxyresten
ist möglich durch Hydrierung in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, wie 5 bis
50igem Palladium auf Kohle oder Palladiumoxid. Zweckmäßig hydrogenolysiert man bei
Temperaturen zwischen -10 und +500, insbesondere bei Raumtemperatur, sowie bei Drucken
zwischen 1 und 10 at, vorzugsweise bei Normaldruck. Es müssen besonders milde Hydrierungsbedingungen
gewahlt werden, um unerwünschte Reduktionen, beispielsweise der C=C-Doppelbindung
des Oephem-Systems, zu vermeiden.
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Man kann auch in einer erhaltenen Verbindung der Formel I oder einem
ihrer leicht spaltbaren Ester oder einem ihrer physxilogisch unbedenklichen Salze
den Rest R durch Umsetzen mit alkylierenden Mitteln oder solvolysierenden Mitteln
in einen anderen Rest R umwandeln. Alkylierende Mittel werden insbesondere mit solchen
Verbindungen der Formel I umgesetzt, in denen R durch eine freie COOH-Gruppe enthält.
Als alkylierende Mittel kommen vor allem in Frage Alkanole mit 1 - 4 Atomen, wie
Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Isopropylalkohol, sek.-Butylalkohol, Isobutylalkohol
und tert.-Butylalkohol, -oder auch Säureester, vor allem Carbonsäureester, insbesondere
Alkansäureester, z.B. die Formiate, Acetate, Propionate, Pivaloylate der genannten
Alkohole. Auch die sich von den genannten Alkoholen ableitenden Alkylbniogenide
mit 1 - 4 Atomen, insbesondere -bromide sind geeignete alkylierende Mittel.
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Die Umsetzung einer erhaltenen Verbindung der Formel I mit einem alkylierenden
Mittel erfolgt in der Regel in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise
einer Mineralsäure wie HCl, HBr oder H2S04, oder auch einer organischen Säure, vor
allem einer Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure.
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Es ist vorteilhaft, bei der Alkylierung in Gegenwart eines wasserabspaltenden
Mittels wie DCC zu arbeiten oder sich bildendes Wasser durch azeotrope Destillation
zu entfernen, wenn es sich bei dem alkylierenden Mittel um einen Alkohol mit 1 -
4 C-Atomen handelt. In der Regel arbeitet man in inerten Lösungsmitteln, z.B. Kohlenwasserstoffen
wie Benzol oder Chlorkohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff
oder 1,2-Dichloräthan unter Anwendung eines Überschusses des alkylierenden Mittels.
Es ist auch möglich, das alkylierende Mittel gleichzeitig als Lösungsmittel zu verwenden.
Wenn man als alkylierende Mittel Alkylhalogenide mit 1 - 4 C-Atomen verwendet, so
liegt die Carboxylgruppe im Rest R bei der Alkylierung vorzugsweise in Salzform,
vor allem als Silbersalz vor. Die Alkyle rungstemperaturen liegen zwischen 0 und
1000. Weitere alkylierende Mittel sind Diazoalkane mit 1 - 4 Atomen, insbesondere
Diazomethan. Zwecl.mäßig alkyliert man mit diesen Verbindungen in Äthern wie Diäthyläther
oder Dioxan, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 400, insbesondere bei
Raumtemperatur.
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Bei den solvolysierenden Mitteln, mit denen in einer erhaltenen Verbindung
der Formel I der Rest R in einen anderen Rest R umgewandelt werden kann, handelt
es sich in erster Linie um hydrolysierende Mittel, vor allem Wasser in Gegenwart
einer Base, vorzugsweise einer anorganischen Base, insbesondere eines Alkalimetallhydroxids
oder -carbonats, wie NaOH, KOH, Na2CO3 oder K2C03, aber auch einer organischen Base
wie Triäthylamin, Triäthanolamin, oder Piperidin. Daneben können noch inerte organische
Lösungsmittel anwese:.i sein, so arbeitet man vorzugsweise in Gemischen von Dioxan,
Aceton oder Dimethylformamid und Wasser als Rea . ionsmedium. Die Solvolyseteniperaturen
liegen in der Regel zwischen 100 und 800, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
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Gewünschtenfalls kann man in dem erhaltenen Produkt der Formel I oder
einem seiner leicht spaltbaren Ester oder einem seiner physiologisch unbedenklichen
Salze einen Rest R1 gegen einen anderen Rest R1 austauschen.
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Es ist besonders vorteilhaft, eine erhaltene Cephalosporansäure der
Formel I (R1 = OCOCH3) durch Umsetzung mit einem Mercaptan der Formel Het-SH in
den entsprechenden Thioäther (R1 = -SHet) zu überführen. Zweckmäßig setzt man ein
Salz der Cephalosporansäure mit einem Salz des Thiols in wässerigem Aceton bei Temperaturen
zwischen 20 und 1000 und pH-Werten zwischen 4 und 8 um. Als Salze eignen sich insbesondere
die Alkalimetall-, vor allem die Natriumsalze. Besonders geeignet ist dieser Syntheseweg
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen der Rest R weder durch
eine Carboxylgruppe noch durch eine Alkoxycarbonyl- oder Acyloxygruppe substituiert
ist.
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Man kann auch einen Acetoxyrest R1 durch Behandeln mit katalytisch
aktiviertem Wasserstoff, beispielsweise unter den oben für Hydrogenolyse genannten
Reaktionsbedingungen in ein Wasserstoffatom umwandeln.
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Die Verbindungen der Formel I haben, wie bereits erläutert, in der
mit dem ß-Lactamring verknüpften Seitenkette ein Asymmetriezentrum.
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Sie werden daher meist als Gemische zweier epimerer Formen erhalten,
welche aufgrund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften aus dem Gemisch
isoliert und rein erhalten werden können, beispielsweise durch Umkristallisieren
aus geeigneten Lösungsmitteln (wobei insbesondere anstelle der Verbindungen selbst
gut kristallisierende Derivate eingesetzt werden können), insbesondere aber auch
mit Hilfe chromatographischer Methoden, wobei sowohl adsorptionschromatographische
oder Verteilungschromatographische Methoden als auch Mischformen in Frage kommen.
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Weiterhin ist natürlich möglich, reine diasteromere Verbindungen
der Formel I nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man z.B. Verbindungen
der Formel III (bzw. deren aktivierte Derivats als Ausgangsstoffe verwendet, die
bereits optisch aktiv sind.
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Die optisch aktiven Verbindungen der Formel III bzw.
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ihre aktivierten Derivate können nach einer Vielzahl bekannter Methoden,
wie sie in der Literatur, insbesondere auch für die Spaltung von racemischen a-Aminosäuren
angegeben sind, aus den Racematen hergestellt werden.
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Die Methode der chemischen Trennung ist zu bevorzugen.
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Danach werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem
optisch aktiven Hilfsmittel Diastereomere gebildet. So kann man gegebenenfalls eine
optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel III umsetzen.
Zum Beispiel kann man diastereomere Salze der Verbindungen der Formel III mit optisch
aktiven Aminen, wie Chinin, Brucin, Morpn oder 1 -Phenyläthylamin bilden.
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Die Aminogruppe kann durch Umsetzen mit einer optisch aktiven Säure
wie (+)- und (-)-Wei.nsäure, Camphersäure oder ß-Camphersulfonsäure zur Bildung
geeigneter diastereomerer Salze herangezogen werden; vorzugsweise wird dabei ein
Ester der Aminosäure eingesetzt.
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Der Unterschied in der Löslichkeit der jeweils anfallenden diastereomeren
Salze erlaubt die selektive Kristallisation der einen Form und die Regeneration
der jeweiligen optisch aktiven Verbindungen aus dem Gemisch.
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Man kann auch eine freie Carbonsäure I durch Veresterung in einen
leicht spaltbaren Carbonsäureester umwandeln.
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Zum Beispiel erhält man die tert.-Butylester durch Umsetzung der Säuren
mit Isobutylen.
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Umgekehrt kann aus einem erhaltenen Ester die Säure I in Freiheit
gesetzt werden, z.B. durch Solvolyse, insbesondere durch saure Hydrolyse. Die bei
der Synthese besonders vorteilhaft erhaltenen tert. -Butylester werden z.B. mit
Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen O und 400 gespalten.
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Die neuen Cephemderivate sind feste kristalline oder amorphe Produkte,
Sie bilden feste, vielfach kristalline Alkalimetall-, Ammonium- und Erdalkalimetallsalze
sowie
Salze mit organischen Basen wie Diäthylamin, Triäthylamin,
Diäthanolamin, N-Äthyl-diäthanolamin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, 1-(
2-Hydroxyäthyl )-piperidin, Morpholin, Procain, Benzylamin, Dibenzylamin, 1-Rlenyl-2-propylamin
und weiteren Aminen, wie sie üblicherweise zur Herstellung von Cephalosporinsalzen
Verwendung finden.
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Von den Alkalimetallsalzen sind insbesondere die Natrium-und die Kaliumsalze
von Bedeutung. Sie können hergestellt werden, indem man eine Lösung einer Säure
I in einem organischen Lösungsmittel mit einer Lösung des Natrium-oder Kaliumsalzes
einer Fettsäure, z.B. Diäthylessigsäure oder 2-Äthylcapronsäure, in einem Lösungsmitte,
z.B. Aceton oder n-Butanol, oder auch einem Lösungsmittelgemisch versetzt. Die dabei
oder auf Zusatz von Äther ausfallenden Salze können abfiltriert werden.
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Basische Verbindungen der Formel I können mit Säuren in üblicher Weise
in die zugehörigen Säureadditionssalze übergeführt werden, z.B. in die Hydrochloride
oder Citrate.
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Da die Verbindungen I keine scharfen Schmelzpunkte besitzen, werden
sie zweckmäßig durch andere physikalische Kennzahlen charakterisiert, besonders
vorteilhaft durch ihre Kernresonanzspektren. Sie können ferner durch das Dinnschichtchromatogramm
charakterisiert werden. Für dieses können zweckmäßig Merck DC-Fertigplatten Kieselgel
F254 verwendet werden (Fließmittel, z.B. Dioxan/ Wasser 85 : 15).
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Die neuen VerbinduA,Yen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder
halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin
verwen-
det werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen
oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die enterale, vorzugsweise orale, z.B.
aber auch für die parenterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit
den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole,
Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiamstearat, Talk, Vaseline,
Cholesterin. Für die enterale Anwendung eignen sich z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees,
Sirupe, Säfte, Granulate (Trockensäfte) oder Suppositorien. Zur parenteralen Applikation
dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie
Suspenionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes,
Lotionen, pasten oder Puder. Diese Zubereitungen können sterilisiert oder mit Hilfstoifen,
Emulgatoren, Salzen zur Beeinflu. img des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen,
Farbstoffen versetzt werden. Sie können auch weitere Wirkstoffe enthalten.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre leicht spaltbaren
Ester und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können im wesentlichen in der
gleichen Weise wie die bekannte Verbindung Cephalexin zur Bekämpfung von Infektionen
verwendet werden; sie werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 5000; insbesondere
zwischen 200 und 2000 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung
liegt vorzugsweise zwischen 4 und 100, insbesondere zwischen 10 und 60 mg pro kg
Körpergewicht.
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Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel
t ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.
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Die IR-Spektren wurden in KBr gemessen.
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Die NMR-Spektren sind in Dimethylsulfoxid aufgenommen.
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DMF = Dimethylformamid, 7-ACS = 7-Aminocephalosporansäure, DCC = Dicyclohexylcarbodiimid,
THF = Tetrahydrofuran, BOC = tert.-Butyloxycarbonyl, MCC = -3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
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Soweit nicht anders angegeben, werden in den folgenden Beispielen
die substituierten 2-Phenylglycine der Formel II (bzw. deren Derivate) als Racemate
eingesetzt; sntsprechend werden die Verbindungen der Formel I dann als Gemische
zweier Spimerer erhalten.
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Beispiel 1 Man löst 9,26 g 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido7-
3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (hergestellt nach C.W. Ryan et al. J. Med. Chem.
12, 310 (1969)) in 200 ml Dichlormethan und 11,2 ml Triäthylamin, gibt bei O - 50
C unter Rühren 3,68 g Propionylchlorid, gelöst in 30 ml Dichlormethan zu, rührt
unter Kühlung noch 30 Minuten nach, destilliert das Lösungsmittel ab, suspendiert
den Rückstand in 150 ml THF rührt die Mischung in eine Lösung von 60 g Natriumhydrogencarbonat
in 600 ml Wasser ein, rührt 20 Minuten nach, destilliert das THF zum größten Teil
ab unG extrahiert die wässerige Lösung (pH etwa 9) mit wenig Äthylacetat.Der. Extrakt
wird abgetrennt und die wässerige Phase mit Salzsäure auf pH 3 gebracht, mit Äthylacetatextrahiert,
der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der
Rückstand wird in Äther aufgenommen , und nach Fällen mit Petroläther erhält man
7- 2-BOC-amido-2-(3-propionyloxyphenyl )-acetamido7- 3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
als amorphe Substanz; Rf = 0,54 (Kieselgel/Dioxan : Wasser = 85 : 15), IR: 1775
(Schulter), 1760, 1718 und 1685 cm 1 Analog sind durch Umsetzen von 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido7-3-methyl-3-cephem--4-carbonsäure
mit den Säurechloriden der entsprechenden Carbonsäuren V erhältlich: 7- -2-BOC-amido-2-(3-acetoxyphenyl)-acetamido7-MCC,
7-LD-2-BOC-amido-2-(3-butyryloxyphenyl)-acetamido7-MCC, 7-9 -2-BOC-amido-2-(3-pentinoyloxyphenyl)-acetamido7-MCC,
7-LD-2-BOC-amido-2-(3-hexanoyloxyphenyl)-acetamido7-MCC,
7-[D-2-BOC-amido-2-(3-octanoyloxyphenyl)-acetamido]-MCC,
7-[D-2-BOC-amido-2-(3-decanoyloxyphenyl)-acetamido]-MCC, 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-pivaloyloxyphenyl)-acetamido]-MCC,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-methylpropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-methylbutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-methylhexanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-fluorpropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorpropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-brompropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorbutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorhexanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-chlorbutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(6-chlorhexanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-methoxyacetoxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-äthoxyacetoxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-tert.-butyloxyacetoxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-methoxypropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-äthoxypropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-methoxybutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-äthoxybutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-methoxyhexanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-äthoxyhexanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-methoxybutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-äthoxybutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-acetoxyacetoxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-acetoxypropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-acetoxybutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-acetoxyhexanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-acetoxybutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-butyryloxybutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(6-acetoxyhexanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-methoxycarbonylacetoxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-äthoxycarbonylacetoxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-äthoxycarbonylpropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-äthoxycarbonylbutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-äthoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2,2-dichloracetoxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2,2,2-trichloracetoxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2,3-dichlorpropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2,3-dichlorbutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3,4-dichlorbutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-hydroxycarbonylacetoxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-hydroxycarbonylpropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-hydroxycarbonylbutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC
Beispiel
2 Man läßt eine Lösung von 2,2 g 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido
)7- 3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 300 ml Trifluoressigsäure 10 Minuten bei
Raumtemperatur stehen, destilliert die Trifluoressigsäure ab, versetzt den Rückstand
mit Diäthyläther und erhält das Trifluoracetat der 7-jD-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido7-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
als Festsubstanz; IR: 1770 (Schulter), 1758, 1700 (Schulter) und 1670 cm 1, Beispiel
3 Man löst 2,0 g des Trifluoracetats der 7-[D-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
in wenig Wasser, bringt mit 4n NaOH auf pH 4 - 5, läßt 24 Stunden bei 0° stehen
und erhält nach Filtrieren 7-LfS-2-Amino-2-( 3-propionyloxyphenyl)-acetamido7-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure;
Rf = 0,39 (Kieselgel/Dioxan : Wasser = 85 : 15).
-
Die in den nachfolgenden Beispielen 4 bis 53 genannten Verbindungen
der Formel I sind analog den Beispielen 2 und 3 aus den anderen in Beispiel 1 genannten
Ausgangsstoffen durch Umsetzen mit Trifluoressigsäure und NaOXI erhältlich:
Beispiel Verbindung der Formel I |
4. 7-[D-2-Amino-2-(3-acetoxyphenyl)-acetamido]-MCC, Rf = 0,32 |
5. 7-[D-2-Amino-2-(3-butyryloxyphenyl)-acetamido]- MCC |
6. !7-LD-2-Amino-2- ( 3-pentanoyloxyphenyl )-acetamido7-MCC |
7. 7-[D-2-Amino-2-(3-hexanoyloxyphenyl)-acetamido]-MCC |
8. 7-[D-2-Amino-2-(3-octanoyloxyphenyl)-acetamido]-MCC |
9. t7-LD-2-Amino-2-( 3-decanoyloxyphenyl )-acetamido7-MCC |
10. 7-[D-2-Amino-2-(3-pivaloyloxyphenyl)-acetamido]-MCC |
11. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methylpropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido -MCC |
12. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methylbutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
13. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methylhexanoyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
14. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-fluoropropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
15. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorpropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
16. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-brompropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
17. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorpentanoyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
18. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorhexanoyloxy)-phenyl]- |
acetamido3-MCC |
19. 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-chlorbutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
20. 7-LD- 2-Amino- 2-/3- ( 6-chlorhexanoylexy ) -phenyl7- |
acetamido}-MCC |
21. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxyacetoxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
22. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyacetoxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
23. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-tert.-butyloxyacetoxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
23 a. 7-j D-2-Amino-2-Z3-( 3-chlorbutyryloxy)-pbeny17- |
acetamido}-MCC |
Beispiel | Verbindung der Formel I
24. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-methoxypropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
25. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-äthoxypropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
26. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-methoxybutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
27. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-äthoxybutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
28. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-methoxyhexanoyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
29. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-äthoxyhexanoyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
30. 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-methoxybutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
31. 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-äthoxybutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
32. 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
33. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyacetoxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
34. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-acetoxypropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
35. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-acetoxybutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
36. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-acetoxyhexanoyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
37. 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
38. 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyryloxybutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
39. 7-{D-2-Amino-2-[3-(6-acetoxyhexanoyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
40. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxycarbonylacetoxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
41. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxycarbonylacetoxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
Beispiel i Verbindung der Formel I
42. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-äthoxycarbonylpropionyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-MCC |
43. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-äthoxycarbonylbutyryloxy)- |
phenyl]-acetamido}-MCC |
44. 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-äthoxycarbonylpentanoyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-MCC |
45. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2,2-dichloracetoxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
46. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2,2,2-trichloracetoxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
47. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2,3-dichlorpropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
48. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2,3-dichlorbutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
49. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3,4-dichlorbutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
50. 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-hydroxycarbonylacetoxy)-phenyl]- |
acetamido}-MCC |
51. 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-hydroxycarbonylpropionyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-MCC |
52. 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-hydroxycarbonylbutyryloxy)- |
phenyl]-acetamido}-MCC |
53. 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-MCC |
Beispiel 54 Man tropft zu einer Lösung von 4,33 g des Triäthylammoniumsalzes der
7-[2-D-(2-Äthoxycarbonyl-1-methylvinyl)-amino-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-MCC
(herstellbar durch Erwärmen von äquimolaren Mengen von 7-[2-D-Amino-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-MCC
und Äthyl-2-acetylacetat in Dichlormethan in Gegenwart von Triäthylamin) und 2,1
ml Triäthylamin in 50 ml Dichlor-
methan unter Eiskühlung 1,45
ml Chlorkohlensäureäthylester gelöst in 5 ml Dichlormethan, rührt noch 30 Minuten
unter EiskUhlung, destillier.t~das Lösungsmittel ab, nimmt den RUckstand in 50 ml
THF auf, rührt mit 100 ml 0,2 n NaHC03-LösungZ extrahiert mit Diäthyläther, bringt
die wässerige Phase mit HCl auf pH = 3, extrahiert mit Äthylacetat und fällt die
7-LZ-D-Amino-2-(-äthoxycarbonyloxyphenyl)-acetamiclo7-MCC mit Petroläther aus.
-
Beispiel 55 Man tropft zu 4,63 g 7-l2-D-BOC-amido-2-(5-hydroxyphenyl)-acetamido7-MCC
und 5,6 ml Triäthylamin, gelöst in 15 ml Dichlormethan unter Eiskühlung 0,95 g Chlorameisensäuremethylester,
gelöst in 3 ml Dichlormethan, rührt noch 20 Minuten bei 00, destilliert das Lösung
mittel ab, nimmt den Rückstand in 100 ml THF auf, rührt die Lösung 30 Minuten mit
30 g Natriumhydrogencarbonat, gelöst in 300 ml Wasser, destilliert 150 ml des Lösungsmittels
ab, extrahiert die verbleibende Mischung mit Äthylacetat, bringt mit Salzsäure die
wässerige Phase auf pH = 3, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet die organische
Phase über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach Aufnehmen
in Diäthyläther und Umfällen mit Petroläther 7-[2-D-BOC-amido-2-(3-methoxycarbonyloxyphenyl
) -acetamido7-MCC.
-
Analog sind durch Umsetzen von 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-MCC
mit den entsprechenden Chlorameisensäureestern RO-COCl erhältlich:
7-[D-2-BOC-amido-2-(3-propyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamidjo-MCC,
7-[D-2-BOC-amido-2-(3-butyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamido]-MCC 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-pentyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamido7-MCC,
7- 9 -2-BOC-amido-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamido]-MCC, 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-octyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamido]-MCC,
7- 9 -2-BOC-amido-2-(3-decyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamido7-MCC, 7-LD-2-BOC-amido-2-
( 3-isopropyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamido7-MCC, 7-LD-2-BOC-amido-2-(3-isobutyloxycarbor.yloxyphenyl)-acetamido7-MCC,
7-[D-2-BOC-amido-2-(3-sek.-butyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamido]-MCC, 7-lD-2-BOC-amido-2-(3-tert.-butyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamido7-MCC,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(1-methylbutyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamidoj-MCC, 7-lD-2-BOC-amido-2-/3-(1-methylpentyloxyearbonyloxy)-phenyl7-acetamido}-MCC,
7-fD-2-BOC-amido-2-L3-(1-methylheptyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-methylbutylcarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC,
7-(D-2-BOC-amido-2-L3-(4-me:thylpentyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-CD-2-BOC-amido-2-/3-(2-fluoräthoxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-chloräthoxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-bromäthoxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-methoxyäthoxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-äthoxyäthoxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-methoxypropyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-äthoxypropyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-methoxybutyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-äthoxybutyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-carbäthoxymethoxycarbonyloxyphenyl)-acetamido]-MCC,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(1-carbäthoxyäthoxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-carbäthoxyäthoxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-acetoxyäthoxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-acetoxypropyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-acetoxypropyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-acetoxybutyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC.
-
beispiel 56 Analog Beispiel 2 ist aus 7-{2-D-BOC-amido-2-(3-methoxycarbonyloxyphenyl)-acetamido]-MCC
durch Behandeln mit Trifluoressi-gsäure das Trifluoracetat der 7-[2-D-Amino-2-(3-methoxycarbonyloxyphenyl)-acetamido]-MCC
erhältlich und daraus analog Beispiel 3 durch Umsetzen mit verdünnter NaOH die freie
7-[2-D-Amino-2-(3-methoxycarbonyloxyphenyl)-acetamido]-MCC.
-
Analog sind aus den anderen in Beispiel 55 genannten BOC-Derivaten
als Ausgangsstoffe die in den folgenden Beispielen 57 bis 88 genannten Verbindungen
der Formel I erhältlich:
Beispiel Verbindung der Formel I |
57 | 7-[2-D-Amino-2-(3-propyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamidoj-NCC |
58 7-[2-D-Amino-2-(3-butyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido]-MCC |
59 7-[2-D-Amino-2-(3-pentyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido]-MCC |
60 7-[2-D-Amino-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido]-MCC |
61 7-[2-D-Amino-2-(3-oxtyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetanidoj-MCC |
62 7-[2-D-Amino-2-(3-decyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido]-MCC |
63 7-[2-D-Amino-2-(3-isopropyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido2-MCC |
64 7-[2-D-Amino-2-(3-isobutyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido]-MCC |
65 7- 9 -2-Arino-2-(3-sek.-butyloxycarbonyloxypl1enyl)- |
acetamido]-MCC |
66 7- » -2-Amino-2-(3-tert.-butyloxycarbonyloxyl)henyl) |
acetamidop-MCC |
Jeispie1 Verbindung der Formel I |
67 7-{D-2-Amino-2-[3-(1-methylbutyloxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-MCC |
68 7-{D-2-Amino-2-[3-(1-methylpentyloxycarbonyloxy) |
phenyl)-acetamidoj -MCC |
69 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(1-methylheptyloxycarbonyloxy) |
phenyl)-acetamidoj -MCC |
70 7-{D-2-Amino-2-[3-(1-methylbutyloxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-MCC |
71 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-methylpentyloxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-MCC |
72 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-fluoräthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-MCC |
73 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-chloräthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-MCC |
74 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-bromäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl2-acetamido| -MCC |
75 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxyäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl)-acetamidoj -MCC |
76 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-MCC |
77 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-methoxypropyloxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-MCC |
78 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-äthoxypropyloxycarbonyloxy)- |
phenyl)-acetamidoj -MCC |
79 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-methoxybutyloxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-MCC |
80 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-äthoxybutyloxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-MCC |
81 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-MCC |
82 7-[D-2-Amino-2-(3-carbäthoxymethoxycarbonyloxy- |
phenyl]-acetamido}-MCC |
83 7-{D-2-Amino-2-[3-(1-carbäthoxyäthoxycarbonyl- |
oxy) -phenyl-acetamido-MCC |
84 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(1-carbäthoxyäthoxycarbonyloxy) |
phenyl)-acetamidoj-MCC |
Beispiel Verbindung der Formel I |
85 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-MCC |
86 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxypropyloxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-MCC |
87 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-acetoxypropyloxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-MCC |
88 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyloxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-MCC |
Beispiel 89 9,26 g 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-MCC werden in
300 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von t3,8 Kaliumcarbonat tropft man bei
0 - 5 °C unter Rohren 4 g Adipinsäurernonomethylestermonochlorid, in wenig Dichlormethan
gelöst, zu, destilliert nach 20 Minuten das Dichlormethan ab, nimmt den Rückstand
in Athylacetat auf, extrahiert mit Wasser, bringt die wäßrige Phase mit Salzsäure
auf pH = 3, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat,
destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand die 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC;
Rf = 0,58 (Kieselgel/ Dioxan : Wasser - 85 : 15).
-
Analog Beispiel 2 erhält man durch Abspalten der BOC-gruppe mit Trifluoressigsäure
das Trifluoracetat der 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC,
IR: 1778 (Schulter), 1760, 1733, 1690 cm (breit).
-
Analog Beispiel 3 erhält man aus dem Trifluoracetat durch Umsetzen
mit NaOH die freie 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-methox arbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC,
Rf = 0,37 (Kieselgel Dioxan . Wasser = 85 : 15).
-
Beispiel 90 Man gibt zu 2,05 g 2-D-BOC-amido-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyl)-phenyl-?-essigsäure
und 0,69 ml Triäthylamin in 20 ml TFIF bei -v0 °C 0,65 ml Chlorkohlensäureisobutylester,
tropft zu der Lösung des so in situ hergestellten gemischten Kohlensäureanhydrids
1,58 g des Triäthylammoniumsalzes der 7-Amino-MCC, gelöst in 18 ml 50 obigem wässerigen
THF, rührt die Mischung 1 Stunde bei 5 °C und 1 Stunde bei Raumtemperatur, destilliert
das THF ab, fügt 30 ml Wasser zum Rückstand, extrahiert mit 10 ml Äthylacetat, bringt
die wässerige Phase mit IICl auf pH = 3, filtriert und extrahiert das Filtrat zweimal
mit je 25 ml Äthylacetat. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Behandeln des öligen Rückstandes
mit Diäthyläther/Petroläther erhält man 7-fD-2-BOC-amido-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyl)-phenyl]-acetamido}-MCC,
daraus direkt analog Beispiel 2 das Trifluoracetat der 7-rD-2-Atino-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyl)-phenyl2-acetamidoj-MCC
und aus diesem analog Beispiel 3 die freie 7- (D-2-Amino-2-C3- (5-methoxycarbonylpentanoyl)-phenyl)-acetamidoJ-MCC,
Rf = 0,37 (Kieselgel/Dioxan : Wasser = 85 : 15).
-
Beispiel 91 Die im Beispiel 90 als Ausgangsmaterial verwendete D-2-BOC-amido-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyl)-phenyl]-essigsäure
erhält man wie folgt: Man gibt zu einem Gemisch von 5,34 g D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure
und 8,28 g Kaliuincarbonat in 60 ml Dichlormethan bei O - 5 OC unter Rühren 4 g
Adipinsäuremonomethylestermonochlorid, gelöst in wenig Dichlormethan, destillicrt
nach 20 Minuten das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in Äthylacetat, extrahiert
mit Wasser, bringt die wässerige Phase mit HCl auf einen pH = 3 und extrahiert mit
Äthylacetat.
-
Nach Trocknen über Natriumsulfat, wird das Lösungsmittel abdestilliert
und man erhält D-2-nOC-amido-2-C3-(5-methoxycarbonylpentanoyl)-phenyl)-essigsäure,
Rf = 0,66 (Kieselgel/ Dioxan : Wasser = 85 : 15).
-
Analog sind auch die anderen Verbindungen der Formel VI durch Umsetzen
der D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-essigsaure mit den Säurechloriden der Säuren
V erhältlich, beispielsweise: D-2-BOC-amido-2-(3-acetoxyphenyl)-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-(3-butyryloxyphenyl)-essigsäure,
D-2-BOC-amido-2-(3-pentanoyloxyphenyl)-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-(3-hexanoyloxyphenyl)-essigsäure,
D-2 BOC-amido-2-(3-octanoyloxyphenyl)-essigsSure, D-2-BOC-amido-2-(3-decanoyloxyphenyl)-essigsäure,
D-?-BOC-amido-2-(3-pivaloy10xyphellyl)-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(2-methylpropionyloxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-atido-2-g3-(2-methylbutyryloxy)-phenyl/-essigsaure, D-2-BOC-amido-2-[3-(5-methylhexanoyloxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-amido-2- -(3-fluorpropionyloxy)-phenyl2-essigsAure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorpropionyloxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-amido-2-[3-(3-brompropionyloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorbutyryloxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-atido-2-g3-(3-chlorpentanoyloxy)-phenylJ-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorhexanoyloxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-amido-2-g3-(4-chlorbutyryloxy)-phenylJ-essigsSure, D-2-BOC-amido-2-g3-(6-chlorhexanoyloxy)-phenyl2-essigsätlre,
D-2-BOC-aRido-2-g3-(2-methoxyacetoxy)-pllenyl2-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(2-äthoxyacetoxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-amido-2-L3-(2-tert.-butoxyacetoxy)-phenyl7-essiRsSure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-methoxypropionyloxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-amido-2-[3-(3-äthoxypropionyloxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-amido-2-[3-(3-methoxybutyryloxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-amido-2-[3-(3-äthoxybutyryloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-methoxyhexanoyloxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-amido-2-[3-(3-äthoxyhexanoyloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(4-methoxybutyryloxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-amido-2-[3-(4-äthoxybutyryloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-amido-2-[3-(2-acetoxyacetoxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-acetoxypropionyloxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-amido-2-[3-(3-acetoxybutyryloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-acetoxyhexanoyloxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-amido-2-[3-(4-acetoxybutyryloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(4-butyryloxybutyryloxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-amido-2-[3-(6-acetoxyhexanoyloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(2-methoxycarbonylacetoxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-amido-2-[3-(2-äthoxycarbonylacetoxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(3-äthoxycarbonylpropionyloxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-amido-2-[3-(4-äthoxycarbonylbutyryloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(5-äthoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-amido-2-[3-(2,2-dichloracetoxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(2,2,2-trichloracetoxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-amido-2-[3-(2,3-dichlorpropionyloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(2,3-dichlorbutyryloxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-amido-2-[3-(3,4-dichlorbutyryloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(2-hydroxycarbonylacetoxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-amido-2-[3-(3-hydroxycarbonylpropionyloxy)-phenyl]-essigsäure, D-2-BOC-amido-2-[3-(4-hydroxycarbonylbutyryloxy)-phenyl]-essigsäure,
D-2-BOC-amido-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-essigsäure.
-
Beispiel 92 Man suspendiert 2,14 g 7-Amino-MCC in trockenem Acetonitril,
gibt 1 g Triäthylamin und 2 ml N,N-Dimethylanilin zu, kühlt auf 5 ° und tropft 12,7
g Trimethylchlorsilan zu. Nach 10 Minuten fügt man bei 5 ° innerhalb von 15 Minuten
2,8 g D-2-Amino-2- (3-propionyloxyphenyl) -acetylchlorid-hydrochlorid (erhältlich
aus einer Suspension von D-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-essigsäure in trockenem
Dioxan durch aufeinanderfolgendes Einleiten von trockenem Phosgen und trockenem
HCl-Gas) zu, rührt 1 Stunde bei 12 °, gibt unter Rühren 40 ml Wasser und ann Na2C03
zu, bis ein pH = 2,5 erreicht ist, trennt die organische Phase ab, bringt den pH-Wert
der wässerigen Phase mit HCl auf einen pH-Wert von 2, wäscht mit Diäthyläther, bringt
mit verdünnter wässeriger NaOH den pH-Wert auf 4, destilliert das Lösungsmittel
bis zu Trübungsbildung, läßt über Nacht bei 5 ° stehen, filtriert und trocknet den
Niederschlag. Man erhält 7-[D-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetanidoJ-MCC, Rf
= 0,39 (Kieslgel/Dioxan : Wasser = 85 : 15).
-
Beispiel 93 Man leitet in eine gerührte Suspension von 4,05 g 7-(D-2-Amino-2-(3-acryloyloxyphenyl)-acetamido]-MCC
(erhältlich aus 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-MCC und Acrylchlorid
entsprechend der in den Beispielen t bis 3 beschriebenen Reaktionsfolge) in einem
Gemisch aus 60 ml Dioxan und 40 ml Chloroform bei 0 ° Chlor bis zu einer Gewichtszunahme
von 0,75 g ein, rührt noch 1 Stunde, destilliert das Lösungsmittel ao und erhält
nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Dioxan : Wasser =
85 : 15) 7-{D-2-Amino-2-[3-(2,3-dichlorpropionyloxy)-phenyl]-acetamido]-MCC.
-
Beispiel 94 Man tropft zu einer gerührten Suspension von 4,8 g 7-D-2-Amino-2-£3-
(5-hydroxycarbonyipentanoyloxy) -phenyljacetamido}-MCC (erhältlich aus 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-MCC
und Adipinsäuremono-tert.-butylestermonochlorid entsprechend der in den Beispielen
1 bis 3 beschriebenen Reaktionsfolge) in 70 ml Dioxan, ätherische Diazomethanlösung
bis eine schwache gelbe Färbung bestehen bleibt, fügt 3 Tropfen Essigsäure zu, destilliert
das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC-methylestcr.
-
Beispiel 95 Man löst 493 mg 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyp-acetamido}-MCC
und 53 mg Na2C03 in 8 ml Wasser, rührt 30 Minuten und erhält nach Gefriertrocknen
der Lösung das Natriumsalz der 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-MCC.
-
Beispiel 96 a) Man löst 10,5 g 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure
(erhältlich nach der tieihode von C.W. Ryan et al. J. Med. Chem. 12, 310 (1969)
unter Verwendung von 7-ACS anstelle von 3-Desaceto y-7-ACS) in 300 ml Dichlormethan
Nach Zugabe von 13,8 g Kaliumcarbonat tropft man bei 0 - 5 °C unter Rühren 4 g Adipinsäure-monomethylesterchlorid,
gelöst in wenig Dichlormethan zu, destilliert nach 20-Minuten das Dichlormethan
ab, nimmt den Rückstand iii Athylacetat auf, extrahiert mit Wasser, bringt die wässerige
Phase mit
Salzsäure auf PH = 3, extrahiert mit Xthylacetat, trocknet
die organische Phase über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsaittel ab und erhält
als Rückstand die 7-{D-2-BOC-aaido-2-£3-(S-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl2-acctamidoj
-cephafosporansäure.
-
Analog sind durch Umsetzen von 7-rD-2-BOC-amido-2-(3-hydroxvphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure
mit den Säurechloriden der entsprechenden Carbonsäuren V erhältlich: 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-acetoxyphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure,
7-[D-2-BOC-amido-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure, 7-eD-2-BOC-amido-2-(3-butyryloxyphenyl)-acetamidoR-cephalosporansäure,
7- D-2-BOC-amido-2-(3-pelltanoyloxyphenyl)-acetamidovcephalosporansäure, 7-zD-2-BOC-amido-2-(3-hexanoyloxyphenyl)-acetamidoM-cephalosporansäure,
7-[D-2-BOC-amido-2-(3-decanoyloxyphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure, 7- 9 -2-BOC-amido-2-(3~heptanoyloxyphenyl)-acetamido7-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-fluorpropionyloxy)-phenyl)-acetamido}-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorpropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-bromopropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorbutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-äthoxyacetoxy)-phenyl]-acetamido}-cepha lospor ansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-methoxypropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-äthoxybutyryloxy)-phenyl]-acetamido} cepha losporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-g3-(4-butyloxybutyryloxy)-phellylJ-acetamido}-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-acetoxyacetoxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
7- (D-2-BOC-amido-2-£3- (3-acetoxypropionyloxy) -phenyl)-acetamidoJ-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-acetoxybutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
7-ED-2-BOC-amido-2-g3-(6-acetoxyhexanoyloxy)-nllenyl2-acetamido}-cephalosporansäure,
7-[D-2-BOC-amido-2- 9 -(2-methoxyvarbonylacetoxy)-phenyl7-acetamido-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-äthoxycarbonylpropionyloxy)-phenyl]-acetamido-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-äthoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure.
-
b) Analog der in den Beispielen 2 und 3 angegebenen Reaktionsfolge,
erhält man aus 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure
durch Umsetzen Mit Trifluoressigsäure und dann mit NaOH die freie 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
Analog Beispiel 96b sind aus den im Beispiel 96a genannten BOC-Derivaten die in
den folgenden Beispielen 97 bis 119 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:
Beispiel Verbindung der Formel 1 |
97 | 7-[D-2-Amino-2-(3-acetoxyphenyl)-acetamido]- |
cephalosporansäure, Rf = 0,41, |
98 | 7-[D-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido] |
cephalosporansäure, Rf = 0,44 (als Hydrochlorid), |
99 | 7-[D-2-Amino-2-(3-butyryloxyphenyl)-acetamido]- |
cepha1osporansure, Rf = 0,46 (als Hydrochlorid}, |
100 | 7-[D-2-Amino-2-(3-pentanoyloxyphenyl)-acetamido]- |
cephalosporansäure, |
101 | 7-[D-2-Amino-2-(3-hexanoyloxyphenyl)-acetamido]- |
cephalosporansäure, Rf = 0,49 (als Hydrochlorid), |
102 | 7-[D-2-Amino-2-(3-decanoyloxyphenyl)-acetamido]- |
cephalosporansäure, Rf = 0,52 (als Hydrochlorid), |
103 | 7-[D-2-Amino-2-(3-heptanoyloxyphenyl)-acetamido]- |
cephalospnransäure, Rf = 0,49 (als Hydrochlorid), |
104 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-fluoropropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-cephalosporansäure, |
105 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chloropropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-cephalosporansäure, |
106 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-brompropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-cephalosporansäure, |
107 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorbutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-cephalosporansäure, |
108 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyacetoxy)-phenyl]- |
acetamido}-cephalosporansäure, Rf=0,44 (als Hydrochlorid |
109 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-methoxypropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-cephalosporansäure,Rf=0,42 (als Hydrochlorid) |
110 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-äthoxybutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-cephalosporansäure, |
111 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-cephalosporansäure, |
112 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyacetoxy)-phenyl]- |
acetamido}-cephalosporansäure, |
113 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-acetoxypropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-cephalosporansäure, |
Beispiel Verbindung der Formel I |
114 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyryloxy)-phenyl] |
acctamidoj-cephlosporansäure, |
115 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(6-acetoxyhexanoyloxy)-phenyl]- |
acetamido)-cephalosporansäure, |
116 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxycarbonylacetoxy)-phenyl]- |
acetamido}-cephalosporansäure, Rf=0,41 (als Hydrochlorid) |
117 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxycarbonylpropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido-cephalosporansäure, Rf=0,50 (als Hydrochlodd), |
118 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-äthoxycarbonylpentanoyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, |
119 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure. |
-
Beispiel 120 Analog Beispiel 55 sind aus 7-[2-D-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido)-cephalosporansäure
in Dichlormethan unter L'iskfihiung und in Gegenwart von Triäthylamin durch Umsetzen
mit den cntsprechenden Chlorameisensäureestern RO-COCl die im folgenden genannten
BOC-Derivate der Verbindungen der Formel I erhältlich: 7-62-D-BOC-amido-2-(3-methoxycarbonyloxyPhenyl)-acetamidovZ
cephalosporansäure, 7-(D-2-BOC-amido-2- (3-butyloxycarbonyloxypllenyl) -acetamido7
cephalosporansäure, 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure,
7-[D-2-BOC-amido-2-(3-isopropyloxycarbonyloxyphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-t3-(2-chloräthoxycarbonyloxy)-phenyl2-acetamido}-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-t3-(2-bromäthoxycarbonyloxy)-pllenyl/ acetamido}-cephalosporansäure,
7-fD-2-BOC-amido-2-3- (2-metboxyäthoxycarbonyloxy) phenylj -acetamido}-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-63-(2-;1thoxyäthoxycarbonyloxy)-phenylJ-acetamido}-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-methoxybutyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyloxy)-phenyl]-scetamido?-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-carbäthoxyäthoxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-g3-(2-acetoxyäthoxycarbonyloxy)-phenylvacetamido)-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-acetoxybutyloxycarbonyloxy)-phenyl]-acetamidoj-cephalosporansäure.
-
Analog der in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Reaktionsfolge
sind aus den in Beispiel 120 genannten BOC-Derivaten der Verbindungen der Formel
I die in den folgenden Beispielen 121 bis 133 genannten freien Verbindungen der
Formel I durch Umsetzen mit Trifluoressigsäure und Freisetzen aus dem Trifluoracetat
nit verdünnter NaOH erhältlich:
Beispiel Verbindung der Formel I |
121 7-[D-2-Amino-2-(3-methoxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido]-cephalosporansäure,Rf=0,41 (als Hydrochlorid), |
122 7-D-2-Amino-2-(3-butyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido]-cephalosporansäure,Rf=0,52 (als Hydrochlorid) |
123 7-[D-2-Amino-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido)-cephalosporansäure,Rf=0151 (als Hydrochlorid |
124 7-[D-2-Amino-2-(3-isopropyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido]-cephalosporansäure,Rf=0,47 (als Hydrochlorid), |
125 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-chloräthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, |
126 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-bromäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, |
127 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxyäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, |
Beispiel Verbindung der Formel I |
128 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, |
129 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-methoxybutyloxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, |
130 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, |
131 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-carbäthoxyäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, |
132 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure, |
133 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyloxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure. |
-
Beispiel 134 Man suspendiert 0,93 g 7-[D-2-Amino-2-(3-acetoxyphenyl)-acetamidop-cephalosporansäure
und 232 mg 1-Methyltetrazol-5.thiol in 8 ml Wasser bei Rallmtemperatur, bringt die
Reaktanten durch Zugabe von NaHCO3 in Lösung, wobei der pEl-Wert zwischen 5 und
6 liegt, erhitzt 1 Stunde auf 60 °, bringt das Reaktionsgemisch mit verdünnter wässeriger
NaOH auf pH 8, extrahiert mit wenig Xthylacetat, bringt die wässerige Phase mit
HCl auf pH 3, extrahiert mehrmals mit Äthylacetat, trocknet die organische Phase
über Na2S04, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer
Reinigung (Kieselgel/Dioxan : Wasser = 85 : 15) 7-£D-2-Amino-2- (3-acetoxyphenyl)
-acetainido)-3- (1 -methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
-
Analog Beispiel 134 sind aus den in den Beispielen 98 bis 119 und
121 bis 133 genannten Cephalospuransuren durch Umsetzen mit 1-Methyltetrazol-5-thiol
die in den folgenden Beispielen 135 bis 168 genannten Verbindungen der Formel I
erhältlich:
Beispiel Verbindung der Formel I |
135 7-[D-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido]- |
3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem- |
4-carbonsäure, |
135a 7-[D-2-Amino-2-(3-butyryloxyphenyl)-acetamido]- |
3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem- |
4-carbonsäure, |
136 7-[D-2-Amino-2-(3-pentanoyloxypheny)-acetamido]- |
3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem- |
4-carbonsäure, |
137 7-[D-2-Amino-2-(3-hexanoyloxyphenyl)-acetamido]- |
3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem- |
4-carbonsäure, |
138 7-[D-2-Amino-2-(3-decanoyloxyphenyl)-acetamido]- |
3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem- |
4-carbonsäure, |
139 7-[D-2-Amino-2-(3-heptanoyloxyphenyl)-acetamido]- |
3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem- |
4-carbonsäure, |
140 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-fluoropropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
141 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chloropropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
142 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-brompropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
143 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorobutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
144 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyacetoxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
Beispiel Verbindung der Formel 1 |
145 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-methoxypropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
146 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-äthoxybutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
147 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
148 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyacetoxy)-phenyl]- |
acetamidoJ-3- (1 -methyl-tetrazolyl-S-mercaptomethyl) - |
3-cephem-4-carbonsäure, |
149 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-acetoxypropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
150 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) |
3-cephem-4-carbonsäure, |
151 7-{D-2-Amino-2-[3-(6-acetoxyhexanoyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
152 7-#D-2-Amino-2-63-(2-methoxycarbonylacetoxy)-phenyl2- |
acetamidoj-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
153 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxycarbonylpropionyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto- |
methyl) -3-cephem-4-carbonsäure, |
154 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-äthoxycarbonylpentanoyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
155 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyloxy)- |
phenyl)'-acetamido)-3- (1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
156 7-(D-2-Amino-2-(3-methoxycarbonyloxyphenyl)-acetamido9- |
3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem- |
4-carbonsäure, |
Beispiel 1 Verbindung der Formel i |
157 7-[D-2-Amino-2-(3-butyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido]-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
158 7-[D-2-Amino-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido]-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
159 7-[D-2-Amino-2-(3-isopropyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido]-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
160 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-chloräthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
161 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-bromäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
162 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxyäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
163 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
164 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-methoxybutyloxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
165 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
166 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-carbäthoxyäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
167 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
168 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyloxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
Analog Beispiel 134 sind aus den in den Beispielen 97 bis 119
und 122 bis 133 genannten Cephalosporansäuren durch Umsetzen mit 1,2,3-Triazol-5-thiol
die in den folgenden Beispielen 169 bis 203 genannten Verbindungen der Formel I
erhältlich:
Beispiel Verbindung der Formel I |
169 7-[D-2-Amino-2-(3-acetoxyphenyl)acetamido]- |
3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem- |
4-carbonsäure, |
170 7-[D-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)acetamido]- |
3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem- |
4-carbonsäure, |
171 7-[D-2-Amino-2-(3-butyryloxyphenyl)acetamido]- |
3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem- |
4-carbonsäure, |
172 7-[D-2-Amino-2-(3-pentanoyloxyphenyl)acetamido]- |
3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem- |
4-carbonsäure, |
173 7-[D-2-Amino-2-(3-hexanoyloxyphenyl)acetamido]- |
3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem- |
4 -carbonsäure, |
174 7-[D-2-Amino-2-(3-decanoyloxyphenyl)acetamido]- |
3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem- |
4-carbonsäure, |
175 7-[D-2-Amino-2-(3-heptanoyloxyphenyl)acetamido]- |
3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem- |
4-carbousäure, |
176 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-fluorpropionyloxy)-phenyl]- |
acetiimido {-3- (1, 2 ,3-triazolyl-5-mercaptome tl1yl) - |
3-cephem-4-carbonsäure, |
177 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorpropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido,{-3-(1 ,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbons. 1 |
178 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-brompropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
Beispiel Verbindung der Formel I |
179 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorbutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
180 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyacetoxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
181 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-methoxypropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
182 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-äthoxybutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
183 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
184 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyacetoxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
185 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-acetoxypropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
186 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
187 7-{D-2-Amino-2-[3-(6-acetoxyhexynoyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
188 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxycarbonylacetoxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
189 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxycarbonylpropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
190 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-äthoxycarbonylpentanoyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
Beispiel Verbindung der Formel l |
191 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
192 7-[D-2-Amino-2-(3-butyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido2-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyll- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
193 7-[D-2-Amino-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido]-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
194 7-[D-2-Amino-2-(3-isopropyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido]-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
195 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-chloräthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
196 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-bromäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
197 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxyäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
198 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl2-acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
199 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-methoxybutylooxycarbonyloxy) |
phe nyl)- acetanino3-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercato- |
Rethyl)-3-ccphem-4-carbonsäure, |
200 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
Beispiel Verbindung der Formel I |
201 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-carbäthoxyäthoxycarbonyloxy) |
phenyl}-acetamidd -3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
202 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
203 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyloxycarbonyloxy)- |
phenyl-acetamidoj-3-(1,2, 3-triazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure. |
-
Analog Beispiel 134 sind aus den in den Beispielen 97 bis 119 und
122 bis 133 genannten Cephalosporansäuren durch Umsetzen mit 1,3,4-Thiadiazol-2-thiol
die in den folgenden Beispielen 204 bis 238 genannten Verbindungen der Formel I
erhältlich:
Beispiel Verbindung der Formel I |
204 | 7-[D-2-Amino-2-(3-acetoxyphenyl)-acetamido]- |
3-(1,3,4-thiadiiazolyl-2-mercaptomethyl)-3-cephem- |
4-carbonsäure, |
205 7-[D-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido]- |
3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-3-cephem- |
4-carbonsäure, |
206 | 7-[D-2-Amino-2-(3-butyryloxyphenyl)-acetamido]- |
3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-3-cephem- |
4-carbonsäure, |
207 7-[D-2-Amino-2-(3-pentanoyloxyphenyl)-acetamido]- |
3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-3-cephem- |
4-carbonsäure, |
208 | 7-[D-2-Amino-2-(3-hexanoyloxyphenyl)-acetamido]- |
3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-3-cel)hem- |
4-carbonsäure, |
Beispiel Verbindung der Formel I |
209 7-[D-2-Amino-2-(3-decanoyloxyphenyl)-acetamido]- |
3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-3-cephem- |
4-carbonsäure, |
210 7-[D-2-Amino-2-(3-heptanoyloxyphenyl)-acetamido]- |
3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-3-cephem- |
4-carbonsäure, |
211 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-fluorpropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
212 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorpropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
213 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-brompropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
214 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorbutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
215 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyacetoxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
216 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-methoxypropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
217 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-äthoxybutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
218 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
219 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyacetoxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
220 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-acetoxypropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
Beispiel Verbindung der Formel I |
221 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
222 7-{D-2-Amino-2-g3-(fi-acotoxyhexanoyloxy)-phensl2- |
acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
223 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxycarbonylacetoxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl}- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
224 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxycarbonypropionyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
225 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-äthoxycarbonylpentanoyloxy)- |
phenylS-acetamido}-3-(t,3,4-thiadiazolyl-Z-rc,capto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
226 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
227 7-[D-2-Amino-2-(3-butyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptometllyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
228 | 7-[D-2-Amino-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido2-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-merca)tometlyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
229 | 7-[D-2-Amino-2-(3-isopropyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido2-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercantomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
230 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-chloräthoxycarbonyloxy)- |
phenyl2-acetamidoJ-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
231 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-bromäthoxycarbonyloxy)- |
phenyll-acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-ercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
Beispiel | Verbindung der Formel I |
232 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxyäthyloxycarbonyloxy) |
phenyl2-acetamido-3-(1,3,4-thiadiazolyI-2-mercapt |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
233 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
234 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-methoxybutyloxycarbonyloxy)- |
phenylJ-acetamido3-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-ercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
235 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyloxy)- |
phenyl2-acetamido-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
236 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-carbäthoxyäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
237 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyäthoxycarbonyloxy)- |
pheny u -acetamidoj-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapt |
Qethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
238 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyloxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(1,3s4-thiadiazolyl-2-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure. |
-
Analog Beispiel 134 sind aus de in den Beispielen 97 bis 119 und 122
bis 133 genannten Cephalosporansäuren durch Umsetzen mit 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-thiol
die in den folgenden Bcispielen 239 bis 273 genannten Verbindungen der Formel I
erhältlich:
Beispiel Verbindung der Formel I |
239 7-[D-2-Amino-2-(3-acetoxyphenyl)-acetamido]- |
3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl) |
3-cephem-4-carbonsäure, |
240 | 7-[D-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido]- |
3-12-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
241 | 7-[D-2-Amino-2-(3-butyryloxyphenyl)-acetamido]- |
3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
242 7-[D-2-Amino-2-(3-pentanoyloxyphenyl)-acetamido]- |
3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
243 | 7-[D-2-Amino-2-(3-hexanoyloxyphenyl)-acetamido] |
3-{2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsaure, |
244 7- »-2-Amino-2-t3-decanoyloxyphenyl)-acetamido- |
3-(2-wethyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
245 | 7-[D-2-Amino-2-(3-heptanoyloxyphenyl)-acetamido]- |
3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)- |
3-cephem-4-carbonsäure, |
246 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-fluorpropionyloxy)-phenyl]- |
acetamidoJ-3-(2-methyl-1,3,4Xthiadiazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
247 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorpropionyloxy)-phenyl]- |
acetamidoJ-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
248 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-brompropionyloxy)-phenyl]- |
acetamid q -3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
249 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-chlorbutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
Beispiel Verbindung der Formel l |
250 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyacetoxy)-phenyl]- |
acetamidog-3-(2-methyl-1 ,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
251 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-methoxypropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
252 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-äthoxybutyryloxy)-phenyl]- |
acetamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
253 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phenyl]- |
acetamidoj-3-(2-methyi-I ,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
254 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyacetoxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
255 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-acetoxypropionyloxy)-phenyl]- |
acetamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
256 7-(D-2-Amino-2-(3-(4-acetoxybutyryloxy) -phenyli- |
acetatidog-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
257 7-{D-2-Amino-2-[3-(6-acetoxyhexynoyloxy)-phenyl] |
acetamido]-3-(2-methyl~1,3,4-thiadiazolyl-5-ercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
258 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methxycarbonylacetoxy)-phenyl]- |
acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-ercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
259 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxycarbonylpropionyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5- |
mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
260 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-äthoxycarbonylpentanoyloxy)- |
phenyl2-acetamidof 3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5- |
mercaptomethyl)-3-cephe-d-carbonsäure, |
261 | 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyloxy)- |
phenyl2-acetamidoj-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5- |
mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
Beispiel Verbindung der Formel I |
262 7-[D-2-Amino-2-(3-butyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
263 7-[D-2-Amino-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
264 7-[D-2-Amino-2-(3-isopropyloxycarbonyloxyphenyl)- |
acetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto- |
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
265 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-chloräthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5- |
mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
266 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-bromäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5- |
mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
267 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxyäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5- |
mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
268 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-äthoxyäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5- |
mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
269 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-methoxybutyloxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5- |
mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
270 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5- |
mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
271 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-carbäthoxyäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5- |
mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
272 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-acetoxyäthoxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5- |
mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
273 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-acetoxybutyloxycarbonyloxy)- |
phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5- |
mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, |
Beispiel 274 Man suspendiert 3>1 g 7-Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
in 50 ml trockenem Acetonitril, gibt 1 g Triäthylamin und 2 ml N,N-Dimethylanilin
zu, läßt 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen, fügt dann innerhalb von 15 Minuten
bei 5 °C 2,8 g D,L-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetylchlorid-hydrochlorid (erhältlich
aus einer Suspension von D,L-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-essigsäure in trockenem
Dioxan durch aufeinanderfolgendes Einleiten von trockenem Phosgen und trockenem-HCl-Gas}
zu, rührt das Gemisch 1 Stunde bei 12 OC, gibt unter Rühren 40 ml Wasser zu, fügt
Na2C03 zu, bis ein pH-Wert von 2,5 erreicht ist, trennt die organische Phase ab,
bringt die wässerige Phase auf einen pH-Wert von 2, wäscht mit Diäthyläther, bringt
die wässerige Phase auf p 4 und engt bis zur Trübungsbildung ein. Man läßt 24 Stunden
bei 5 ° stehen, filtriert und trocknet den Niederschlag. Man erhält 7-LD,L-2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl]-acetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
-
Beispiel 275 Man gibt zu 2,15 g 2-D-BOC-amido-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyl)-phenyl)-essigsäure
und 0,69 ml Triäthylamin in 20 ml IliF bei -10 °C 0,65 ml Chlorameisensäureisobutylester,
tropft zu der Lösung des so in situ hergestellten gemischten Kohlensäureanhydrids
2,07 g des Triäthylammoniumsalzes der 7-Amino-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsSure,
gelöst in 18 ml 50 igem wässerigen THF, rührt die Mischung 1 Stunde bei 5 °C und
1 Stunde bei Raumtemperatur, destilliert das THF ah, fügt 30 ml Wasser zum Rückstand,
extrahiert mit 10 ml Athylacetat, bringt die wässerige Phase mit HCl auf pH = 3,
filtriert und extrahiert das Filtrat zweimal mit je 25 ml Athylacetat. Die
organische
Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
abdestilliert. Nach Behandeln des öligen Rückstandes mit DiSthyläther/Petroläther
erhält man 7-(D-2-B00-amido-2-(3- (s-mtboxycarbonylpentanoyl)-phenyl)-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
daraus direkt analog Beispiel 2 das Trifluoracetat der 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyl)-phenyl]
acetamidoJ-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und aus diesem
analog Beispiel 3 die freie 7-fD-2-Amino-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyl)-phenyl]-acetamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
-
Beispiel 276 5,93 g 7-uD-2-BOC.-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido-3-(1-methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
(erhältlich analog Beispiel 275 aus dem Triäthylammoniumsalz der 7-Amino-3-(1-methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und 2-D-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure) werden in 150 ml Dichlormethan
gelöst. Nach Zugabe von 6,9 Kaliumcarbonat tropft man bei 0 - 5 OC unter Rohren
1,8 g Adipinsäuremoomethylestcrmonochlorid, in wenig Dichlormethan gelöst, zu, destilliert
nach 20 Minuten das Dichlormethan ab, nimmt den Rückstand in Athylacetat auf, cxtrahiert
mit Wasser, bringt die wässerige Phase mit Salzsäure auf pH = 3, extrahiert mit
Athylacetat, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel
ab und erhält als Rückstand die 7-{D-2-BOC-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl)-acetamidoj-3-(1-methyltetrazolyl-S-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
-
Analog Beispiel 2 erhält man durch Abspalten der BOC-gruppe mit Trifluoressigsäurc
das Trifluoracetat der 7-fD-2-Amiiio-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-3-(1-methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cepseln-4-carbonsäure.
-
Analog Beispiel 3 erhält man aus dem Trifluoracetat durch Umsetzen
mit NaOH die freie 7-{D-2-Amino-2-[3-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-3-(1-methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
-
Beispiel 277 Analog Beispiel 276 ist aus 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
durch Umsetzen mit Adipinsäuremonomethylestermono chlorid die 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-methoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
erhältlich.
-
Beispiel 278 Man löst 419 mg 7-[2-D-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido]-MCC
und 42 mg NaHCO3 in 6 ml Wasser, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhält
nach Gefriertrocknen der Lösung das Natriumsalz der 7-[2-D-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido]-MCC.
-
Analog sind aus den anderen Verbindungen der Formel I, insbesondere
den in den vorstehenden Beispielen genannten, durch Umsetzen mit NaHC03 die entsprechenden
Natriumsalze bzw. durch Umsetzen mit anderen Basen die entsprechenden Salze erhältlich.
-
Beispiel 279 Analog Beispiel 96 sind durch Umsetzen von 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure
mit den Säurechloriden der entsprechenden Carbonsäuren der Formel V die folgenden
Ausgangsverbindungen erhältlich: 7-{D-2-BOC-amido-2- g -t2-methoxyacetoxy)-pheny
-acetamidocephalosporansäure, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-äthoxypropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-propyloxypropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-methoxycarbonylpropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-methoxycarbonylbutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-äthoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(9-äthoxynonanyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
7- D-2-BOC-amido-2-L3- (3-isopentyloxypropanoyloxy) -phenyl7-acetamido)-cephalosporansäure.
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Analog der in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Reaktionsfolge
sind aus den in Beispiel 279 genannten BOC-Derivaten die in den folgenden Beispielen
280 - 287 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich: Beispiel Verbindung der
Formel I 280 7-{D-2-Amino-2-[3-(2-methoxyacetoxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
Rf = 0,44 (als Hydrochlorid), 281 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-äthoxypropionyloxy)-phenyl]-acetamido)-cephalosporansäure,
Rf = 0,42, 282 7-iD-2-Amino-2- g-(3-propyloxypropionyloxy)-phenyl7-acetamido-cephalosporansäure,
Rf = 0,47 (als Hydrochlorid), 283 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-methoxycarbonylpropionyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
Rf = 0,49 (als Hydrochlorid; 284 7-{D-2-Amino-2-[3-(4-methoxycarbonylbutyryloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
Rf = 0,42 (als Hydrochlorid), 285 7-{D-2-Amino-2-[3-(5-äthoxycarbonylpentanoyloxy)-phenyl/-acetamido)-cephalosporansäure,
Rf = 0,48 (als Hydrochlorid), 286 7-{D-2-Amino-2-[3-(9-äthoxycarbonylnonanoyloxy)-phenyl/-acetamido)-cephalosporansäure,
Rf = 0,45 (als Hydrochlorid), 287 7-{D-2-Amino-2-[3-(3-isopropyloxypropanoyloxy)-phenyl]-acetamido}-cephalosporansäure,
Rf = 0,50 (als Hydrochlorid)
Die Wirkstoffe der Formel I lassen
sich nach Methoden, die aus der Literatur bekannt sind, zu pharmazeutischen Zubereitungen
verarbeiten, wie die folgenden Beispiele zeigen: Beispiel A: Ampullen Bine Lösung
von 100 g 7-[2-Amino-2-(3-propionyloxyphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure-Natriumsalz
wird in 0,3 1 zweifach destilliertem Wasser gelöst, steril filtriert, in Amnullen
abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede
Ampulle enthält 1 g Wirkstoff.
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Die Lösungsampullen werden erhalten, indem man 50 g Lidocainhydrochlorid
in 3 1 zweifach destilliertem Wasser löst und nach steriler Filtration in Ampullen
abgefüllt, die 20 Minuten lang bei 120 ° sterilisiert werden. Jede Lösungsampulle
enthalt 50 mg Lidocainhydrochlorid in 3 ml Wasser.
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Beispiel B: Tabletten Bin Gemisch bestehend aus 100 R des Natriumsalzes
der 7-t2-Amino-2-[3-propionyloxyphenyl)-acetamido]-MCC, 500 g Milchzucker, 180 t
WeizenstErke, 10 R Cellulosepulver und 10 g Magnesiumstearat wird in üblicher Weise
zu Tabletten verpreßt, derart daß jede Tablette SO mg des Wirkstoffes enthält.