DE2649546A1 - Harnstoffderivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES, LIMITED Welwyn Garden City, Hertfordshire, England

"Harnstoffderivate, ihre Salze rait Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"

Priorität: 12. November 1975, Großbritannien, Nr, 46 732/75

Die Erfindung betrifft Harnstoffderivate der allgemeinen For mel I

in der Het. und Het_p jeweils eine gegebenenfalls durch ein Bromatom oder eine Methylgruppe substituierte Imidazolgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe substituierte Pyridingruppe, eine Thiazol- oder eine Isothiazolgruppe und X ein Schwefelatom oder eine NH, NOH, NCN oder CHNOg-Gruppe bedeuten und B, und Bp niedere Alkylenreste darstellen, mit der Maßgabe, daß entweder B. eine Äthylen- oder Trimethylengruppe und Bp einen der Reste*

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-CH₂CHR-, -CHRCH₂-, -CHCH₂CH - oder -CH₂CH₂-

' CH

^CH3^ . Λ

bedeutet, wobei R eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, oder daß B/i und B_p beide entweder die Gruppe -CH₂CH- oder -CHCH_p-

bedeuten.

CH,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in tautomeren Formen vorliegen. Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsaure, Jod- · wasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Maleinsäure, ableiten. "Niedere" Alkylreste enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome;

In der allgemeinen Formel I bedeutet B^ vorzugsweise eine Äthylengruppe und Bp die Gruppe -CH₂CH-. Vorzugsweise bedeuten Het^

CH,
z>

und Het₂ eine gegebenenfalls in 5-Stellung durch ein Bromatom oder eine Methylgruppe substituierte 4-Imidazolyl-, eine gegebenenfalls in 3-Stellung durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe substituierte 2-Pyridyl-, eine 2-Thiazolyl~ oder eine 3-Isothiazolylgruppe. X bedeutet vorzugsweise, ein Schwefelatom, eine NH, NCR oder

Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind : N-J2-Z(>-Methyl-5-imidazolyl)-methyIthio7-propy1}-N'-{2-methyl~5-imidazolyl)-methylthig7-äthylI-guanidin und N,N¹-Bis (2-/(4-methyl-5-iinidazolyl )-methylthio7-propyl| -guani din.

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(ο

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus den entsprechenden Aminen der allgemeinen Formel Ha und Hb hergestellt werden

₂₁₂ Het ₂-₂

(Ha) (lib)

in denen Het^., He^ B. und Bp die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die NH-Gruppe bedeutet, wird das Amin der allgemeinen Formel Ha oder Hb mit einem Isothioharnstoffderivat der allgemeinen Formeln IHb oder HIa umgesetzt

SA HeI₂-CH₂S-B₂-N-C ' (nib )

SA

He^-CH₂S-B₁-NH-C (HIa)

NH

in denen Het., Het₂, B₁ und B₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und A einen niederen Alkylrest bedeutet. Zur Herstellung der Isothioharnstoffderivate der allgemeinen Formel IHa wird das entsprechende Amin der allgemeinen Formel Ha mit Benzoylisothiocyanat zu der Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt „

- CH₂S - B₁ - NH - C (IV)

^XNHQ

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in der Het^ und B>, die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Q eine Benzoylgruppe darstellt. Durch Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel IV wird das entsprechende Thioharnstoff derivat erhalten, in dem Q ein Wasserstoffatom bedeutet. Das Thioharnstoffderivat wird anschließend mit einem niederen Alky!halogenid, beispielsweise einem niederen Alkyljodid, umgesetzt. In analoger V/eise kann das Isothioharnstoff der ivat der allgemeinen Formel Illb aus dem Amin der allgemeinen Formel lib hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X die M-Gruppe bedeutet, können auch aus einer Verbindung der allgemeinen Formel V

(AS)₂C = X¹ (V)

1 in der A einen niederen Alkylrest und X den Rest NQ bedeutet, wobei Q eine Benzoylgruppe darstellt, hergestellt werden. Dazu wird die Verbindung der allgemeinen Formel V zunächst mit einer äquimolaren Menge eines der Amine der allgemeinen Formel Ha oder lib und das erhaltene Produkt danach mit dem anderen Amin der allgemeinen Formel lib oder Ha umgesetzt. Die Benzoylgruppe wird anschließend durch Hydrolyse entfernt. Falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt v/erden soll, in der Het^i und B^ die gleiche Bedeutung haben wie Heto und Bp, kann die Verbindung der allgemeinen Formel V in einer Einstufen-Eeaktion mit zwei oder mehr Äquivalenten des Amins der allgemeinen Formel II umgesetzt werden. In einer anderen Ausführungsform dieses Verfahrens kann die Verbindung der allgemeinen Formel V durch eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

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(TI)

in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, ersetzt wer-'den.

Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen können auch zur Her- " stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X die MJjJ- oder OHlTOp-Gruppe bedeutet, verwendet werden. In die·

1
sem Fall bedeutet X in der allgemeinen Formel V die UGN- oder CHNOp-Gruppe and die Hydrolyse des Produktes entfällt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet, werden durch Umsetzung des Amins der allgemeinen Formel Ha oder Hb mit einem Dithiocarbamidsäureester der allgemeinen Formel YIIb oder VIIa

SA SA

Het₂-CH₂S-B₂-NH-C ^ HICHSBNHC

S S

(VIIb) (VIIa)

in denen Het , Het , B und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben und A einen niederen Alkylrest darstellt, hergestellt Die Dithiocarbamidsäureester der allgemeinen Formel VIIa und VIIb werden durch Umsetzung der entsprechenden Amine der allgemeinen Formel Ha und Hb mit Schwefelkohlenstoff und einem niederen Alkylhalogenid oder -sulfat hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt und Het^j und B^ die gleiche Bedeutung haben wie Het₂ und Bp₃ können direkt durch Umsetzung von Schwefelkohlenstoff mit zwei

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Äquivalenten des Amins der allgemeinen Formel II hergestellt werden.

"Die Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ in der X die ΪΓΟΗ-Gruppe bedeutet, können durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ in der X ein Schwefelatom bedeutet, mit einem niederen Alkylhalogenid und des dabei erhaltenen Isothioharnstoffderivates mit Hydroxylamin hergestellt v/erden.

Die' Amine der" allgemeinen Formel II können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

Het - CH₂L (VIII)

in der Het die in der allgemeinen Formel I für Het. und Het_? angegebene Bedeutung hat; und L ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe darstellt, mit einem Mercaptoalkylamin der allgemeinen Formel IX

ττσ "ß TVTir (TY ¹N

Mb—±5 -JMti 2 \ -■-*· J

in der B die in der allgemeinen Formel I für B. und B₂ angegebene Bedeutung hat, hergestellt v/erden. Die Mercaptoalkylamine der allgemeinen· Formel IX sind bekannt.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gegebenenfalls durch Umsetzen einer organischen oder anorganischen Säure in ein Salz übergeführt. Die Herstellung der Salze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen der freien Base mit einer Säure,beispielsweise in einem niederen aliphatischen Alkohol oder mit einem Anionenaustausclier.

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AO

Viele der im Körper physiologisch wirksamen Substanzen verbinden sich während der Zeit ihrer Wirksamkeit mit bestimmten als Rezeptoren bekannten Stellen. Histamin ist eine derartige Substanz mit einer Anzahl biologischer Wirkungen. Die biologischen Rezeptoren, die von den allgemein als "Antihistaminika" bekannten Verbindungen, wie Mepyramin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin, blockiert werden, werden von Ash und Schild (Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427) als Histamin !^-Rezeptoren bezeichnet. Ein anderer Teil der biologischen Wirkungen von Histamin wird aber durch die "Antihistaminika" nicht inhibiert. V/irkungen dieses Typs, die durch eine Verbindung gehemmt werden, die von Black und Mitarb. (Nature, Bd. 2j6 (1972), S. 385) als Burimamid bezeichnet wird, werden durch Rezeptoren übertragen, die Black und Mitarb. Histamin H^-Rezeptoren nennt. Histamin Hg-Rezeptoren sind also solche Histaminrezeptoren, die nicht durch Mepyramin, aber durch Burimamid blockiert werden. Verbindungen die Histamin Hp-Rezeptoren blockieren, werden Histamin Hg-Antagonisten genannt. Sie wirken z.B. als Inhibitoren der Magensäuresekretion, -,als Antiphlogistika und auf das kardiovasculäre System, z.B. als Blocker der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck. Bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen, wie Entzündungen und der Hemmung der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck, ist eine Kombination von Histamin H,- und Hp-Antagonisten nützlich.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle ·Arzneistoffe, die Histamin Hp-Rezeptorblocker darstellen, das heißt, sie blockieren die biologischen V/irkungen von Histamin", die

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nicht von "Antihistaminika", wie Mepyramin, jedoch durch Burimamid blockiert werden. Sie hemmen z.B. die durch Histamin stimulierte Säuresekretion in perfundierten Magen von mit Urethan anästhetisierten Ratten bei intravenösen Dosen von 0,5 Ms 256 Mikromol/kg. Das Testverfahren ist in der vorstehend zitierten Veröffentlichung von Ash und Schild beschrieben. Auch andere Wirkungen von Histamin, die nicht von Histamin H,-Rezeptoren verursacht werden, wie die Wirkung auf den isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens und auf den isolierten Rattenuterus, werden durch dis erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt.

Die Verbindungen der Erfindung hemmen die normale Sekretion von Magensäure ebenso wie die durch Pentagastrin. oder Nahrungsaufnahme verursachte Magensäuresekretion.

Ausserdem haben die erfindungsgemäßen Verbindungen antiphlogistische Wirkung, wie im Rattenpfotentest nachgewiesen wurde. Das Volumen der Rattenpfote wird durch subkutane Gabe einer Verbindung der allgemeinen Formel I vermindert. Die Messung des Blutdrucks von anästhetisierten Ratten zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die gefäßerweiternde Wirkung des Histamins hemmen.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich an der 50prozentigen Hemmung der Magensäuresekretion bei der anästhetisierten Ratte und an der 50prozentigen. Hemmung der d.urch Histamin induzierten Tachycardie am isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens.

70. ^ 21/Ϊ 0 3 9

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblichen. Dar-' reichungsformen oral oder parenteral verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

5-imidazolyl)-methylthio7-äthyl}-N'- (2-/(4-methyl~5-imidazolyl)-iaethylthio7-propylj guanidin-triliydrochlorid

a) Eine Lösung von 1.4,8 g 4-Hydro2^methyl-5~methylimidazol-hydrochlorid und 12,8 g 2-Mercaptopropylamin-hydrochlorid in 100 ml 48prozentiger Broiaviasserstoffsäure wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht und danach eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 3OjO S 2-/(4-Methyl-5-iiaidazolyl)-methylthig.7-propylamin-dihydrobromid vom F. I77 bis 178°C.

b) Eine Lösung von 2,29 g N-{2-/r5-Methyl-4-imidazolyl)-methylthxQ7-äthyl^-thioharnstoff und 1,56 g Methyljodid in 5 ml Metha-

L _J

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nol wird 18 Stunden "bei Raumtemperatur stehengelassen. Es v/erden 2,3 g S-Methyl-N-{2;/(5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio_7-äthy^-thiouroniumjodid vom F. 128 bis 1J1^OC erhalten. Das Jodid wird anschließend mit einem Anionenaustauscher in das entsprechende Sulfat umgewandelt.

c) Eine Lösung von 4,0 g 2-/"(4-Methyl-4-imidazolyl)-methylthio7-propylamin, hergestellt aus dem Dihydrobromid, und 3,35 S S-Methyl-N»{2-ZI^z)-inethyl-5~imidazolyl)-iriethylthio7-äthyl}-thiouroniumsulfat in 25 ml V/asser wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und danach eingedampft. Der erhaltene Rückstand x^ird in einem Kationenaustauscher mit 0,02n Salzsäure als Laufmittel gereinigt und danach mit Natronlauge und Picrolonsäure umgesetzt. Ausbeute 1,75 g N-{2-/(4-Methyl~5-imidazolyl)-methylthio7 propylj-guanidin-tripicrolonat vom F. 173 bis 175⁰C nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid.

Das erhaltene Tripicrolonat wird in einem Gemisch aus Äthanol und V/asser suspendiert, mit einem Anionenaustauscher in der Cl Form behandelt und anschließend mit Salzsäure angesäuert. Es wird das Titelprodukt erhalten.

Beispiel 2

Ν,Η¹-Bis-(2-^4--methyl-5-imidazolyl)~methylthio7-propyl; g-nimidin-trihydrochlorid

a) Eine Lösung von 13,0 g 2-_i/'[4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthio7 propylamin, hergestellt aus dem Dihydrobromid, in 50 ml Äthanol

L -

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wird auf O⁰C abgekühlt und unter Rühren nach und nach mit 3»78 g Benzoyliminodichloriaethan versetzt. Danach wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend •30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgeinisch in Wasser gegossen und von unlöslichen Anteilen abfiltriert. Das Filtrat wird auf den pH-Wert 9 eingestellt. Das erhaltene Rohprodukt wird zuerst an einer Aluininiuraoxidsäule und anschließend an einer Kieselgelsäule mit Chloroform und Methanol als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Es wird das

propyl j -guanidin erhalten.

b) 3»2 g der vorstehend hergestellten Benzoyl-Verbindung werden 5 Stunden auf dem Dampfbad mit 4-0 ml konzentrierter Salzsäure hydrolysiert. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Diäthylather zur Entfernung der Benzoesäure extrahiert. Das erhaltene Produkt wird gemäß Beispiel 1 mit Picrolonsäure umgesetzt. Ausbeute 1,35 g des Picrolonates vom F. 230⁰C (Zers.).

Das Picrolonat wird in einem Gemisch von Methanol und Wasser gelöst, mit einem Anionenaustauscher in der Cl -Form behandelt und mit Salzsäure angesäuert. Es wird das Titelprodukt erhalten.

Das ITMR-Spektrum einer Lösung des Titelproduktes in DpO bei 100 mllz zeigt folgende Resonanzen:

7 0 : M/ 1 Q 3 9

Imidazol-2H

"m - CHp--

CH₂-CH-S
Imidazo1~CH.

-CH-CH,

Singulett S 8,60

Imidazol-CH^- Singulett S 3,94-

Dublett S 3,39) MultiplettS 3,04)

Singulett & 2,37

Dublett δ 1,34

Integral: 2,0 Protonen berechnet :2,0 Protonen

Integral: 4,4- Protonen berechnet:4,0 Protonen

Integral: 6,6 Protonen berechnet:6,0 Protonen

Integral: 6,0 Protonen (interner Standard)

Beispiel 3

5-imidazoly 1 )-raethylthio7-but-2-yl5 -ΪΡ —iaethyl-5-imidazolyl)-methylthiQ.7-äthyl) -guanidin trihydrochlorid

Gemäß Beispiel 1a) ergibt die Umsetzung von 4—Hydroxymethyl-5-methylimidazol mit 1-Mercapto-2-aminobutan das 4—Methyl~5-/(2~ arainobutyl)-thiomethyl7-imidazolyl, aus dem durch Umsetzung mit S-Methyl-iT-{2-^4-methyl-5~iiaidazolyl )-methylthiQ7-äthylJ thiouroniumsulfat gemäß Beispiel 1 c) die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 4-

Geniäß Beispiel 1 werden durch Umsetzung von 4—Hydroxy me thy 1 5~methylimidazol mit den folgenden Mercaptoalkylaminen: 2-Mefcaptobutylamin,
i-Mercapto-2-aminopropan,
3™Mercaptobutylamin und
1~Mercapto-3-&minobutan

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die folgenden Amine erhalten:

2-/(4— He thy1-5-imidazolyl )-methyIthis7-butylamin, 4~Hethyl-5-/(2--aminopropyl )-thiome thy !/-imidazo 1, •3-/(4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthiQ7-butylamin und" 4-Methyl-5-/(3~aminobutyl)-thiomethyl7-imidazol.

Gemäß Beispiel 1c) ergibt die Umsetzung dieser Amine mit S-Methyl-N-[2~/(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio7-äthyl5-thiouroniumsulfat die folgenden Verbindungen:

N-f2-/r4-Methy1-5-imidazolyl)-methylthio7-äthylJ-IT-{2-/(4-me thy l-5-imidazolyl)-me thy Ithio7-butylj[-guanidin-trihydro chlor id, N-{2-/(4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthiQ7-äthyl^-N'-{Τ-/(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio.7-prop-2-yl^-guanidin-trihydro- chlorid, N-{2-/^4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthio7-äthylJ-K¹-{3-/4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio7-butyl^-guanidin-trihydrochlo- rid und N-{2-/T4-Methyl-5-imidazoly1)-methylthio7~äthylj-N'{i-/(4-methyl~5-imida?_Jolyl)-methylthiQ7-but-3-ylj-guanidin-trihydro- chlorid.

Beispiel

N-Cyan-IT¹ - [2-/(4-methyl-5-imidazolyl )-methylthio7-äthyl] -N"- $2-/(4-methyl-5-imidazoly1)-methylthia/-propylj-guanidin

Ein Gemisch von 3,7 S (O₅ ² Mol) 2-/(4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthio7-propylamin und 2,69 g (0,1 Mol) N-Cyan-lT^l-{2-/T4-methy1-5-imidazoly1)-methyIthiü7-äthy1j-S-methylisothioharn-

L -1

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stoff wird 6 Stunden auf I50 bis 140⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von Picrolonsäure in Äthanol behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5,5 g des Picrolonates der Titelverbindung vom F. 217 bis 219°C.

Das Picrolpnat wird in einem Gemisch von Methanol und Wasser suspendiert und mit einem Anionenaustauscher in der Cl -Form gerührt,- bis die gelbe Farbe verschwindet. Danach wird das Gemisch abfiltriert und das FiItrat eingedampft. Es wird das Dihydrochlorid der Titelverbindung erhalten.

Das ITOR-Spektrum einer Lösung des vorstehend hergestellten Dihydrochloride in D2O bei 60 mHz zeigt folgende Resonanzen:

Multiplizität

Zuordnung

Integral gefund. berechn,

1,55 Dublett

2,33 Singulett

2,5- 5,75 Multiplett Multiplett

Multiplett 5,90 Singulett

8,40 Singulett

CH₃
-S-OH-CH₂-

CH.,-Imidazol 5

-SCH₀CH₀ ) )

teilweise überlagert

6,0 6 Standard

CH₂SCH )

Imidazol -CII₂S-

7,75

4,18 4 1,58 2

II

0*821/1039

Das Dihydrochlorid wird in Isopropanol gelöst und mit einem Äquivalent einer Lösung von Hatriumäthoxid in Äthanol behandelt. Hierauf vrird das Gemisch zur Trockene eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird mit Isopropanol extrahiert. Sodann wird der Isopropanolextrakt zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung in Form eines Schaumes erhalten.

Beispiel 6

1 -Nitro-2« i 2~/(4-inethyl-5-iraidazolyl)-raethylthiQ7-äthy !amino- 2~j2-/(4»möth;y 1-5-imidazoly 1 )-meth:/lthiQ7~pr opy lamino \ -äthy le n

Ein Gemisch von 0,4-6 g 2-/J4—Methyl-5"iEiidazolyl )-niethylthio/~ propy larain und 0_?72 g 1~I\iitro~2-methylt]iio-2-$ 2-/^4--methyl-5-imidazolyl )-methylthio/-äthylamino \ -äthylen v/ird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt« Räch dem Abkühlen v/ird das Reaktionsprodukt umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 7

N-{2-Z(^y+-Kethyl-5-iniidazolyl )-methylthiQ/-äthylj -IV - [2-/(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio/-propylj-thioharnstoff-dihydro-Chlorid

Eine Lösung von 0,69 g S-Methyl»N~{2-Z(4-methyl~5-im.dazolyl )-» methylthio/-äthyl)-dithiocarbainat-hydrochlorid und 0,37 S 2-/(4— Methyl-5-imidazoly 1 )~methylthio./~propylamin in Äthanol wird mit 0,05 g Natrium 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach v/ird das Reaktionsgemisch einredanpft und an einer Kiese.lgelsäule ehromatographisch gereinigt. Es wird die Titelverbin-

7 0 υ Ι ι /10 3 9

264954Ö

dung erkalten.

Beispiel 8

N-JIydroxy-N¹ ~{2-Z(4-methyl-5-imidazolyl )-methyIthio7-äthylj N¹ - |2-,/(4-methy l~5-imidazolyl )-meth7)'ltliiQ/-propyl) -guanidindih.ydroch.lor id

In eine Lösung von 0,23 g N-{2-ZT4--Methyl-5~imidazolyl)~inethylthio7-~äthylj -N¹ -{2~/(4~methyl~5»imidazolyl )~methylthio7-propylj thioharnstoff in 10 ml Methanol wird trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet und das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches wird das S-Methy 1-N- [2-/(4"-iaethyl~5~imidazolyl )~methylthio7-äthylj-ir' {2-/04—me thy l-^-iniidazolyl )-nethylthio7-propyl) -isothioharnstoff, -dihydrociilorid erhalten. Ein Gemisch von diesem Isothioharnstoff -dihydrochlorid, Hydroxylamin-hydrochlorid, Kaliumhydrogencarbonat und wasserfreiem Dimethylformamid wird unter heftigem Rühren 4 Stunden auf 85⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Eindampfen des Reaktionsgemisches wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 9

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des 4-Hydroxymethyl~5-methylimidazol-hydrochlorids die Hydrochloride der nachstehenden Verbindungen eingesetzt werden; 4—Hydroxymethyl-5~bromimidazol,
4—Hydroxymethylimidazol,
2-Hy dr oxy me thy Ipy r id in,

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IO

3-Hydroxy-2-hydroxymethylpyridin, 3-Methoxy-2-hydroxymethylpyridin, 3-Chlor-2-hydroxyIIlethylpyridin, 3-Brom-2-liydroxymethylpyridin, 2-Hydroxymethylthiazol und
3-Hydroxymethylisothiazol.

Es werden die Trihydrochloride der folgenden Verbindungen erhalten :

IT- [2-/T4-Brom-5~imidazolyl )-methylthio7-propyl! -N^! -{2-r methyl-5-iniidazolyl )-methylthiQ/-äthyl) -guanidin, H- [2-/(4- Imidazo IyI )-metiiyltiii27-propyl^-N' - {2-/(4~methyl-5 imidazolyl)-metliylthiQ7-äthyl(-guanidin, N- (2-/(2-Pyridy1)-methyIthia7-propyl]-N'-{2-imodazolyl)-methylthio7-äthyl)-guanidin, K_^2-/(3-Hydroxy-2-pyridyl )-metliyl-b]iiQ7-p methyl-5-imidazolyl)-meth.ylthiQ7-äthylj-guanidin, N-{2-/(3-Methoxy-2-pyridyl)-methylthiQ7-propylj -E^f -{2-/(4--methy1-5-imidazoly1)-methylthiQ/-äthyl(-guanidin, ^-{²-/T3-Chlor-2-pyridyl )-methylthio7-propylj -IT¹ -f 2-/(4·- methyl-5-imidazolyl)-methylthio7-äthylj-guanidin, ®-{2-/(3-Brom-2-pyridyl)-methylthiQ7~propylj-N¹-{2-/(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthiQ/-äthylj-guanidin, N-{2-/(2-Thiazoly 1 )-me thy Ithia7-p ropy lj -ΪΓ¹ - {2-/(4--methy 1-5-imidazoly 1 )-methyIthiü7-äthylj-guanidin und N-(2-/(3-Isothiazolyl)-methylthiQ7-propylj-lT¹-{2-/^4-methyl-5 imidazolyl)-methylthio/-äthylj-guanidin.

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Claims (9)

1. Patentansprüche

   i.4 Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I

   • ' X

   il

   in der Het. und Hetp jeweils eine gegebenenfalls durch ein Bromatom oder eine Methylgruppe substituierte Imidazolgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe substituierte Pyridingruppe, eine Thiazol- oder eine Isothiazolgruppe und X ein Schwefelatom oder eine NH, NOH, NCN oder CHNOp-Gruppe bedeuten und B, und Bp niedere Alkylenreste darstellen, mit der Maßgabe, daß entweder B. eine Äthylen- oder Trimethylengruppe und B_p einen der Reste ^jy^^ -CHRCH₂-,-CH-CH₂CH₂-oder-CiI₂CH₂CH-

   CH₃ CH₃

   bedeutet, wobei R eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt oder daß B₁ und B₂ beide entweder -CHpCH- oder -CHCH₂-bedeuten, und ihre Salze mit Säuren. ^CH5 ^CHj5
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der B₁ die Äthylengruppe und B₀ die Gruppe -CH₀CH-bedeutet.' CH_Q
3. 3>. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, - in der Het. und Het₂ eine gegebenenfalls in 5-Stellung durch ein Bromatom oder eine Methylgruppe substituierte 4-Imidazo-IyI-, eine gegebenenfalls in 5-Stellung durch ein Chloroder Bromatom oder durch eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe

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   ORIGINAL !MSFECTED

   264954a _n

   substituierte 2-Pyridyl-, eine 2-Thiazolyl- oder eine 3-Isothiazolylgruppe bedeuten.
4. 4. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, in der Het^i und Hetp beide eine in 5-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte 4-Imidazoly!gruppe bedeuten.
5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom, eine NE , NCN oder CHNOp-Gruppe bedeutet.
6. 6. N- ^ 2-/{4-Methyl-5-iraidazol:/l )--methylthio.7-propyl^ -SP - (2-
7. 7· N,N¹ -Bis-|2-/^4-methyl-5-iffiidazolyl )-aeth7/lthio./-propyljguanidin.
8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß\~zür Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom oder eine NH , NCN oder CHNOp-Gruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel IHa oder IHb

   x¹ x¹

   Het.. CH₉SB₁N-C ' Het₀CH₀SB₀N-C

   SA ^ SA

   (HIa) (HIb)

   in denen Het^, Hetp, B^ und B2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, A einen niederen Alkylrest darstellt und

   70 902 1/1*039

   2649548

   - 7Ό -

   X die vorstehend für X angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel Hb bzw. Ha umsetzt

   (lib) (Ha)

   in denen Het., !let-, B₁ und B₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

   zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine NOH-Gruppe bedeutet, die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet, mit einem niederen Alkylhalogenid zum entsprechenden Isothioharnstoffderivat und dieses danach mit Hydroxylamin umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein Salz überführt.
9. 9. Arzneimittel mit Histamin Hp-Rezeptorenblocker-Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 7·

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