NO763812L - - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling

av farmakologisk aktive forbindelser. Forbindelsene som frem-

stilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, har nyttig histamin H2-antagonistaktivitet• Disse forbindelser kan eksistere som syreaddisjonssalter, men av praktiske grunner vil det i det følgende henvises til stamforbindelsene.Histamin H2~antagonister kan defineres som forbindelser som blokkerer histamin H2~reseptorer. Histamin H2-reseptorer blokkeres ikke av mepyramin og typiske "antihistaminer" (histamin H-^-reseptorantagonister) , men blokkeres av burimamid (se Black et al. Nature, 236, 385 (1972)).

Histamin ^-antagonister er nyttige som inhibitorer for mavesyre-sekresjon, som antiinflammatoriske midler og som midler som virker på det kardiovaskulære system.

Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende fremgangsmåte, har den generelle formel I:

hvor Het^ og Het^hver kan bety imidazol som eventuelt er substituert med metyl eller brom; pyridin som eventuelt er substituert med hydroksyl, metoksy, klor eller brom; tiazol eller isotiazol; X er svovel, NH, NOH, NCN eller CHN02; og B-j^ og B2er lavere alkylengrupper slik at enten er B1(CH2)2eller (CH-^-j °9 hvor R er metyl eller etyl, ellerB^ogB2er begge valgt fra Det vil forstås at den struktur som er vist i formel I, bare er en av flere mulige former og at andre tautomere former også omfattes av formelen. Med betegnelsen "lavere alkyl" skal her forstås en alkylgruppe inneholdende fra 1 til.4 karbonatomer. I en foretrukket gruppe forbindelser er B, (CH2)2, °9

Det foretrekkes også at Het^ og Het2er valgt

fra 4-imidazolyl som eventuelt er substituert med 5-metyl eller 5-brom; 2-pyridyl som eventuelt er substituert med 3-hydroksyl, 3-metoksy, 3-brom eller 3-klor; 2-tiazolyl og 3-isotiazolyl.

X er fortrinnsvis NH, NCN, svovel eller CHN02.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles fra de tilsvarende aminer med formlene Ila og Ilb.

hvor Het^, Het2, B^ og B2har de ovenfor angitte betydninger.

Fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er NH, skjer ved at aminet med formel Ila eller Ilb omsettes med et isotiourinstoff med henholdsvis formel Illb eller Illa: hvor Het^, Het2, B^ og B2har de ovenfor angitte betydninger, og A er lavere alkyl. Isotiourinstoffet med formel Illa dannes fra det tilsvarende amin med formel. Ila ved omsetning av sistnevnte med benzoylisotiocyanat for å danne en forbindelse med formel IV:

hvor Het^og B-^har de ovenfor angitte betydninger, og Q er benzoyl, denne forbindelse hydrolyseres for å danne det tilsvarende tiourinstoff hvor Q er hydrogen, og sistnevnte forbindelse omsettes med et lavere alkylhalogenid så som et lavere alkyljodid. På samme måte kan isotiourinstoffet med formel Illb fremstilles fra aminet med formel Ilb.

Alternativt kan forbindelsene med formel I hvor X er NH, fremstilles ved at en forbindelse med formel V:

hvor A er lavere alkyl og X"*" er NQ, idet Q er benzoyl, omsettes først med en ekvimolar mengde av et av aminene med formel Ila eller Ilb, og derefter omsettes det resulterende produkt med det annet amin med formel Ilb eller Ila. Endelig fjernes benzoyl-gruppen ved hydrolyse. I dette tilfelle, hvor det ønskes å frem-stille forbindelsen med formel I hvor hver Het^og B^er identisk med tilsvarende Het2og B2, kan forbindelsen med formel V omsettes i en enkeltrinnsreaksjon med to eller flere ekvivalenter av aminet med formel Ila. Ved en variasjon av denne metode kan forbindelsen med formel II erstattes med en forbindelse med formelen C12C=X hvor X har den ovenfor angitte betydning. ;Omsetningene som er beskrevet i det foregående avsnitt, kan også anvendes for fremstilling av forbindelser med formel I hvor X er en NCN eller CHN02. I dette tilfelle er X<1>i formel V NCN eller CHN02, og det siste hydrolysetrinn er selvsagt ikke nødvendig. ;Forbindelsene med formel I hvor X er svovel, fremstilles ved at aminet med formel Ila eller Ilb omsettes med en ditio-karbamidsyreester med formel VIb eller Via. ; hvor Het^, Het2, B^og B2har de ovenfor angitte betydninger, og A er lavere alkyl. Ditiokarbamidsyreestrene med formel Via og VIb dannes fra de tilsvarende aminer med formel Ila og Ilb ved omsetning av sistnevnte med karbondisulfid og et lavere alkyl- ;halogenid eller -sulfat. Når. Het^og er identisk med henholdsvis Het2 og B2, kan de ønskede forbindelser med formel I hvor X er svovel, fremstilles direkte ved at karbondisulfid omsettes med 2 ekvivalenter av aminet med formel II. ;Forbindelsene med formel I hvor X er NOH, kan fremstilles fra de forbindelser hvor X er svovel, ved at sistnevnte forbindelse omsettes med et lavere alkylhalogenid for å danne det tilsvarende isotiourinstoff, og derefter omsettes dette isotio-urinstof f med hydroksylamin. ;Aminene med formel II kan fremstilles ved at en forbindelse med formel VII ; hvor Het har samme betydning som Het^og Het2i formel I og L er hydroksyl, halogen eller metoksy, omsettes med en amintiol med formel VIII ; hvor B"*" har samme betydning som B^og B2i formel I. Amintiplene med formel VIII er kjente forbindelser.

Histamin H2_antagonist-aktiviteten for forbindelsene med formel I påvises ved deres evne til å hemme histaminstimulért utskillelse av mavesyre fra lumen-perfuserte maver fra rotter bedøvet med uretan, i intravenøse doser fra 0,5 til 256 mikromol pr. kg.

Farmasøytiske preparater som kan anvendes som histamin H2~antagonister, kan fremstilles ved at en forbindelse med formel I i baseform eller i form av et syreaddisjonssalt med en farmasøytisk godtagbar syre, blandes med et farmasøytisk godtag-bart fortynningsmiddel eller bæremiddel.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

N-[ 2-( 4- metyl- 5- imidazolylmetyltio) etyl]- N'-[ 2- ( 4- metyl- 5-imidazolylmetyltio) propyl] guanidin- trihydroklorid (i) En oppløsning av 4-hydroksymetyl-5-metylimidazol-hydroklorid (14,8 g) og 2-merkaptopropylamin-hydroklorid (12,8 g) i vandig bromhydrogensyre (48%, 100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer, konsentrert og omkrystal-lisert fra etanol-eter for å gi 2-[4-metyl-5-imidazolylmetyltio]-propylamin-dihydrobromid (30,0 g), sm.p. 177-178°. (ii) En oppløsning av N-[2-((5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)-etyl]tiourinstoff (2,29 g) og metyljodid (1,56 g) i metanol (5 ml) ble holdt ved romtemperatur i 18 timer for å gi S-metyl-N-[2-((5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)etyl]tiouroniumjodid (2,3 g), sm.p. 128-131°. Jodidet ble omdannet til det tilsvarende sulfat ved ionebytting på en ionebytterharpiks (IRA 401) i sulfatform. (iii) En oppløsning av 2-[4-metyl-4-imidazolylmetyltio]-propylamin (4,0 g, fra dihydrobromidet) og S-metyl-N-[2-((4-metyl-5-imidazolyl)metyltio)etyl]tiouroniumsulfat (3,35 g) i vann (25 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Konsentrering, fulgt av rensning på ionebytterharpiks C.G. 50 (H<+>) med eluering med 0,02N saltsyre, behandling med natriumhydroksyd og pikrolonsyre ga N-[2-(4-metyl-5-imidazolylmetyltio)propyl]- guanidin-tripikrolonat(1,75 g, sm.p. 173-175°C, fra vandig dimetylformamid).

C16H27N7S2'3C10H8N4°5 krever: c 47^!'H 4'4'N 22,7, S 5,5% Funnet: C 46,9, H4,5, N 21,9, S 5,1%.)

Tripikrolonatet ble suspendert i vandig étanol og behandlet med ionebytterharpiks IRA 400 (Cl~) og surgjort med saltsyre for å danne det tilsvarende trihydrokloridsalt.

(C16H27N7S2'3HC1 krever: cl 21,7%

Funnet: Cl 22,1%).

E ksempel 2

N, N'- bis-[ 2-( 4- metyl- 5- imidazolylmetyltio) propyl] guanidin, trihydroklorid

(i) En oppløsning av 2-[4-metyl-5-imidazolylmetyltio]-propylamin (fra dihydrobromidet, 13,0 g) i etanol (50 ml) ble av-kjølt til 0°C og omrørt under gradvis tilsetning av benzoylimino- diklormetan (3,78 g). Efter tilsetningen ble reaksjonsblandingen satt til side ved romtemperatur i 2 timer og ble oppvarmet på dampbad i 0,5 time. Efter tilsetning til vann og fjernelse av uoppløselig materiale ved filtrering, ble filtratet regulert til pH 9. Det oppnådde råprodukt ble renset ved kromatografi på en kolonne av aluminiumoksyd fulgt av kromatografisk rensning på en kolonne av silikagel (kloroform-metanol) for å gi N-benzoyl-N\,-N"-bis-[2-(4-metyl-5-imidazolylmetyltio)-propyl]guanidin. (ii) Benzoylforbindelsen (3,2 g) ble hydrolysert i konsentrert saltsyre (40 ml) ved dampbad-temperatur i 5 timer. Efter av-kjøling, fortynning med vann og ekstrahering med eter for å fjerne benzoesyre, ble produktet renset som i eksempel 1 og konsentrert til pikrolonatet (1,35 g), sm.p. 230°C (spaltn.).

Pikrolonatet ble oppløst i vandig metanol og behandlet med ionebytterharpiks IRA 401 (Cl ) og surgjort med saltsyre for å gi N,N'-bis-[2-(4-metyl-5-imidazolylmetyltio)propyl]guanidin-trihydroklorid .

NMR-spekteret.for en oppløsning i D20 registrert ved

100 mHz viste de følgende resonanser:

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:

hvor Het^ og Het2 hver kan være en imidazolgruppe som eventuelt er substituert med metyl eller brom, en pyridingruppe som eventuelt er substituert med hydroksyl, metoksy, klor eller brom, en tiazol- eller isotiazolgruppe; X er svovel, NH, NOH, NCN eller CHN02 ; og B^ og B_ er lavere alkylengrupper slik at enten er (CH2 )2 eller (CH2 )3 og B2 er -CH2 CHR-, -CHRCH2" ,

eller

hvor R er metyl eller etyl, eller B^ og B2 er begge valgt fra

karakterisert ved at en forbindelse med formelen

hvor Het^ , Het2, B^ og B2 har de ovenfor angitte betydninger, X"*" er svovel, NH, NCN eller CHNO,,, og A er lavere alkyl, omsettes med et amin med henholdsvis formelen H et2 CH2 SB2 NH2 eller Het^ CH2 SB^ NH2 og, når X" <*> " er svovel, omsettes eventuelt produktet med et lavere alkylhalogenid for å danne det tilsvarende isotiourinstoff som derefter omsettes med hydroksylamin.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formelen:

hvor Het^ , Het2 og X <1> har de i krav 1 angitte betydninger, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:

hvor X''' og A har de i krav 1 angitte betydninger, omsettes med et amin med formelen: