DE2643952A1

DE2643952A1 - Acylcyanguanidine

Info

Publication number: DE2643952A1
Application number: DE19762643952
Authority: DE
Inventors: Howard Jones; Tsung-Ying Shen
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1975-09-30
Filing date: 1976-09-29
Publication date: 1977-04-07
Also published as: SE7610215L; NL7610206A; JPS5242845A; FR2326187A1; GB1504646A; DK415376A; CH601206A5; FR2326187B1; US4057642A

Description

Dr. !ng. Waltsr Abitz
Dr. Dieter F. Morf
Dr. Hans-Α. Brauns 29. SEPTEMBER 1978

HOlKhU 8β, Pieozwuutntr. 21

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MERCK & CO., INC. Railway» New Jersey, V.St.A.

Acylcyanguanidine

Trotz der umfangreichen Forschungen auf dem Gebiet der entzündungshemmenden (antiinflammatorischen) Mittel innerhalb der vergangenen "beiden Jahrzehnte "besteht noch Bedarf an einem wirksamen und gut verträglichen Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis. Die herkömmlichen antiinflammatorisch-analgetisch-antipyretischen Mittel, wie Aspirin (Acetylsalicylsäure), sowie zahlreiche experimentelle neue Wirkstoffe, welche sich im Stadium der klinischen Überprüfung "befinden, "bewirken zumeist lediglich eine symptomatische Milderung des akuten Syndroms. Aus diesem Grunde nahen die antirheumatischen Wirkungen von zwei anderen Heilmitteln, nämlich von Gold und insbesondere von D-Penicillamin, in den letzten paar Jahren wiederum an Interesse gewonnen. Die klinische Wirksamkeit "beider Substanzen wurde durch gründlich

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überwachte klinische Untersuchungen an mehreren Forschungszentren "bestätigt. Aufgrund dieser Feststellungen haben immer mehr Rheumatologen die Auffassung vertreten, daß Verbindungen mit ähnlichen Eigenschaften wie D-Penicillamin eine wertvolle Bereicherung des Arzneistoffsortiments auf diesem bedeutenden medizinischen Gebiet darstellen wurden. Von Bedeutung ist daher die Feststellung, daß Acylcyanguanidine entsprechende immunologische Eigenschaften wie D-Penicillamin, welche sich für die Behandlung von rheumatoider Arthritis und verwandten entzündlichen Erkrankungen als nützlich erweisen, sowie antiinflammatorisehe Eigenschaften besitzen.

Gegenstand der Erfindung ist eine neue Klasse von Acylcyanguanidinen, welche sich zur Behandlung von Entzündungen und Autoimmunerkrankungen, wie rheumatoider Arthritis» eignen. Die neuen erfindungsgemäßen Acyleyanguanidine besitzen die allgemeine Formel I

N'

1^NJT N 3

R-C=O CN

in der R einen Cjc-Allcylthiophenyl-, C.^-Alkylsulfinylphenyl- oder C₁ c-Alkylsulfonylphenylrest bedeutet. Die Substituenten können sich in o-, m- oder p-Stellung des aromatischen Rings befinden.

Bevorzugt werden jene erfindungsgemäßen Verbindungen, bei welchen R eine Methylthiophenyl-, Methylsulfinylphenyl- oder Methylsulfonylphenylgruppe ist.

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Besonders "bevorzugt werden jene erfindungsgemäßen Verbindungen, bei welchen R eine Methyithiophenylgruppe darstellt.

Spezielle Beispiele für die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind:

1-(2·-Methylthiobenzoyl)-3-cyanguanidin, 1-(2 *-Methylsulfinylbenzoyl)-3-cyanguanidin, 1-(2^f-Methylsulfonylbenzoyl)-3-cyanguanidin, 1-(3*-Methylthiobenzoyl)-3-eyanguanidin, 1 - ( 3'-Methylsulfinylb enzoyl)-3-cyanguanidin, 1-(3'-Methylsulfonylb enzoyl)-3-cyanguanidin, 1-(4*-Äthylthiobenzoyl)-3-cyanguanidin, 1-(2^f-Äthylsulfinylbenzoyl)-3-cyanguanidin und 1-(2^r-Äthylsulfonylbenzoyl)-3-cyanguanidin.

Die Erfindung betrifft ferner neue Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungen und Autoimmunerkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, welche aus einem nicht-toxischen, pharma-.kologisch verträglichen Träger und mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

Ή'

Il

R¹-C=O CN

in der R¹ einen C, ,--Alkoxyphenyl-, G^c Cnc-Alkylsulfinylphenyl- oder C.^-Alkylsulfonylphenylrest bedeutet, bestehen. Bevorzugte Arzneimittel enthalten Verbindungen der allgemeinen Formel IV, bei denen R¹ eine Methoxyphenyl- oder Methyithiophenylgruppe ist.

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Die nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Träger können beispielsweise Feststoffe oder flüssigkeiten darstellen. Spezielle Beispiele für feste Träger sind Milchzucker» Maisstärke» Gelatine» Talk, Sterotix, Stearinsäure» Magneslumstearat» Terra alba» Rohrzucker» Agar, Pectin und Gummiarabikum. Spezielle Beispiele für flüssige Träger (Verdünnungsmittel) sind Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. Der Träger oder das Verdünnungsmittel kann auch ein Verzögerungsmittel, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat» allein oder zusammen mit einem Wachs, enthalten.

Die Behandlung von Entzündungen und Autoinmunerkrankungen (wie rheumatoider Arthritis) mit Hilfe der erfindungsgemässen Wirkstoffe erfolgt dadurch, daß man die Verbindungen der allgemeinen Eormel IV oder Gemische davon in einem nichttoxischen, pharmakologisch verträglichen träger den Patienten oral, rektal, parenteral oder topisch (lokal) verabfolgt.

Die Arzneimittel können verschiedene pharmazeutisch geeignete Formen aufweisen. Bei Verwendung eines festen Trägers können die Präparate beispielsweise als Tabletten,. Kapseln, Pulver, Trochisci oder Pastillen, welche nach herkömmlichen pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, vorliegen. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers können die Präparate die Eorrn von weichen Gelatinekapseln, Sirups, lösungen, Emulsionen oder Suspensionen aufweisen. Suppositorien können in üblicher Weise durch Vermischen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem geeigneten, nicht-reizenden» bei Raumtemperatur festen Bindemittel (Excipiens) hergestellt werden. Spezielle Beispiele für geeignete Bindemittel sind Kakaobutter und Polyäthylenglykol. Auch Gele, Lotionen und Aerpsolsprays für lokale Zwecke können in üblicher Weise zubereitet werden.

Die aktiven Verbindungen der allgemeinen Eormel IV werden in einer therapeutisch wirksamen» zur Behandlung der ent-

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zündlichen und Autoiimnunerkrankungen (wie rheumatoider Arthritis) ausreichenden Menge verabreicht. Eine Möglichkeit zur erfolgreichen Behandlung von Entzündungen und Autoimmun- ■ erkrankungen liegt in der Therapie von rheumatoider Arthritis (Polyarthritis); demgemäß entspricht die für die Behandlung von entzündlichen und Autoimmunerkrankungen erforderliche Wirkstoffmenge der für die Polyarthritistherapie "benötigten Menge. Die aktiven Verbindungen werden mit Vorteil (allein oder in Porm eines pharmazeutischen Präparats) in einer Dosis von etwa 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag (50 mg bis 5 g pro Patient und Tag), vorzugsweise von etwa 1,5 bis 15 mg/kg Körpergewicht/Tag, verabreicht. Die Tagesdosis kann entweder in Porm einzelner oder mehrfacher Dosen verabfolgt werden.

Die erfindungsgsmäßen Verbindungen werden somit im Gemisch mit nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Trägern (wie sie vorstehend beispielhaft erwähnt wurden) dem Patienten oder zu behandelnden Tier verabreicht. Obwohl bevQrzugte Dosisbereiche angegeben wurden, hängt die geeignete Dosis für jeden bestimmten Patienten von der Wirksamkeit der jeweils angewendeten Verbindung ab. Der mit dem therapeutischen Einsatz von Arzneistoffen (insbesondere der vorgenannten) vertraute Arzt hat ferner zahlreiche weitere, die Wirkungen der Stoffe beeinflussende Paktoren zu berücksichtigen, beispielsweise das Körpergewicht, das Geschlecht, die Nahrung bzw. Diät, den Verabfolgungszeitpunkt und -weg, die Ausscheidungsgeschwindigkeit, die jeweilige Wirkstoffkombination, die Reaktionsempfindlichkeiten und die Schwere der jeweiligen Erkrankung.

Die* Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Pormel I (wobei R die vorstehende Definition aufweist), bei dem eine Verbindung der allgemeinen Pormel II

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2 (H)

R-C-X

in der X ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom» darstellt, mit der Verbindung der Formel III

CN

zur Umsetzung gebracht wird.

Die auch unter der Bezeichnung "Dicyandiamid" oder" "Cyanguanidin" bekannte Verbindung der Formel III kommt in mehreren tautomeren Formen vor» Die Reaktionskomponenten (il) und (III) werden in etxira äquimolaren Anteilen eingesetzt.

Die Umsetzung kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon_s Xther, wie Diäthyläther oder cyclische Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid» Dirnethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid» Kohlenwasserstoffe» wie Benzol, Toluol oder Xylol, Pyridinverbindungen oder Tri-(C., --alkyl)-amine¹ verwendet werden.

Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer Base, welche in einem äquimolaren oder höheren Anteil (zur Bindung des bei der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoffs) eingesetzt

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wird, durchgeführt werden, Wenn die Base eine Flüssigkeit (wie im Falle einer Pyridinverbindung oder eines Tri-(C -alkyl)-amins) darstellt, kann sie auch die Rolle des Lösungsmittels übernehmen. Beispiele für weitere geeignete Basen sind die Alkalihydroxide, -amide, -carbonate und -bicarbonate sowie die Erdalkalihydroxide, -oxide, -carbonate und -bicarbonate. Spezielle Beispiele für geeignete Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxi'i, Calciumcarbonat, Pyridin und Triäthylamin.

Die Reaktionstemperatur ist nicht ausschlaggebend; im allgemeinen wird die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa -20 bis 30 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die Reaktionsdauer ist ebenfalls nicht kritisch; man führt die Umsetzung im allgemeinen bis zum praktisch vollständigen Ablauf durch. Auch der Druck bei der Umsetzung ist nicht ausschlaggebend; im allgemeinen arbeitet man bei Atmosphärendruck im offenen System. Das Umsetzungsprodukt (eine Verbindung der allgemeinen Formel I) kann in herkömmlicher Weise, z. B. durch Extraktion oder Kristallisation, isoliert werden.

Die bei den vorgenannten Methoden verwendeten Ausgangsverbindungen sind in der Literatur beschrieben und stellen häufig Handelsprodukte dar (mit Ausnahme der nachstehend angeführten Fälle). Die C-^-Alkylthiobenzoesäuren können beispielsweise aus bekannten C- -Alkylthiobenzolen durch

l~t»
Eernhalogenierung mit Hilfe eines Halogenxerungsmittels (wie Brom oder Chlor) und eines Katalysators für die Halogenierung eines aromatischen Rings, wie Eisen (Ill)-chlorid, hergestellt werden. Die aromatische Halogenverbindung wird dann mit Magnesium zur Bildung einer Magnesiumhalogenverbindung (auch als Grignard-Reagens bekannt) umgesetzt. Durch Einleiten von Kohlendioxid in das Grignard-Reagens in Äther werden die Magnesiumsalze der C -Alkylthiobenzoesauren erhalten. Durch Ansäuern der Lösung mit z. B. Salz- oder Schwefelsäure, kann dann die Säure freigesetzt werden. Die Thiogruppe kann mit Hilfe eines Oxidationsmittels, wie einer Persäure, Kaliumpermanganat oder Wasserstoffperoxid,

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zur SuIfinyl- oder Sulfonylgruppe oxidiert werden. Die Carbonsäuren können durch Umsetzung mit einem Halogenie- ■ rungsmittel, wie einem Phosphortrihalogenid» Phosphorpentahalogenid» Carbonylhalogenid oder Thionylhalogenid, in die entsprechenden Säurehalogenide übergeführt werden. Spezielle Beispiele für geeignete Halogenierungsmittel sind Phosphortrichlorid, Phosgen und Thionylchlorid.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Sämtliche Teilan— gaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

Beispiel

1 - ( 4' -Methyl thi ob enzoyl) -3-cyanguanidin

A) 4-Methylthiobenzoylchlorid

16,8 g (0,1 Mol) 4-Methylthiobenzoesäure werden in 50 ml Thionylchlorid nach Zugabe von einem Tropfen Dimethylformamid 30 Min. unter Rückfluß gekocht. Anschließend dampft man das Thionylchlorid im Yakuum ab und destilliert das 4-Methylthiobenzoylchlorid nach Zugabe von 50 ml Benzol unter azeotropen Bedingungen über. Man erhält die Verbindung in !Form eines Öls.

Wenn man anstelle der 4-Methylthiobenzoesäure jeweils die. äquivalente Menge 2-Methoxybenzoesäure (o-Anissäure), 3-Methoxybenzoesäure (m-Anissäure), 4-Methoxybenzoe'säure (p-Anissäure), 4-Methylsulfinylbenzoesäure bzw. 4-Methylsulfonylbenzoesäure einsetzt, erhält man in analoger Weise 2-Methoxybenzoylchlorid, 3-MethoxybenzoylChlorid, 4-Methoxybenzoylchlorid, 4-Methylsulfinylbenzoylchlorid bzw. 4-Methylsulfonylbenzoylchlorid.

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B) 1-(4' -Methylthiobenzoyl)-3-cyanguanidin

Eine Lösung von 13»02 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxid in 40 ml Wasser wird mit 10,51 g (0,125 Mol) Dicyandiamid und anschließend mit 50 ml Aceton versetzt. Man kühlt das Gemisch auf O⁰C ab und versetzt es tropfenweise mit dem 4-Methylthiobenzoylchlorid von Stufe A). Danach rührt man das Gemisch 1 Std. bei O⁰C und gibt es über Macht in den Kühlschrank. Anschließend wird das Gemisch in 500 ml Wasser eingegossen. Beim Ansäuern mit überschüssiger Essigsäure fällt das Produkt aus. Es wird abfiltriert, mit Wasser und danach mit Äther ausgewaschen und luft ge trocknet. Man erhält 12,1 g 1 - (4'-Methylthiobenzoyl)-3-cyanguanidin vom 314⁰C (Zersetzung).

Wenn man anstelle des 4-Methylthiobenzoylchlorids jeweils die äquivalente Menge 2-Methoxybenzoylchlorid, 3-Methoxybenzoylchlorid, 4-Methoxybenzoylchlorid, 4-Methylsulfinylbenzoylchlorid bzw. 4-Methylsulfonylbenzoylchlorid einsetzt, erhält man in analoger Weise 1~(2'-Methoxybenzoyl)-3-cyanguanidin (Ep. 193 bis 194⁰C), 1-(3^f-Methoxybenzoyl)~3-eyanguanidin (Fp. >33O°C), 1-(4'-Methoxybenzoyl)-3-cyanguanidin (Fp. 280⁰C unter Zers.), 1-(4'-Methylsulfinylbenzoyl)-3-cyanguanidin bzw. 1-(4'-Methylsulfonylbenzoyl)-3-cyanguanidin.

Beispiel

Ein Gemisch von 250 Teilen 1-(4'-Methylthiobenzoyl)-3-eyanguanidin und 25 Teilen Milchzucker wird unter Verwendung einer geeigneten Wassermenge granuliert. Das Granulat wird mit 100 Teilen Maisstärke versetzt und die erhaltene Masse durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm (16 mesh) gesiebt. Anschließend werden die Körner bei einer Temperatur unterhalb 60⁰C getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm

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(16 mesh) gesiebt und mit 3»8 Teilen Magnesiumstearat vermischt. Die Masse wird zu für orale Zwecke geeigneten Tabletten gepreßt.

Wenn man in der obigen Rezeptur anstelle des 1-(4'-Methylthiobenzoyl)-3-cyanguanidins jeweils die äquivalente Menge 1-(2'-Methoxybenzoyl)-3-cyanguanidin, 1-(3*-Me thoxybenzoyl )-3-cyanguanidin, 1-(4'-Methoxybenzoyl)-3--cyanguanidin, 1-(4'-Methylsulfinylbenzoyl)-3-cyanguanidin · bzw. 1-(4"-Methylsulfonylbenzoyl)-3-cyanguanidin einsetzt, erhält man in analoger Weise weitere Arzneimittel.

Beispiel

Ein Gemisch von 50 !Peilen 1-(4'-Methylthiobenzoyl)-3-cyanguanidin» 3 Teilen des Calciumsalzes von Ligninsulfonsäure und 237 Teilen Wasser wird in einer Kugelmühle so lange gemahlen, bis praktisch.alle Teilchen der Säure eine Größe von weniger als 10 μ aufweisen. Danach verdünnt man die Suspension mit einer lösung von 3 Teilen Natriumcarboxymethylcellulose und 0,9 Teilen p-Hydroxybenzoesäurebutylester in 300 Teilen Wasser. Auf diese Weise erhält man eine wäßrige Suspension, welche sich zur oralen Verabreichung für therapeutische Zwecke eignet.

Wenn man in der obigen Rezeptur anstelle des 1-(4'-Methylthiobenzoyl)-3-cyanguanidins jeweils die äquivalente Menge 1 -(2'-Methoxybenzoyl)-3-cyanguanidin, 1-(3'-Methoxybenzoyl)-3-cyanguanidin, 1 -(4⁸-Methoxybenzoyl)-3-cyanguanidin, 1-(4'-Methylsulfinylbenzoyl)-3-cyanguanidin bzw. 1-(4'-Methylsulfonylbenzoyl)-3-cyanguanidin einsetzt, erhält man in analoger Weise weitere Arzneimittel.

- 10 -

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15799 ^V

Beispiel 4

Ein Gemisch von 250 Teilen 1-(4'-Methylthiobenzoyl)-3-cyanguanidin, 200 Teilen Maisstärke und 30 Teilen Alginsäure wird mit einer ausreichenden Menge einer 1Obigen wäßrigen Maisstärkepaste vermischt und granuliert. Man trocknet das Granulat in einem Warmluftstrom, siebt die trockenen Körner durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm (16 mesh), mischt 6 Teile Magnesiumstearat hinzu und preßt die erhaltene Masse zu Tabletten. Die erhaltenen Tabletten eignen sich für die orale Verabreichung.

Wenn man in der obigen Rezeptur anstelle des 1-(4'-Methylthiobenzoyl)-3-cyazLguanidins jeweils die äquivalente Menge 1-(2·-Methoxybenzoyl)-3-cyanguanidin, 1 - ( 3'-Methoxyb enzoyl)-3-cyanguanidin, 1-(4'-Methoxybenzoyl)-3-cyanguanidin, 1 —(4* Methylsulfinylbenzoyl)-3-cyanguanidin bzw. 1-(4'-Methylsulfonylbenzoyl)-3-cyanguanidin einsetzt, erhält man in analoger Weise weitere Arzneimittel.

Beispiel

Ein Gemisch von 500 Teilen 1-(4'-Methylthiobenzoyl)-3-cyanguanidin, 60 Teilen Maisstärke und 20 Teilen Gummiarabikum wird unter Verwendung einer ausreichenden Wassermenge granuliert. Man siebt die Masse durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,68 mm (12 mesh) und trocknet das erhaltene Granulat in einem Warmluftstrom. Die trockenen Körner werden sodann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm (16 mesh) gesiebt. Nach Hinzumischen von 5 Teilen Magnesiumstearat stellt man aus dem Granulat durch Pressen für orale Zwecke geeignete Tabletten her.

Wenn man in der obigen Rezeptur anstelle des 1-(4'-Methyl— thiobenzoyl)-3-cyanguanidins jeweils die äquivalente Menge

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15799 t*

1-(2 '-Methoxybenzoyl)-3-cyanguanidin, 1-( 3 '-Methoxybenzoyl )-3-cyanguanidin, 1-(4'-Methoxybenzoyl)-3-cyanguanidin, 1-(4^I-Methylsulfinylbenzoyl)-3-cyanguanidin bzw. 1-(4'-Methylsulf onylbenzoyl) -3-cyanguanidin einsetzt, erhält man in analoger Weise weitere Arzneimittel.

Beispiel

1. Tabletten

Man stellt 10 000 markierte (gekerbte) Tabletten für orale Zwecke mit einem Wirkst off gehalt von jeweils 500 mg aus folgenden Bestandteilen her:

1-(4'-Methylthiobenzoyl)-3-cyanguanidin 5000

Stärke (U.S.P.) 350

Talk (U.S.P₀) 250

Caleiumstearat 35

Das gepulverte 1-(4'-Methylthiobenzoyl)-3-cyanguanidin wird mit Hilfe einer 4$igen (Gew./Vol.) wäßrigen lösung von Methylcellulose (U.S.P.), welche eine Viskosität von 1500 cPs aufweist, granuliert. Das getrocknete Granulat wird mit einem Gemisch der übrigen Bestandteile vermischt und die endgültige Mischung zu Tabletten mit dem vorbestimmten Gewicht gepreßt.

2. Kapseln

Man stellt 10 000 zweiteilige Hartgelatinekapseln für orale Zwecke, welche jeweils 25O mg 1-(4'-Methylthiobenzoyl)-3-cyanguanidin enthalten, aus folgenden Bestandteilen her:

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15799 4h

1-(4'-Methylthiobenzoyl)-3-cyanguanidin 2500

Milchzucker (U.S.P.) 1000

Stärke (U.S.P.) 300

(DaIk (U.S.P.) . 65

Calciumstearat 25

Das gepulverte 1-(4^f-Methylthiobenzoyl)-3-cyanguanidin wird mit einem Gemisch aus der Stärke und dem Milchzucker vermischt. Anschließend -werden der Talk und das Calciumstearat hinzugemischt. Die endgültige Mischung wird in üblicher Weise in Kapseln eingebracht. Indem man in der obigen Rezeptur anstelle von 2500 g 1-(4'-Methylthiobenzoyl)-3-cyanguanidin lediglich 100, 250,500 bzw. 1000 g dieses Wirkstoffs verwendet, erhält man Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 10, 25, 50 bzw. 100 mg.

3. Weiche elastische Kapseln

Man stellt einteilige weiche elastische Kapseln für orale Zwecke, welche jeweils 200 mg 1-(4'-Methylthiobenzoyl)-3-cyanguanidin enthalten, in üblicher Weise her, wobei man den gepulverten Wirkstoff zuerst in einer genügenden Menge Maisöl dispergiert, um ihn in eine in Kapseln einfüllbare Form zu bringen.

4. Wäßrige Suspension

Man stellt eine wäßrige Suspension für orale Zwecke, welche pro 5 ml jeweils 1 g 1-(4'-Methylthiobenzoyl)-3-cyanguanidin enthält, aus folgenden Bestandteilen her:

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15799 >

1-(4'-Methylthiobenzoyl)-3-cyanguanidin 2000 g

Methylparaben (p-Hydroxybenzoesäuremethylester),

U.S.P. 7»5 g

Propylenparaben (p-Hydroxybenzoesäurepropylester) *

U.S.P. 2,5 g

Saccharinnatrium . . 12,5 g

Glycerin . ' . 3000 ml

Tragantpulver ........... ^q g

Orangenöl

(Geschmacks- "bzw. Geruchskorrigens) . 10 g

P.D. & C.-Orangefarbstoff -·— i^;-. · 7>5 g

entionisiertes Wasser q.s. auf 10 Itr.

Wenn man in der obigen Rezeptur anstelle des 1-(4^f-Methylthiobenzoyl)-3-cyanguanidins jeweils die äquivalente Menge 1-(2'-Methoxybenzoyl)-3-cyanguanidin, 1-(3^l-Methoxybenzoyl)-3-cyanguanidin, 1-(4'-Methoxybenzoyl)-3-cyanguanidin, 1-(4'-Methylsulf inylt>enzoyl)-3~cyanguanidin bzw. 1-(4'-Methylsulfonylbenzoyl)-3-cyanguanidin einsetzt, erhält man in analoger Weise weitere Arzneimittel.

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Claims

MERCK & CO., INC,

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PATENTANSPRÜCHE

Vi. J Verbindungen der allgemeinen Formel I

H
N

Il

H .C .H

R-C=O CN

in der R einen C|__|--Alkylthiophenyl-, C,,_-Alkylsulfinylphenyl- oder C. r-Alkylsulfonylphenylrest bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet» daß R eine Methylthiophenyl-, Methylsulfinylphenyl- oder Methylsulfonylphenylgruppe ist.
3. 1-(4'-Methylthio"benzoyl)-3-cyanguanidin, eine Verbindung nach Anspruch 2.
4. Arzneimittel» gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

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It

H C H

R'-C=O

in der R¹ einen C₁ ^-Alkoxyphenyl-, Cj^-Alkylthiophenyl-, C₁ _c-Alkylsulfinylphenyl- oder C ^ _,_-Alkylsulf onylphenylrest bedeutet,

neben den üblichen Hilfs- und/oder Konfektionierungsmitteln.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I

H 0 H (I)

R-C=O ClT

in der R einen C, ^-Alkylthiophenyl-, C«._^-Alkylsulfinylphenyl- oder C.c-Älkylsulfonylphenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

S (H)

R-C-X

in der X ein Halogenatom bedeutet, mit der Verbindung der Formel III ~

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15799 3

N H S H

H CN

zur Umsetzung bringt.

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