DE2634431A1 - 7-alpha-thioureidoacylamido-3-heterothiomethyl-3-cephem-1-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

CHEMISCHE FABRIK VON HEYDElT, G.m.b.H.
8000 München 19, Volkartstraße 83

"7-ot_Thioureidoacylamido~3-keteFothiomethyl-3-cephem-1-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und

diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel" Priorität: 30. Juli 1975, V.St.A., Nr. 600 341

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Alkyl- und Alkoxyreste können unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 7? vorzugsweise 1 bis 4 und insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sein. Spezielle Beispiele für die Phenyl-C. .-alkylreste und die Diphenyl-C. -alkylreste sind die Benzyl-, Phenäthyl- und Diphenylmethy!gruppe. Die Alkenylreste können unverzweigt oder verzweigt sein. Reste mit bis zu 4- Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Spezielle Beispiele für die C. ^.-Cycloalkyl-, -cycloalkenyl- und -cycloalkadienylreste sind die Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Gyclo-

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butenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cyclopentadienyl- und Cyclohexadienylgruppe. Die Doppelbindung bzw. Doppelbindungen können in verschiedenen Stellungen stehen. Die 5- und 6-gliedrigen Ringe sind bevorzugt, insbesondere die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl- und 1,4-Cyclohexadieny!gruppe. Die Alkanoylreste können unverzweigt oder verzweigt sein. Spezielle Beispiele für diese Reste sind die Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl- und Butyrylgruppe. Bevorzugt werden Reste mit 1 bis 4 und insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen.

- Die Phenylgruppen können durch 1 bis 3j vorzugsweise einen der

in den Ansprüchen
/angegebenen Reste substituiert sein. Bei den disubstituierten und trisubstituierten Phenylgruppen sind die Substituenten gleich. Als Halogenatome kommen vorzugsweise Chlor- und Bromatome in Frage. Spezielle Beispiele für die substituierten Phenylgruppen sind die 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl-, 2-, 3- oder 4-Bromphenyl-, 3»^-Dichlorphenyl-, 2-Methy!phenyl- und 4-Xth-.oxypheny!gruppe. Von den alkyl- und alkoxysubstatuierten Phenylgruppen sind diejenigen Gruppen bevorzugt, die 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome im Alkyl- oder Alkoxyrest enthalten.

Als salzbildendes Kation kommen für den Rest R-, Metallionen, vorzugsweise Alkalimetallionen, wie Natrium- oder Kaliumionen, Erdalkalimetallionen, wie Calcium- oder Magnesiumionen, Aluminiumionen oder Aminsalzionen in Frage. Beispiele für die zur Salzbildung verwendeten Amine sind Phenyl-nieder-alkylamine, wie Dibenzylamin, und niedere Alky!amine, wie Methylamin und

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Triäthylamin.

Spezielle Beispiele für die heterocyclischen Reste gende Reste :

sind fol-

N N N N

^R7

Ν— ν N N

-I ! Λ J

or

R₇

in denen R₇ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, und Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1

bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen/bedeutet.

In den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, insbesondere ein Wasser st off atom; R_x. bedeutet eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, einen C,- g-Cycloalkyl-, C -Cycloalkenyl- oder C_ -Cycloalkadienylrest oder eine Thienylgruppe; R_p bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen: R, bedeutet ein

V/asser st off atom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-

men, die Benzyl-, Phenäthyl-, Diphenylmethyl- oder Trimethylsilylgruppe, ein Alkalimetallkation oder die Gruppe der allgemeinen Formel -CB^-O-G-R,-, in der R_ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Phenyl-, Benzyl oder Phenäthylgruppe darstellt.

In den besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R ein Wasserstoffatom, R. ein. Wasserstoffatom, eine Phenyl-, 1,4-Cyclohexadien-i-yl- oder Thienylgruppe, insbesondere die Phenyl- oder Thienylgruppe; Rp bedeutet ein Wasser stoff atom oder eine Methylgruppe, insbesondere ein Wasserstoff atom; R bedeutet ein Wässerstoff-, Natrium- oder Kalium-3

atom oder eine Diphenylmethylgruppe, insbesondere ein Wasserstoff atom, und R. bedeutet die 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl-, 5-Methyl-1,3,4~thiadiazol-2-yl- oder 4-Methy1-1,3,5-thiadiazol-2-yl-Gruppe der Formel

N N

CH

insbesondere die 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl- und 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl-Gruppe.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Isothiocyanaten der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Methanol, Äthanol, Acetonitril oder Dimethylformamid/

insbesondere in Methylenchlorid, "bei Temperaturen von etwa 0 "bis 25°C durchgeführt. Durch Zusatz eines basisch reagierenden Amins, wie Triäthylamin, kann die Solvatation unterstützt werden.

Bei dem Alternativverfahren unter Verwendung der 7-Amino-3-cephem-1-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel V

HoN

CH₂-S-R₄

COOR3

werden vorzugsweise solche Verbindungen eingesetzt, in denen

E. eine. Diphenylmethyl- oder tert.-Butylgruppe oder eine an-3

dere Carboxy!schutzgruppe bedeutet. Die erfindungsgemäß eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in ein Gemisch des Kohlensäureanhydrids oder das Anhydrid einer anderen Carbonsäure verwandelt. Zu diesem Zweck wird eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines niederen Trialkylamins mit dem Anhydrid bildenden Reagens, beispielsweise einem niederen Chlorameisensäurealkylester oder -arylester oder einem Acy!halogenid, bei Temperaturen von etwa O bis -20⁰C umgesetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch durch Umsetzung mit einer eine Carboxylgruppe aktivierenden Verbin-

IO 9 8 S β / 1 1 8 S

dung, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Bisimidazolcarbonyl, in einen aktivierten Ester überführt werden. In einigen Fällen kann die Carboxylgruppe durch Umwandlung in ein Säurehaiοgenid, beispielsweise das Chlorid, oder in ein Azid aktiviert werden.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen der allgemeinen Formel VI

Il

NH C=S

N-R H

Il

CH₂-O-C-CH₃

COOR-

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

R^-S-H (VII)

in Lösung bei einem pH-Wert von etwa 7,8 bis 8,0 zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel IV und VI werden nach den in der US-PS 3 741 962 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure oder 7-Amino-7-methoxycephalosporansäure mit den Verbindungen der allgemeinen Formel VII auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt.

Verschiedene Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte können

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auch nach den in den US-PSen 3 641 021, 3 759 904, 3 796 801, 3 813 388, 3 840 531 und 3 867 380, den GB-PSen 1 348 984 und 1 348 987 sowie der BE-PS 768 528 beschriebenen Verfahren her gestellt werden. Die in diesen Druckschriften beschriebenen Verfahren sind auch auf andere Glieder der gleichen Verbindungsreihe anwendbar.

Die Verbindungen der allgemeinen !Formel I, in der R-, einen Alkyl-, Phenylalkyl- oder Diphenylalkylrest oder die Acyloxy-

?-6 g

methylgruppe der allgemeinen Formel -CH-O-C-R bedeutet, werden

durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel V oder der 7-Aminocephalosporansäure entweder vor oder nach der Acylierung der 7-Aminogruppe mit 1 oder 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII oder IX

Halogen-R_ oder R-,=IT⁺=N~ 3 3

(VIII) (IX)

in der Halogen vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Aceton, Dioxan oder Benzol, bei Temperaturen von Raumtemperatur oder darunter hergestellt.

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I,. in der R eine Trialkylsilylgruppe bedeutet, durch

Einführung dieser Gruppen in die 3-Heteroth.iomethyl-3-cephem.-1-carbonsäuren entweder vor oder nach der Acylierung hergestellt.

Die Salze der 3-Cephem-1-carbonsäuren der allgemeinen Formel I

mit Basen werden durch Umsetzung der freien Carbonsäure mit einer der vorgenannten Metallverbindungen oder Amine erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Gemisch von optischaktiven Isomeren oder in Form der einzelnen Isomeren (Epimeren) hergestellt werden. Die Erfindung umfaßt sämtliche Isomeren und ihre Gemische. Bevorzugt sind die Isomere der D-Reihe, weil sie im allgemeinen eine höhere antibiotische Wirkung zeigen.

Die "Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Breitspektrum- !ntibiotika mit Wirkung sowohl gegen gram-positive als auch gram-negative Keime, wie Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli und Streptococcus pyogenes. Die Verbindungen können oral oder parenteral in den üblichen Darreichungsformen verabfolgt werden. Die Verbindungen können auch als Nährstoffzusätze für Tierfuttermittel eingesetzt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

3-/7T5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio7-methyl7-7-amino-8 oxo-5-thia-1-azabicyclo_</4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

Ein Gemisch von 13,6 g (0,05 WoI) y-^i^-ocephalosporansäure in 100 ml Wasser und 50 ml Aceton wird mit Natronlauge unter Rühren auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Sodann werden 7»5 g

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(0,057 Mol) 2-Methyl-1,3,4--thiadiazol-5-thiol zugegeben, und das Gemisch wird 4- Stunden auf 8O⁰C erhitzt. Wach dem Abkühlen auf 5°C wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3i5 eingestellt und 15 Minuten gerührt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, abgenutscht und mit Aceton gewaschen. Die erhaltene Titelverbindung wird zur Reinigung in wäßriger Hatriumbicarbonatlösung gelöst und durch Zusatz von 2N Salzsäure wieder ausgefällt. Ausbeute 12,7 S äer Titelverbindung vom F. 206⁰C.

Beispiel 2

3-/T/T3-Methyl-1,2,4~thiadiazol-5-yl )-thio.7-methy;L7~7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

Beispiel 1 wird unter Verwendung von 3-Methyl-1,2,4~thiadiazol-5-thiol wiederholt. Ausbeute 11,6 g der Titelverbindung vom P. 186°C (Zers.).

Beispiel 3

3-/~"/ri-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4,2,Q/oct-2-en-2-carbonsäure

Beispiel 1 wird unter Verwendung von 0,057 Mol 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

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Beispiel 4-

-1, 3,4--thiadiazol~2-yl )-thio7-methyl7-8-oxo^-thia-i-azabicycloZ^-^.Q/oct^-en^-carbonsäurediphenylmethylester

Eine Suspension von 18 g 7-Amino-3-Z~Zr5-Eiethyl-1,3,4—thiadiazol-5-yl)-tliio7-meth3?l7-8-oxo-5-tliia-1-aza'bicycloZi.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure in 350 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit 4-,1 ml 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Fach 30 Minuten bildet sich eine schwach trübe Lösung. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 12 g Dipheny!diazomethan in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 3stündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in 2 Liter wasserfreien Diäthyläther gegossen. Die erhaltene feste hellbraune Fällung des Perchlorats der Titelverbindung wird über Kieselgel in einem Exsikkator getrocknet. Zur Herstellung der freien Base wird das Perchlorat in Wasser gelöst und mit der berechneten Menge Kaliumbicarbonat versetzt. Die erhaltene wäßrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit Aktivkohle behandelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Petroläther werden 10 g der Titelverbindung als hellbraunes Pulver vom F. 157 "bis 159⁰C erhalten.

Bei Verwendung des Produkts von Beispiel 2 wird in ähnlicher Weise der entsprechende Diphenylmethylester erhalten.

0988 8/11Si

- 11 Beispiel 5

5-thia-1-azabicycloZ4\2.0/oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethyl ester

Gemäß Beispiel 4-, jedoch unter Verwendung von ^-^nlxio-'i-l Z(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thioy-methyl7-8-oxo-5-tliia-1-azabicycloZ5.2.07oct-2-en-2-carbonsäure, wird die Titelverbindung vom Έ. 168 bis 169°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 6

^a ) 7ß-ZZZZZ"(4~Methoxyphenyl )-methox2./-carbonyl/-aminQ/-phenylacety l7-amino7-3-ZZ"( 1 -me thy l-1H-tetr azol-5-y 1 )-thio.7-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.0/oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethyIester

Eine Lösung von 3,78 g (0,012 Mol) ZZZX^-Methoxyphenyl)-methoxs7-carbonyl7-amino7-phenylessigsäure (hergestellt gemäß US-PS 3 560 489) in 100 ml Tetrahydrofuran wird in eine Lösung von 4->95 g (0,01 Mol) 7-imino-3-ZZ"(1-iaethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ^z*-«2»Q7oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester in 50 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit 2,27 S (0,011 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Danach wird das Gemisch 90 Minuten bei 0 bis 5⁰C und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der auskristallisierte Dicyclohexy!harnstoff (2,A- g) wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch

von Ithylacetat und Tetrahydrofuran (3·Ί) aufgenommen. Die organische Lösung wird einmal mit wäßriger liatriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, sodann mit Aktivkohle entfärbt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und stark eingedampft. Die erhaltene Fällung der Titelverbindung wird abgenutscht. Ausbeute 5_T5 g vom J. 14-5 bis 150⁰C (Zers.). Durch Eindampfen der Mutterlauge und Zusatz von Diäthyläther werden weitere 0,7 g der Titelverbindung erhalten.

b ) ^ri>ß>-/XAmlnoTE>h.enjla,cetjl )-amino7-3-/2^r(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio7-meth7l7-8-oxo-5-thia-1-azabic7cloZ4.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoracetat

3,7 g des Produkts (a) werden bei 0 bis 5°C in ein Gemisch von 74- ml Trifluoressigsäure und 22 ml Anisol eingetragen. Nach 10 Minuten wird die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Diäthyläther versetzt. Die ausgefällte Titelverbindung wird abfiltriert. Ausbeute 2,6 g vom F. 135°G (Zers.).

Beispiel7 D-<*- -/^/(^--Methoxyphenyl )-methoxy7-carbonvl7-amino-2-thiophen-

essigsäure

Eine Suspension von 8,0 g Magnesiumoxid in 200 ml Wasser wird mit 15,7 g D-2-(2-Thienyl)-glycin und anschließend mit einer Lösung von 22,8 g p-Methoxybenzyloxycarbonylazid in 200 ml Dioxan versetzt. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur

gerührt, sodann filtriert und das Filtrat mit 125 ml Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird verworfen. Die wäßrige Phase wird auf 5 bis 10⁰G abgekühlt, mit 150 ml Äthylacetat überschichtet und mit 2N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt. Mach der Trennung der Schichten wird die wäßrige Phase erneut mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Digerieren mit Petroläther. Ausbeute 30,8 g der Titelverbindung als Rohprodukt. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther werden 25,2 g der Titelverbindung vom F. 66 bis 69⁰C erhalten. Das Produkt ist gewöhnlich durch eine geringe Menge Äthylacetat verunreinigt, das auch bei 35⁰C unter vermindertem Druck nicht entfernt werden kann. Die äthylacetatfreie Titelverbindung schmilzt bei 66 bis 69°C; ^Tp = -70° (c = 1; Tetrahydrofuran).

Beispiel 8

7ß-/Z777"(4-- Methoxyphenyl )-methox27-carbonyl7-aminü7-(2-thienyl )-acetyl7-amino7-3-//"(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiQ7~methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZί.2.o7oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 7 und 7-Ämino-3-ZO-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thig7-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- ^i.2.07oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester in 650 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf 0⁰C abgekühlt und trop-

fenweise innerhalb etwa 20 Minuten mit einer Lösung von 7,3 g Dicyclohexylcarbodiimid in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das Gemisch 2 Stunden "bei 0⁰C und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in £thylacetat gelöst, die Lösung mit gesättigter xfäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird etwa 15 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Die auskristallisierte Titelverbindung wird abfiltriert. Ausbeute 12,2 g vom F. 126°C (Zers. ). Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Nach dem Digerieren mit Äthylacetat wird eine weitere Menge von 2,6 g der Titelverbindung erhalten. Das Filtrat wird nochmals eingedampft, in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst, das Produkt mit Petroläther ausgefällt und nochmals mit Äthylacetat behandelt. Hierbei wird eine dritte Ausbeute von 2,6 g erhalten.

Beispiel 9

7-/D-2-Amino-2-(2-thienyl)-acetamido7-3-/Z"Ci-methyl-1H-tetrasol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoracetat

11 »5 S ctes Produkts von Beispiel 8 werden mit 30 ml Anisol versetzt, auf 0 bis 5⁰C abgekühlt und mit 150 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Lösung wird 10 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem •Druck abdestilliert und der Rückstand mit Diphenyläther dige

i186

riert. Ausbeute 8,6 g der Titelverbindung.

Beispiel 10

7-Z5-Z2-(3-Metliyl-2-tliioureido)-2-(2-tliienylj7-acetamidQ7-3-//"(1-methyl-1H-tetrazol-5-7l)-tMQ7-methyl7-8-oxo-5-tliia-1-azabicy clo/4-. 2. o7oct-2-en--2-carbons äure

Eine Suspension von 1,74- g (0,003 Mol) 7-/D-2-Amino-2-(2-thienyl )-acetamido7-3-/Z"('1-Hethyl-^/1H-tetrazol-5-yl )-thiQ./-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat in 40 ml Methylenchlorid wird mit 0,8 ml Triäthylamin versetzt. Es bildet sich eine klare Lösung, die mit einer Lösung von 0,33 g Methylisothiocyanat in 10 ml Methylenchlorid versetzt 'Wird. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der IthyIacetatextrakt wird verworfen und die wäßrige Phase auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert. Die entstandene Fällung der Titelverbindung wird abgenutscht. Ausbeute 0,7 g vom P. 169 bis 171°C (Zers·).

Beispiel 11

3-/Z"(5-Methyl-1,3,4~thiadiazol-2-yl )-thiii7-methyl7-7-amino-7o--methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZi.2.Q7oct-2-en-2-carbons äure

Ein Gemisch von 15»1 g (0,05 Mol) 7-Amino-7oc -methoxycephalosporansäure in 100 ml Wasser und 50 ml Aceton wird mit Natronlauge

unter Rühren auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Sodann werden 7» 5 g (0,057 Mol) 2-Methyl-1,3,^tMadiazol-5-t]iiol zugegeben, und das Gemisch wird 4· Stunden auf 80⁰C erhitzt. ITach dem Abkühlen auf 5⁰C wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3i5 eingestellt und 15 Minuten gerührt. Die ausgefällte Titelverbindung wird abgenutscht und mit Aceton gewaschen. Die Titelverbindung wird zur Reinigung in wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit 2N Salzsäure wieder ausgefällt.

Beispiel 12

3-/Z'(3-Methyl-1,2,4--thiadiazol-5-yl )-thio7-methyl7-7-amino-7oc-methox7-8-oxo-5-thia-1-aza^^icyclo_i/4.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure

Beispiel 11 wird unter Verwendung von 3-Methy1-1,2,4-thiadiazol-5-thiol wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispie.1 13

3-/7"(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl )-thio7-methyl7-7-amino-7<?<- methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

Beispiel 11 wird unter Verwendung von 0,057 Mol 1-Methy1-1H-tetrazol-5-thiol wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

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Beispiel 14

3-/Z'C5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl )-thio.7-methyl^-e-oxo-ip-thia-i-azabicyclo^^.Q/oct^-en^-carborLsäurediphenylmethylester

Eine Suspension von 18 g 7-Amino-7iA--methoxy-3-/Z"C5-iaeth7l-1₎3,^zithiadiazol-5-yl )-thioJ?-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4. 2.q7-oct-2-en-2-carbonsäure in 350 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit 4,1 ml 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Fach 30 Minuten "bildet sich eine schwach trübe Lösung, die abfiltriert wird. Das Filtrat wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 12 g Dipheny!diazomethan in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. ÜÜTach 3stündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in 2 Liter wasserfreien Diäthyläther gegossen. Die entstandene hellbraune Fällung des Perchlorate der Titelverbindung wird über Kieselgel in einem Exsikkator getrocknet. Zur Herstellung der freien Base wird das Perchlorat in Wasser gelöst und mit der berechneten Menge Ealiumbicarbonat versetzt. Die erhaltene wäßrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit Aktivkohle behandelt, über.Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung, die aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Petroläther umkristallisiert wird.

Bei Verwendung des Produkts von Beispiel 12 wird der entsprechende Diphenylmethylester erhalten.

Be i s ρ i e 1 15

7-Amino-7 cx.-methoxy-3-/Z~(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl )-thio_7-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ4\2.Q/oct-2-en~2-carbonsäurediphenylmethylester

Beispiel 4 wird unter Verwendung von 7-Amino-7oi—methoxy-3-/Z~(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thioy-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabic;yclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 16

a ) 7cx.-Methoxy-7ß-/ZZ"/Z"(^z*—methoxyphenyl )-methox2?-carbonyl7-amino7-phenylacetyl7-aminoy-3-/ZTi~methyl-1H-tetrazol--5-yl)-thio7-iaethyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ4.2.ü7oct-2-en-

2-carbonsäure-diphenylmethylester

Eine Lösung von 3,78 g (0,012 Mol) //"/*(4-Methoxyphenyl)-methoxy/-carbonyl7-soQino/-phenylessigsäure (hergestellt gemäß US-PS 3 560 489) in 100 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 5,27 g (0,01 Mol) 7-Amino-7ot--methoxy-3-/Z"(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio7-iaethyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester in 50 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird auf 0 bis 5⁰C abgekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit einer Lösung von 2,27 S (0,011 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Danach wird das Gemisch 90 Minuten bei 0 bis 5°C und weitere 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, das Filtrat einge-

iO98Se/11SS

dampft und der Rückstand in einem Gemisch von Ä'thylacetat und Tetrahydrofuran (3:1) aufgenommen. Die organische Lösung wird einmal mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit
Wasser gewaschen, sodann mit Aktivkohle entfärbt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und stark eingedampft. Die
auskristallisierte Titelverbindung wird abgenutscht.. Durch Ein dampfen der Mutterlauge und Zusatz von Diäthyläther wird eine weitere Menge des Produkts erhalten.

"b ) 7ß-ZTAminophenylacetyl )-

1H-tetrazol-5-yl)-"thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/4.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat

3,7 S des Produkts (a) werden bei 0 bis 5°C in ein Gemisch von 74- ml Trifluoressigsäure und 22 ml Anisol eingetragen. Nach
10 Minuten wird die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Diäthyläther versetzt. Die ausgefällte Titelverbindung xtfird abfiltriert,und getrocknet.

Beispiel 17

7 oc-Methoxy-7ß-/Z//Z~(4·- methoxyphenyl )-methox^7-carbonyl7-amino7-2-thienyl)-acetyl7-amino7-3-/Z(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/i.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 7 und 7-Amino-7c^-methoxy-3-/*/"(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ5.2.07oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester in

I0988S/1 186

650 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf 0°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb 20 Minuten mit einer Lösung von 7»3 g Dicyclohexylcarbodiimid in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0⁰C und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der auskristal lisierte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat gelöst, die Lösung mit gesättigter wäßriger Uatriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird etwa 15 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Die auskristallisierte Titelverbin dung wird abfiltriert und getrocknet.

Beispiel 18

7ß-/D-2-Amino-2-(2-thienyl )-acetamidg7-7^-methoxy-3-/Z~(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat

11,5 g des Produkts von Beispiel 17 werden mit 30 ml Anisol versetzt, auf 0 bis 5°C abgekühlt und mit 150 ml Trifluoressigsaure versetzt. Die Lösung wird 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Diäthylather versetzt, Die ausgefällte Titelverbindung wird abfiltriert und getrocknet.

109886/1 18

Beispiel 19

7ou-Methoxy-7ß-/S-2~/Z"(3-metliyl-2-tliioureido)-2-(2-tiiienyl)^7-acetamidQ7-3-/Z(^/l-methyl-1H--tetrazol-5-yl)-tniQ7-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure

Das Produkt von Beispiel 18 wird in Methylenchlorid mit Me thyI-isothiocyanat in Gegenwart von Triethylamin gemäß Beispiel umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 20

7oc-Methoxy-7ß-/D-2-_</2t3-methyl-2-thioureido)-2-(2-thienyli7-acetamido7-3-/Z('1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiQ7-methyl7-8-oxo-thia-1-azabicyclo^.2.07oct-2-en-2-carbonsäure, Hatriumsalz

0,51 g der Verbindung von Beispiel 19 v/erden in 10 ml einer 0,1N wäßrigen Uatriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird gefriergetrocknet. Es wird in quantitativer Ausbeute das Natriumsalz der Titelverbindung erhalten.

Beispiel 21

7-/D-/2-(3-Methyl-2-thioureido)-2-(1,4-cyclohexadien-i-yl)-acetamido7-3-/ZTi-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo^.2.Q/oct-2-en-2-carbonsäure

Gemäß Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von D-2-(1,4-Cyclohexadien-1-yl)-glycin, und weiterer Umsetzung gemäß Beispiel 8 bis 10 wird die Titelverbindung erhalten.

109888/1

Beispiele 22 bis 51

Gemäß Beispiel 7 bis 10 bzw. Beispiel 7 und Beispiel 17 bis 19, jedoch unter Verwendung der in Spalte A angegebenen Verbindungen und des in Spalte B angegebenen Isothiocyanate werden die in Spalte G aufgeführten Produkte erhalten.

609866/1186

R, -CH-COOH

¹ I

NH „

R₂NCS

R

R-CH-C-NH-ι

NH

C=S

/ I

COOH

Beispiel R

^C2^H5

-OCH, CH.

CH.

^C2^H5 -CH-CH=CH

O-

I I CH.

^H2 ^H2 C — C^

'CH-

2 ^H2

H. CH.

HC

-OCH.

H H

C²— C²

2 ^H2

8098δδ/1 1 θ Β

Beispiel R

-OCH.

-OCH.

-OCH.

-OCH.

¹-COCH.

^C2^H5

ι Η

-OCH₃ (OVV

Br

-CH=CH.

CH.

CH.

^C2^H5

S09886/1 1S5

Beispiel R

^Ri

47

49 50 51

H C H 5 2

-OCH.

-OCH.

Cl

Cl Cl

@-

CH.

CH. CH.

Beispie Ie 52 bis 110

Gemäß Beispiel 7 bis 10 oder Beispiel 7 und 17 bis 19, Jedoch unter Verwendung der in Spalte A aufgeführten Aminosäure, des in Spalte B aufgeführten Isothiocyanate und der in Spalte C aufgeführten 7-Aminocephalosporansäure, wird das in Spalte D aufgeführte Produkt erhalten.

809886/1185

R₁-CH -COOH I

NH„

R NCS

H₂N.

COOR,

R. -CH-C-NH

I

NH

C=S

NH-R_

-2 ^{S R}4

COOR.

ο co co οο σ>

Beispiel R

52

-OCH.

Ν— N

53

CH.

Ν— N

N' I

^C3^H7

K) CD LO

Beispiel R

54

C₄H₉

Ν— Ν

(I "

ο co co co

55

56

CH.

t-C H 9

N—N H

N — N ¹ N

CH

57

-CH-CH=CH₂ Si (CH₃)

Ν —N Il N

τ'

CH,

11 ·

.Beispiel r

58

-CH

N— N

It

CH

σ* ο co co bo

59

.-COCH.

ν — ν Il

61

CH.

-CH-O-C-CH

O -CH₂-O-C-CH₂-(O'

Ν— Ν Il "

ν'

Ν— N

Γ0 (DO

Beispiel

^Ri

σ» σ co co

62

63

64

65

-OCH H

-OCH.

CH

CH

N —N

il.il

N—N

.C H 2

N N

66

CH.

CH 0 / 3 Il -CH-O-C-C H

N — N

-U-

CH, 'S

Beispiel

R.

67

^C2^H5

-CH-O-C-ZO) ^N '

N N

4 '·

CH.

68

-OCH.

P-

CH.

70

71

-OCH

3

-OCH.

ο.

CH.

N 0

N Ψ

JP)

/TV

-CH-O-C-(O,

CH.

Ν~ N 0

Beispiel

R.

74

-OCH.

0-

N i H

.75

76

-OCH₃ C₃H₇

^C2^H5

H

N -CH.

Il

77

-OCH.

CH

0	N -	Il	-C H
Il	Ii		2 5
-CH0-O-C-CH
2 3

78

79

-OCH.

-OCH.

CH.

Ν— Ν H

N— N I ^M

Jn

ro ro

co

sIOi (ο

U +J

Dj

V-(O

a: υ

Il

<N

I U

cn C

^=J L-J

—J

I I

ffi

& •H

CX)

oo ω

in ω

609886/118S

Beispiel

87

-OCH.

O-

CH.

88

89

-OCH.

O-

CH.

-CH

Ν— N
N

V>4 I

91

CH,

Si(CH₃I₃

N —Ν

CH,

92

O)-

CH.

N— N

CH

Beispiel R

R_

93

-OCH.

O-

CH.

Sn

Ν— Ν

■ν'

I
CH_

94

95

O)-

Ca/2

Mg/2

N— N XJ

N N

4U-

.CH.

96

-OCH.

N — N Aß-

CH.

97

CH

Ν— Ν Ii "

N I

CH

Beispiel

98

-OCH.

Na

N — N

(I " Jl N

er» ο co

99

100

O-

CH.

CH.

[CH NH₃]

N— N Il ίί

I
CH_

Ν —Ν

I CH.

vn

101

102

CH.

CH.

N N

N — N

Il β

^N '

CH _

.CH.

Beispiel

R.

103

N—N

I! "

Ν H

OT O CO

104

105

CH.

Na

N' CH.

106

°2^Η5

ί N

J] N

Beispiel

107

-OCH.

N'

CH.

108

σ* ο co οο co

109

-OCH,

G-

CH.

CH.

N'

VJ>J

110

-OCH

I I

-N

Il N

I CH.

K) CD CO

Claims (12)

1. Patentansprüche

   7- °* -Thioureidoacylamido^-heterothiomethyl-J-cephem-1-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I

   (D

   H₂-S-R₄

   COOR-

   in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R ein Wasserstoffatom, einen C -Alkyl-, CL -Cycloalkyl-, C, -Cycloalkenyl-, C, -Cycloalkadienyl-, Thienyl-, Furyl-4—6 4—6

   oder Phenyl-C^ .-alkylrest oder eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Halogenatome, Hydroxyl-, Amino-, C -Alkyl- oder C —Alkoxygruppeη substituierte Phenylgruppe, R ein Wasserstoffatom, einen C -Alkyl-, C -Alkenyl-, C -Cycloalkyl- oder C^_ -Alkanoylrest, R ein Wasserstoffatom, einen C^^^-Alkyl-, Phenyl-C^^-alkyl-, Diphenyl-C^^-alkyl- oder !DrI-(C -alkyl )-silylrest, ein salzbildendes Kation oder die Gruppe der allgemeinen Formel -CH-O-C-R₁- bedeutet, R₁- eine G*__„-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C^_^-alkylgruppe,

   ein Wasserstoff atom oder einen

   -Alkylrest und

   einen 5- oder 6-gliedrigen, Kohlenstoff-

   B09886/ 1185

   und 1 "bis 4· Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome enthaltenden, gegebenenfalls durch einen C -Alkyl- oder
   C -Alkoxyrest, ein Halogenatom oder ein exocyclisch.es

   Sauerstoffatom substituierten heterocyclischen Rest darstellt, und ihre Salze mit Säuren oder Basen.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Methoxygruppe bedeutet.
4. 4-. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasser stoff atom oder eine Me thoxy gruppe, R,, einen C₁- ^-Cycloalkyl-, Cc ^-Cycloalkenyl- oder Cr g-Cycloalkadienylrest, eine Thienyl- oder Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe, R_p ein Wasserstoff atom oder einen C -Alkylrest, R ein Wasserstoffatom, einen C -Alkylrest, eine Benzyl-, Phenäthyl-, Diphenylmethyl- oder Trimethylsilylgruppe, ein Alkalimetallkation oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
   -CH₂-O-C-Rc bedeutet, in der R₅ einen C^^-Alkylrest, eine Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthy!gruppe bedeutet.
5. 5. Verbindungen nach.Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, R^ ein Wasserstoffatom, eine
   Phenyl-, 1,4-Cyclohexadien-1-yl- oder Thienylgruppe, R₂

   609886/1 185

   ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, E₃, ein Wasserstoffatom, eine Diphenylmethylgruppe_} ein Natrium- oder Kaliumatom und E eine i-Methyl-IH-tetrazol-5-yl-, 5-Methyl-1,3,4~thiadiazoi-2-yl- oder 4-^thyl-1_}3,5-thiadiazol-2-;ylgruppe "bedeutet.
6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der E ein Wasserstoffatom, E. eine Phenyl- oder Thienylgrup-

   pe, E₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, E_ ein Wassserstoffatom und E die i-Methyl-IH-tetrazol-5-yl- od* 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-y!gruppe" bedeutet.
7. 7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der E ein V/asser stoff atom, E^ die 2-3?hienylgruppe, Ep die

   Methylgruppe, E ein Wasserstoffatom und E die 1-Methyl-IH-

   3 ^"

   tetrazol-5-y!gruppe bedeutet.
8. 8. Verbindungen nach Anspruch Ί der allgemeinen Formel I, in der E die Methoxygruppe, E die 2-Ihienylgruppe, E die Methylgruppe, E ein Wasser stoff atom und E die 1-Methyl-IH-tetrazol-5-y!gruppe bedeutet.
9. 9. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der E ein Wasserstoffatom, E die Phenylgruppe, E_ die Me-

   Ί C. ·

   thylgruppe, E ein Wasser stoff atom und E die 1-Methyl-1H-

   tetrazol-5-y!gruppe bedeutet.

   609886/1 185
10. 10. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R die Methoxygruppe, R. die Phenylgruppe, Rp die Methylgruppe, R ein Wasserstoffatom und R^ die 1-Methyl-IH tetrazol-5-ylgruppe bedeutet.
11. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel II

    R₁ -CH-CO-NH

    NH₂

    (H)

    Ho-S-R,

    COOR₃

    in der R, R., R und R₂, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel III

    . R-N=O=S (III)

    in der R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung'hat, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

    . R₁-CH-COOH

    -C-N-R₂

    in der R. und R_P die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

    609886/1185

    H₂N-

    COOR₃

    in der R, R, und R^ die in Anspruch. 1 angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure oder einer Base in ein Salz überführt.
12. 12. Arzneimittel mit antibiotischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 10.

    609886/1 185