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4-Halogenazetidinon-1-(2',3'-dihalogenisopropyl)-acetate und Verfahren
zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue 4-Chlor- oder Bromazetidinon-1-(2',3'-dichlor-
oder -dibromisopropyl)-acetate der allgemeinen Formel I
in der R eine Niederalkyl-, Phenyl-, Phenyloxyniederalkyl-, Phenylniederalkyl-,
2-Thiophenmethyl- oder 5-Tetrazolylmethylgruppe, oder den Rest R30- oder R3S-, wobei
R3 eine Niederalkyl-,
Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppe ist,
bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom oder eine abspaltbare Niederalkyl-, ederalkoxymethyl-,
2,2,2-Trichloräthyl-, Benzyl-, p-Halogenbenzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-,
Benzhydryl- oder Trimethylsilylgruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe
darstellt, X die Bedeutung SC1 oder SBr, oder die Bedeutung -OH, wobei i diesem
Fall die C3-Seitenkette besser durch die Amidgruppierung RCONH- wiedergegeben wird,
hat, ein Chlor- oder Bromatom ist, und X RC=IT- auch eine Phthalimidogruppe sein
kann.
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Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I (im Fließschera mit
18 bezeichnet) handelt es sich um neue Verbindungen mit antibakterieller Wirkung,
die wertvolle Zwischenprodukte rür die Herstellung von modifizierten Penicillinen
und Analogen von Cephalosporinen und Penicillinen darstellen, in denen der Schwefel
durch Sauerstoff bzw. Stickstoff ersetzt ist (Beispiele hierfür sind die sogenannten
Oxacephalosporine und Azacephalosporine).
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Die Herstellung der neuen Azetidinone der allgemeinen Formel I erfolgt
nach neuen Verfahren.
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Penicilline, 1 (Fließschema 1), Penicillinsulfoxide, 6, und Anhydropenicilline,
4, insbesondere die 6-Phthalimidoverbindungen,
gehen in geeigneten Lösungsmitteln, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid,
eine elektrophile Ringöffnung mit Chlor, Sulfurylchlorid oder 1-Chlorbenzothiazol
(im Fall des Penicillins, 1) unter Bildung der im Fließschema 1 angegebenen
Reaktionsprodukte
ein. Im Fall des Penicillins, 1, wandeln sich die anfänglichen Reaktionsprodukte,
nämlich die 4-Chlorazetidinonsulfenylverbindungen, 2, die mit 1 Äquivalent Chlor
oder Sulfurylchlorid entstehen, in Anwesenheit von Triäthylamin oder eines Überschusses
an dem Chlorierungsmittel rasch in ein cistrans-Gemisch der 4-Chlorazetidinon-1-isopropylidenverbindungen,
i, um. Mit diesen Reaktionen sind zwei Probleme verbunden, nämlich die Bildung sowohl
der cis- und trans-Isomeren bei den Reaktionen aus Penicillinen und Anhydropenicillinen,
und die Tatsache, daß die Reaktionen zwar bei den Phthalimidoverbindungen, jedoch
nicht so glatt bei den handelsüblichen Penicillinen (Penicillin V und Penicillin
G) verlaufen.
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Die Penicillinsulfoxide, 6, werden beim Erhitzen in Gegenwart von
Thionylchlorid über die Azetidinonthiiraniumchloride, @ und die Azetidinon-4-sulfenylchloride,
8, in die 3-Chlorcephame, 10, und die 2-Chlormethylpename, 11, umgewandelt (S. Kukolja
et. al., J. Amer. Chem. Soc., 94 (1972) 7169). Bei Verwendung von Sulfurylchlorid
erhält man als Reaktionsprodukt ein Gemisch aus den Azetidinon-4-sulfinylchloriden,
7, die bezüglich des Schwefelatoms epimer sind, die mit Triäthylamin das 3-Cephemsulfoxid
bilden (S. Kukolja et. al. Angew. Chem. Int., 12 (1973) 67).
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Die Reaktionsprodukte aus diesen Umsetzungen sind zu Penicillinen,
5-Epipenicillinen, 2-Thiocephamen und, nach Mehrstufenverfahren, zu 1-Oxapenamen,
1-Azacephalosporinen und 1-Oxacephalosporinen umgewandelt worden. Auch die 1-Oxa-,
1-Aza- und 1-Methylencephalosporine sind kürzlich durch eine Mehrstufentotalsynthese
hergestellt worden, wobei gefunden wurde, daD diese Verbindungen bioaktiv sind (DT-OS
2 355 209).
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Sheehan und Mitarbeiter (J. Amer. Chem. Soc., 95 (1973) 3064) haben
gefunden, daß die Azetidinon-4-sulfide, 12 a und 12 b (Fließschema 2), bei der Umsetzung
mit Chlor in Tetrachlorkohlenstoff einer Spaltung auf einer der beiden Seiten der
Sulfidbindung (nach Maßgabe der Struktur) unter Bildung des
4-Chlorazetidinons,
13, bzw. des Azetidinon-4-sulfenylchlorids, 1A, unterliegen, wobei das Azetidinon-4-sulfenylchlorid,
1*, mäßig stabil ist.
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Penicillinsulfoxide, 15 (Fließschema 3), bilden beim Erhitzen die
entsprechenden reaktiven Sulfinsäuren, die durch Mercapta ne unter Bildung von asym-Azetidinondisulfiden,
16, aLgefgen werden können. Erhitzt man die 6-Thioamide oder 6-Thiocarbanate von
Penicillinsulfoxiden, 15 (RCONH = RCSNH), so unterliegen die Sulfensäuren einer
intramolekularen Einfangreaktion unter Bildung der 1,2,4-Dithiazinazetidinone, 17.
Die asym-Azetidinondisulfide, 16, reagieren unter kontrollierten Bedingungen in
Lösungsmitteln, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, mit
Chlor, Brom oder Sulfurylchlorid mit ausgezeichneten Ausbeuten zu den 3-Halogencephamen,
10, und/oder den 2-Halogenmethylpenamen, 11, wobei als Zwischenprodukte die Azetifinonthiiraniumhalogenide,
9, entstehen (T. Kamiya et. al., Abstracts of the 4th International Congress of
Heterocyclic Chemistry at Salt Lake City, Utah (1973) S. 97, und Tetrahedron Letters
(1973) 3001).
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Die neuen Verbindungen (I) der Erfindung werden vorzugsweise und =:
wesentlichen quantitativ und mit hoher Reinheit dadurch erhalten, daß man die asym-Azetidinondisulfide,
16, oder die 1,2,4-Dithiazinazetidinone, 17, in Sulfurylchlorid oder Sulfurylbromid
(die in situ hergestellt werden können), die sowohl als Reagens als auch als Lösungsmittel
fungieren (Fließschema 4), auflöst.
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Die Reaktionen erfoigen spontan und liefern mit quantitativer Ausbeute
im wesentlichen das eine gezeigte Isomere, dessen Identität, auch bezüglich der
stereochemischen Verhältnisse, durch das NMR-Spektrum in SO2Cl2, oder CDCl3, oder
C6D6 oder Aceton 6 als Lösungsmittel nachgewiesen wird.
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Geht man von den 1,2,4-Dithiazinazetidinonen, 17, aus, so stellt das
Reaktionsprodukt das (35)-( α -substituierte- α -Halogensulfenyl)-formamino-(4S)-halogenazetitinon-1-α-(ß
halogenmethyl-ß-halogen)-butyrat, 18 B, (X = SCl oder SBr,
Y = Cl
oder Br) dar. Diese Verbindungen sind in Lösung einigermaßen stabil, und Lösungen
in Benzol, Methylenchlorid oder Chloroform können rasch mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat
oder Wasser gewaschen werden, um überschüssiges Sulfurylchlorid oder -bromid und/oder
Säureverunreinigungen zu entfernen. Das NMR-Spektrum der gewaschenen Proben ist
mit demjenigen der rohen Proben identisch. Diese Verbindungen, 18 B, werden (durch
längeres Rühren mit Eiswasser) zu den (3S)-substituierten Carbamido-(4S)-halogenazetidinon-1α-(ß-halogenmethyl-ß-halogen)-butyraten,
18A (Y = Cl oder Br) hydrolysiert. Die gleichen Verbindungen, 18 A, erhält man auch
durch Auflösen der asym-Azetidinondisulfide, 16, in Sulfurylchlorid oder Sulfurylbromid
(die in situ hergestellt werden können). Die Analyse von 18 B (R = /0, X = SCl,
Y = Cl, R1 = CH3) zeigt, daß die Anwesenheit von einem Schwefelatom und vier Chloratomen
im Molekül und die massenspektrometrische Analyse mit (M-Cl) übereinstimmt.
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Aus der Verbindung 18 FB (R = #O, X = SCl, Y = Cl, R¹ = CH3) erhält
man mit Dimethylamin das (3S)-(α-Phenoxy-α-dimethylamino)-formimino-(4S)-chlorozetidinon-1-(3'-chloromethylbut-2'-ensäuremethylester)
(cis-Isomeres), 20 A, in ausgezeichneten Ausbeuten, dessen Struktur aus den Spektraldaten
(NMR-, IR- und itlassenspektrometrie) bestimmt wird. Diese Reaktion ist spezifisch
und ergibt ausschließlich das cis-Isomere, 20 A, wobei im NMR-Spektrum des Produkts
kein Isomeres 20 B nachgewiesen werden kann. Die Verbindung 18 B wird mit überschüssigem
Pyridin in Benzol zu dem dehydrochlorierten Azetidinon, 21 A, umgesetzt, das mit
Dimethylamin das Isomere 20 B bildet. Das NMR-Spektrum dieser Verbindung zeigt,
daß es sich nahezu vollstandig um das eine Isomere mit der angegebenen Geometrie
handelt, wobei lediglich Spuren des Isomeren 20 A anwesend sind.
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Die Verbindung 18 A (R = O, R1 = CH3, R2 = H, Y = Cl,) get mit Pyridin
eine ähnliche Reaktion unter Bildung von Phenoxyamido-(4S)-chlorazetidinon-1-(3'-chloromethylbut-2'-ensäuremethylester)
(trans-Isomeres), 21A ein. Wie vorstehend dargelegt, ist es somit möglich, jedes
der beiden Isomerer 2G k und 20 B, oder 21 A unter Anwendung entsprechender Bedingingen
herzustellen.
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Diese Verbindungen zeigen antibakterielle Aktivität, insbesondere
gegen Bacillus subtilis, Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa. Darüber hinaus
stellen sie Vorstufen von wertvollen Zwischenverbindungen dar, die zur Herstellung
von 3-Lactam-Antibiotika und ihren Analogen (S. Wolfe und Mitarbeiter, Can.
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z. Chem., 50 (1972) 2898, 2902 und BE-PS 832 174) zur Darstellung
von 1-Oxacephamen verwendet worden sind.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 3-Phenoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on-7-isopropenylessigsäure,
17
Eine Lösung aus 15 g (0,04 Mol) 6-Phenoxythiocarbatnidopenicil lansauresulfoxid
in 300 ml gereinigtem Dioxan wird 4 Stunden unter trockenem Stickstoffschutzgas
in einem auf 130 °O gehaltenen Ölbad unter Rückfluß gerührt. Nachdem man das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingeengt hat, wird im Hochvakuum getrocknet. Der so erhaltene
gelblichbraune Feststoff wird in möglichst wenig warmem Aceton gelöst, und nachdem
man die Lösung mit Holzkohle behandelt hat, wird filtriert. Das Filtrat wird auf
etwa 1/3 seines Volunens eingeengt und mit gerade so viel Hexan versetzt, um die
Kristallisation zu induzieren.
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Hierauf kühlt man das Gemisch 15 Stunden auf -10 OC, filtriert die
erhaltenen blaßgelben Kristalle ab und trocknet. Hierbei erhält man 10,5 g (75 Prozent)
3-Phenoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-fi4,2,02-oct-2-en-8-on-7-isopropenylessigsäure.
Diese Verbindung kann durch Umkristallisieren aus Aceton/Hexan
gereinigt
werden. Man erhält weiße Kristalle vom F. 146 bis 148 °C (Zers.). Eine Hochauflösungs-massenspektrometrische
Analyse ergibt eine Masse von 350,0404 für das Mutter von (berechnet für C15N14N2S232O4:
350,0396). Das NMR(DMSO-d6)-Spektrum: 7,68 bis 7,15 (m, 6H, C6H5 und COOH), 5,87
und 5,53 (ABq, 2H, J=5Hz, cis-kondensierte ß-Lactamprotonen), 5,2 (s, 2H, #CH2),
4,85 (s, 1H, -CHCOOH), 1,89 (s, 3H, #CH3), steht im Einklang mit dieser Zuordnung.
3 Beispiel 2 Herstellung von 3-Phenoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-[4,2,0].
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oct-2-en-8-on-7-isopropenylessigsäuremethylester, 17
10,0 g (28,5 mMol) 3-Phenoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-[4,3,0]-oct-2-en-8-on-7-isopropenylessigsäure
werden in 250 ml Tetrahy drofuran gelöst. Nachdem man die Lösung in einem Eisbad
gekühlt hat, versetzt man mit Diazomethan in Äther (100 ml - Überschuß), rührt die
Lösung 0,5 Stunden im Eisbad und engt dann unter vermindertem Druck ein. Nachdem
man den Rückstand in möglichst we nig Äther aufgenommen hat, kühlt man in einem
Trockeneis-Aceton-Bad, während man mit dem gleichen Volumen Hexan versetzt. Der
erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Hierbei erhält man 7,0 g
Reaktionsprodukt. Weitere 1,5 g werden aus der Mutterlauge nach Einengen und Wiederholung
der Äther-Hexan-Fällung erhalten. Da die beiden Fraktionen identisch sind (NMR Spektrum
und Dünnschichtchromatographie), erhält man somit 8,5 g (81 Prozent) vom F. 79 bis
82 00. Die Hochauflösungsmassenspektrometrische-Analyse ergibt eine gemessene Masse
von 364,0565 für das Mutterion (berechnet für C16Hl6N2S3204:
364,0552).
Das NMR(CDCl3)-Spektrum: #7,6 bis 7,1 (m, 5H, C6H5), 5,7 und 5,48 (ABq, 2H, J=4Hz,
cis-kondensierte ß-Lactamprotonen) 5,22 und 5,12 (d, s, 2H, #CH2), 5,0 (s, 1H, CHCOOCH3),
3,8 (s, 3H, COOCH3), und 1,97 (s, 3H,#CH ), steht im Einklang mit der zugeordneten
Struktur.
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Die Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat: Hexan = 1 : 2) unter
Verwendung von Kieselgel zeigt, daß nur eine einzige Verbindung anwesend ist.
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Die Verbindung in CDCl3 (ungereinigt) verändert sich beim Stehenlassen
(gemäß NMR-Spektrum und Dünnschichtchromatographie).
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Sie ist in THF-Lösung stabil. In Methanol ergibt die Umsetzung mit
Diazomethan ein Verbindungsgemisch.
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Beispiel 3 Herstellung von (3S)-(α-Phenoxy-α-chlorosulfenyl)-formimino-(4S)-chlorazetidinon-1-α-(ß-chloromethyl-ß-chloro)-buttersäuremethylester,
18 B
0,5 g 3-Phenoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on-7-isopropenylessigsäuremethylester
werden in 2,5 ml gereinigtem, frisch destilliertem Sulfurylchlorid gelöst. Es tritt
eine spontane Reaktion unter Bildung der Kieselverbindung ein, wie sich aus dem
NMR-Spektrum (SO2Cl2) ergibt: #7,1 (m, 5H, C6H5), 5,25 und 4,77 (dd, J=2Hz, 2H,
trans-ß-Lactamprotonen), 4,32 (s, 1H, CHCOOCH3), 3,79 (8, 2H, -CH2Cl), 3,49 (8,
3H, COOCH3), 1,4 (s, 3H, -CH3). Die Verbindung ist in SO2Cl2-Lösung stabil,
da
das NMR-Spektrum während 1 Stunde keinerlei Veränderung zeigt.
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Nachdem man das überschüssige Sulfurylchlorid unter vermindertem Druck
entfernt hat, wird das erhaltene Öl etwa 10 Minuten im Hochvakuum getrocknet und
dann in Benzol gelöst. Die Benzollösung wird rasch mit Wasser gewaschen (auch wässriges
Hydrogencarbonat oder Hydrogensulfit kann verwendet werden); hierauf wird die organische
Schicht über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Hierbei
erhält man ein schaumiges Produkt. Das NMR-Spektrum (CDC13 oder Deuterobenzol) des
Rückstands ist das gleiche wie für die rohe Verbindung (unter Berücksichtigung der
durch die Lösungsmittel bedingten Verschiebungen). Die Lösungen sind stabil, da
die NbtR-Spektren der Proben keine wesentliche Veränderung nach Stägigem Stehenlassen
bei Raumtemperatur zeigen. Die konzentrierte Verbindung unterliegt jedoch unter
Einwirkung von Luft rascher Veränderung.
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Das NMR-Spectrum zeigt nur die Anwesenheit des beschriebenen trans-Isomeren
und keine Spur des möglichen cis-Isomeren. Bezüglich der Art der Addition von Chlor
an die Isopropylendop pelbindung wurden keine Bestimmungen vorgenommen; es wäre
laoglich, daß ein Gemisch aus den erythro-threo-Isomeren vorliegt.
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Obwohl die Verbindung in Abwesenheit von Luft und Feuchtigkeit n n
Lösung verhältnismäßig stabil ist, tritt eine rasche Veränderung bei der Isolierung
ein, so daß die Verbindung so schnell wie möglich verwendet werden sollte. Die Hochauflösungs-massenspektrometrische
Analyse der Verbindung ergibt eine gemessene Masse von 436,9890 (berechnet für C16H16N2O4S32Cl335
(M-35): 436,9898).
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Elementaranalyse: Schwefel 6,37 % (berechnet für C16H16N2SO4Cl4: 6,75
und für C16H16N2S04Cl3:7,3) und Chlor: 27,4 ß (berechnet für C16H16N2SO4Cl4:30 und
für C16H16N2SO4Cl3:24,3). Sämtliche Daten würden somit für die zugeordnete Struktur
sprechen.
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In gleicher Weise erhält man bei Ersatz von Sulfurylchlori durch Sulfurylbromid
(hergestellt in situ) den (3S)-(α -Phenoxy-α-bromosulfenyl)-formimino-(4S)-bromazetidinon-1-α-(ß
brommethyl-ß-brom)-buttersäuremethylester.
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In ähnlicher Weise erhält man, ausgehend von 3-Phenoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on-7-isopropenylessigsäurebenzhydrylester,
3-Phenoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on-7-isopropenylessigsäuretrichloräthylester,
3-Phenoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on-7-isopropenylessigsäurebenzylester,
3-Phenyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on-7-isopropenylessigsäuretrichloräthylester
und 3-Phenoxymethyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8 on-7-isopropenylessigsäuretrichloräthylester
folgende Verbindungen: (3S)-(α -Phenoxy- α-chlorosulfenyl)-formimino-(4S)-chlorazeti
dinon-1- .s -(ß-chlormethyl-ß-chlor)-buttersäurebenzhydrylester, (3S)-( α-Phenoxy-
α -chlorosulfenyl)-formimino-(4S)-chlorazetidinon-1- α -(ß-chloromethyl-ß-chlor)-buttersäuretrichloräthylester,
(3S)-( α -Phenoxy- α-chlorosulfenyl)-formimino-(4S)-chlorazetidinon-1-
α -( ß-chlormethyl-ß-chlor)-buttersäurebenzylester, sowie (3S)-( α -Phenyl-
α-chlorosulfenyl)-formimino-(4S)-chlorazetidinon-1- s -( ß-chlormethyl-ß-chlor)-buttersäuretrichloräthylester
und (3S)-( α -Phenoxymethyl- α -chlorosulfenyl)-formimino-(4S)-chlorazetidinon-1-α-(ß-chloromethyl-ß-chlor)-buttersäuretrichloräthylester.
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Beispiel 4 (3S)-(Phenoxycarbamido-(4S)-chlorazetidinon-1- α
-(ß-chlormethyl-ß-chlor)-buttersäuremethylester, 18 A
73 mg (3S)-( α -Phenoxy- α -chlorsulfenyl)-formimino-(4S) chlorazetidinon-1-
c -( ß-chlormethyl-ß-chlor)-buttersäuremethylester, 18 B, werden in 1 ml gereinigtem,
frisch destilliertem Sulfurylchlorid gelöst. Nachdem man die Reaktionslösung eingeengt
hat, versetzt man den Rückstand, der noch Sulfurylchlorid enthält, unter Schütteln
mit Eiswasser. Hierbei erhält man einen weißen Feststoff (60 mg, nach Filtrieren
und Trocknen).
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Das NMR-Spektrum (CDCl3) dieser Probe ist identisch mit demjenigen
der auf einem anderen Weg hergestellten Titelverbindung (vergleiche Beispiel 8).
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In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung von (3S)-(s -Phenoxy-
α -bromsulfenyl)-formimino-(4S)-bromazetidinon-1- α -(ß-brommethyl-ß-brom)-buttersäuremethylester
als Ausgangsverbindung den (3S)-Phenoxycarbamido-(4S)-bromazetidinon-1- α
-(ß-brommethyl-ß-brom)-buttersäuremethylester.
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B e i s p i e l 5 (3S)-(α -Phenoxy- α -dimethylamino)-formimino-(4S)-chlorazetidinon-1-(3'-chlormethylbut-2'-ensäuremethylester)(cis-Isomeres),
20A
ne Lösung von 3 mMol des Methylesters der Tetrachlorverbindung, 18 B, (herrgestellt,
wie in Beispiel 3 beschrieben) in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter
Stickstoff auf -60 °C gekühlt.
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Nachdem man mit 6 mMol Dimethylamin verstetzt hat, wird das Reaktionsgemisch
zunächst 30 minuten bei -60 °C, dann weitere 30 Minuten bei -10 °C gerührt und schließlich
eingeengt. Der Rückstand wird in 3enzol gelöst; die erhaltene Lösung wird imal mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einem Öl (1,4 g) eingeengt.
Das NMR-Spektrum zeigt, daß im wesentlichen nur eine Verbindung entstanden ist.
Diese Verbinkann durch Umfällung aus einer Ätherlösung mit Hexan oder @ulenchromatographisch
mittels Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 1 Äthylacetat-Hexan-Gemische als Eluiertmittel
gerei @igt werden. In letzterem Fall gewinnt man nur etwa 25 Prozent der gewünschten
Verbindung, vermutlich, weil sie gegenüber leselgel empf-/ndlich ist. Besser geeignet
ist die Filtration er Verbindung in Äther durch eine kurze Aluminiumoxidsäule und
weitere Reinigung durch Umfällung mit Hexan aus ätherischer Lögung. Ds NMr-Spektrum
(CDCl3): # 7,67 bis 7,0 (m, 5H, C6H5), 5,78 und 5,03 (dd, J=2Hz, 2H, trans-ß-Lactamprotonen),
4,70 (d, @=6Hz, 2H, CH2Cl), 3,90 (s, 3H, COOCH3), 2,98 (s, 6H, N(CH3)2), @@ (s,
3H, X@, und die massenspektrometrische Analyse
stimmen mit der
zugeordneten Struktur überein. Die Zuordnung bezüglich der Geometrie des N-1-Substituenten
ist gegenwärtig noch nicht ganz sicher; das NMR-Spektrum zeigt jedoch, da be dieser
Reaktion im wesentlichen ein einziges Isomeres gebildet wird.
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Die NMR-Spektren in C6D; und Aceton d6 sind, mit Ausnahme der durch
das Lösungsmittel bedingten Verschiebungen. gleich. In Aceton kollabiert das dem
-CH2C1 zugeordnete Signal zu einem Singulett bei # 4,2, während in C6D6 ein Dublett
mit J=2Hz bei cf 3>75 erhalten wird. Das NMR-Spektrum, das in Verbindung mit
demjenigen des Isomeren (Beispiel 6) aufgenotmnen worden ist, zeigt, daß die angegebene
Geometrie stimmt (R. Raap, C. G. Chin und R. G. Micetich, Can. J. Chem., 49 (1971)
2143).
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Beispiel 6 (3S)-(α -Phenoxy- α -dimethylamino)-formamino-(4S)-chlorazetidinon-1-(3'-chloromethylbutyl-2'-ensäuremethylester)(trans-Isomeres)
20 B
Eine Lösung des Methylesters der Tetrachlorverbindung, 18 B, (hergestellt aus 364
mg (1 mMol des Dithiazinazetidinons, 17, gemäß dem oben beschriebenen Verfahren)
in 40 ml Benzol wird mit 2 ml Pyridin bei Raumtemperatur gerührt. (Eine vorab durchgeführte
Versuchsreaktion, bei der der Reaktionsfortschritt durch das NMR-Spektrum in Deuterobenzol
mit Deuteropyridin verfolgt wurde, ergab eine Reaktionszeit von etwa 1 Stunde, wobei
das Verschwinden des -CHCOOCH3 -Protons und Verschiebungen is;
den
-CH2Cl und #CH3 -Signalen beobachtet wurden). Nach 1 Stunje wird das Reaktionsgemisch
mit 0,5 n Salzsäure, dann mit wässrigem Hydrogencarbonyt und schließlich Wasser
extrahiert, über -Tatriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Hierbei erhält
man die Verbindung 21 A als braunes Öl. Das NMR-Spektrum stimmt mit der zugeordneten
Struktur überein. Die Verb dung 21 A wird in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
auf -60 °C gekühlt und dann mit 1,1 Moläquivalent Dimethylamin versetzt. Nach 20
Minuten wird die Temperaturen auf -10 °C erhöht, und man rührt 1 Stunde. Nachdem
man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt hat, wird der Rückstand
in Benzol gelöst; die Benzollösung wird mehrmals mit Wasser gewascherl, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Hierbei erhält man einen braunen, gummenartigen Stoff,
dessen NMR-Spektrum (CDCl3): 7,68 bis 7,0 (m, 5H, C6H5), 5,72 und 5,0 (dd, J = 2
Hz, 2H, trans-ß-Lactamprotonen), 4,20 (s, 2H, CH2Cl), 3,85 (s, 3H, COOCH3), 2,99
(s, 6H, n(CH3)2), 2,33 (s, 3H, =C-CH3) mit der zugeordneten Struktur übereinstimmt
und gleichzeitig darauf hindeutet, daß im wesentlichen ein Isomeres (mit entgegengesetzter
Geometrie, bezogen auf Beispiel 5) entstanden ist.
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Beispiel 7 2-Oxo-3-(phenoxyamido)-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio- α
-isopropenylazetidin-1-essigsäuremethylester, 16
Eine Lösung aus 11,0 g (30 mMol) 6-Phenoxyamidopenicillansäuremethylester-sulfoxid
und 5,5 g (33 mMol) 2-Mercaptobenzothiazol in 180 ml Dioxan wird 6 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Beim Irrngen erhalt man einen Rückstand (16,1 g. 13,6 g dieses
Rückstands
werden unter Verwendung von 300 g Kieselgel (Mallinckrodt Silicar CC-7, 200 bis
325 mesh) und Benzol/Äthylacetat-Gemischen chromatographisch gereinigt. Bei der
Elution nit 4 : 1 und 3 : 2 Benzol/Äthylacetat-Gemischen erhält man 9 g der Titelverbindung
mit ausreichender Reinheit für weitere Unsetzungen. Die Verbindung besitzt folgendes
IR-Spektrum (CHCl3): 1780 und 1750 cm-1; und folgendes NMR-Spektrum (CDCl3): t:J'
1,90 (s, 3H) 3,73 (st 3H), 4,93 (s, 1H), 5,07 (br, s, 1H), 5,20 (br, s, 1H), 5,40
(q, J = 5 und 8 Hz, 1H), zu 5,58 (d, J = 5 Hz, 1H) und 6,9 bis 8,1 (m.).
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Beispiel 8 (3S)-Phenoxyamido-(4S)-chlorazetidinon-1- α -(ß-chlormethyl-ßchlorbuttersäuremethylester,
18 A
70 mg 2-Oxo-3-(phenoxyamido)-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio- α -isopropenylazetidin-1-essigsäuremethylester
werden zusammen mit 1 rnl gereinigtem, frisch destilliertem Sulfurylchlorid gerührt.
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Es erfolgt spontane Reaktion, wobei sich die Verbindung zu einer gelben
Lösung löst und rasch ein gelber Niederschlag (vermutlich Benzothiazoldisulfid)
entsteht. Dieser Feststoff wird langsam wieder gelöst (vermutlich infolge Bildung
des Benzothiazolsulfenylchlorids - das andere Reaktionsprodukt dieser Umsetzung).
Die Lösung wird eingeengt und in CDCl3 wieder gelöst. Das NMR-Spektrum dieser Lösung:
8,35 bis 7,15 Cm, C65 und Benzothiazolprptonen), 6,45 (d, J = 7 Hz, -NH-), 5,3 (d,
J = 2 Hz, Azetidinon C4-H), 5,0 (dd, Azetidinon C3-H), 4,8 (s, CHCOOCH3), 4,19 (s,
CH2Cl), 3,85 (s, COOCH3), 1,80 (s,
stimmt mit der zugeordneten Struktur überein. Weiterhin zeigt das NMR-Spektrum,
daß nur ein Isomeres (trans-ß-Lactamrotonen vom J-Wert) anwesend ist. Der N-1-Substituent
kann selbstverständlich aus den erythro-threo-Isomeren bestehen.
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Beispiel, 9 (3S)-Phenoxyacetamido-(4S)-chlorazetidinon-1-α-(ß-chlormethyl-2-chlor)-buttersäuremethylester,
18 A
n ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung von 2-Oxo-3-phenoxyacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-α-isopropenylzetidin-1-essigsäuremsthylester
die Titelverbindung. Das NMR-spektrum (SO2Cl2): # 8,43 (breit s, NH), 7,9 bis 6,65
(m, und Benzothiazolprotonen), 5,67 (d, 5 = 2 Hz, C4-H), +" bis 4,5 (m, C3-H und
CHCOOCH3), 4,27 (br s, -CH2CO), 3,90 (s, CH2Cl), 3,66 (s, COOCH3), 1,50 (s,
) ist ebenfalls eindeutig und zeigt, daß nur ein Azetifinon-C4-Isomeres (trans-ß-Lactamprotonen
vom J-Wert) anwesend ist.
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In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung von Sulfurylbromid
(hergestellt in situ) anstelle von Sulfurylchlorid den (3S)-Phenoxyacetamido-(4S)-bromazetidinon-1-α-(ß-brommethylß-brom)-buttersäuremethylester.
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In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung von 2-Oxo-3-(phenoxyamido)-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-
X -isopropenylazetidin-1-essigsäuretrichloräthylester, 2-Oxo-3-(phenoxyamido)-4-(benzoxazol-2-yl)-dithio-α-isopropenylazetidin-1-essigsäurebenzylester,
2-Oxo-3-(phenoxyacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-α-isopropenylazetidin-l-essigsäuretrichloräthylester,
2-Oxo-3-(phenoxyacetsmido)-4-(benzoxazol-2-yl)-dithio- C -isopropanylazetidin-1-essigsäurebenzylester,
2-Oxo-3-(phenoxyacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-α-isopropenylazetidin-l-essigsäuretrimethylsilylester,
2-Oxo-3-(phenylacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio- oQ -isopropenylazetidin-1-essigsäuretrichlorätylester,
2-Oxo-3-(phenylacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-α-isopropenylazetidin-1-essigsäurebenzylester,
2-Oxo-3-(phenylacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-α-isopropenylazetidin-1-essigsäuretrimethylsilyester,
2-Oxo-3-(benzamido)-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-α-isopropenylazetidin-1-essigsäuretrichlorätylester,
2-Oxo-3-(thien-2'-ylacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-&-isopropenylazetidin-1-essigsäuretrichloräthylester
oder 2-Oxo-3-methoxy-3-phenoxyacetamido-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio . -isopropenylazetidin-1
-essigsäuretrichloräthylester den (3S)-Phenoxyamido-( 4S)-chlorazetidinon-i- tx
-( ß-chlormethyl-ßchlor)-buttersäuretrichloräthylester, (3S)-Phenoxyamido-(4S)-chlorazetidinon-1-α-(ß-chlormethyl-ßchlor)-buttersäurebenzylester,
(3S)-Phenoxyacetamido-(4S)-chlorazetidinon-1-α-(ß-chlormethyl-ß-chlor)-buttersäuretrichloräthylester,
(3S)-Phenoxyacetamido-(4S)-chlorazetidinon-1-α-(ß-chlormethyl-ß-chlor)-buttersäurebenzylester,
(3S)-Phenoxyacetamido-(4S)-chlorazetidinon-1-α-(ß-chlormetyl-ß-chlor)-buttersäuretrimethylsilylester,
(3S)-Phenylacetamido-(4S)-chlorazetidinon-1-α-(ß-chlormethylß-chlor)-buttersäuretrichloräthylester,
(3S)-Phenylacetamido-(4S)-chlorazetidinon-1-α-(ß-chlormethylß-chlor)-buttersäurebenzylester,
(3S)-Phenylacetamido-(4S)-chlorzetidinon-1-α-(ß-chlormethylß-chlor)-buttersäuretrimethylsilylester,
(3S)-Benzamido-( 4S)-chlorazetidinon-i- -( ß-chlormethyl-ßchlor)-buttersäuretrichloräthylester,
(3S)-(Thien-2'-ylacetamido)-(4S)-chlorazetidinon-1-α-(ßchlromethyl-ß-chlor)-buttersäuretrichloräthylester
bzw.
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3-Methoxy-( 3S)-(phenoxyacetamido)-( 4S)-chlorazetidinon-i- Qc -(3-chlormethyl-B-chlor)-buttersäuretrichloräthylester.
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B e 1 s p 1 e 1 10 (3s)-Phenoxyacetamido-( 4S)-chlorazetidlnon-i-(
3'-chlormethylbut-2'-ensäuremethylester) (trans-Isomeres), 21 A
2 g (4,78 mMol) (3S)-Phenoxyacetamido-(4S)-chlorazetidinon-1-α -(ß-chlormethyl-ß-chlor)-buttersäuremethylester,
is A, werden in 10 ml Pyridin unter Verwendung eines Eisbades gelöst.
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Nach 5 Minuten wird der größte Teil des Pyridins unter vermindertem
Druck bei etwa 30 OC entfernt, der Rückstand wird in Benzol gelöst. Nachdem man
die Benzollösung mit 1 n Salzsäure} gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat
und Wasser gewaschen hat, wird über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand
wird
nach Filtrieren und Einengen in möglichst wenig Äther gelöst. Bei Zusatz von Hexan
erhält man einen gelblichen, feste Niederschlag (1,05 g, etwa 60 ), dessen NMR-Spektrum
(C3C13): # 2,32 (s, 3H, =0-OH3), 3,80 (s, 3H, COOGH3), 4,30 (d, J = 8 c/s, 2H, =C-CH2Cl),
4,50 (s, 2H, OCH2CO), 5,00 (dd, 1H, C3-H), 6,05 (d, J = 2 c/s, 1H, C4-H), 6,8 bis
7,65 (m, 5H, für für die Verbindung 21 A charakteristisch ist. Die Zuoranung der
trans-Konfiguration ist provisorisch und erfolgt durch Vergleich des NMR-Spektrums
mit denjenigen der Verbindungen CCA und 20 B.
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B e 1 s p i e 1 11 (3S)-PhenoxyanIdo-(4)-chlorazetidinon-1-( 3'-chlormethylbut-2'
-ensäuremethylester) (trans-Isomeres), 21 A
4,5 g (3S)-Phenoxyacetamido-(4S)-chlorazetidinon-1- α-(schlormethyl-ß-chlorbuttersäuremethylester),
18A, werden in 20 ml Pyridin unter Verwendung eines Eisbades gelöst. Unmittelbar
nachdem die Lösung von (18 A) vollständig ist, wird das Pyridin unter vermindertem
Druck und unter Verwendung von Benzol als Schleppmittel entfernt (hierzu benötigt
man etwa 25 Minuten). Nachdem man den erhaltenen, braunen, gummenartigen Stoff in
Benzol gelöst hat, wird die erhaltene Lösung zunächst mit 1 n Salzsäure, dann mit
wässrigem Natriumhydrogen carbonat und schließlich mit Wasser gewaschen; anschließend
wird die Benzollösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Der
Rückstand
wird nach Filtrieren und Einengen in Äther aufgenommen und bei -60 °C mit Hexan
ausgefällt. Hierbei erhält man 2,3 g (geschätzt 61 %) eines blaßweißen Pulvers.
Das NMR-Spektrum (CDCl3): # 2,32 (s, 3H, =C-CH3), 3,80 (s, 3H, COOCH3), 4,20 (d,
2H, =C-CH2Cl), 4,90 (dd, 1H, C3-H), 6,0 (d, J = 2 c/s, 1H, C4-H), 6,32 (d, 1H, NH),
7,15 bis 7,40 (m, 5H, C6H5) stimmt mit der zugeordneten Struktur überein.
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Fließchema 1
Fließschema 2
Fließchema 3
Fließchema 4