DE2608969A1 - 3-halocephame und deren isomere sowie verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
3-halocephame und deren isomere sowie verfahren zur herstellung derselbenInfo
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Description
PATEYfAWALTE
Patentanwälte KadorS Klunker Knoebelstr. 36 8 München 22
DR. ING. H. F. KLUMKFR (DIPL. INC.) DR. RER. NAT. U. KADOR (DIPL. CIIRM.)
Knorhcl st rasse 36
Am Max-II-IVnkmai
D-8 München 22
Telefon .-089-224164
Telegramm: hei pat
Telex: 5-22903
Ihr Zeichen: / Your ref.: Betr.:/Re:
Unser Zeichen :/Our ref.: K 11 301/3 Tag/Date ^. März 1976
COEPiLAB HOLDINGS LIMITED Willowdale, Ontario, Canada
3-Halocephame und deren Isomere sowie Verfahren zur
Herstellung derselben
Handelsübliche Cephalosporine wie Cephalexin, Cephaloglycin, Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin und Cephapirin werden
6 0 9 8 η ν / 1 U
2608963
mittels zahlreicher unterschiedlicher Verfahren erhalten, wobei auch eine Vielzahl von Zwischenprodukten für die
verschiedenen Cephalosporine hergestellt werden.
Cephalosporin C und Desacetoxycephalosporin C können mittels
eines Fermentationsverfahrens erhalten werden. Der Aminoadipylrest
dieser Verbindungen wird durch verschiedene chemische Verfahren entfernt und es werden 7-Aminocephalosporansäure
(7-ACA) bzw. 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
(7-ACDA) erhalten. Diese Grundsubstanzen werden dann reacyliert, um die geeigneten Gruppen einzuführen. In den meisten
Fällen ist eine weitere chemische Modifizierung des Moleküls erforderlich, um die gewünschten Antibiotika zu erzielen.
Der Nachteil dieses Weges besteht darin, daß die Herstellung
und Isolierung von Cephalosporin C und Desacetoxycephalosporin C verhältnismäßig schwierig und daher teuer ist. Aus diesem
Grund wurde nach anderen Verfahren gesucht.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, die leicht verfügbaren, billigen handelsüblichen Penicilline G und V als Ausgangsverbindungen
zu verwenden. Cephalexin, ein praktisch wichtiges Cephalosporin, wird mittels eines mehrstufigen Verfahrens
ausgehend von Penicillin V hergestellt. Das dabei verwendete Verfahren ist ein gutes Beispiel dieser Herstellungsmethode.
Penicillin V wird zu seinem Sulfoxid umgesetzt, das unter geeigneten
Bedingungen zu dem Cephalosporin umgelagert wird. Das Cephalosporin wird dann zu 7-ADCA oder deren Ester deacyliert
und mittels verschiedener bekannter Verfahren zu Cephalexin reacyliert. Die Notwendigkeit, die funktionellen
Amin- und/oder Acidgruppen während der Verfahrensschritte
zu schützen und danach, die Schutegruppe zu entfernen, kommt
zu den zahlreichen VerfAbrensäSctaritien hinsu, wodurch die
809882/1 1
Kosten des Verfahrens erheblich ansteigen.
Eine geeignete andere Möglichkeit besteht darin, das Penicillinsulfoxid
mit einem Mercaptan umzusetzen, wodurch ein Azetidinondisulfid erhalten wird. Analoge Sulfenamide werden
durch Erhitzen des Sulfoxide in Gegenwart eines silylierten Amids oder durch Behandlung des unsym-Azetidinondisulfids
mit einem geeigneten Amin erhalten. Durch Chlorierung oder Bromierung dieser Verbindungen mit verschiedenen Reagenzien
werden 2-Chloro-(oder Bromo-)methylpenam oder 3-Chloro-(oder
Bromo-)cephame erhalten, wobei die Verbindungen interkonvertibel
sind. Diese 3-Chloro- (oder Bromo-)cephame können
auch durch Erhitzen eines Penicillinsulfoxids in Gegenwart eines Chlorid- oder Bromidsalzes oder aus dem 3-Hydroxycepham
hergestellt werden. Die Chlor- oder Bromcephame können durch in der Literatur beschriebene Methoden zu den
Cephemen dehydrohalogeniert werden. Diese Cepheme können wiederum durch bekannte Verfahren zu 7-ADCA und deren
Derivaten deacyliert werden. Dies sind die Ausgangsver- . bindungen für gewisse, im Handel erhältliche Cephalosporine.
Unerfreulicherweise werden bei der Dehydrohalogenierung der bekannten 3-Chlor- oder 3-Bromcephame auch die biologisch
inaktivenA -Cephame gebildet. Es ist deshalb notwendig,
entweder die Δ -Cepheme zu den aktiven A -Cephemen mittels einer Reihe von Reaktionen umzuwandeln, wodurch
die Kosten bezüglich der gewünschtenA -Cepheme ansteigen,
ρ -j.
oder die Mischung aus A - und A -Cephemen zu trennen, wodurch
eine Verminderung der Ausbeute bewirkt wird.
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung von halogenierten Cephamderivaten, durch die die Nachteile bezüglich der
bekannten 3-Chloro- oder 3-Bromocephame vermieden werden
können.
60988?/ IHI
Gemäß der Erfindung werden neue Verbindungen, nämlich
3-Jodocephame oder 2-Jodomethylpename geschaffen, die mittels
eines neuen Verfahrens aus 1,2,4-Dithiaz-3-en-azetidinonen
(Formel 2), Thiazol-2-en-azetidinonen (Formel 3), sym-Azetidinondisulfiden
(Formel 4), unsym-Azetidinondisulfiden oder Azetidinoneulfonamiden (Formel 5) erhalten werden.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind 3-jodocephame
oder 2-Jodomethylpename entsprechend der allgemeinen Formel
'" COOR-1
in denen bedeuten:
R * Benzyl, Phenoxymethyl, 4-Amino-4-carboxy-1-butyl und
geeignete geschützte Derivate desselben, oC-Aminobenzyl
und geschützte Derivate desselben, niederes Alkyl, Aryl, Heteroaryl und R-5O-, R^S-, R^R4N-, wobei R^ niederes Alkyl,
Aryl, wie Phenyl, oder Aryl-niederes Alkyl, wie Phenyl-niederes
Alkyl,und R Wasserstoff oder R* bedeuten;
R = Wasserstoff oder Methoxy; und
R » Wasserstoff oder ein abspaltbarer Rest, wie -CH2OCEU
niederes Alkyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl,
Benzhydryl, Phenacyl oder Trimethylsilyl.
8 0 9 8 8 2 / 1 H 1
Diese Verbindungen zeigen antibiotische Aktivität und sind ferner zur Herstellung bekannter Penicilline und Cephalosporine
geeignet.
Aufgrund der Tatsache, daß es bekannt ist, daß gewisse
3-Halocephame leicht zu den 2-Halomethylpenamen umgesetzt
werden, umfassen die neuen 3-Jodocephame (Formel 1) auch deren isomere Formen, d.h. die 2-Jodomethylpename (Formel 2),
die.durch oben dargestellte Umlagerung erhalten werden.
Es spielt keine Rolle, ob die Cephame (Formel 1 im Reaktionsschema I) oder Pename (Formel 1A im Reaktionsschema I) als
Ausgangsmaterialien verwendet werden. Ferner ist es schwierig, die isomeren Pename und Cephame bezüglich der Struktur
und Stereochemie zu unterscheiden. Die Strukturzuordnung der 3-Jodocephame (Formel 1) beruht hauptsächlich auf der
starken Ähnlichkeit der NMR-Spektren dieser Verbindungen
(erhalten unter identischen Bedingungen) mit den korrespondierenden Spektren der entsprechenden 3-Chlorocephame und
3-Bromocephame und dem Unterschied von den Spektren des 2-ChloromethylpenaiBS und des 2-Bromomethylpenams. Es ist
«jedoch festzuhalten, daß 3-Jodocephame und 2-Jodomethylpename als synonym anzusehen sind.
Im allgemeinen werden die neuen 3-Jodocephame (Formel 1) gemäß der Erfindung durch Codierung von 1,2,4—Dithiaz-3-en-azetidinonen
(Formel 2), den Thiazol-2-en-azetidinonen (Formel 3)» den sym-Azetidinondisulfiden (Formel 4-) oder den unsym-Azetidinondisulfiden
oder Azetidinonsulfinamiden (Formel 5) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und* vorzugsweise
bei Anwesenheit von Feuchtigkeit hergestellt. Diese verschiedenen Reaktionen sind schematisch im Reaktionsschema I dargestellt.
6 0 9 8 H 2 / 1 1 h 1
«a;
(N
Oi
■Ρ
609882/1 141
1 2 In den Formeln des Reaktionsschemas I haben R1 R und R
die vorstehend angegebene Bedeutung, während X S oder
NH bedeutet und R^ bedeutet: niederes Alkyl; _(CH2)n COO-niederes
Alkyl, wobei η eine ganze Zahl zwischen 1 und 3
R^ 4 ist, Phenyl, Heteroaryl und die Gruppe "c\jfg5» wobei R
niederes Alkyl, Phenyl, Heteroaryl, -O-niederes Alkyl, -O-Phenyl,-S-niederes Alkyl,-S-Phenyl oder NHR6 bedeutet
und R^ und R gleich oder unterschiedlich sein können und
aus H, niederes Alkyl, Phenyl oder Heteroaryl ausgewählt sind; und die Gruppe -X-R* auch zusammen eine Succinimido-
oder Phthalimidogruppe bilden kann.
Als Jodierungsmittel können Jod,ein Jodierungsmittel, wie
N-Jodosuccinimid oder Sulfenyl^odide oder Mischungen derselben,
verwendet werden. In Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung beträgt die Jodmenge wenigstens ein Moläquivalent
oder wenigstens ein Atomäquivalent. Geht man von den unsym-Azetidinonen (Formel 5) aus, ist Jod das bevorzugte Jodierungsmittel.
Als jodbildende Verbindungen werden vorzugsweise SuIfenyljodide
und Jod verwendet, wodurch nahezu quantitative Ausbeuten an 3-Jodcephamen (Formel 1) oder 2-Jodomethylpename
(Formel 1A) erhalten werden. In gewissen Fällen werden optimale Ausbeuten bei Anwesenheit von Feuchtigkeit erhalten.
Das Sulfenyljodid wird am besten in situ durch Umsetzung von Jod mit einem Mercaptan,wie beispielsweise einem
niederen-Alkylmercaptan, einem Arylmercaptan, wie Phenylmercaptan,
einem Heteroarylmercaptan, wie 2-Mercaptobenzothiazol, einem Aryl-niederem Alkyl-mercaptan, wie Benzylmercaptan
oder einem Disulfid, wie Bis-2-benzothiazoldisulfid
oder Benzyldisulfid, einem Thioamid, wie Thioacetamid oder
Thiobenzamid, Thioharnstoff oder einer Thiosäure, wie
609882/1 UI
Thioessigsäure oder Thiobenzeosäure, in einem geeigneten
inerten Lösungsmittel, wie Kohlenstofftetrachlorid,
Methylenchlorid oder Chloroform, hergestellt. Das System aus Schwefelverbindung und Jodwasser wird bevorzugt,
wenn die Azetidinone (Formeln 2, 3 oder 4-) als Ausgangsverbindungen
verwendet werden, da unter diesen Bedingungen nahezu quantitative Ausbeuten erreicht werden« Es ist aber
auch darauf hinzuweisen, daß die Art des Substituenten R und die Art der Sulfenylverbindung die Ausbeute beeinflussen.
Ist beispielsweise R eine Phenoxymethylgruppe in den Azetidinonen der Formeln 2 oder 3* werden nahezu quantitative
Ausbeuten erzielt, wenn gewisse Sulfenyliodide, wie Benzothiazol-2-sulfenyljodid
in Gegenwart von Feuchtigkeit verwendet werden, während,wenn R eine Phenoxygruppe ist, niederige
Ausbeuten in der Größenordnung von 5 bis 30% mit den
gleichen Sulfenylj.odiden, und sonst identischen Bedingungen,
Die Stöcüiometrie ist; gleichfalls von Wichtigkeit bezüglich
der Ausbeute; die Umsetainig der Verbindungen 2 oder 3 mit
einem Mercaptan, Thioamid o--2ar einer Säure (1,5 Moläquivalente)
oder einem Disulfid (O5S Iloläquivalente) und J od
(3 Moläquivalente) führt zu nahezu quantitativen Ausbeuten an der Verbindung 1, während bei der Verbindung 4 drei
Moläquivalente des Mercaptans und 6 Moläquivalente Jod bevorzugt werden.
Bei Verwendung der unsym-Verbinäung 5 als Ausgangsmaterial
läuft die Reaktion glatt und mit ausgezeichneter Ausbeute bei Raumtemperatur ab unu die Stöchiometrie scheint nicht
von Einfluß zu sein. Die Umsetzungen unter Verwendung eines Atomäquivalents oder eines Moläquivaleiita an .Jod ergeben
im wesentlichen die gleichen Ausbeuten von über 90% und sind deshalb bevorzugt.
Die Jodierungsreaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur
durchgeführt. Die Reaktionszeit liegt zwischen 5 und 3° Stunden.
Die in einigen Fällen erforderliche Feuchtigkeit wird vorzugsweise durch Durchperlen von feuchter Luft durch die
Reaktionsmischung, wobei gerührt wird, oder durch Rühren der Reaktionsmischung mit Wasser, eingebracht.
Geeignete Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat,
Methylenchlorid, Acetonitril und ähnliche Lösungsmittel.
Die Herstellung von 1,2,4-Dithiaz-3-en-acetidinonen (Formel 2)
wird in der deutschen Patentanmeldung P 25 34 521.5 beschrieben.
Die Herstellung von Thiazol-2-en-azetidinonen (Formel 3) ist in der US-PS 3 594 389 beschrieben, während
die sym-Azetidinondisulfide (Formel 4) aus Azetidinondisulfid gemäß dem in Tetra Letters, 3001 (1973) T. Kamya
et al beschriebenen Verfahren erhalten wurden.
Die unsym-Azetidinondisulfide (Formel 5) werden durch Erhitzen
eines Penicillinsulfoxides (entweder den öl- oder
/?-Sulfoxiden oder einer Mischung derselben) der allgemeinen
Formel
RCO
H COOR1
mit einem Mercaptan (Tetra Letters, 3OOI (1973) T. Kamiya et al)
oder mit einem Thioamid der Formel:
609882/ IHI
R4J-NHR5
wobei R und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
erhalten. Die Reaktion wird in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B.Dioxan oder Toluol, durchgeführt.
Als Beispiel für geeignete Thioamide können erwähnt werden: Thioacetamid, Thioharnstoff, Thiosemicarbazid, Thiocarbamat
und Dithiocarbamat.
Im Fall der 1,2,4—Dithiaz-3-en-azetidinone (Formel 3) ist
es nicht erforderlich, die Verbindung 3 zu. isolieren, so daß
eine Vereinfachung des Verfahrens ausgehend vom Penicillinsulf oxidthioamid möglich ist.
Mit einem Atomäquivalent Jod und sonst identischen Bedingungen
werden die 1,2,4-Dithiaz-3-en-azetidinone 2 oder die
Thiazol-2-en-azetidinone 3 in. hoher Ausbeute zu den sym-Azetidinondieulfiden
4- umgesetzt. Diese Arbeitsweise stellt ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der Formel 4 dar.
Es wurde gefunden, daß die 3-Jodocephame stabil sind und
neben dem offensichtlichen Vorteil der hohen Ausbeute (im allgemeinen über 90%) und den einfachen Reaktionsbedingungen
diese für gewisse Reaktionen besonders geeignet sind. Beispielsweise war die Herstellung der Bromo-Verbindung
durch Umsetzung des Disulfide (Formel 5)» vergleiche Reaktionsschema
II, mit Brom unter bestimmten Bedingungen nicht erfolgreich. Die Umsetzung mit Jod ergab andererseits gute
Ausbeuten an 3-Jodocepham (Formel 1), Reaktionsschema II.
609882/1 UI
Andere Vorteile bezüglich der Verwendung der 3-Jodocephame
sind deren schnelle und leichte Dehydrojodierung in Gegenwart
einer Base, wie Pyridin, zu den 3-Cephemen. Folglich
ist die Ausbeute in dieser Stufe gleichfalls hoch unä Komplikationen, wie die mögliche Mitbildung von bioinaktiven
2-Cephemen wird minimalisiert und besteht praktisch nicht.
Illustrativ bezüglich der Vorteile der Verwendung der 3-Jodocephame sind die in den Reaktionsschemen II und III
summarisch gezeigten Prozesse, nach denen das leicht erhältliche, verhältnismäßig billige, handelsübliche
Ampicillin und Penicillin V zu Cephalexin bzw. 7-Phenoxyacetamido-3-niethylceph-3-ein~4-carbonsäure
umgesetzt werden.
Aus Reaktionsschema I ist ersichtlich, daß Ampicillin (Formel 6) zu Ampicillinsulfoxid (Formel 7) umgesetzt wurde.
Diese Verbindung gibt bei Behandlung mit Chlormethylmethyläther und Triäthylamin in Gegenwart von Kohlendioxid das
doppelt geschützte Ampicillinsulfoxid (8)in einer Stufe. Beim
Erhitzen der Verbindung 8 mit einem Mercaptan, wie Benzo- · thiazol-2-thiol in Dioxan während 16 Stunden wurde eine nahezu
quantitative Ausbeute an unsym-Azetidinondisulfid (Formel 5)
erhalten. Durch Jodierung mit Jod in Methylenchlorid wurde
3-Jodocepham (Formel 1) erhalten. Die DehydroCodierung der
Verbindung 1 mit Pyridin und nachfolgender Entfernung der Schutzgruppen durch Säure (Trifluoressigsäure) liefert
Cephalexin (Formel 9)» das als sein Trifluoracetatsalz isoliert wird. Das freie Cephalexin kann aus dem Salz durch
Neutralisieren oder durch Verwendung eines Ionenaustauschharzes erhalten werden.
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2608369
Daa Reaktionsschema III zeigt eine ähnliche umsetzung von
Penicillin V (Formel 10) zu y-Phenoxyacetamido^-methylceph-3-em-4—carbonsäure
(Formel 12), Das Penicillin V (Formel 10) wurde zu Penieillin-V-sulfoxid (Formel 11) umgesetzt, das
als solches verwendet werden konnte oder wahlweise zu einem Ester, wie dem Methoxymethylester, umgesetzt wurde. Die
Verbindung 11 wurde durch Erhitzen mit einem geeigneten Mercaptan, wie Benzothiazol-2-thiol, zu dem unsym-Acetidinondisulfiden
(Formel 5) mit ausgezeichneten Ausbeuten umgesetzt.
Die Jodierung ergab 3-Jodocephame (Formel 1). Im Fall der freien Säure war für die Jodierungsreaktion aufgrund der
Löslichkeit eine Silylierung wünschenswert, wobei-die Silylgruppe
während der Aufarbeitung entfernt wurde. Die Dehydrojodierung der Verbindung 1 ergab die Verbindung 12.
Das Verfahren kann durch Überlagerung der Reaktionen im selben Reaktionsgefäß weiter vereinfacht werden. Für den
Fachmann ist ersichtlich, daß verschiedene weitere Modifikationen des Verfahrens bezüglich der Umsetzung möglich sind,
beispielsweise die Umsetzung von Ampicillin zu Cephalexin; 6-APA zu 6-ADCA; Carbenicillin, (X-SuIfobenzylpenicillin und
6-Mandelamidopenicillin zu den jeweiligen Cephalosporinen;
und 6-Methoxypenicillinen zu den 7-Methoxycephalosporinen.
Ein weiterer Vorteil liegt darin, daß die neuen 3-Jodocephame
und 2-Jodomethylpename zu verschiedenen 3-substatuierten Cephamen
und 2-substituierten Methylpenamen mit Seitenketten (wie D-Phenylglycyl) umgesetzt werden können, die bekanntermaßen
zu einer erhöhten Aktivität beitragen. Solche Verbindungen sind auf anderem Weg nur schwierig herzustellen.
Die 3-Jodocephame zeigen antibiotische Aktivität. 7-Phenoxyacetamido-3-fflethyl-3-jodocepham-4-carboriSäure
(Formel 1) (R = 0OCH2, R1 = H, R2 = H)iat aktiv gegenüber Bacillus
6 0 9 8 8 2/1141
subtilis NCIB 8057· Diese Säure zeigt im Vergleich zu 7-Plhenoxyacetainido-3-niethylceph-3-em-4-carbonsäure folgende
Aktivität.
(MIC in
7-Phenoxyacetamido-3-niethylceph-3-em-4-carbonsäure
Jodocephamsäure
Es ist ferner darauf hinzuweisen, daß die 3-^odocephame
(Formel 1) geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen sind. Beispielsweise unterliegen sie "bei
Behandlung mit Basen, wie Pyridin und Collidin, einer leichten
DehydroCodierung zu den Cephemen. Die so erhaltenen Cepheme
können auf bekannte Weise zu den 7-ADCA-derivaten deacyliert werden und diese Verbindungen können wiederum durch in der
Literatur beschriebene Verfahren zu dem wichtigen Cephalexin umgesetzt werden.
Staph | . aureus | S. | lute a |
o, | 254- | ,01 | |
o, | 254 | 0 | ,507 |
_ 14 -
Reakt i ons schema Ij.
Umsetzung von Ampicillin zu Cephaloxin
Φακό:
nh„
(O)
Ampicillin 6
COOH
φCHCO NH
NH^ ^
Ampicillinsulfoxid 7
φCHCO
COOH
EtgN/COg/ClC^OCHg
/
COOCH2OCH3
φ CHCO NH
RSH/Δ
0OCH2OCH3" COOCH2OCH3
"geschütztes"
Ampicillinsulfoxid 8
unsym-Acetidinondisulfid
1
φ CHCONHy ^
NH J N
OOCHr
I CH,
COOCK2OCH3
1. Pyridin -Δ
2. H3O+
3-Jodocepham 1
Cephalexin 9
COOE 609882/1U1
- 15 Reaktionsschema
III
Umsetzunp; von Penicillin V zu Desacetoxycephalosporin V
φ OCH2CONH Vn
<r
COOH
(0)
\jOOH Penicillin V 10
Penicillinsulfoxid 11
unsym-Acetidinondisulfid
5
COOH CCOOCH2OCH3)
1. Silylierung
2.
3. Destillierung
φ00Ήοσ0ΝΗ>^ | π | \ | 1. | "COOH CCOOCH |
^Unv
0 J |
2. | Silylierung | ||
H | /3. | -HI | ||
Destillierung | ||||
Jodocepham 1
DesacetoxycephalosporinV 12
COOH 609882/1 HI
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher
erläutert.
-^-carboxylat,
(Formel 1), (R = 00GH2-, R2= H, R1 = CH,) aus Methyl-6-phenoxythioacetamidopeniciilanatsulfoxid
bei Isolierung von (Formel 2) ,(R = 00CH2-, R2 *= H, R1 =
Eine Lösung aus reinem Methyl-o-phenoxythioacetamidopenicillanatsulfoxid
(500 mg, 1,3 mMol) in Toluol (125 nil) wurde unter Rühren unter Rückflußbedingungen (in einem Ölbad bei
1200C) unter Stickstoff 3»5 Stunden in einem mit einer Dean-Stark-Falle
versehenen Kolben erhitzto Das Toluol wird im Vakuum
entfernt.Das NMR-Spektrum (CDCl-,) des wachsigen Rückstandes zeigt
eine vollständige Umsetzung und Bildung von Methyl-3-phenoxymethyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo
[4,2,θ]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat,
(Formel 2) (R = 00CH2, R2 = H, R1= CH^),
^7,5 Ms 6,9 (πι, 5H, C5H5), 5,72 (d mit Flügeln, 2H,
/3-Lactamprotonen), 5,19 xind 5,08 (ds, 2H, ^2), 4,95 (s,
1H, CHCOOCH,), 4,87 (s, 2H, -OCHg-), 3,8 (s, JH, COOGH,),
1,90 (s, 3H,—^;H )■.
-3
Der gesamte Rückstand wurde in gereinigtem Dioxan gelöst und
Jod (365 mg, 1,43 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und feuchte Luft, die durch Durchleiten der Luft durch Wasser
erhalten wurde, wurde durch die Lösung geführt. Nach 16 Stunden
wurde die Reaktionsmischung zur Trockene konzentriert und
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ein NMR-Spektrum des Rückstandes aufgenommen. Der dunkelbraune
Rückstand konnte teilweise gereinigt werden, indem er in Äthylacetat oder Methylenchlorid oder Chloroform
aufgenommen wurde, mit wässrigem Natriumthiosulfat und
Wasser gewaschen wurde, über Magnesiumsulfat mit zugesetzter entfärbender Holzkohle getrocknet wurde und konzentriert
wurde. Es wurde ein schwachgelbes dickes öl erhalten. Die NMR-Spektren des Rohmaterials und des teilweise gereinigten
Produktes zeigten die Bildung von etwa 35% Jodocepham
(1), das durch das -CHo-S-Quartett bei etwa S3 und das
Singlstt bei etwa cf 2,2 unterschieden werden konnte.
Die Gegenwart von Jodocepham (1) wurde durch ein Dünnschicbtchromatogramm
mit einer authentischen Probe von (1) als Vergleichssubstanz bestätigt.
Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-<jodocepham-4-carboxylat,
(1), (R = 00CH2-, R2= H, R1 = CH3) aus Methyl-6-phenoxythioacetamidopenicillanatsulfoxid
ohne Isolierung von (2), (R = 00CH2, R2 = H, R1 = CH3)
Eine Lösung von reinem Methyl-6-phenoxythioacetamidopenicillanatsuafbxid
(2 g, 5,2 mMol) in Dioxan (5OO ml) wurde
M- Stunden in einem Ölbad bei 1200C unter Rühren und Rückflußbedingungen
in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. (Frühere Versuche hatten gezeigt, daß diese Bedingungen eine quantitative
Ausbeute an Methyl-3-phenoxymethyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo[4-,2,o]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat
(2) ergeben). Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt,
609682/ 1 U 1
Jod (1,52 g; 6 mMol) wurde zugegeben und feuchte Luft
durch die gerührte Lösung 16 Stunden bei Raumtemperatur geführt. Die Reaktionsmischung wurde dann zu Trockenen
eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit wässrigem Natriumthiοsulfat und Wasser gewaschen und
über Magnesiumsulfat mit entfärbender Holzkohle getrocknet. Das K>IR-Spektrum dieses Schaumes zeigte die Gegenwart
von etwa 20% 3-Jodocepham (1).
Das rohe Produkt (1 g) wurde durch Gradientenelutionscb.romatographie
über Siliciumoxid (Mallenkrodt Silicar CC-7) unter Verwendung von Äther:Hexan = 3:1-*Äther als Eluiermittel
gereinigt. Das reine 3-Jodocepham (100 mg) wurde auf diese Weise als amorpher schwachgelber Feststoff erhalten
und war identisch (IR- und NMR-Spektrum und TLC)mit einer
authentischen Probe, die auf anderem Weg hergestellt war (vergleiche Beispiel 17). Das NMR-Spektrum (CDCl3) (Γ7,85
bis 6,92 (m, 6H, C5H5 und KH), 5,88 und 5,7 (dd, 1H,
J = 4c/s, C17-H), 5,42 (d, 1H, J = 4c/s, C6-H), 4,95 (s,
1H, C4-H), 4,7 (s, 2H, -0-CH2), 3,85 (s, 3H, COOCH3),
2,98 (ABq, 2H, J = 15c/s, C2-CH3), 2,22 (s, 3^C3-CH3)
ist für diese Verbindungen recht charakteristisch.
In ähnlicher Weise können unter Verwendung von Trimethylsilyl-3-phenoxymethyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo
Metho:)q7methyl-3-phenoxymethyl-4,5-dithia-2~, 7-diazabicyclo
L4,2 ,θ] oct^-en-e-on^-isopropenylacetat,
Trichloroäthyl^-phenoxymethyl-^-, 5-dithia-2,7-diazabicyclo
[4,2 ,Ojoct^-en-S-on-y-isopropenylacetat,
Trime thylsilyl-^-phenoxy-^-, 5-dithia-2,7-diazabicyclo
oct^-en-e-on^-isopropenylacetat,
609882/ 1U1
Methoxymethyl-3-piienoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclc [4,2,OJ
oct^-en-e-on^-isopropenylacetat,
Metby^-methyltuio^^-dithia^^-diazabicycloj^-,. θ]
oc t-2-βη-δ-οη^-ϊs opropenylace t at,
Methoxymethyl-3Hmethylthio-4,5-dithia~2,7-diazabicyslo
]
Trimetliylsilyl-3-inet]iylthio-4,5-dithia-217-d.iazabic7clo
[4,2,oj -oct^-en-e-on^-isopropenylacetat,
Benzyhydryl~3-plieiiyltliio-4,5-di thia-2,7-diazabicyc 1 d [4,2,0 ]
oct^-en-e-on^-isopropeDylacetat,
Methyl-3-pbenylthio-4,5-dithia-2,7-diazabicyclojT4,2 ,oloct-2-en-8-on-7-i
sopropenylac e tat,
Methoxymet]iyl-3-plienylthio-4,5-dithia-2,7-diazabicy(ilo
Trimethylsilyl-3-phenylthio-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo
f4,2,0j-oct-2-en-8~on-7~isopropenylacetat,
Trichlopoathyl^-benzyl-^-, 5-dithia-2,7-diazabicyc lo[ 4,2,o]-oc
t-2-en-8-on-7-i s opropenylac e tat
folgende Verbindungen erhalten werden:
7-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-tJodocephain-4-carbonsäure,
Methoxymetliyl-7-pheno3tyacetainido-3~methyl-3-dodocephain-4-carboxylat,
TricllloΓoätnyl-7-pheno^cyacetamido-3-Inethyl-3-όodocepαam-4-carboxylat,
7-Phenoxyamido-3-methyl-3-Jodocep]iani-4-carbonsäure,
Methoxylnethyl-7-phenoxyamido-3-methyl-3-Jodocepllam-4-carboxylat,
Methyl-7-methylthiolcarbamido-3-Inethyl-3-jodocepha]n-^^-carboxy-
Methoxylnetjbyl-7-'metnylthiolcarbamido-3-Inethyl-3-jodocepl^am-4-carboxylat,
7-Methylthiolcarbamido-3-metliyl-3-dodocephani-4-carbor.säure,
609882/ 1 U
Benzhydryl^-pkenylthiolcarbamido^-methyl^-jodocepham
4-carboxylat,
carboxylat,
Methoxymethyl^-phenylthiolcarbamido^-methyl^-dodocepham-4-carboxylat,
7-Phenylthiolcarbamido-3-:methyl-3-dOdocepham-4-carbo:asäure
carboxylat.
Herstellung von 3-Hienoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo
(E = 0O1 R2 = H, R1 = H)
Eine Lösung von ö-Fhenoxythiocarbamidopenicillansäuresulfoxid
05 6» O»04 Mo1) in gereinigtem Dioxan (300 ml) wurde 4 Stunden
unter Rühren bei Rückflußbedingungen in einer trockenen Stickstoffatmosphäre in einem bei 1300C gehaltenen Ölbad
erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und im Hochvakuum getrocknet. Der auf diese Weise erhaltene
gelblich braune Feststoff wurde in der minimalen Menge j_n
warmen Aceton gelöst, die Lösung mit Holzkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde auf etwa ein Drittel seines
Volumens konzentriert und es wurde eine gerade ausreichende Menge Hexan zugegeben, um die Kristallisation zu induzieren.
Die Mischung wurde über Nacht bei etwa -100C gehalten und
609882/ IUI
die erhaltenen schwach gelben Kristalle durch Filtrieren isoliert und getrocknet. Es wurden 10,5 g (75%) 3-Phenoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo(_4,2,Oj
oct-^-en-e-on-^-isopropenylessigsaure
erhalten. Die Verbindung wurde durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt. Es wurden weisse Kristalle
mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 1480C dec. erhalten.
Eine Massenspektralanalyse hoher Auflösung ergab eine Masse von 35°»0404 für das Hauption, die berechnete Masse für
C15H14N2s|204 beträgt 350,0396. Das NMS Spektrum (DMSOd6)
/7,68 bis 7,15 (m, 6H, C6H5 und COOH), 5,87 und 5,53 (ABq,
2H, J = 5c/s,ß-Lactamprotonen eis kondensiert), 5,2 (s,
2H, —<*CH2), 4,85 (s, 1H, -CHCOOH), 1,89 (s, JH, <JH )
steht mit dieser Zuordnung in Übereinstimmung. ~~*
Herstellung von Methyl-3-phenoxy~4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-
£4,2,oJoct-^-en-e-on-^-isopropenylacetat (2), (E » 00, R2 = H,
E1 = GH,)
3-Phenoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo[4,2,Oj oct-2-en-8-on-7-isopropenylessigsäure
(10,0 g, 28,5 mMol) wurden in Tetrahydrofuran (250 ml) gelöst und die Lösung in einem
Eisbad gekühlt. Diazomethan in Äther (100 ml Überschuss) wurde zugegeben und die Lösung in dem Eisbad eine halbe Stunde
gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Bückstand wurde in der minimalen Menge Äther aufgenommen und in einem
Eis-Aceton-Bad gekühlt, während ein gleiches Volumen Hexan
zugegeben wurde. Der erhaltene weisse Niederschlag wurde ab-
8 0 9 8 8 2/ 1 141
filtriert und getrocknet, wobei 7,0 g Produkt, Fp. 79 bis
820C, erhalten wurden. Weitere 1,5 g wurden aus der Mutterlösung
nach Konzentrieren und Wiederholen der Äther-Hexan-Ausfällung erhalten. Die beiden Mengen wurden vereinigt
(8,5 g, 81%), da sie identisch waren (NMR-Spektrum und TLC). "TLC" ist die hier verwendete Abkürzung für Dünnschichtchromatographie.
Das NMR-Spektrum (CDCl,) :</7»6 bis 7,1 (m, 5H,
5,7 und 5,48 (ABq, 2H, J = 4c/s, ß-Lactamprotonen
* f~TT
5 γη
cis-kondensiert), 5,22 und 5,12 (d, s, 2H,—<
2), 5,0 (s, 1H, CHCOOCH3), 3,8 (s, JH, COOCH3) und 1,97 (s, 3H, ~^GE )
war in "Übereinstimmung mit der zugeordneten Struktur. Eine Massenspektralanalyse hoher Auflösung ergab eine Masse von
364,0565 für das Hauption; die berechnete Masse für
C16H16K s|204 beträgt 364,0552.
Methyl-7-phenox3ramido-3-methyl-3-GOdocepham-4-carboxylat
(1), (R = 00, R2 = H, R1 = CH,) unter Verwendung von
Methylenchlorid
Methyl-3-phenoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicycloL4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat
(2,0 g, 0,005 Mol) wurde in gereinigtem Methylenchlorid (50 ml) gelöst und Jod (1,4 g,
0,0055 Mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert, der Rückstand in
Dioxan aufgenommen und 16 Stunden mit feuchter Luft zur Reaktion gebracht, dann konzentriert und wiederum in Mehylenchlorid
gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit wässrigem Natriumthiοsulfat (zweimal) und dann Wasser (zweimal) extrahiert,
609882/ 1141
Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat und Holzkohle getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 1,9 g eines
gelben Schaumes erhalten wurden, dessen NMR-Spektrum die
Gegenwart von etwa 22% 3-Jodocepham (1) anzeigte. Dies
wurde durch ein Dünnschichtchromatogramm (TLC) unter Verwendung einer authentischen Probe von (1), die auf andere Weise
hergestellt wurde (vergl. Beispiel 34·)» bestätigt.
Methyl-7-pheno:xyamido-3-methyl-3--;jodocepham-4-carboxylat
(1), (R * 00-, R2 = H, R1 = CHx) unter Verwendung von
Äthylacetat
Bei Verwendung von gereinigtem Ithylacetat als Lösungsmittel
unter den gleichen Bedingungen wie jenen des Beispiels 5,
wurde eine 30%-ige Ausbeute an 3-Jodocepham, abgeschätzt aus
dem NMR-Spektrum, erhalten.
Methyl^-pheno^amido^-methyl^-dodocepham-^-carboxylat,
(1), (R = 00-, R2 = H, R5 = CBL) unter Verwendung von Dioxan
Unter Verwendung von gereinigtem Dioxan als Lösungsmittel bei den Bedingungen des Beispiels 5 wurde eine 25%-ige Ausbeute
an 3-Jodocepham, abgeschätzt aus dem NMR-Spektrum, erhalten.
609882/1 UI
2808969
- 24 Beispiel 8
Methyl-7-phenoxyamido-3-methyl-3-jodocepham-4-carboxylat,
(1), (R = 00-, R2 » H, R^ = CH,) unter Verwendung von
Tetrahydrofuran
unter Verwendung von gereinigtem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel
bei den Bedingungen des Beispiels 5 wurde eine 12,5%-ige Ausbeute an 3-Jodocepham, geschätzt aus dem ITMR-Spektrum,
erhalten.
sym-(Methyl-3-phenoxyacetamidoazetidinon-/1-isopropenylacetat)
-4-disulfid (4), (R = 00CH2-, R2 = H, R1 = CH,) aus Methyl-3-phenoxymethyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo[4,2,oJ
oot-2-en-8-on-7-isopropenylacetat (2), (R = 00CH2-, R2 = H, R1 = CH,)
Methyl-e-phenorythioacetamidopenicillanatsulfoxid (1,0 g,
2,6 mMol) wurde gemäß der in. Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise
zu Methyl^-phenoxymethyl^^-dithia^^-diazabicyclo
[4,2,o] oct^-en-e-on^-isopropenylacetat (2), (R = 00CH2-,
R = H, R = CH,), umgesetzt. Der gesamte Rückstand der Thermolyse in Toluol wurde in gereinigtem Dioxan (500 ml) gelöst,
Jod (33O mg, 1,3 mMol) wurde zugegeben und feuchte
Luft wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur durch die gerührte Lösung perlen gelassen. Die Lösung wurde konzentriert, der
609882/1141
Rückstand in Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung mit wässrigem Natriumthiosulfat (zweimal) und
Wasser (zweimal) gewaschen, über Magnesiumsulfat und Holzkohle getrocknet und konzentriert. Der erhaltene
gelbe Schaum wog 0,9 g (9^%) und war das sym-Azetidinon,
(4), (R = 00CH2-, R2 = H, R1 = CH,). Das NMR-Spektrum
(CDCl3) :</7,8 (d, 1H, KH), 7,5 bis 6,95 (m, 5H, O6H5),
5,52 bis 5,37 (m, 2H, β-Lactamprotonen), 5,22 und 5,1
(brs, s, 2H <F^2), 4,9 (s, 1H, CHCOOCH5), 4,6 (s, 2H,
-0-CH2), 3,75 (a, 3H, COOCH,), 1,91 (s, 3Η, ζ )
^ CH,
entsprach der zugeordneten Struktur.
sym-(Methyl-3-phenoxyacetamidoazetidinon-1-isopropenylacetat)
-4-disulfid, (4) (R = 00CH2-, R2 = H, R1 = CH3) aus Methyl-3-phenoxymethyl-4-thia-2,6-diazabicycIo
[ 3,2,oJhept-2-en-7-on-6-isopropenylacetat,
(3), (R = 00CH2-, R = H, R = CH,)
Es wurde Methyl-3-phenoxymethyl-4-thia-2,6-diazabicyclof3»2,
ojhept^-en^-on-e-isopropenylacetat, (3) (R = 0OCH2-, R2 = H,
R1 = CH,) (100 mg, 0,29 mMoDmit einem Atomäquivalent (40 mg,
0,15 mMol) Jod in Dioxan (100 ml) gemäß der in Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise behandelt. Es wurde das gleiche
Produkt (4) (R = 00CH2-, R2 = H, R1 = CH5) erhalten. Das
NMR-Spektrum war jenem des Produkts des Beispiels 9 identisch.
609882/1 UI
- 26 Beispiel 11
Methyl-y-phenoxyacetamido^-methyl^—jodocepham-4—carboxylat
(1), (R =* 00GH2-, R2 « H, R1 = CH,) aus Methyl-3-phenoxymethyl-4-thia-2,6-diazabicyclo
[3,2, OJ hept^-en^-on-ö-isopropenylacetat,
(3), (R = 00CH2-, R2 = H, R1 = CH5)
Wurde Methyl-3-phenoxymethyl-4~thia-2,6-diazabicyclo \ß,2,OJ
hept^-en^-on-G-isopropenylacetat (3)» (R = 0OCHP-, R=H,
R = CH,) mit wenigstens einem Moläquivalent Jod in Dioxan
gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise behandelt, zeigte das NMR-Spektrum des Produkts die Gegenwart von etwa .
25% 3-Jodocepham (1).
Methyl^-phenoxyacetamido^-methyl^-jodocephain-A·- carboxylat,
(1), (R = 00CH2-, R2 = H, R1 = CH,) aus sym-(Methyl-3-phenoxyacetatamidoazetidinon-1-isopropenylacetat)-4-disulfide,
(R = 0OCH5-, R2 = H, R1 = CH )
* 3
Wurde sym-(Methyl-3-phenoxyacetamidoazetidinon-1-isopropenylacetat)
-4-disulf id, (4), (R = 00CH2-, R2 = H, R1 = CH3)
mit einem Moläquivalent Jod in Dioxan gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise behandelt, zeigt das NMR-Spektrum
des Produktes die Gegenwart von etwa 20% 3-Jodocepham (1) .
60 9882/1 HI
Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methylceph-3--em-4-carbo:xylat
aus Methyl^-phenoxyacetamido^-methyl^-jodocepham^-carboxylat
(1), (R = 00CH2-, R2 = H, R1 = CH,)
Eine Lösung aus Methyl^-phenoxyacetamido^-methyl^-
Jodocepham-4-carboxylat (25O mg, 0,5 mMol) in Benzol (3 ml)»
das Pyridin (100 mg, 1,25 mMol) enthielt, wurde eine Stunde
unter Rückfluß erhitzt. Durch Filtrieren und Konzentrieren wurde eine quantitative Ausbeute an Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-em-4-carboxylat
und die Ausgangsverbindung in einem Verhältnis von 3:1 erhalten; abgeschätzt aus dem
NMR-Spektrum. Das erhaltene Cephem hatte ein charakteristisches KMR-Spektrum mit Signalen bei:<f 7,8 bis 6,9 (CgH6);
5,97 und 5,8 (dd, C7-H); 5,08 (d, C5-H); 5,61 (s, 0-CH2);
3,88 (s, COOCH5); 3,4 (d, C2-CH2) und 2,2 (s, C3-CH3). Obwohl
sich die meisten dieser Signale mit Jenen des 3-Jodocephams überlappen, ist das Cephem leicht durch das Doublßtb bei 3t4
und durch das Verschwinden des C^-H-Singletts bei 4,85
(das bei 3-Jodocepham vorliegt), zu identifizieren.
Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-Jodocepham-4-carboxylat
(1), (R = 00CH2- , R2 = H, R1 = CH3) aus Methyl-J-phenoxymethyl-4,5-dithia-2,7-diazabicycIo[4,2,Ojoct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat,
(2), (R = 00CH2-, R2 = H, R1 = CH,) unter
Verwendung von Sulfenyljodid-Jod-Vasser
609882/ IUI
26Q8969
Eine Mischung aus ypy^ diazabicyclo(j4,2,0j oct^-en-e-on^-isopropenylacetat (15O ng,
0,38 mMol), Thioharnstoff (44 mg, 0,57 mMol) und Jod (290 mg, 1,14 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde 12 Stunden "bei
Eaumtemperatur mit Wasser (10 ml) gerührt. Die organische
Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das NMR-Spektrum (CDCl,) des Produktes
zeigte die Gegenwart von über 85% an 3-Jodocepham.
Es wurden vollkommen gleiche Umsetzungen mit folgenden Mercaptanen anstelle von Thioharnstoff durchgeführt. Die
Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:
Sulfenyl;)odidvorläufer Ausbeute an 3-Jodocepham (%)
2-Mercaptobenzothiazol 85
2-Mercaptobenzimidazol J>0
Triphenylmethylmercaptan 30
p-Chlorothiophenol 60
Äthyl-2-mercaptoacetat 30
2-Mercaptothiazolen 75
Thioacetamid 50
t-Butylmercaptan 70
Außer den vorgenannten können auch andere Mercaptane, wie Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Phenyl- und Benzylmercaptane;
Thioamide, wie Benzamid, ϋί,Ν'-Dimethylthioharnstoff und N, N'-Diphenylthioharnstoff;
und Thiosäuren, wie Thioessigsäure und Thiobenzoesäure und Disulfide, wie Methyl-,Benzyl-,t-Butyl-,
und p-Tolyldisulfid verwendet werden.
In gleicher Weise ist es unter Verwendung von Thioverbindungen
wie der oben genannten möglich, unter Verwendung von
609882/1141
OJ oct-2-en-8-oii--7"-isop:ropeiiylace-fcat,
^^-dithia^, 7-diazabicyclo
|4,2,θ]oct~2-en-8-on-7-isopropenylacetat,
Benzyl-3-pnenoxymethyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo[4,2, OJ oct
2-en-8-on-7-isopropenylacetat,
ypyy^ia^, 7-diazabicyclo
,2,OJ oct-2-en -e-on^-isopropeuylacetat,
Methoxymethyl-3-"benzyl-4,5-dithia-2,7-diazabicycIo[4,2,0/ oct-2-611-8-011-7-1
TΓichloräthyl-3-benzyl-''+,5-dithia-.2,7-diazabicycloL4,2,oJoct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat,
Benzyl-3-benzyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo[4,2,oj oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat,
Benzhydryl-3-benzyl-4,5-ditMa-2,7-diazabicycloL4,2,Oj oct-2-en-8-on-7-is°propenylacetat
und
Trichloräthyl-1-methoxy-3-phenoxymethyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo£4,2,o]
folgende Verbindungen herzustellen:
Methoxymethyl-7-phβnoxyacetaInido-3-methyl-3-«]*odocepllaπl-4-carboxylat,
609882/1 141
carboxylat,
Benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-üodocepham-^-cart)OX7latt
p-liitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-d0doGepham-/l—
carboxylat,
Metlioxymethyl-7-plienylacetamido-3-nie'fchyl~3-t3odocepham-'df—
carboxylat,
Triciiloräthyl-7-plienylacetamido-3-nietliyl-3-'dodocepham-zl·-
carboxylat t
Benzyl-7-phenylacetamido-3-nietliyl-3-ü0docepham-4-carboxylat,
i-/*—carboxylat
tmd
Trichloräthyl-7-methoxy-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-oodocepham-4-carboxylat.
6 0 9 8 8 2/1141
Methyl-7-pheno:xyacetamido-3-me thyl-3-ü odocepham-4-carboxylat ,
(1), (E- 00CH2, R2 = H, R1 = CH5) aus Methyl-3-phenoxymethyl-4-thia-2,6-diazabicyclo
[3,2, Oj hept^-en-y-on-ö-isopropenylacetat
(3), (R = 00CH2, R2 = H, R1 » CH5) unter Verwendung
von Sulfenylo'odid-Jod-Wasser
2-Mercaptobenzothiazol (70,2 mg, 0,42 mMol) und Jod (213
0,84 mMol) wurden zu einer gerührten Lösung aus Methyl-3-phenoxymethyl-4-thia-2,6-diazabicyclo
£3,2,oJ hept-2-en-7-on-6-isopropenylacetat
(100 mg, 0,28 mMol) in Methylenchlorid (15 ml) zugegeben und die Mischung I5 min bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wurde Wasser (I5 ml) zugegeben und die
Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und konzentriert. Das NMR-Spektrum des Rückstandes zeigte die Gegenwart von etwa 80% 3-Jodocepham.
In ähnlicher Weise wurden unter Verwendung von Thiοverbindungen,
wie Thioacetamid, Thioacetanilid, Thioharnstoff, N,N'-Dimethy1-thioharnstoff,
^,li'-Dipheny!thioharnstoff, t-Butylmercaptan,
Isopropylmercaptan, Thiophenol, p-Chlorothiophenol, Äthyl-2-mercaptoacetat,
2-Mercaptobenzooxazol, 2-Mercaptobenzimidazol,
2-Mercaptothiazolen, Triphenylmethylmercaptan, Benzylmercaptan,
Dimethyldisulfid, Dibenzyldisulfid, Di-t-butyldisulfid, Di-ptolyldisulfid,
Thioessigsäure und Thiobenzoesäure und der
nachstehenden Verbindungen:
609882/1 HI
Trichloräthyl^-phenoxymethyl-^·- thia-2,6-diazabicyc Io
r3,2ToJ-liept-2-en-7-on-6-isopropenylacetatt
p-Mtrobenzyl-3-phenoxymethyl-4--thia~2,6-diazabicyc lo-
Trichloräthyl-3-benzyl-^-tliia-2,6-diazabicyolo[3,2, oj hept-2-en-7-on-6-iö
opropenylacetat,
p-Nitrobenzyl-3-'benzyl-zl—tb.ia-2,6-diazabicyclo|3»2,OJ hept-2-en-7-on-6-isopropenylacetat
und
Trichloräthyl-1 -methoxy-3-pllβnoxymethyl-4-tllIa-2,6~diazabicyclo-Pp,2,Oj
hept-2-en-7-on-6-isopropenylacetat
folgende Verbindungen erhalten:
Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-3-iiiethyl-3-üO(3ocephain-A—
carboxylat,
p-lίitΓobenzyl-7-phenoxyacetaInido-3-π^ethyl-3-dodocepham-4-caΓ-boxylat,
Trichloräthyl-7-pheiiyle.cetainido-3-niethyl-3-üodocephain-ii—
carboxylat,
p-Nitrobenzy 1-7-pheny lace tamido-3-me thy 1-3-JOdOCePhBm-^fcarboxylat
t und
TΓichloΓäthyl-7-methoxy-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-ooäocepham-4-carboxylat.
809882/1 U1
Methyl-7-phen.oxyacetaiDido-3-inethyl-3-äO(iocephain-4-carboxylat
(1), (R = 00CH2, R2 = H, R1 = CH3) aus sym-(Methyl-3-phenoxyacetamidoazetidinon-1-isopropenylacetat)-4~disulfide
(4), (R = 00CH2, R2 = H, R1 = CH,) unter Verwendung von
Sulfenyl«] od id-Jod-Wasser
2-Mercaptobenzothiazol (I38 mg, 0,83 mMol) und Jod (42? mg,
1,68 mMol) wurden zu einer gerührten Lösung aus sym-(Methyl-3-phenoxyacetamidoazetidinon-1-isopropenylacetat)-4-disulfid
(200 mg, 0,28 mMol) in Methylenchlorid (15 ml) zugegeben und
die Mischung 15 min« bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (I5 ml)
wurde dann zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde
abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das NMR-Spektrum des Rückstandes zeigte die
Gegenwart von etwa 80% 3-Jodocepham.
In ähnlicher Weise ist es möglich unter Verwendung einer der Thiοverbindungen, wie Thioacetamid, Thioacetanilid,
Thioharnstoff, Ν,Ν'-Dimethylthioharnstoff, Ji,N'-Diphenylthioharnstoff,
t-Butylmercaptan, Isopropylmercaptan, Thiophenol,
p-Chlorothiophenol, Äthyl-2-mercaptoacetat, 2-Mercaptobenzoxazol,
2-Mercaptobenzimidazol, 2-Mercaptothiazolen, Triphenylmethylmercaptan, Benzylmereaptan, Dimethyldisulfid,
Dibenzyldisulfid, Di-t-butyldisulfid, Dip-tolyldisulfid,
Thioessigsäure und Thiobenzoesäure, und den nachstehenden Verbindungen:
809882/1 HI
syin-(5enzhydryl-3-pheiioxyacetamidoazetidiiion.-1-isopropenylacetat)-4-disulfid,
sym-iMethoxymethyl^-phenoxyacetamidoazetidinon-i-isopropenylacetat)-4-disulfide
und
sym-(Benzyl-3-plieiiylacetamidoazeti(3inoii~1-isopropenylacetat)·
4-disulfid
folgende Verbindungen herzustellen:
Benzhydryl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-G°docepham-zi—
earboxylat,
Methoxymethyl^-phenoxyacetamido^-fflethyl^-jodocepham^-
carboxylat und
Benzyl-7-phenylacetamido-3-methyl-3-όodocepham-£^—caΓboxylat*
Methyl-7-pllβnoxyacetamido-'3-mβthyl-3-dodocepham-ί^—carboxylatί
(1), (R - 0OCH2, R1 = CH31 R2 = H) aus Methyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-^Uisopropenylazetidin-1-acetat,
(5), (R = 00GH2, R1 = OH3, R2 = H,
Eine Mischung aus Methyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-«.-isopropenylazetidin-1-acetat
6 0 9 8 8 111 H 1
(5,2 g, 0,01 Mol) und Jod (3,0 g, 0,012 Mol) in Methylenchlorid (200 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht (16
Stunden) gerührt. Die dunkelrote Reaktionsmischung wurde mit wässrigem Natriumthiοsulfat (zweimal), und anschließend
Wasser (zweimal) gewaschen und über Magnesiumsulfat mit entfärbender Holzkohle getrocknet. Das hellgelbe Ifiltrat
wurde zu einem Schaum konzentriert, der mit Äther extrahiert wurde. Die filtrierte Ätherlösung ergab beim Konzentrieren
4,8 g (97%) Methyl^-phenoxyacetamido^-methyl^-dodocepham-4-carboxylat
als einen fast weissen Schaum. Die Verbindung (2,8 g) wurde durch Gradientenelutionschromatographie auf
Silicagel (Mallinkrodt CC-7, 150 g) unter Verwendung von
HexanrÄther (2:1)->Äther als Eluiermittel gereinigt. Die
Verbindung wurde als fahlgelber amorpher Feststoff, 2 g, F p. 73-76°C (wurde glasig) und schmilzt bei 116-120°C,
isoliert. Eine genaue Massenspektralanalyse hoher Auflösung ergab einen Hauptpeak von 490,0069, während jener berechnete
für C17H19N2O5J127S32 490,0060 beträgt.
Das NMR-Spektrum (CDCl^): (^7,82 bis 6,92 (m, Arylprotonen
und NH); 5,8 (q, C7-H); 5,42 (d, J = 4Hz, Cg-H); 4,95 (s,
C4-H); 4,70 (s, -OCH2); 3,87 (s, -COOCH3); 2,98 (q, J = I5 Hz,
C2-CH2); 2,22 (s, C-z-CEU) stimmt mit der zugeordneten Struktur
überein.
Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-d°docepham-4-carboxylat,
(1), (R =» 00CH2, R1 = CH5, R2 = H) unter Verwendung von Jod
(ein Atomäquivalent)
609882/1 UI-
Wurde Metliyl-2-oxo-3-(2-plieiioxyacetamido)-4-(t)enzothiazol-2-yl)dithio-eX.-isopropenylazetidin-1-acetat
(0,53 g, 0,001 Mol) mit Jod (0,13 g, 0,0005 Mol oder 0,001 Grammatome)
in Methylenchlorid (25 ml) umgesetzt und daa Produkt wie in Beispiel 17 beschrieben, aufgearbeitet , wurden die
gleichen Ergenisse erhalten. Die Produkte der Beispiele 17
und 18 waren identisch (NMR- und IR-Spektrum und TLG).
Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl~3-;J odocepham-4-carboxylat,
(1), (R - 00CH2-, R1 = CH,, R2 » H) unter "Verwendung von
N-Jodosuccinimid
Methyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-4-(benzothia&ol-2-yl)-dithio-oC-isopropenylazetidin-1-acetat
(200 mg, 0,38 mMol) wurde mit N-Jodosuccinimid (94 mg» 0,416 mMol) in Methylenchlorid
bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach vier Stunden zeigte das NMR-Spektrum des Rückstandes aus einem aliquoten
Teil der Reaktionsmischung im wesentlichen die Ausgangsmaterialien. Nach drei Tagen jedoch zeigte das NMR-Spektrum
des Rückstandes die Gegenwart von etwa 28% 3-Jodocepham an.
7-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-jodocepham-/i—carbonsäure , (1)
(R β 00CH2, R1 = H, R2 = H) aus 2-0xo-3-(2-phenoxyacetamido)·
4-(benzothiazol-2-yl)dithio-Ä- isopropenylazetidin-1-Essigsäure
(5), (R - 00CH2, R1 = H, R2 = H, X-R5 =
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Eine Aufschlemmung aus 2-0xo-3-(2-phenoxyacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)thio-<Ä-isopropenylazetidin-1
-essigsäure (5,15 g, 1° mMbl) in Methylenchlorid (200 ml) und Bistrimethylsilyltrifluoroacetamid
(2,5 g, 10 mMol) wurde gerührt bis die Auflösung vollständig war (etwa 10 min), anschließend
wurde Jod (1,5 g» 11,8 mKol) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über iTacht gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde konzentriert und der Rückstand mit Äthylacetat (50 ml) behandelt. Die erhaltene Aufschlemmung
wurde filtriert, um das Bis-benzothiazoldisulfid, 1,4 g
(85%) abzutrennen. Das Filtrat wurde mit Methanol (3,0 g, 100 mMol) eine halbe Stunde behandelt und anschließend
nacheinander mit 5%-igem wässrigem Natriumthiosulfat
(2 χ 30 ml), Wasser (3 x 30 ml), und gesättigter Salzlösung
extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Filtrat
konzentriert. Der Rückstand (4,7 g, 99%) hatte ein IR-Spektrum
(CHCl,): 1770, 1740 und 1690 cm"1; KMR-Spektrum
):οΓ2,27 (s, 3H); 2,65 und 3,13 (ABd, 2H, J =
4,65 Cs, 2H); 4,90 (s, 1H); 5,38 (d, J = 4Hz, 1H); 5,70 (q, J = 4 und 10Hz, 1H); 7,3 bis 8,3 (m.), 7,92 (d, J = 10Hz, 1H);
und 10,2 (s, 1H); diese sind in Übereinstimmung mit der Struktur.
In ähnlicher Weise ist es unter Verwendung von
2-Oxo-3-(2-phenylacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-(X-isopropenylazetidin-1-essigsäure
und
2-0xo-3-(2-phenoxyamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-a(-isopropenylazetidin-1-essigsäure
möglich, folgende Verbindungen zu erhalten:
7-Phenylacetamido-3-methyl-3-jodocepham-4-carbonsäure und
7-Phenoxyamido-3-methyl-3-«jodocepham-4-carbonsäure.
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7-I^enoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (12)
und 7-Pbenoxyace1;amido-3-niethyl-3--cephem
7-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-ü°docepham-4-carbonsäure
(°,9 g» 1»9 mMol·) und Bis-trimethylsilyltrifluoroacetamid
(°i9 6* 3,5mMol) in Benzol (10 ml) wurden bis zur vollständigen
Lösung gerührt. Pyridin (0,5 g, 6,3 mMol·) wurde zugegeben und die erhaltene Mischung unter Rückfluß eine
Stunde erhitzt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde mit Methanol (0,3 g, 10 mMol) eine halbe Stunde behandelt
und die Reaktionsmischung nacheinander mit Wasser
(4x5 ml) und gesättigter Salzlösung extrahiert und anschließend
über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Infrarot-Spektrum und NMR-Spektrum des erhaltenen
Rückstandes (250 mg, 40%) entsprachen 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem.
Die kombinierten wässrigen Extrakte wurden mit Äthylacetat (30 ml) überschichtet, gerührt und mit konzentrierter
Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wurde mit gesättigter Salzlösung extrahiert,
über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 400 mg, 60%, 7-^enoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten wurden.
609882/1 UI
Methoxymethyl-e-phenoxyacetamidopenicillinatsulfoxid, (11)
Penicillin-V-sulfoxid (19,2 g, 0,05 Mol) und Triäthylamin
(5,2 g, 0,052 Mol) wurden in Methylenchlorid (50 ml) gerührt, bis eine schwachgelbe Lösung erhalten wurde. Diese
Lösung wurde in einem Eisbad gerührt, während Chloromethylmethyläther (4,5 g, 0,055 Mol) langsam zugegeben wurde, wobei
die Temperatur unterhalb 80C gehalten wurde. Es fand
eine exotherme Reaktion statt, die Farbe der Reaktionsmischung änderte sich von hellgelb zu fast farblos und ein
weisser Feststoff (Triäthylaminhydrochlorid) schied sich von der Lösung ab. Nach etwa 2-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung
mit kaltem Wasser (2 χ 25 ml) extrahiert und
die hellgelbe organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und konzentriert, wobei ein dickes, schwachgelbes öl erhalten wurde. Kaltes Methanol (50 ml)
wurde zugegeben und die Mischung eine Stunde in einem Eisbad gerührt. Dadurch bildete sich ein weißer Peststoff.
Nach Filtrieren und Trocknen wurden Ί6,5 g (80%) des gewünschten
Esters erhalten, Fp. 107 bis 1090G, ^0SjL +192
(c, 1 in CHCl^). Eine zweite Menge von 2,2 g wurde aus der Mutterlösung erhalten, was insgesamt 18,7 g (9^%) Methoxymethyl-6-phenoxyacetamidopenicillinatsulfoxid
ergab. Das IR-Spektrum (Nujol); 1790, 1760, I7OO, 1600 und I59O (sh)cm"1
und das NMR-Spektrum (CDCl5);/8,28 (d, 1H, J - 10,5Hz, -NH);
7,42 bis 6,83 (B1 5H, C6H5) ; 6,2 und 6,3 ('3fl, 1H, J -. 4
C 6-H); 5,47 unr. 5,28 (ABq, 2H, 2H, J = 6Hz, COOCHpO-,- beschr-Hnkte
Rotation); 5,1 (d, UT, J = 4,5 Hz, C5-H); 4,71 (s,
1H, C3-H); 4,55 (S, 2H, -0-CH2-CO-); 3,52 (s, 3H, -OCH3);
1,75 uni 1,27 (ss, 6H, KGm-CH3) waren in Übereinstimmung mit
rler zugeordneten Struktur.
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Mehoxymethyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)·
dithio-CU isopropenylazetidin-1-acetat, (5)i (R =
Eine Mischung aus 2-Mercaptobenzothiazol (3»68 g, 0,022 Mol)
und Methoxymethyl-ö-plienoxyacetamidopenicillinatsulfoxid ·
(8,48 g, 0,02 Mol) wurden sechs Stunden unter Rückflußbedingungen
in gereinigtem Dioxan(100 ml) in einem bei 1200C gehaltenen
Ölbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trokkene eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen,
mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert und konzen- · triert. Der Rückstand wurde mit Methanol-Äther trituriert,
filtriert und getrocknet, wobei 4,0 g eines elektrostatischen, weissen Pulvers, F p. 121-123°C, erhalten wurden. Das IR-Spektrum
(Hujol); 3^-00, I78O, 1750, 1680, I520 cm"1 und
das NMR-Spektrum (CDCl,,) :cf8,0 bis 6,85 U, 9 Arylprotonen
und -BH); 5,7Obis 5,15 (m, ^-Lactamprotonen, ^ -2 und
-COOCH2O-); 5,0 (s, CHCOO); 4,55 (s, OCH2CO); 3,4-3 (a,
-CH2OCHx) und 2,0 (s, ^0 ) waren mit der zugeordneten
-3
Struktur in Übereinstimmung.
Struktur in Übereinstimmung.
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Methoxymethyl^-phenoxyacetamido^Hnethyl^-Jodocepham^-
carboxylat,(1) (R = 00CH2, R1 = CH3OGH2, R2 = H) aus
Methoxymethyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-(A-isopropenylazetidin-1-acetat,
(5), (R =< 00CH2,
R1 = CH3OCH2, R2 = H, X-R3 =*
Eine Mischung aus Methoxymethyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetainido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-«}(-isopropenylazetidin-1-acetat
(0,4 g, 0,0007 Mol) und Jod (0,18 g, 0,0007 Mol) in Methylenchlorid wurden 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Danach war die Reaktion vollständig abgelaufen. Die Reaktionsmischung wurde mit wässrigem Natriumthiosulfat
(2 χ 10 ml), anschließend mit Wasser (2 χ 10 ml) gewaschen
und danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Die filtrierte Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit Äther extrahiert
(um den größten Teil der unlöslichen Benzothiazolkomponente zu entfernen). Durch Konzentrieren des Äthers
wurde die gewünschte Verbindung erhalten, 0,34· g, (96%). Das NMR-Spektrum (CDCl3): <f 7,92 bis 6,92 (m, Arylprotonen und
-KH): 5,80 und. 5,61 (dd, C7-H); 5,4-5 bis 5,32 (m, C5-H,
und COOCH2O); 4,89 (a, C4-H); 4,62 (s, -0-CH2-CO); 3,52 (s,
CH2OCH3); 2,92 (ABq, J = 15Hz, C2-CH2); 2,22 (s, C3-CH3)
war mit der zugeordneten Struktur in Übereinstimmung.
Methoxymethyl^-phenoxyacetamido^-methyl^-cephem^-carboxylat
durch Dehydrojodierung von Methoxymethyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-tiodocepham-4-carboxylat,
(1), (R = 00CH2, R1 = CH3OCH2, R2 = H)
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Wurde Methoxymethyl-7-phenoxyacetamido-3-methyr-3-*Oo<lo"-cepham-4-carboxylat
gemäß dem im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren dehydrojodiert, wurde eine etwa 70%-ige Ausbeute
an 3-Cephem erhalten, abgeschätzt aus dem NMR-Spektrum.
Me thoxymethyl-N-methoxyme thyloxycarbonylampic illinsulf oxid,
(8) aus Ampicillinsulfoxid, (7)
Eine Mischung aus Ampicillinsulfoxid (14,6 g, 0,004 Mol)
und Triethylamin (9,7 g, 0,096 Mol) in Methylenchlorid (125 ml) wurde bis zur vollständigen Lösung gerührt (etwa
eine Stunde). Die Lösung wurde anschließend in einem Eisbad " gerührt, wobei Chloromethylmethyläther (7,1 g, 0,088 Mol)
langsam in Gegenwart eines schwachen Kohlendioxidstromes zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung (die Feststoffe
enthielt) wurde eine weitere halbe Stunde im Eisbad gerührt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur, wobei weiterhin
Kohlendioxid eingeleitet wurde. Die Reaktionsmischung wurde anschließend gut gekühlt und filtriert. Der erhaltene Feststoff
wurde mit Wasser (2 χ 50 ml) und anschließend mit
Äther gewaschen und danach getrocknet, wobei 8,7 g (4-3*7%)
an Methoxymethyl-N-methoxymethylcarbamoylampicillinsulfoxid,
Fp. 178 bis 1800C erhalten wurden. Durch Rekristallisation
aus Methylenchlorid-Äther erfolgte eine Erhöhung des Schmelzpunktes auf 186 bis 187°G.
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- 43 - | |
Analyse: | C |
berechnet für C21H27N3SO9 |
50,69 |
gefunden für C21H27N3SO9 |
50,73 |
5,47 8,44 6,45
5,40 8,17 6,50
Das IR-Spektrum (Nujol): 3350, 1780, 1740, I710, I7OO (sh)
1675 (sh), 1660, 1520 cm"1 und das NMR-Spektrum (DMSOdg):
cT8,22 (d, 2H, zwei -NH-), 7,4-5 (brs, 5H, CgH5); 6,0 und 5,85
(dd, J - 4Hz, C6-H); 5,55 bis 5,17 (m, 6H, C5-H, -CHCO, und
zwei -OCH2O-); 4,52 (s, 1H, C3-H); 3,42 und 3,35 (ss, 6H,
zwei -OCH3); 1,59 und 1,17 (ss, 6H, gem-Dimethyl) waren in
Übereinstimmung mit der zugeordneten Struktur.
Aus den kombinierten organischen nitraten der Reaktion wurden
6,5 g, (33%) an Feststoff isoliert. Das IR- und NMR-Spektrum dieses Materials zeigten, daß es sich um Methoxymethylampicillinsulfoxid
handelte.
Methoxymethyl-2-oxo-3-(<^.-methoxymethyloxycarbonylaminophenylacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-(X.-isopropenylazetidin-1-acetat,
(5), (R = 0CH (NHCOOCH2OGH5), R1 = CH3OCH2, R2 = H1
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Eine Mischung aus 2-Mercaptobenzothiazol (0,22 g,- 0,00125
Mol) und Methoxymethyl-N-methoxymethyloxycarbonylampicillin'
sulfoxid (0,6 g, 0,00125 Mol) in gereingtem Dioxan (65 ml)
wurden 16 Stunden unter Riickf lußbedingungen auf einem "bei
1300C gehaltenen ölbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde
dann zur Trockenen eingedampft. Das Produkt (0,7 g, 93%) wurde von den unumgesetzten Materialien durch Extraktion
mit einem Überschuß an Äther abgetrennt, wobei das Produkt löslich war. Das Produkt bildete ein Glas bei 6Cf bis 65°C
und schmolz bei etwa 120°C. Das IR-Spektrum (Nujol): 3350
und 1790 bis 1660 (Multipletts)cm und das NMR-Spektrum
(GDCl,) : <f7,93 bis 7,20 (br-Multiplett, Arylprotonen) ;
6,52 (d, WH); 5,6 bis 4,9 (m, 1OH); 3,39 (s, zwei -0-CH-.) ;
CH
1,90(s, '■■■ ^" 2) waren mit der zugeordneten Struktur
1,90(s, '■■■ ^" 2) waren mit der zugeordneten Struktur
H1
—0
—0
in Übereinstimmung.
Methoxymethyl-7-Οίτ (methoxymethyloxycarbonylamino)phenylacetamido-3-methyl-3-jodocepham-4-carboxylat,
(1), ( R= 0CH-(IiHCOOCH2OCH5)
R1 = CH3OCH2, R2 = H)
Eine Mischung aus Methoxymethyl-2-oxo-3-(oC-methoxymethyloxycarbonylaminophenylacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-OC-isopropenylazetidin-1-acetat
(700 mg, 1,12 mMol) und Jod (302 mg, 10,4 mMol) in Methylenchlorid (70 ml) wurde bei
Raumtemperatur gerührt. Es wurde gefunden, daß die Reaktion nach etwa drei Stunden beendet war. Die Reaktionsmischung
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wurde mit wässrigem Natriumthiosulfat (zweimal) und anschließend zweimal mit Wasser gewaschen und die organische
Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Konzentrieren des Filtrats wurden 700 mg eines hellbraunen Schaumes erhalten,
dessen NTiR-Spektrum die Gegenwart von etwa 60%
3-Jodocepham zeigte, das durch das G^-GH, Singlett bei cf2,2 und das Co-CHp AB-Quartett bei etwa <T2,85 charakterisiert
ist.
Methoxymethyl-7-(^-(methoxymethyloxycarbonylamino)phenylacet·
amido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat und Cephalexin (9)
Es wurde Methoxymethyl-7-<X.-(methoxymethyloxycarbonylamino)phenylacetamido-3-methyl-3-dodocepham-4-carboxylat
eine Stunde mit Pyridin in Benzol erhitzt und die ßeaktionsmischung wie im Beispiel 13 beschrieben,aufgearbeitet. Das
Produkt war Methoxymethyl-7-0C-(methoxy-methyloxycarbonylamino)phenylacetamido-3-niethyl-3-cephem-4-carboxylat,
was sich aus dem NMR-Spektrum und dem Dünnschichtchromatogramm,
wobei als Vergleichsprobe eine solche verwendet wurde, die gemäß der im Beispiel 26 beschriebenen Methode aus Cephalexin
hergestellt wurde, ergab.
Die Verbindung wurde durch Behandlung mit wässrigen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Methansulfonsäure
und Trifluoressigsäure, und nachfolgender Einstellung des
pH-Wertes auf etwa 4,5 zur Ausfällung des Cephalexins auf
609882/ IUI
einfache Weise in Cephalexin überführt. Eine geeignete
Reinigungsstufe besteht darin, das Salz als solches zu isolieren, z.B. Cephalexintrifluoracetat, und zwar durch
Zugabe eines Lösungsmittels, wie Äther, zu einer Lösung
der genannten Verbindung in einer minimalen Menge an Trifluoressigsäure,nachdem die Lösung vollständig ist.
6-Phenoxyamidopenicillansäuresulfoxid
Eine Aufschlemmung aus 6-Aminopenicillansäuresulfoxid (23,3 g»
0,1 Mol) in Wasser (25O ml) wurde auf 0 bis 50G gekühlt
und anschließend mit wässrigem Caliumhydroxid (2n) behandelt, bis eine klare Lösung erhalten wurde und der pH-Wert der
Lösung 8 erreichte. Die erhaltene Lösung wurde mit Tetrahydrofuran (250 ml) verdünnt. Eine Lösung aus Phenylchloroformat
(23,5 g,O,15 Mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) und
eine wässrige Caliumhydroxidlösung (2n) wurden getrennt
mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß der pH-Wert der Reaktionsmischung zwischen 7,5 und 8,5 gehalten wurde. Nach
vollständiger Zugabe und als der pH-Wert sich 15 Minuten
bei 8 stabilisiert hatte, wurde die Reaktionsmischung auf die Hälfte ihres Volumens konzentriert. Das wässrige Konzentrat
(pH 8,7) wurde mit Äthylacetat (abgesetzt) extrahiert, dann mit Äthylacetat (500 ml) überschichtet und der pH-Wert
der Mischung mit wässriger Salzsäure (6n) erniedrigt. Die wässrige Schicht wurde- dann mit Äthylacetat (200 ml) extrahiert
und die vereinigten Äthylacetatextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand
609882/1 UV
(23*65 6» 67%) hatte einen F p. von 158 bis 167°C (Zersetzung)
; IR-Spektrum (NuJöl): 3400, 1800, 1750, 1720 und
1530 cm"1; NMR-Spektrum (DMSOd6): <fi,30 (s, 3H); 1,67 (s,
3H) 4,48 (s, 1H); 5,53 (d, J = 4,5Hz, 1H); 5,80 (q, J= 4,5
und 9Hz, 1H); 7,0 bis 8,3 (m, 6H); und 8,1 (br, s, 1H).
Eine aus Methanol rekristallisierte Probe zeigte einen P p. von 175 bis 177°C (Zersetzung).
Methyl-6-phenoxyamidopenicillanatsulfoxid
Eine Lösung aus 6-Phenoxyamidopenicillansäuresulfoxid (13,5 g)
in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde bei 0 bis 5°C mit einer
Lösung von Diazomethan in Äther behandelt, bis die Entwicklung von Stickstoff aufhörte und die gelbe Färbung eine
halbe Stunde beständig blieb. Durch Eonzentrieren wurde die gewünschte Verbindung erhalten (14,0 g, 100%), JP p. 50 bis
700C; IR-Spektrum (GHCl3); 3400, 1800, I75O, I5OO und
1480cm"1; NMR-Spektrum (CDOl J: (P Λ,20 (s, 3H); 1,73 (s, 3H);
3,87 (s, 3H); 4,72 (s, 1H); 5,13 Cd, J = 4,5Hz, 1H); 5,83 Cq,
J = 4,5 und 11Hz, 1H); 6,80 (d, J = 11Hz, 1H); und 7,1 bis 7,7 (m, 5H).
Methyl-2-oxo-3-(phenoxyamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-(X.-isopropenylazetidin-1-acetat,
(5), R = 00, R1 = CH5.,
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Eine Lösung aus Methyl-6-phenoxyamidopenicillanatsulfoxid
(11,0 g, 30 mMol) und 2-Mercaptobenzothiazol (5,5 g,
33 mMol) in Dioxan (180 ml) wurde sechs Stunden unter Rückflußbedingungen
erhitzt. Durch Konzentrieren wurde ein Rückstand (16,1 g) erhalten, von dem ein Teil (13,6 g)
über Mallinckrodt Silicar CC-7 (300 g, 0,07 bis 0,04-4 mm
- 200 bis 325 mesh -) unter Verwendung von Benzol-Äthylacetatmischungen
chromatographiert wurde. Durch Eluieren mit 4:1 und 3:2 Benzol-Äthylacetatmischungen wurde die Titelverbindung
(9 g) mit genügender Reinheit für weitere Umlagerungen erhalten. Die Verbindung zeigte ein IR-Spektrum (GHCl,):
1780 und 1750cm"1; und NMR-Spektrum (GDCl3):<fi,90 (s, 3H);
3,73 (s, 3H); 4,93 (s, 1H); 5,07 (brs, 1H); 5,20 (brs, 1H);
5,40 (q, J = 5 und 8Hz, 1H); 5,58 (d, J » 5Hz, 1H) und 6,9
bis 8,1 (m).
2-Oxo-3-(phenoxyamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-öC-isopropenylazetidin-1-essigsäure
(5), (R = 00, R = H,
X-R^ = -S
Diese Verbindung wurde durch Erhitzen von 2-Mercaptobenzothiazol mit 6-Phenoxyamidopenicillansäuresulfoxid in
Dioxan während sechs Stunden erhalten.
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- 49 Beispiel 3^·
Methyl-7-plienoxyamido-3-niethyl-3-üodocephain-4-carboxylat,
(1), (R- 00, R1 = CH,, R2 = H)
Eine Mischung aus Methyl-2-oxo-3-(phenoxyamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-^)6-isopropenylazetidin-1-acetat
(0,52 g, 0,001 Mol) und Jod (0,25 g, 0,001 Mol) in Methylenchlorid
(25 ml) wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit wässrigem Natriumthiosulfat
(zweimal) und Wasser (zweimal) gewaschen und über Magnesiumsulfat und entfärbender Holzkohle getrocknet.
Das Piltrat wurde zu einem gelben Schaum (0,7 g) konzentriert. Der Schaum wurde mit Äther (dreimal) extrahiert und die
Ätherlösung konzentriert, wobei 0,4 g (85%) der Titelverbindung
als hellgelber Schaum erhalten wurden. Die Verbindung wurde ferner durch Gradienteneluiersäulenchromatographie
unter Verwendung von Mallinckrodt Silicar CC-7 und Hexan:Äther (2:1)->Äther gereinigt. Es wurde ein hellgelber
Schaum erhalten* NMR-Spektrum (CDCl,): <f 7,35 (br, d, 5H,
C5H5); 6,48 (d, 1H, -HH-, ausgetauscht mit D3O); 5,62 und
5,4 (dd mit einem überlagerten s bei </*5,43, 2H,ß-L&ctamprotonen
- das Spektrum änderte sich zu einem Quartett bei D2O Austausch -); 4,95 (s, 1H, C4-H); 3,83 (s, 3H, COOCH,);
3,02 (ABq, J = 15Hz, 2H, C2-CH2); 2,22 (s, 3H, C5-CH5).
In ähnlicher Weise können unter Verwendung von:
Trichloräthy1-2-0X0-3-(2-phenoxyacet8midο)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-(X-isopropenylazetidin-1-acetat,
609882/1141
- 50 -
Trichloräthyl-2-oxo-3-(2-phenylacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-<Xr-isopropenylazetidin-1
-acetat,
Methoxymethyl-2-oxo-3-(2-phenoxyamido)-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-flC-isopropenylazetidin-1
-acetat,
Benzyl-2-oxo-3-(2-benzyloxyamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-Ä.-i8opropenylazetidin-1
-acetat,
TΓichloΓäthyl-2-oxo-3-(2-trichlorathoxyamido)-4-(benz οthiazol-2-yl)dithio-i^-isopropenylazetidiii-1-acetat,
Metb.yl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-4-acetimidoyldithio-<)<risopropenylazetidin-i-acetat,
Methyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-4-li-pb.enylacetimidoyldithio-06-isopropenylazetidin-i
-acetat und
Methyl-2-oxo-3-(2-pb.enoxyacetamido)-4-anilinot]aio-iX.-isopropenylazetidin-1
-acetat
folgende Verbindungen erhalten werden:
Tricb.loΓäthyl-7-pb.enoxyacetamido-3-Inethyl-3-do(iocephaIn-4-carboxylat,
TΓichloΓäthyl-7-phenylacetaInido-3-Inetllyl-3-JOdocephaIn-4-caΓ-boxylat,
Me thoxymethyl-7-plienoxyamido- 5*
lat,
lat,
609882/Π41
_ 51 Benzyl-7~t>enzyloxyamido-3-ineth7l-3-i]"odocephain-4-carbo3C3rlat,
Trichloräthyl^-trichloräthoxyamido^-methyl^-jodocepham-4-carboxylat
und
Methyl-7-plieno3C5racetamido-3-inethyl-3-dodocepliain--4-carboxylat1
Methyl^-phenoxyacetamido^-methyl^-dodocepham^-carboxylat,
(I)1 (R = 00GH2-, R2 = H, R1 = CH,) aus Methyl-3-pheno:xyinethyl-4(
5-Dithia-2,7-diazabicyclo[4,2,o] oct^-en-S-on^-isopropenylacetat,
(2), (R = 00CH2-, R2 = H, R1 = CH,) unter Verwendung
von Disulfid-Jod-Wasser
Eine Mischung aus Methyl-3-phenoxymethyl-4,5-dithia-2,7-diazabicycIo[4,2,0]
oct^-en-e-on^-isopropenylacetat
(100 mg, 0,253 mMol), Dibenzyldisulfid (47 mg, 0,2 mMol) und Jod (193 mg, 0,76 mMol) in Methylenchlorid (10 ml)
wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasser (10 ml) gerührt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und konzentriert. Das EMR-Spektrum (CDCl,) des Produktes zeigte 85% 3-Jodocepham.
Genau gleiche Umsetzungen wurden unter Verwendung folgender Disulfide anstelle Dibenzyldisulfid durchgeführt. Die Ausbeute
an 3-Jodocepham wurde in diesem Fall mit höher als 80% bestimmt;
Dimethyldisulfid,
2,2'-Dithiobis(benzothiazol)
809882/1141
ispiel 36
Methyl^-phenoxyacetamido^-methyl^-jodocepham-^-carboxylat,
(1), (R = 00CK2-, R2 = H, R1 = CH3) aus Methyl^-phenoxymethyl-^-,
5-dithia-2,7-diazabicyclo[4-,2,oJoct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat,
(2), (R = 00CH2-, R = H, R1 = CH,), unter Verwendung
von Thiosäure-Jod-Wasser
Eine Mischung aus Methyl-3-pheno:jqpiethyl-4-,5-dithia-2,7-diazabicyclo[/!-,2,0j
oct^-en-e-on^-isopropenylacetat (100 mg,
0,253 mMol), Thiobenzoesäure (53 mg, 0,38 mMol) und Jod
(193 mg, 0,76 mMol) in Methylenchlorid .(10 ml) wurde "16 Stunden
bei Raumtemperatur mit Wasser (10 ml) gerührt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und konzentriert. Das NMR-Spektrum (CDCl,) des Produktes
zeigte eine Ausbeute an 3-Jodocepham von über 85%.
Eine Wiederholung der Reaktion unter Verwendung von Thioessigsäure
anstelle von Thiobenzoesäure ergab eine niedrigere Ausbeute
(etwa 20%) an 3-Jodocepham.
Methyl^-phenoxyacetamido^-methylceph^-em-^-carboxylat
aus Methyl^-phenoxyacetamido^-methyl^-oodocepham-'l·-carboxylat,
(1), (E- 00CH2-, R2 = H, R1 = CH,), unter Verwendung
von Fyridin in Benzol
609882/1141
Eine Lösung aus Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl~3-godocepham-4-carboxylat
und Pyridin in Benzol wurde unter Rückflußbedingungen auf einem bei 9O0C gehaltenen ölbad
erhitzt. Periodisch wurden gleiche Mengen der Reaktionsmischung entfernt und der Fortschritt der Umsetzung durch
Analyse mittels einem NMR-Spektrum des Eückstandes verfolgt.
Das 3-Jodocepham in der Mischung ist durch das C^-H Singlett
bei (P 4-,9, das Gg-H Doublett bei<f5,38 und das C2-CH2 Quartett
bei P 2,95 charakterisiert; das Ceph-3-em ist durch sein
Og-H Douüett bei (f 5,05 und sein C2-CH2 Singlett bei /3,35
charakterisiert. Jegliches gebildete Ceph-2-em ist leicht durch sein 0,-CH, Sin§.ett bei <f 1,92 und sein C2-H Signal bei
(P 6,1 festzustellen. Bei allen Versuchen unter Verwendung
von Pyridin als Base wurden keine erkennbaren Mengen an Ceph-2-em-Isomer festgestellt. In der nachstehenden Tabelle
sind die Ergebnisse der Versuche, bei denen die relativen Mengen an Pyridin variiert wurden, wieder gegeben.
609882/1 1
Dehydrogodierung von 3-Jodocepham unter Verwendung von
Pyridin in Benzol
Mr. Mo!Verhältnis an Pyridin Zeit am Rückfluß Ausbeute an Ceph-
2, | 5 Äquivalente | 0,5 h | -z — —ΤοΓ\ ι)—em \7°) |
|
1. | 2, | 5 " | 1,0 h | 45 |
2. | 2, | 5 " | 1,5 h | 60 |
3. | 5 | Äquivalente | 0,5 h | 67 |
4. | 5 | Il | 1,0 h | 50 |
5. | 5 | Il | 1,5 h | 66 |
6. | 5 | It | 3,0 h | 80 |
7. | 10 | Äquivalente | 0,5 H | ^ 00 |
8. | 10 | Il | 1,0 h | 60 |
9. | 10 | Il | 1,5 h | •^100 |
10. | 100 |
* Es wurden keine erkennbaren Spuren eines Ceph-2-em-Isomers
bei diesen Versuchen festgestellt.
Me thyl-7-ptienoxyac e t amid ο-3-me thy Ic eph-3-em-4-c arb öxylat
aus Metyhl-7-pbenoxyacetamido-3-methyl-3-Jodocepham-z<—carboxy
lat, (1), (R = 0OCH2-, R2 = H, R1 = GH5) unter Verwendung
von Pyridin allein.
609882/1141
-4-carboxylat
(100 mg) wurde in 0,5 ml I^yridin-d,- gelöst und die Umsetzung
verfolgt, indem von Proben periodisch NMR-Spektren aufgenemmen
wurden. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur erfolgte eine etwa 50%-ige Umsetzung zu Ceph-3-em und nach 2 Stunden war
die Umsetzung vollständig abgelaufen. Das NMR-Spektrum änderte sich nach 24 Stunden nicht mehr und wiederum konnten
keine erkennbaren Mengen an Ceph-2-em-Isomer beobachtet
werden.
Methyl-7-phenoxyacetamido-3-nisth7loeph-3-(und -2-)em-4-carboxylat
aus Methyl-7~phenoxyacetamido~3-methyl-3-ooaocepham-4-carboxylat,
(1), (R = 00CH2-, R2 = H, R1 = CH,) unter Verwendung
von Hünig's Base.
Eine Mischung aus Methyl-^-pbenoxyacetamido^-methyl^-jodocepham-4~carboxylat
(200 mg, 0,395 mMol) und Diisopropyläthylamin (5^0 mg, 3»95 mMol) in Benzol-dg (1 ml) wurde
eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzsäure (2n-Lösung) und anschließend mit Wasser gewaschen
und danach getrocknet. Das NMR-Spektrum zeigte ein«
vollständige Umsetzung, jedoch eine Mischung aus etwa 40% Ceph-2-em- und 60% Ceph-3-em-Verbindungen.
609882/1 UI
- 56 Beispiel 40.
Methyl-7-phenoxyacetamido-3--niethylceph-3-(und -2-)em-4-carboxylat
aus Methyl-7-pbenoxyacetamido-3-methyl-3-o°docephani-4-carboxylat,
(1) (R = 00GH2-, R2 = H, R1 = GH3) unter Verwendung
von DBU und DBK
Eine Mischung aus Methyl-7-phenoxyacetamido-3-Jnethyl-3-doclocepham-4-carboxylat
(100 mg, 0,2 mMol) und 1,5-Diazabicyclo
£5,4,o]undec-5-en (DBU, 3OO mg, 2,0 mMol) in Benzcil-dg (1 ml)
wurde 1,5 Stunden "bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzsäure (2n-Lösung) und anschließend
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das NMR-Spektrum zeigte eine 75%-ige Umsetzung, wobei eine Mischung
aus Ceph-2-em und Ceph-3-em entstanden war.
Bei Verwendung von 1,5-Diazabicyclo[4,3,0jnon-5-en (DBN) anstelle
von DBU in oben genannter Umsetzung und bei einer Reaktionszeit von zwei Stunden bei Raumtemperatur war die
Umsetzung im wesentlichen vollständig, das Produkt bestand aus einer Mischung von Ceph-2-em und Ceph-3-em-Isomeren im
Verhältnis von etwa 3:7·
Methyl-6-pheno3q7acetamido-2-methyl-2-jodomethylpenam-3-carboxylat,
(1A), (R = 00CH2-, R1 = CH,, R2 = H) und
Methyl^-phenoxyacetamido^-methyl^-jodocepham^-carboxylat,
(1), (R = 00CH2-, R1 = CH,, R2 = H) aus Methyl-2-oxo-3-(2-pheno3cyacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-oC-isopropenylazetidin-1-acetat,
(5), (R = 0OCH2, R1 = CH,, R2 = H,
609882/1141
Eine Mischung aus Methyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-#-isopropenylazetidin-1-acetat
(5,0 g, 9,5 mMol) und Jod (1,8 g, 14,2 mMol) in Methylenchlorid
(100 ml) wurde 16 Stunden bei Kaumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde dann schnell mit einer wässrigen Natriumthiosulfatlö'sung (5%) (zweimal) gewaschen und die
Methylenchloridschicht über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 5,2 g eines gelben Schaumes
erhalten wurden.
Das Material wurde auf einer Mallinkrodt Silicar CC-7 (350 g) Kolonne unter Verwendung von Äther als Eluiermittel
chromatographiert und Fraktionen von etwa 5 ml gesammelt.
Die geeigneten Fraktionen wurden entsprechend ihres Dünnschichtchromatogramms
vereinigt.
Die Fraktionen 5 his 22 wurden vereinigt und konzentriert,
wobei 1,3 g eines gelben Schaums erhalten wurden, dessen NMR-Spektrum eine Mischung aus Benzothiazoldisulfid, dem
3-Jodocepbam und dem 2-Jodomethylpenam, charakterisiert durch
sein β -Lactam-Singlett bei etwa^5,9 bis 5,65, C,-H Singlett
bei A,9, -OCHgCO-Sinäett bei/4,6, -CH2 bei A,45, -COOCH2-Singletfc
bei <T3,8, und -ClUSinglett bei</°1,6, anzeigte.
Die Fraktionen 23 bis 34 wurden kombiniert und konzentriert,
wobei 1,2 g eines gelben Schaums erhalten wurden, der aus dem 3-Jodocepham und dem 2-Jodomethylpenam in einem Verhältnis
von etwa 7:3 bestand.
' Die Fraktionen 35 bis 65 wurden kombiniert und konzentriert,
wobei 2,4 g eines hellgelben Schaums erhalten wurden, der aus 3-Jodocepham mit Spuren (etwa 5%) an 2-Jodomethylpenam
bestand.
609882/1 Ui
- 58 -Beispiel 4-2
Methyl-2-oxo-3-phenoxyacetamido-4---acetimidoyldithio-<)(-isopropenylazetidin-1-acetat,
(5), (R = 00CH2GOKE, R1 =» CH,,
R2 = H, R5 = CH,, R4 = H) und Methylpenicillin-V
Eine Mischung aus Methylpenicillin-V-sulfoxid (0,38 g,
0,001 Mol) und Thioacetamid (0,08 g, 0,001 Mol) in gereinigtem
Dioxan (25 ml) wurde fünf Stunden unter Rückflußbedingungen
und Rühren auf einem ölbad, das bei 120°C gehalten wurde,
erhitzt. Die klare Reaktionsmischung wurde unter Vakuum zu einem braunen Schaum konzentriert. Das IR-Spektrum (GHClx)
0 A
zeigte starke scharfe Singletts bei 1780, 174-5, und 1700 cm
und schwächere Absorptionen bei 1600 und 3400 cm . Das NMR-Spektrum
(CDCl,) wies auf eine Mischung hin aus Methyl-2-oxo-3-phenoxyacetamido-4-acetimidoyldithio-0(-isopropenylazetidin-1-acetat,
(5) als Hauptprodukt, charakterisiert durch die
Signale bei tf5,22 und 5,1 ( ^G^2), 2,55( ^f"5), und
CH, NH
1,92 ( , ^* 2) und anderen, un^ Methylpenicillin-V (geschätzt
zu 20%)und bestätigt durch die Dünnschichtchromatographie,
charakterisiert durch seine gem-Dimethyl-Signale bei (/11,65
und 1,5· Zusätzlich waren Spuren von Methyl-4-phenoxyacetamidoisothiazol-3-on-1
-oC-isopropenylacetat, charakterisiert
durch die Signale bei etwa (P 9»2 und 8,83 zugegen.
609882/1 UI
Methyl-2-oxo-3-phenoxyacetamido-4-(N-phenylacetimidoyl)
dithio-tX-isopropenylazetidin-1-acetat, (5), (R = 0OCHPCOKH,
R1 = CH,, R2 = H, R5 = CH,, R4 =0)
Eine Mischung aus Methylpenicillin-V-sulfoxid (0,38 g,
0,001 Mol) und Thioacetanilid (0,15 g, 0,001 Mol) in gereinigtem Dioxan (25 ml) wurde unter Rückflußbedingungen und
Rühren 5 Stunden auf einem bei 1200C gehaltenen ölbad erhitzt.
Die klare Reaktionsmischung ergab beim Konzentrieren unter Vakuum einen braunen Schaum. Das NMR-Spektrum (CDCl,)
zeigte an, daß die Reaktion nicht vollständig abgelaufen war, etwa 20% Methylpenicillin-V-sulfoxid waren zugegen, zusammen
mit Methyl-2-oxo~3-p!ienoxyacetamido-4— (N-phenylacetimidoyl)-dithio-öC-isopropenylazetidin-1-acetat,charakterisiert
durch ,7 bis 5,3 (m,/^-Lactamprotonen), 5,2 und 5,05 ( e^
4,92 (-CHCOOCH,), 4,5 (-0-CHo), 2,72 (
tL-r
In ähnlicher Weise wurden unter Verwendung von Lösungsmitteln, wie Toluoldichloräthan, Mesithylen, und Thioamiden, wie
Thiobenzamid, N-Methylthioacetamid, N-Methylthiobenzamid,
N-Phenylthiobenzamid, Thionicotinamid, Thioisonicotinamid,
2-Thiazolthioacetamid und 2-Thiazolthiobenzamid, und
Penicillinsulfoxiden, wie Trichloräthylpenicillin-V-sulfoxid,
Methoxymethylpenicillin-V-sulfoxid, p-Nitrobenzylpenicillin-V-
609882/ 1U1
sulfoxide Penicillin-G-sulfoxid, Methoxymethylpenicillin-G-sulfoxid,
Trichloräthylpenicillin-G-sulfoxid, 6-phenoxyamidopenicillinsulfoxid,
Methoxymethyl-F-(methoxymethyloxycarbonyl)ampicillinsulfoxid,
Di(methoxymethyl)carbenicillinsulfoxid,
und G-Thien-S-ylacetamido-e-methoxypenicillinsulfoxid:
verschiedene Azetidinondisulfide der Formel 5 erhalten.
Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-üo<ä°cePnam-'it--carDOxyla'b
aus Methyl-2-oxo-3-phenoxyacetamido-4-(aminoimidoyl)dithio-t?C-
y3py(y
isopropenylazetidin-1-acetat, (5), (R = 00CH2GOHH, R1 = CH,,
R2 = H, R3 = NH2, R^ = H)
Das gesamte im Beispiel 43 erhaltene Rohprodukt wurde in
Methylenchlorid (5 ml) gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur mit Jod (0,13 g, 0,00052 Mol) gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde anschließend konzentriert, wobei ein brauner Schaum erhalten wurde. Die Bildung von Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-dodocepham-4-carboxylat
bei dieser Reaktion konnte durch Vergleich des NMR-Spektrums des rohen Produktes
mit jenem einer authentischen Probe gezeigt werden. Ein Dünnschichtchromatogramm unter Verwendung einer authentischen
Probe von 3-Jodocepham bestätigte dessen Gegenwart in
der Reaktionsmischung.
609882/1 Ul
- 61 Beispiel 4-5
Dehydrojodierung von Methyl-7-plienoxyacetamido-3-inethyl-3-jodocepham-4—carboxylat
unter Verwendung von Pyridin in Benzol
Eine Lösung aus Methyl^-phenoxyacetamido^-methyl^-dodocepham-4—carboxylat
und Pyridin in Benzol wurde unter Rückfluß auf einem Ölbad, das bei 9O0C gehalten wurde, erhitzt.
Periodisch wurden gleiche Mengen der Reaktionsmischung entnommen und der Portschritt der Reaktion durch NMR-Spektralanalyse
des Rückstandes verfolgt. Das 3-Jodocepham in der Mischung ist durch das C^-H Singletb bei<T4-,9, das Cg-H Doublett
bei/"5,38 und das C2-CH Quartett bei <f2,95 charakterisiert;
Das Ceph-3-em ist durch sein Cg-H Doublett bei ς/Ί5»Ο5 und sein
C2~C—2 Soutiktt t>ei<^13,35 charakterisiert. Jegliches gebildetes
Ceph-2-em ist leicht durch sein C,-CH, Singlett bei cf 1,92 und
sein Cn-H Signal bei <T6,1 erkennbar. Bei allen Versuchen
unter Verwendung von Pyridin als Base wurden keine erkennbaren Mengen an Ceph-2-em-Isomer gebildet. In der nachstehenden
Tabelle sind die Ergebnisse der Versuche wiedergegeben, wobei die relative Menge an Pyridin variiert wurde.
609882/ IUI
Claims (14)
- - 62 PatentansprücheΛ j 3-Ha-locephame der allgemeinen Formel,2H 'COOR1 in der RBenzyl, Phenoxymethyl, 4-Amino-4-carboxy-1-butyl, OC-Aminobenzyl und dessen geschützte Derivate,X TLniederes Alkyl, Aryl und Heteroaryl, R^O-, RyS-, R3R N-, wobei R^ niederes Alkyl, Phenyl oder Phenylniederes-Alkyl bedeutet, und R Wasserstoff oder R3 ist;R1Wasserstoff oder einen abspaltbaren Rest, wie niederes Alkyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Phenacyl, oder Trimethylsilyl, undR2Wasserstoff oder Methoxy bedeuten, sowie deren Isomere·
- 2. Methyl-'7-phenoxyacetamido-3-πlethyi-3-dΰ(3ocepham-4-carboxyl·at609882/1141
- 3. Methyl-7-phenoxyamido-3-niethyl-3-.Jo(iocephain-4-carboxylat
- 4. 7-Phenoxyacetamido-3-metbyl~3-dodocepham-4·-carbonsäure
- 5. IvIethoxymethyl-7-ph9noxyacetamido-3-mθtllyl-3-όodocephalIl-4-carboxylat
- 6. Methoxy-methyl-7-{X-(niethoxymethylox7carbonylamino)phenylacetamido-3-niethyl-3-Oodocephain-4-carbo3{ylat.
- 7. Verfahren zur Herstellung von 3-Halocephainen der allgemeinen Formel:RCONHin- der RBenzyl, Phenoxymethyl, ^-Amino-4-carboxy-i-butyl und dessen geschützte Derivate,&rAminobenzyl und dessen geschützte Derivate, niederes Alkyl, Aryl und Heteroaryl, R^O-, R^S-, ΐΑΛί-, wobei R^ niederes Alkyl, Phenyl und Phenyl-niederes-Alkyl, und R Wasserstoff bedeutet;R1Wasserstoff oder einen abspaltbaren Rest undR2Wasserstoff oder Methoxy bedeuten und deren Tsomere, 609882/114 1dadurch gekennzeichnet , daß man ein 1,2,4-Dithiaz-3-enazetidinon der allgemeinen Formel 2 oder ein Thiazole?-enazetidinon der allgemeinen Formel 3(2) K- ._« *Μ I C 5)H COOR H* COOR1 2
in denen R, R und R die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit mehr als einem Atomäquivalent Jod oder eines Sulfenyl,}odide und Jod in Gegenwart von Feuchtigkeit in einem geeignetem Lösungsmittel behandelt. - 8. Verfahren nach Anspruch 7i dadurch 'gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung Methyl-3-phenoxymethyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo£4,2,OJ oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat einsetzt und Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-tjodocepham-4—carboxylat erhält.
- 9· Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung Methyl-3-phenoxy-4,5-dithiaz-2,7-diazabicyclo[5,2,oJoct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat einsetzt und Methyl-7-phenoxyamido-3-methyl-3-j odocepham-4—carboxylat erhält.
- 10.Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangssubstanz Methyl-3-phenoxymethyl-4—thia-2,6-diazabicycIo ^3,2, OJ hept-2-en-7-on-6-isopropenylacetat einsetzt und riethyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-jodocepham-4—carboxylat erhält.609882/1141
- 11. Verfahren nach Anspruch 7i dadurch gekennzeichnet , daß man Methyl-3-phenoxymethyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo/4,2,0y oct^-en-e-on^-isopropenylacetat mit Thioharnstoff und Jod unter Bildung von Methyl^-phenoixyacetamido^-methyl^-jodocepham-^-- carboxylat umsetzt·
- 12. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet , daß man Methyl-3-phenoxymethyl-4-penylacetat mit 2-Mercaptobenzothiazol und Jod unter Bildung von Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-Jodocepham-4~carboxylat umsetzt.
- 13· Verfahren zur Herstellung von 3-Etalocephamen der allge meinen Formel:RCONHH COOR in der RBenzyl, Phenoxymethyl, 4-Amino-4~carboxy-1 -butyl und dessen geschützte Derivate, öC-Aminobenzyl und dessen geschützte Derivate, niederes Alkyl, Aryl und Heteroaryl, R5O-, R5S-, R5R4N-, wobei R5 niederes Alkyl, Phenyl und Phenyl-niederes-Alkyl, und R^ Wasserstoff bedeuten;609882/ IUIWasserstoff oder einen abspaltbaren Rest undR Wasserstoff oder Methoxy bedeuten und deren Isomere, dadurch gekennzeichnet, daß man ein sym-AzetidinondiSulfid der allgemeinen Formel 4 oder ein unsym-Azetidinondisulfid der allgemeinen Formel 4A:RCONH^ rRCONHS-X-R0COORin denen X S oder NH .und ΈΡ niederes Alkyl, -(CH2)nC00-niederes-Alkyl, wobei η 1 bis 3 ist,' Phenyl, Heteroarylr, , wobei R niederes Alkyl, Phenyl, NR'und —CHeteroaryl, -O-alkyl, -O-phenyl, -S-alkyl,-S-phenyl oder NHR , wobei R' und R gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils aus H, niederem Alkyl, Phenyl und Heteroaryl bestehen können, und -X-R*7 auch zusammen einen Succinimido- oder Phthalimidorest bilden können, bedeuten, mit Jod oder einem Jodierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt.
- 14. Verfahren nach Anspruch 13i dadurch gekennzeichnet , daß man Methyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido )-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-Q(.-isopropenylazetidin-1-acetat mit Jod unter Bildung von Me thy 1-7.-phenoxyacetatamido-3-methyl-3-tiodocepham-4-carboxylat umsetzt.609882/1 U1
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