DE2603140A1 - Nupharidinderivate enthaltendes arzneimittel - Google Patents

Description

NupharidinaerivatB enthaltendes Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue therapeutische Präparate und ihre Verwendung. Sie bezieht sich insbesondere auf Präparate, die bestimmte 7-substituierte Deoxynupharidine, die zur Inhibierung des Wachstums von pathogenen Mikroorganismen und bei der Behandlung von Erkrankungen bei Mensch und Tier geeignet sind, enthalten.

Die Verbindung Nupharidin ist ein natürlich vorkommendes N-Oxid, das aus den Rhizomen von Nuphar luteum isoliert tuerden kann. Es kann durch Polonovski-Eliminationen mit Essigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid gemäß den Angaben in D.Am.Chem.Soc., 93, 25G1 (1971) in 6-Dehydrodeoxynupharidin umgewandelt ujerden. Die Dehydroverbindung uiird nach Behandlung mit ausgewählten Thiosulfonaten in eine Mischung aus 7o(- oder 7ß-substituierten Thiodeoxynupharidinen, den erfindungsgsmäß bevorzugten Verbindungen, umgeuiandelt. Diese Verbindungen sind antimikrobiale Mittel und besonders aktiv gegen pathogene Fungi. Es können Mischungen der

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Isomeren verwendet u/erdsn, cder die Isomeren können zur Verwendung getrennt werden. Offenbar ist die 7ß-Verbindung etwas stabiler.

Die erfindungsgemäßen substituierten Thioalkyiendeoxynupharidin; ujerden durch Behandlung von 6-Dehydrodeoxynupharidin mit einem Halogenalkylalkylsulfid, wie 2-Bromäthyläthylsulfid oder 2-3romäthylbenzylsulfid, hergestellt.

Obgleich mehrere der Id- und 7Q-substituierten Thio- und substituierten Thioalkylendeoxynupharidine in den erfindungsgemäßen Präparaten eine antimikrobiaie Wirksamkeit haben, werden d-i.e Verbindungen der folgenden Formeln aufgrund ihrer relativ leichten Herstellung und damit verbunden3n Wirtschaftlichkeit bevorzugt:

CH.

in welchen η eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet,

R steht für Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder Acylgruppe mit

jeu/eils bis zu 8 C-Atomen;

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R bedeutet Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu etwa 3 C-Atomen, eine Aralkylgruppe mit bis zu TO C-Atomen in der Aryl» gruppe und bis zu 3 C-Atomen in der Alkylgruppe, Carboxy, eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, Amino, Amido, Hydroxy, eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Ketogruppe mit bis zu 4 C-Atomen, Aldehydo, Halogen, Nitro, Nitrilo, Mercapto, eine Thioalkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen und eineu heterocyclischen Teil;

R steht für Alkyl, cyclisches Alkyl, Alkenyl, cyclisches Alkenyl, Alkinyl und cyclisches Alkinyl rr.it bis zu 6 C-Atomen einschließlich substituierter Analoga, in weichen ein Substituent Halogen, AminOf Alkylamino, Dialkylainino, Phnr.ylam ino, Diphenylamine, Alkylphenylamino, Hydroxyl, acyliertes Hydroxyl, Carboxy oder Carbalkoxy, eine Alkyl- oder Acylgruppe mit jeweils bis zu 6 bziu. bis zu 8 C-Atomen ist;

R ist eine Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen oder eine Aralkylgruppe mit bis zu 2.C-Atomen in der Alkylgruppe und 10 C-Atomen in der Arylgruppe.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Ammonium-, Metall- und Säureadditionssalze der oben angegebenen Verbindungen.

Erfindungsgemäß geeignete, substituierte Thioverbindungen uierden leicht durch Reaktion von 6-Dehydrodeoxynupharidin mit einem entsprechend substituierten Thiosulfonat, u»ie Benzolthiosulfonat oder 2-Butenylmethanthiosulfqnat, hergestellt.

Typische Erfindungsgemäße Verbindungen sind z.B.:

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7ß-Methylthiodeoxynupharidin-6o(-ol 7ß-isobutylthiodeoxynupharidin-6e(-ol-6-acetat 7ß-Cyclopropylthiodeoxynupharidin-6c(.-ol 7ß-Cyclohexadienylthiodeoxynupharidin-6o{-ol 6-Propoxyl-7ß-(2-diphenylamino)-propylthiodeoxynupharidin

7ß-(3-Dimethylamino-4-carbomethoxy)-butylthiodeoxynupharidin-6oi-ol

7^-(2-Chlor)-butylthiodeoxynupharidin-63,-ol 7ß-(2-Hexenyl)-thiodeoxynupharidin-6o(-ol 7ß-(i , 3-Butadienyl)-thiodeoxynupharidin-6o6-ol

7ß-(i-Propinyl) -thiodeoxynupharidin-öoC-ol 7ß-(2-Hexinyl)-thiodgoxynupharidin-6c£-ol-6-hexanoat.

A31b zur Herstellung der obigen Verbindungen notwendigen Verbindungen sind bekannt oder können nach bekannten Reaktionen, z.B. durch Umsetzung eines entsprechenden Thiols mit Sulfurylchlorid oder durch Reaktion von Kalium- oder Natriummethan-, -benzol- oder -toluolthiosulfonat mit einem entsprechenden Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylalkylierungsmittel, hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen 7-Alkylthioalkylendeoxynupharidine oder die entsprechenden Aralky!verbindungen können durch Reaktion eines Halogenalkylalkyl- oder -aralkylsulfid mit 6-Dehydrodeoxynupharidin in einem gegenüber der Reaktion inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines alkalischen Reagenz 2-6'Stunden bei erhöhter Temperatur hergestellt u/erden.

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Geeignete Lösungsmittel umfassen flüssige aromatische Kohlenwasserstoffe mit bis zu 10 C-Atomen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Besonders geeignete alkalische Reaktionsteilnehmer umfassen Alkalimetallcarbonate und -bicarbonate, insbesondere Natrium- oder Kaliumbicarbonat. Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich etu/a 7Q-IOO⁰C.

Die Reaktion wird zweckmäßig in einer inerten. Atmosphäre, insbesondere Stickstoff, durchgeführt.

Wie ermähnt, umfaßt die vorliegende Erfindung Verbindungen, in welchen der Furylring substituiert ist. Diese Verbindungen warden aus Deoxynupharidin durch die Reaktionsfolge einschließlich der folgenden Stufen hergestellt;
1« Substituierung auf dem Furylring

2. Oxidation zu einem N-0xid

3. Polonovki-Eliminierung

4. Umwandlung in die Endprodukte nach den oben beschriebenen Reaktionen.

Der Furylring von Deoxynupharidin kann nach dem Verfahren von Arata und Yamonouche in Yakugaku Zasshi, 9J_, 476 (1971) ecylieri oaer nitriert werden. Die acylierte Verbindung kann durch eine Wolff-Kishner-Reduktion in eine Alkylverbindung oder durch Oxidation in eine carboxysubstituierte Verbindung umgewandelt werden. Die letztgenannte Verbindung kann nach üblichen Veresterungsverfahren leicht verestert werden. Aminosubstituierte Verbindungen werden durch Reduktion von Nitroverbindungen hergestellt.

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Die Herstellung bestimmter ssfin dungsgemäßer Verbindungen erfordert den Schutz der aktiven Viasserstoff, enthaltenden Substituenten, z.B. Carboxy-, Amino- oder Hydroxys^bstituenten. Die erstgenannte Gruppe kann leicht durch Umwandlung in einen Ester geschützt werden. Amino- und Hydroxylgruppen u/erden durch Acylierung geschützt. Man sollte solche schützenden Gruppen auswählen, die leicht entfernbar sind.

Wie ersichtlich, sind bestimmte, oben dargestellte Verbindungen sauer oder basisch. Diese können leicht in pharmazeutisch annehmbare Ammonium-, Metall- oder Säureadditionssalze umgewandelt werden, wobei alle derartigen Salze unter die vorliegende Erfindung fallen«

Typische geeignete Metallsalze umfassen Alkali- und Erdalkalimetallsalze carboxysubstituierter Verbindungen, wobei die Calcium-, Kalium- und Natriumsalze bevorzugt werden. Die bevorzugten Ammoniumsalze sind Tetraalkylammoniumsalze, in welchen die Alkylgruppe bis zu 4 C-Atomen enthält. Typische Beispiele solcher Verbindungen sind die Calcium-, Kalium-, Natrium- und Tetraäthylammoniumsalze von:

7ß-(2-Carboxyä"thylen)-thiodeoxynupharidin-6o(-ol 7Q-(3-Carboxypropylen)-thiodeoxynupharidin-6et-ol.

Geeignete Säureadditionssalze umfassen solche, die aus der Reaktion einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure mit einem primären, sekundären oder tertiären aminosubstituierten Arylthiodeoxynupharidin-ol hergeleitet werden. Geeignete Säuren sind Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Glucon-, GJutar-, Wein-, Zitronen-,

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Apfel- und Bernsteinsäure. Die Salze können durch Reaktion zwischen der gewählten Säure und einem Substrat, wie: 7ß-(2-Aminoäthyl)-thiodeoxynupharidin-6</-ol 7ß-(2-Methylaminohexyl)-thiodeoxynupharidin-6c<-ol

7ß-(2,3-Diaminophenyl)-thiodeoxynupharidin-6oi-ol 7ß-(2-Dimethylarainopropyl)-thiodeoxynuph&iridin-6^-ol gebildet werden.

Die 7-substituierten Thioverbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Reaktion des gewählten Sulfonatthioester und 6-Dehydrodeoxynupharidin in einem inerten Lösungsmittel hergestellt. Geeignete organische Lösungsmittel umfassen Kohleniuasserstof f- und halogeniarte Kohlenwasserstofflösungsmittel, insbesondere aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol oder Toluol.

Obgleich ein weiter Bereich von Reaktionstemperaturen von 0-90⁰C. oder sogar höher in gewissen Fällen toleriert werden kann, wird die Reaktion zweckmäßig bei Zimmertemperatur, d.h. etwa 20-40⁰C., durchgeführt, da bei höheren Temperaturen unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden können.

Die Reaktionsdauer hängt von der gewählten Temperatur ab. Beim oben angegebenen Bereich sind normalerweise 10-48 Stunden angemessen. Bei Zimmertemperatur wird eine Dauer von 20-30 Stunden bevorzugt.

Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in Anwesenheit eines geeigneten Adsorptionsmittels, das das als Zwischenprodukt auftretende Immo-ηiumion,aufnehmen und dadurch das Auftreten einer Umkehrgleichgewichtsreaktion verhindern kann. Das Adsorptionsmittel ist

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jedoch nicht entscheidend und es können viele verschiende Mittel v/eruiendet werden, ujie z.B. Aluminiumoxid und teilweise hydratisiertes Aluminiumoxid sou/ie Tierkohle, pulverisierte Cellulose und Magnesiumsilicat. Das bevorzugte Adsorptionsmittel ist teilweise hydratisiertes Aluminiumoxid. Gewöhnlich wird das Adsorptionsmittel in einer Menge von 2- bis 10-Fachen des Gewichtes an 6-Dehydrodeoxynupharidin zugefügt.

Die Reaktion wird zur Begrenzung möglicher unerwünschter Nebenreaktionen zweckmäßig in eine? inerten Atmosphäre durchgeführt, wozu Stickstoff besonders zweckmäßig ist, obgleich auch Helium verwendet werden kann.

Das Resktionsprodukt ist eine Mischung aus 7«(- und 7ß-substituierten Verbindungen, z.B. VcZ-Methylthio-T-epideoxynupharidin-oB-ol und Tß-Methylthiodeoxynupharidin-öo^-ol. Diese werden leicht durch chemische oder physikalische Maßnahmen, zweckmäßig durch Chromatographie unter Uerwendung von nacheinander stärker polaren Lösungsmittels auf einem Absorptionsmittel, wie Tonerde, getrennt. Die ß-Uerbindung erscheint normalerweise zuerst, jedoch kann die Wirkung der Substituenten auf dem Arylring die normale Trennungsfolge umkehren. Eine Trennung ist jedoch nicht notwendig, da auch Mischungen der cc- und ß-Isomeren verwendet werden können.

Die erfindungsgemäßen Produkte haben eine inhibierende Wirkung auf das Wachstum verschiedener Mikroorganismen einschließlich pathogener Fungi beim Menschen, wie (1) Histoplasma capsulatum, (2) Blastomyces dermatitides, (3) Trichophyton rubrum und (4) Sporotrichum schenckii.

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Die folgende Tabelle 1 gibt die in vitro inhibierende Mindestkonzentration an 7ß-Methylthiodeoxynupharidin gegen diese Mikroorganismen in mcg/ccm für eine 2-tuöchige Dauer souiie die Erkrankung und gewöhnlich beim Menschen nach Infektion mit diesen Mkro· Organismen auftretende Symptomatologie.

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Tabelle 1

Mikro- Konzentration Erkrankung organism· mcg/ccm Symptomatologie

20

HistoplasmosB

20

CD

CO OO CO

O OO cn ro

3 4

80 80

Blastomycose

Dermatomycose Sporotrichose Husten, Fieber, Abmagerung, Beengung und Schurierigkeiten beim Atmen, Vergrößerung der hilaren Lymphdrüsen, niadrige Leucocytenzahl, knotenartige rote Hautflecken, Ulceration der pharyngealen naso-oralen Höhlen und Organe, Vergrößerung von Milz und Leber

Husten* Brustschmerzen, niedriges Fieber, Beengung und Schwierigkeit baim Atmen, Lungeniasionen, kutane Lösionen, Entzündung der Lymphgefäße und Vergrößerung der Lymphknoten

Dermatitis, Kopfhautläsionen, Schuppen bei fioham- und Kopfhaaren, Zerstörung dar Finger- und iußnägel

subkutane Knoten und kutane Läsionen, Ulceration der pharyngealen naso-oralen Bereiche, gelegentlich in . j^ Verbindung mit /hgina, Stomatitis, Glossitis, Laryn- ο gitis und Rhinitis '

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein verwendet u/erden·, bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen bei Mensch und Tier werden sie. jedoch normalerweise in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verwendet· Die Wahl eines Trägers hängt von verschiedenen üblichen Faktoren, z.B. der Reaktionsfähigkeit der physiologisch aktiven Verbindung, der zu behandelnden Erkrankung und der gewählten Verabreichungsweise, ab.

Zur oralen Verabreichung kann ein pharmazeutisches Präparat in Form von Kapseln und Tabletten einschließlich Streck-iitteln, wie Stärke, Zucker und verschiedene Formen von Ton, geschaffen werden. Elixiere und Sirups können als wässrige Lösungen oder Suspensionen mit Lösungs-, Färbe-, Dickungs- oder Aromatisierungsi.iittel in üblicher Weise formuliert werden. Parenterale Dosierungsformen werden gewöhnlich als isotonische Lösungen mit physiologischer Kochsalzlösung oder Glucose gebildet. Zur örtlichen Verabreichung können verschiedene Pasten oder Öle, zweckmäßig eine Kohlenu/asserstofffraktion, wie Petrolatum, als Träger dienen. In den verschiedenen Dosierungsformen können die erfindungsgemäßen Präparate etwa 0,25-10 Gew.-% des gewählten Nupharidinderivates als aktiver Hauptbestandteil, bezogen auf das Gesamtgewicht, enthalten.

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Mäusen ist gering· Selbst bei Konzentrationen bis zu 200 mg/kg Körpergewicht zeigten sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen keinerlei toxische Manifestationen. Dieser letztgenannte Wert bedeutet ein Füttern der Haus in einer täglichen Menge von 0,2 % ihres Körpergewichtes. Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte zur Verwendung in allen üblicherweise angewendeten Dosen

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praktisch sicher sind.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können als antimikrobiale Mittel verwendet und in Dosen von etwa 20-1OQ mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Der behandelnde Arzt oder Tierarzt wird die optimale wirksame Dosis bestimmen, die z.B. von; Alter und Gewicht des Patienten, der zu behandelnden Erkrankung

einschließlich ihres derzeitigen Stadiums, der gewählten Veraöreichungsweise und anderen bekannten Faktoren abhängt.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ahne sie zu beschTänken.

Beispiel I^

Herstellung von 7ß-Methylthiodeoxynupharidin-69f-ol und 7<^-Hethylthio-7-epideoxynupharidin-6ß-ol

Eine Lösung aus 412 m.g A-Dehydrodeoxynupharidln in 20 ecm wasserfreiem C.Hg wurde mit 383 mg Methyl-p-toluolthiosulfonat in Anwesenheit von 2 g neutraler Tonerde (Aktivität = 3) bei 25°C. unter Stickstoff über Nacht behandelt. Das Lösungsmittel u/urde abgedampft und der Rückstand auf einer Kolonne aus 60 g neutraler Tonerde (5 % H₂O) von 3 cm Durchmesser chromatographiert. Die Kolonne wurde wie folgt eluiert:120 ecm 1:9 C_fiH :Hexan (Fraktion 1),· 70 ecm C₆H₆ (Fraktion 2); 200 ecm C₅H₆ (Fraktion 3); 100 ecm C₆H₅ (Fraktion 4); 200 ecm 9:1 C^iÄther (Fraktion 5). Die Fraktion 4 war reines 7ß-Methylthiodeoxynupharidin-6o£-ol.

P U QLl

ÜU-2 5 ⁿ Endabsorption K C H_CDH(H ⁺ ) 294 nm 2-j Q max Zi?

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(ε 2460) ir (CCl₄) 2,85 (s, br: H ge bund". OH) , 11,5 μ (3-Raryl) , · Bohlmann Bänder fehlen; nmr (CDCI3) δ 0,90 (d, J = 4 Hz, 3 H, C-I CH₃), 1,38 (s, 3 H, C-7 CH₃), 1,85 (s, 3H, CH₃S), 2,88 (d, J - 1 Hz, 1 H, OH, durch DD Addition ausgetauscht), -3,76 (m, IH-, C-4 H), 4,15 (d, J = 1 Hz, 1 H, C-6 H), 6,4 (m, 1 H, BH von 3-Furyi) , 7,4 (m, 2H, aH von3-F_Uryl); nmr (C₆Ho) δ 0,82 (d, J =4 Hz, 3 H, C-I CH₃), Ij35 (s, 3 H, C-7 CK₃), 1,52 (s_# 3 H, CH₃S), 2,98 (d, J - 1,5 Hz, 1 H, OH, durch"D 0 Adaition -tion ausgetauscht), 3,90 (m, 1 H, C-4 H), 4,27 (br s und l/erschär- -fung nach .D -Austausch bei OH_} 1 _H, C-6 H), ms xu/e (rel. Intensität) 295 (10O)(M⁺), 280 (13.5), 278 (31), 266 (50), 248 (84), 231 (41.5), 218 (39.5), 192 (47), 175 (13), 176 (13.5), 164 (22.5), 136 (18), 107 (91, 94 (70), 81 (46).

Die Fraktion 6 (200 ecm 1:9 Äther: Benzol) umr reines 7rf-Msthylthio-7-epideoxynupharidin-6ß-ol: F. 79-8Q°C. uv £^C2^H5^0H Endabsorption,

^nax (C2H₅OH, H⁺) 295 (ε 1610); ir (CCl₄) 2,75 (s, scharf, freies OH), 2,86 (s,· br, H gebund; OH) , 11,46 μ (3-Furyl) , Bohlmann Bänder, .fehlens,nmr δ 0,95 (d, J = 4.5 Hz, 3 H, C-I CH₃), 1,23 (br s, 3H, C-7 CH₃), 1,87 (s, 3H, CH₃S), 4.23 (br s, 1 H, C-6 K), 6,5 (in, 1 H, SH von 3-Fury 1) , 7,37 (m, 2 H, aH voh3-Furyl); nmr (C₆H₆) δ 0,84 (d, J = 4 Hz, 3 H, C-I CH₃), 1,13 (s, 3 K, C-7 CH₃), l_r70 (s, 3H, CII₃S), 3,55 (m, 1 H, C-4 H), 4,5 (d, J = 4,5 Hz ^und s nach D Austausch bei OH, 1 H,

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G-6-H} ; msi/e (rel. Intensität) 323 (7), 308 (4), 295 (74)
(M⁺), 280 (13), 278 (23), 277 (38), 264 (36), 248 (66), 231
(78), 216 (39), 192 (34.5), 176 (29), 164 (44), 136 (19),
107 (100), 94 (87), 81 (52).

Beispiel 2

Immoniumperchlorsalz von 7ß-Methylthiodeoxynupharidin-6 -öl
Eine 84 mg Probe der Fraktion 4 von Beispiel 1 ujurde mit 0,2M
wässriger HClO. (1 Äquivalent) behandelt, dann wurde ausreichend C H OH bis zur Homogenität zugefügt. Das Lösungsmittel wurde bei 4O⁰C. abgedampft und lieferte 35 mg kristallines Immoniumperchlorätsalz: F. 179-180°C; ir (KBr) 6,02 ,u. Analyse für C₁₆H₂₄NO₅SCl

ber.: C 50,90 H 6,40 N 3,71 S 8,49 gef.: C 50,92 H 6,43 N 3,85 S 8,69

Beisp iel 3

6<X-Acetoxy-7ß~methylthiodeoxynupharidin

Zu 1,0 ecm einer Dioxanlösung mit 30 mg 7ß-Methylthiodeoxynupharidin-6o(-ol wurden 6,1 mg Eisessig bei Zimmertemperatur zugefügt. Das Dioxan wurde durch Vakuumverdampfung entfernt und
lieferte eine Mischung aus 6oc-Acetoxy-7ß-methylthiodeoxynppharidin und dem Immoniumacetatsalz von 7ß-Methylthiodeoxynupharidin-6Λ-0Ι.

Beispiel 4

6*-Methoxy-7ß-methylthiodeoxynuphaiidin

Ein mehrfacher Überschuß an wasserfreiem Methanol wurde zu 11 r.g 7ß-Methylthiodeaxynupharidin-6ft-ol zugefügt und das Methanol
durch Vakuumverdampfung entfernt. Die Methanolzugabe und Vakuum-

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verdampfung u/urdsn 3 Mal wiederholt. Der Rückstand bestand aus ortrMethoxy-^ß-methylthiodeoxynupharidin.

B e i s ρ i e 1 5

6oC~Isobutoxy-7ß-butylthiodeoxynupharidin

Ein mehrfacher Überschuß an wasserfreiem Isobutylalkohol wurde zu 20 mg 7ß-Butylthiodeoxynupharidin-6o(-ol zugefügt und der Ιεο· butylalkohol durch Vakuumverdampfung entfernt, isobutylalkohoizugabe und Vakuumverdampfung wurden einige Male wiederholt. Der Rückstand bestand aus öet-Isobutoxy-Tß-butylthiodeoxynupharidin.

Beispiel 6

7d>-Butylthiodeoxynupharidin-6ß-ol und 7ß-Butylthiodeoxynupharidin-6o(-ol

60 ecm Tetrachlorkohlenstofflösung aus 230 mg 6-Dehydrodeoxynaphridin, 252 mg n-Butyl-p-toluolthiosulfonat und 1,2 g suspendiertes neutrales Aluminiumoxid (Aktivität 2) wurden in der Dunkelheit bei 25 C. unter Stickstoff 14 Stunden gelagert. Dann wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 behandelt und abgetrennt und lieferte die oben genannten Verbindungen.

Beispiel 7

7*-(2-Propyl)-thiodeoxynupharidin-6ß-ol und 7ß-(2-Propyl)-thiodeoxynupharidin-6o(-ol

Eine wasserfreie Toluollösung (60 ecm) mit 450 mg 6-Dehydrodeoxynupharidin, 490 mg Isopropyl-p-toluolthiosulfonat und 3,5 g suspendiertes neutrales Aluminiumoxid (Aktivität 4) wurden bei 25 C. 24 Stunden in der Dunkelheit unter Stickstoff gelagert. Nach Aufarbeiten und Trennen der Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 erhielt man die oben genannten Verbindungen.

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Beispiel B

7o(-Crotylthiodeoxynupharidin-6ß-ol und 7ß-Croty-lthiodeoxynupharidin-6o(-ol

150 ecm einer wasserfreien Benzollösung mit 680 mg 6-Dehydrodeoxynupharidin, 750 mg Crotyl-p-toluolthiosulfonat und 2,8 g suspendiertes neutrales Aluminiumoxid (Aktivität 3) wurden in der Dunkelheit unter Argon bei 25⁰C. 30 Stunden gelagert. Nach Aufarbeiten und Trennen der Reaktionsmischung erhielt man die oben genannten Verbindungen.

Beispiel 9

7oC—(3—P on tiny I)- thiodeoxynupharidin-6S-ol und 7ß-(3-Pe;ti.nyl)-thiodeoxynupharidin-6<A_v-ol

50 com einer Benzollösung mit 250 ecm 6-Dehydrodeoxynupharicin, 283 mg 3-Pentinylbenzolthiosulfonat und 750 mg suspendiertes neutrales Aluminiumoxid (Aktivität 2) wurden in der Cunkelhait unter Stickstoff bei 15⁰C. 24 Stunden gelagert. Nach Aufarbeiten und Trennen der Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 erhielt man die oben genannten !/erbindungen.

Beispiel 1_0

7<*-Cyclohexylthiodeox'ynupharidin-6ß-ol und 7ß-Cyclohexylthiodeoxynupharidin-6o\-ol

Ein Kolben mit 231 mg Cyclohexylcyclohexanthiosulfonat, 290 ng 6-Dehydrodeoxynupharidin und 400 mg pulverisierter Tierkohle u/urde mehrmals vakuumevakuiert und mit Helium durchgespült. Unter Helium wurden 60 ecm Xylol in den Reaktionkolben destilliert und die erhaltene Mischung unter schnellem Rühren unter Helium auf 80 C. erhitzt. Nach 10 Stunden bei 80°c. wurde der Kolben abgekühlt und der Inhalt wie in Beispiel 1 aufgearbeitet und getrennt.

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Beispiel 1J_

7o(-Carbo-t-butoxymethylthiodeoxynupharidin-6ß-ol und 7ß-Carbo-t-butoxymethylthiodeoxynupharidin-6c^-ol

90 ecm einer wasserfreien Benzollösung mit 470 mg 6-Dehydrodeoxynupharidin, 620 mg Carbo-t-butoxymethyltoluolthiosulfonat und 950 mg frisch df;adsorbierter pulverisierte? Cellulose wurden nach Rühren zu einer Suspension in der Dunkelheit unter Stickstoff bei 25°C. 20 Stunden gelagert. Nach Aufarbeiten und Trennen der

Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 erhielt man die oben genannten Verbindungen.

Beispiel 1_2

7oi- /2- (N-Me thyl- IM- phenyl amino )-äthyl7-thiodeoxyniipharia'in-6ß~al und 7ß-/2-(N-Methyl-N-phenylamino)-äthyl/-thiodeoxynupharidin-60(-ol

28 ecm einer Benzollösung mit 230 mg 6-Dehydrodeoxynupharidin, 320 mg 2-(N-Methyl-N-phenylamino)-äthylmethanthiosulfonat- und 1,5 g suspendiertes pulverisiertes Aluminiumoxid wurden in der Dunkelheit unter Stickstoff bei 15⁰C. 18 Stunden gelagert«. Nach Aufarbeiten und Trennen wie in Beispiel 1 erhielt man die oben genannten Verbindungen.

Beisp iel 1_3

Immonium-Ammonium-dichlorid von 7ß-/Z-(N-Methyl-N-phenylamino)-äthyiy-thiodeoxynupharidin-ooL-ol

Eine Dioxan-Wasser-Lösung aus 7ß-/2-(f\l-Methyl-N-phenylamino)-äthyl7-thiodeoxynupharidin-6<*-ol wurde mit einem 5-^igen Überschuß an Salzsäure behandelt. Dann wurde das Gefäß leicht erwärmt und vakuumevakuiert, wodurch man das obige Immonium-Ammoniumdichlorid erhielt.

6 0 9 8 3 2/0 8 5 2

- 18 Beispiel 14

Immoniumchloridsalz von 7ß-Carboxyrnethy"lthiodeoxynupharidinöot-ol

Eine Dioxan-Wasser-Lösung aus 7ß-Carbo-t-butoxymethylthiodeoxynupharidin-6c^-ol (Beispiel 10) wurde mit etwas mehr als einer zweifachen molaren Menge Salzsäure erwärmt. Nach Vakuumverdarnpfen des Lösungsmittels erhielt man die obige Verbindung.

Beisp iel 1_5

Natriumsalz von 7ß-Carboxymethylthiodeoxynupharidin-6<>(-ol Das Immoniumchloridsalz von 7ß-Carboxymethylthiodeoxynupharidin-6<^-ol (Beispiel 14) in Dioxan/Wasser wurde mit der zweifachen molaren Menge Natriumhydroxid behandelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt ir.an die obige Verbindung.

Beisp iel 1j5

7(*>-Methylthiomethylen-7-epideoxynupharidin-6ß-ol und 7ß-Methylthioäthylendeoxynupharidin-6/^-ol 90 ecm einer wasserfreien Lösung mit 600 mg 6-Dehydrodeoxynupharidin und einem 20-^igen molaren Überschuß.an 2-Brommethylmethylsulfid zusammen mit 0,5 g festem Natriumbicarbonat wurden 4 Stunden unter Stickstoff auf 80-90°C. gehalten. Nach Zugabe eines gleichen Volumens Äther wurde die Mischung mit 50 ecm 5-^iger wässriger Kaliumhydroxidlösung geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Nach Aufarbeiten und Trennen der Mischung wie in Beispiel 1 erhielt man die obigen Verbindungen.

Beispiel 1_7

Antifungale Wirksamkeit

Eine zur Durchführung antifungaler Tests geeignete Lösung aus 7-MTDOL wurde wie folgt hergestellt: eine 50 mg Probe aus 7-MTDOL

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- ¹⁹ - 2603H0

wurde in einer Mischung aus 30 mg Essigsäure und 1 ecm Dimethylsulfaxid gelöst und die erhaltene Lösung zum Inhibierung des Wachstums von Mikroorganismen in vitro verwendet. Für Vergleichszwecke uiurde in ähnlicher Weise eine Lösungsmittelkontrollprobe hergestellt, wobei 60 mg Essigsäure und 2 ecm Dimethylsulfoxid mit Wasser auf 100 ecm verdünnt wurden. Die Lösungen von 7-MTDOL und Bezugslösungsmittel wurden durch Filtrieren durch einen Seitz-Filter sterilisiert.i

Das Mycelialu/achstum von Blastomyces dermatitidis und Histoplasoia capsulatum wurde bis zum linde von 3 Wochen durch Konzentrationen von 80 bzw. 40yüg/ccm 7-MTDOL in Sabouraud Dextroseagar inhibiert. Die Sensibilität dieser beiden Fungi ist in Tabelle 2 gezeigte Das Wachstum von Trichophyton rubrum und Sporol;richum schenckii wurde bis zum Ende von 3 Wochen durch Konzentrationen von 100 /ug/ecm 7-MTDOL in Sabouraud Dextroseagar inhibiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.

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- 20 Tabelle 2

2603H0

Sensibilitäten der genannten Mikroorganismen gegen 7-MTDOL, ausgedrückt durch wöchentliche Messungen des Durchmessers der Kolonie (in mm) auf Sabouraud Dextroseagar bei 25 C. (Mycelialphase)

.Konzentr.	a	100	80	b	60	b	40	b	20	b	10	/ b	Histoplasma	moe	3	-·	5	Blastomvces	#1107	3	Trichophyton	rubrum	3	Sporotrichum	1	#1109	3
/ an·	b t	a	a	a	a	Essig-a	capsulatum	Woche	0	25	dermatitidis	Woche	T		#1112	6	schenckii	0	Woche	*
aktiv.	a	saure- '		2				2			l< ache				2
uexbind.	KOD νΓ ·ν* D		0	0	29		0	5		2	7		0	0	0
mcg/ml	1		0	27	1		0	1	5	9	0		T
0	0			0	T		T				0
	0	0	29		0	T		T	6	0	0	6
0		*	0	_	5	0	5	14	0		*
0	0		0	0		0				0
	0	0		5	7		5	15	0	*	.20
0		T	0		20	0	8	30	T		18*
0	0		0	5		0				10
	T	0		15	28		6	26	T	18* '	25
0		T 10	0		17	6	20	30	T		31
0	0		7	15		co				15
		0		16	18		18	22*	T	20	29
0		15	6		35	6	21	22*	11		*
0		10	15		8				20
	10		20	32		20	25*	10	25	*
0	22	10		40	7	20*	*	16		*
T		14	21		10				24
	21		35	40		20*	*	16	*	* '
T	14		11	*
9	16	35	16		* '
				*
9	15		12

Kontr.

a 5 20 25 19 36 40 13 20 b 3 20 24 16 34 40 13 19

15
12

25 24

Spur von Wachstum

Kolonie von der benachbarten Kultur überwachsen

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Beispiel IjJ

Durch Kombinieren der folgenden Bestandteile in den angegebenen Geuiichtsverhältnissen wurde ein flüssiges pharmazeutisches Präparat hergestellt:

aktive Verbindung 20

Zitronensäure 20

Saccharin . 3

synthe. Wildkirschenaroma 2

Äthanol (95 %) 25

Wasser 30

Die flüssige Formulierung ujurde gründlich zu einem Elixier gemischt, das etwa 200 mg aktiven Bestandteil pro g Lösung rnthielt.

Zur Herstellung weiterer Präparate können die folgenden Verbindungen verwendet werden:
7ß-Fiethylthiodeoxynupharidin-6Ä-ol
7ß-Isobutylthiodeoxynupharidin-6(X-ol

7ß-(2-Hexenyl)-thiodeoxynupharidin-6<>i-ol

7ß-(i-Propinyl)-thiodeoxynupharidin-6&-ol 7ß-(i-Cyclohexenyl)-thiodeoxynupharidin-6$(-ol

Beispiel 1_9

Durch Mischen der Verbindungen von Beispiel 18 in den angegebenen Geuiichtsverhältnissen wurden mehrere trockene feste pharmazeutische Präparate hergestellt:

aktive Verbindung 50

Natriumeitrat 25

Algin —säure 10

Polyvinylpyrrolidon 10

Magnesiumstearat 5

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Nach gründlichem Mischen jedes trockenen Präparates wurden Tabletten einer solchen Größe gestanzt, daß jade 100 mg aktiven Bestandteil enthielt..
Beispiel 20

Durch Mischen der in Beispiel 18 genannten Verbindungen in dsn angegebenen Geu/ichtsverhältnissen u/urden verschiedene trockene feste pharmazeutische Präparate hergestellt:

aktive Verbindung 50

Calciumcarbonat 20

Polyäthylenglykol (durchschnittl.
Molekulargewicht 4000) 30

Die so erhaltenen trockenen festen Mischungen wurden zur Erzielung einheitlicher pulverisierter Produkte gründlich gerührt Man füllte u/eiche elastische und harte verschlossene Gelatinekapseln mit diesen pharmazeutischen Präparaten in ausreichender Menge, so daß jede Kapsel 250 mg aktiven Bestandteil enthielt.

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Die in den obigen Formeln enthaltenen -Reste sind insbesondere u.a. wie folgt definiert:

η = O, 1 oder 2

R χ= H, Alkyl mit 1-8 C-Atomen, z.B. 1-6 bzw. 1-4 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl oder Octyl, oder Acyl mit 1-8 C-Atomen, z.B. 1-6 bzw. 1-4 C-Atomen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl;

R₁= H, Methyl, Äthyl< oder Propyl; Aralkyl, z.B. ein Rest, der sich von Phenyl, Tolyl oder XyIy 1 bzw. Naphthyl ableitet und mit einer Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe verbunden ist,

z.B.
COOH, COOR¹ (worin R¹ »/Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl!)_} Alkoxy OR¹ oder Thioalkoxy SR¹, wobei R¹ wie oben definiert ist;

Ketogruppen enthalten insbesondere 3 oder 4 C-Atomen; Halogen ist F, Cl, Br oder J;
R₂= Alkyl mit 1-6 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl; Cycloalkyl, insbesondere mit 3, 4, 5 oder 6 Ringatomen; Alkenyl, wie Vinyl, Crotyl, Pentenyl oder Hexenyl; Alkdienyl, wie Butadienyl, Alkinyl, wie Acetinyl, Butinyl, Pentinyl oder Hexinyl bzw. Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl- oder Cycloalkdienylreste, z.B. abgeleitet von Cyclohexan oder Cyclpentan;

Halogensubstituenten stehen für Fl, Cl, Br und J; die in den verschiedenen Subst.ituenten (z.B. Amidogruppen) genann- __ ten Alkylgruppen haben 1-6, insbesondere 1-4, C-Atome, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl; die Acylgruppen entsprechen den unter R genannten Gruppen;

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= Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentylj Aralkyl ist ähnlich wie oben unter R^ definiert, wobei die Alkylgruppe Jeweils nur 1 oder 2 C-Atome enthält

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Claims (1)

1. Paten tansprüche

   (\J- Arzneimittel, enthaltend einen pharmazeutischen Träger und eine Verbindung der Formel:

   R,

   (CH,) SR,. 2 η 3

   in welcher η für eine Zahl von 0 bis 2 steht, R _#Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 8 C-Atomen oder eine Acylgruppe mit bis zu 8 C-Atomen bedeutet, R für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen, eine Aralkylgruppe mit bis zu 10 C-Atomen in der Arylgruppe und bis zu 3 C-Atomen in der Alkylgruppe, Carboxy, eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, Amino, Amido, Hydroxy, eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen,/Aldehydo, Halogen, Nitro, Witrilo, Mercapto, eine Thioalkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen und einen heterocyclischen Teil steht,

   *
   / eine Ketogruppe mit bis zu 4 C-Atomen,

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   - 26 - 2603U0

   R Alkyl, cyclisches Alkyl, Alkenyl, cyclisches Alkenyl, Alkinyl und cyclisches Alkinyl mit bis zu 6 C-Atomen einschließlich substituierter Analoge derselben, in u/elchen ein Substituent Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Phenylamino, Diphenylamino, Alkylphenylamino, Hydroxyl, acyliertes Hydroxyl, Carboxy oder Carbalkoxy, eine Alkyl- oder Acylgruppe mit jeweils bis zu 6 bzu. bis zu 8 C-Atomen ist, bedeutet,

   R, eine Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen oder eine Aralkylgrupps mit bis zu 2 C-Atomen in der Alkylgruppe und 10 C-Atomen in der Arylgruppe bedeutet,

   und die pharmazeutisch annehmbaren Metall-, Säureadditions- unc Ammoniumsalze dieser Verbindungen.

   2,- Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 7ß-Hethylthiodeoxynupharidin-6t<-ol enthält.

   3.- Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 7ß-Isobutylthiodeoxynupharidin-6ot-ol enthält.

   4.- Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 7ß-(2-Hexenyl)-thiodeoxynupharidin-6<X-ol enthält.

   5.- Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ss 7ß-(i-Propinyl)-thiodeoxynupharidin-6ö(-ol enthält.

   6,- Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 7ß-(i-Cyclohexyl)-thiodeoxynupharidin-6(*-ol enthält.

   Der Patentanwalt:

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