DE2602952A1

DE2602952A1 - Antimikrobiell wirksame carbamylguanidin-verbindungen

Info

Publication number: DE2602952A1
Application number: DE19762602952
Authority: DE
Inventors: Julius Diamond
Original assignee: Cooper Laboratories Inc
Current assignee: Cooper Laboratories Inc
Priority date: 1975-02-03
Filing date: 1976-01-24
Publication date: 1976-12-23
Also published as: US4022962A; FR2299021B1; CA1070684A; GB1531924A; FR2299021A1; AU1048676A; US4115448A; JPS51101920A; US4115447A

Description

Es werden antimikrobiell wirksame Verbindungen offenbart, die der Formel

Z-B-Y-B'-Z .nHA

entsprechen, wobei B gleich Carbamylguanidino oder Thiocarbamylguanidino und B¹ gleich B oder Biguanidino ist, unter der Voraussetzung, daß B¹ lediglich dann Biguanidino ist, wenn B carbamylguanidinogebunden an Y über den Guanidinoanteil der Gruppe vorliegt, Y gleich ein zweiwertiger organischer Rest aus der Gruppe C₃-C₁₂ Alkylen, C₅-C₁₂ Cycloalkylen, C₅-C₁₂ CycloalkylenBis (niederalicyl j Cg-C₁₂ Arylen und niederes Alkylarylen, C7-C12 Arylenniederesalkyl, und C8-C-I2 Arylenbis (niederalkyl) und Z aus der Gruppe aus C-j-C-j2 Alkyl, C4-C12 Dialkylaminoalkyl, C3-C12 Alkenil, C3~C₁₂ Alkynil, C3-C12 Cycloalkyl, C₄-C-J2 Cycloalkylalkyl, Ci-Ci₀-Alkoxy,-C-i₀-C2 Alkyl mit einem gesamten Kohlenstoffgehalt von C3-C14, C-i-C-jQ-Alkylthio-Cfo-C2~^a1-kyl mit einem gesamten Kohlenstoffgehalt von C3-C14, Phenoxy-C2-C6-alkyl, Phenylthio-C2-C6~ alkyl, Ce-C-]4 Aryl, C7-C14 Aralkyl und Arylcycloalkyl, und C6-C-J4 Aryl und Aralkyl substituiert mit einem oder mehreren Resten aus der Gruppe aus niederem Alkyl, Trifluormethyl, niederem Alkoxy, Trifluormethoxy, Phenoxy, niederem Alkylthio, Halogen, Nitro, Cyano, C2-C6 Acyl, Benzoyl, Alkoxycarbonyl, diniedrigem Alkylamino, niedrigem Alkylsulfonyl, Fluorsulfonyl und Alkylsulfinyl, ist, η = 0, 1/3, 1/2, 2/3, 1, 2 und HA ist eine anorganische oder organische Säure.

Die Erfindung betrifft neuartige Verbindungen, die als oberflächlich anzuwendende antimikrobielle Mittel geeignet sind und insbesondere antimikrobielle Verbindungen, die an den Zähnen adsorbiert werden und gegen Mikroorganismen wirksam sind, die Zahnbelag toerUrsachen.

6098S2/106G

Zahnbelag ist ein weicher, zäher bakterieller Niederschlag, der sich auf der Oberfläche der Zähne bildet. Derselbe wird durch die !iirkung bestimmter Bakterien, und zwar S.mutans, A. viscosus und A. naeslundi, auf die Carbohydrate in dem I-lund ausgebildet. Bezüglich der zahlreichen antimikrobiellen Mittel, die bezüglich deren Wirksamkeit die Zahnbelagbildung zu inhibieren untersucht worden sind, ist lediglich bezüglich 1,6-bis(p-Chlorphenylbiguanidino)hexan (Chlorhexidin) und 1,6-bis-(2-Äthylhexylbiguanidino)hexan (Alexidin) berichtet worden, daß dieselben klinisch wirksame Mittel gegen Zahnbelag darstellen. Diese Mittel sind jedoch extrem starke organische Basen, und somit sind dieselben fast vollständig kationisch bei dem in dem Mund vorherrschenden p„-Wert und leiden an den folgenden Nachteilen: (1) dieselben werden vorzugsweise an der Mundschleimhaut und nicht so sehr an den Zähnen adsorbiert, (2) dieselben sind extrem bitter schmeckende Substanzen, (3) dieselben führen zu einer örtlichen Reizung der Mundschleimhaut und der Zunge, (4) bei Verschlucken werden dieselben an der gastrointestinalen Schleimhaut adsorbiert.

Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe besteht somit darin, neuartige Verbindungen zu schaffen, die als oberflächlich anzuwendende antimikrobielle Mittel geeignet sind. Ein weitere erfindungsgemäße Aufgabe besteht darin, neuartige antimikrobielle Verbindungen zu schaffen, die an den Zähnen adsorbiert werden und Inhibitoren der zum Zahnbelag führenden Bakterien sind, die weiterhin im wesentlichen gegenüber Säugetieren bei oraler Verabreichung nicht toxisch und weiterhin im wesentlichen geschmackslos sind.

Es wurde nun gefunden,daß diese der Erfidung zugrundeliegenden Aufgaben dadurch gelöst werden, daß antimikrobielle Verbindungen zur Verfügung gestellt werden, die zu den bis-Biguanidinen gehören, bei denen jedoch eine oder beide der stark basischen Biguanid-Funktionen durch schwächere basische Funktionen ersetzt worden sind, und zwar durch Carbamylguanidino oder Thiocarbamylguanidino. Erfindungsgemäß werden somit neuartige Verbindungen der Formel

809862/10-6 β ~³~

Z-B-Y-B'-Z .nHA

wobei B gleich Carbamylguanidino oder Thiocarbamylguanidino und B¹ gleich B oder Biguanidino ist, unter der Voraussetzung, daß B¹ lediglich dann Biguanidino ist, wenn B carbamylguanidinogebunden an Y über den Guanidinoanteil der Gruppe vorliegt, Y gleich ein zweiwertiger organischer Rest aus der Gruppe C₃-C₁₂ Alkylen, C₅-C₁₂ Cycloalkylen, C₅-C₁₂ Cycloalkylenbis(niederalkyl), Cg-C₁₂ Arylen und niederes Alkylarylen, C₇-C₁₂ Arylenniederesalkyl und Co-C₁₂ Arylenbis(niederalkyl) und Z aus der Gruppe aus C₁-C₁₂ Alkyl, C₄-C₁₂ Dialkylaminoalkyl, C₃-C₁₂ Älkenil, C--C₁₂ Alkynil, C₃-C₁₂ Cycloalkyl, C₄-C₁₂ Cycloalkylalkyl, C.-C₁₀-Alkoxy-C_1o-C₂-alkyl mit einem gesamten Kohlenstoffgehalt von C₃-C₁₄, C₁-C₁Q-Alkylthio-C. _Q-C₂-alkyl mit einem gesamten Kohlenstoffgehalt von C₃-C₁₄, Phenoxy-Cj-Cg-alkyl, Phenylthio-^-Cg-alkyl, Cg-C₁₄ Aryl, C₇-C₁₄ Aralkyl und Arylcycloalkyl und Cg-C₁₄ Aryl und Aralkyl substituiert mit einem oder mehreren Resten aus der Gruppe aus niederem Alkyl, Trifluormethyl, niederem Alkoxy, Trifluormethoxy, Phenoxy, niederem Alkylthio, Halogen, Nitro, Cyano, C₂-Cg Acyl, Benzoyl, Alkoxycarbonyl, diniederem Alkylamino, niederem Alkylsulfonyl, Fluorsulfonyl und Alkylsulfinyl ist, η = O, 1/3, 2/3, 1/2, 1, 2 und HA ist eine anorganische oder organische Säure. Niederes Alkyl bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "Carbamylguanidino" schließt sowohl nicht substituierte als auch durch niedere Alkylgruppen substituierte Gruppen ein und entspricht der Formel

O NH

• -NH-C-NH-C-N-1

wobei R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe sein kann. In gleicher.Weise kann die Biguanidinogruppe durch Alkyl substituiert sein und der Formel

609852/1066 -4-

602952

-A-

NH NH

Il Il

-NH-C-NH-C-N-

entsprechen, wobei R der obigen Definition entspricht.

Die Mittelgruppe Y kann mit den substituierten Guanidinogruppen B und B¹ entweder über den Guanidinoanteil der Gruppe oder über den Carbamyl oder Thiocarbamylanteil verbunden sein. Somit gehören zu den erfindungsgemäßen Verbindungen die folgenden Strukturen.

X NH NH X
Z-NH-C-NH-C-NR-Y-NR-C-NH-C-NH-Z .nHA

NH X X NH Z-NR-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NR-Z .nHA

X NH NH NH Z-NH-C-NH-C-NR-Y-NR-C-NH-C-NHZ .nHA

NH X NH NH Z-NR-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NR-Z .nHA

wobei X gleich O oder S ist und die anderen Symbole der obigen Definition entsprechen.

Wenn auch die erfindungsgemäßen Verbindngen in Beziehung zu den bis-Biguaniden stehen, sind dieselben doch wesentlich schäwchere Basen aufgrund des Austauschs einer oder beider der Biguanidino-Funktionen durch eine Carbamylguanidino- oder Thiocarbamylguanidino-Funktion. Die erfindungsgemäßen Carbamylguanidino-Verbindungen, die die zweckmäßige antimikrobielle Wirksamkeit der bis-Biguanidverbindungen beibehalten, ergeben erhebliche Verbesserungen gegenüber den letzteren Substanzen. Die erfindun§sgemäßen Carbamylguanidinoverbindungen führen zu einer Biddung an die Zähne und sind im wesentlichen geschmackslos, sowie bei oraler Verabreichung gegenüber Säugetieren nicht toxisch. Da die Carbamylguanidinoverbindungen schwächere Basen als die bis-Biguanidinoverbindungen sind, können die ersteren Verbindungen als hervorragende Liganden in deren nicht-kationischer Form unter Chelatbildung mit Calcium dienen. Somit sind die erfindungsgemäßen Carbamylguanidino-Verbindungen in der Lage sich an das

6098S2/10eS _ ₅ _

•Hydroxypatit der Zähne über Chelatbildung mit den Oberflächen-Calciumionen des Hydroxyapatitkristallgitters der Zähne zu binden. Die bis-Biguanidino-Verbindungen, die fast vollständig in ihrer kationsischen Form bei physiologischen ρ -Werten vorliegen, sind nicht in der Lage als gute Liganden mit den Calciuraionen zu dienen.

In dem Y-Anteil der neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen können die aliphatischen Gruppen geradkettig oder verzweigt sein. Geeignete Gruppen für den Y-Anteil sind unter anderem die folgenden: C₉-C₁₀ Alkylen, z.3. Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen, Nonamethylen, Decamethylen, Undecamethylen, Dodecaraethylen, Iiethyläthylen, 1 ,3-Butylen, 2,3-Butylen, 1 , 3-3Ieopentylen, 2,5-Dimethyl-2,5-hexylen, C₄-C₁₀ Alkenylen, z.B. 2-Buten-1 ,4-diyl, C₄-C₁₃ Alkynileii, z.B. 2-Butin-1,4-diyl, C--C₁₂ Cycloalkylen, z.B. 1,2-Cyclopentylen, 1,2-Cyclohexylen, 1,3-Cyclohexylen, 1,4-Cyclohexylen, 1,6-Cyclodecylen, 1,2-Cycloheptylen, 1,2-Cyclooctylen, C₅-C₁₂ Cycloalkylenbis(niederes alkyl), z.B. 1,4-Cyclohexylendimethyl, 1,2-Cyclopentylendimethyl, 1,2-Cyclobutylendimethyl, 1,1-Cyclopropylendimethyl, 173-Cyclopentylendimethyl, 1,3-Cyclopentylendipropyl, Cg-C₁₂ Arylen, z.B. 1,2-Phenylen, 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen, 2,5-Toylen, 2,4-Tolylen, 2,6-Tolylen, 3,4-Tolylen, 2,5-p-Xylylen, 2,5-o-Xylylen, 4,4'-p-Biphenylen, 1,2-Naphthylen, 1,5-Naphthylen, 1,3-Naphthylen, 2,3-Naphthylen, 2,6-Naphthylen, 2,7-Naphthylen, C₇-C₁- Arylenniederesalkyl, z.B. α,α'-m-XyIylen.

Bezüglich dieser Gruppen sind die bevorzugten Gruppen die C.-Qn Alkylene, geradkettig und verzweigtkettig, C₅-Cg Cycloalkylen, C₅-Cg Phenylenniederesalkyl und Cg Phenylenbis(niederesalkyl). Stärker bevorzugt als Y-Gruppe sind Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, 1,4-Cyclohexylendimethyl und α,α'-m-Xylylenreste.

Bevorzugt bezüglich der Gruppe B und B¹ sind die Carbamylguanidinogruppen und die diese Gruppen enthaltenden bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, bei denen der Guanidinoanteil der Gruppe mit der mittleren Gruppe Y verbunden ist. Somit sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, die der Formel

609852/1086

O NH NH O

Z -NH-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NH-Z . nIIA

Geeignete Gruppen für Z in den neuartigen Verbindungen sind unter anderem: C₁-C₁₂ Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, 1-Propyl, 1-Butyl, 1-Pentyl, 1-Hexyl, 1-Heptyl, 1-Octyl, 1-Honyl, 1-Decyl, 1-ündecyl, 1-Dodecyl, 2-Dropyl, i-Butyl, t-Butyl, 2-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 2-Äthylbutyl, 1-Methylhexyl, 2-Äthylhexyl, 2-Methylheptyl, 1,5-Dimethylhexyl, 1 ,3-Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, C₄-C₁₂ Dialkylaminoalkyl, z.B. Diäthylaminoäthyl, 2(N-Piperidino)äthyl, 2-(N-Morpholino)äthyl, C₃-C₁₂ Alkenyl, z.B. Allyl, 1O-Undecenyl, 2-Äthyl-2-hexen-1-yl, 2,4-Dimethyl-2-penten-3-yl, 9-Decenyl, 5-Hexen-3-/l, C₃-C₁₂ Alkynyl, z.B. Propargyl, 2-Butynyl, 2-Pentynyl, 2-Dodecynyl, 3-3utynyl, 4-Äthyl-1-hexyn-3-yl, C₃-C₁₂ Cycloalkyl, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, 2-Methylcyclopentyl, 3-Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl, 3-Methy!cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 2-Isopropyl-5-methylcyclohexyl, S-Isopropyl-e-methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Adamantyl, Cgclodecyl, Cyclododecyl, C₄-C₁₂ Cycloalkylalkyl, z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, 1-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclohexylpropyl, Cycloocty!methyl, C₁-C₁₀ AIkOXy-C₁_-C₂-alkyl, z.B. 2-Äthoxyäthyl, 2-Butoxyäthyl, 2-Hexoxyäthyl, 2-Hexoxypropyl, C₁-C₁ -AIkYItIIiO-C_1n-C₉-alkyl, z.B. 2-Äthylthioäthyl, 2-Butylthioäthyl, Aryloxy-C₂~Cg-alkyl, z.B. 2-Phenoxyäthyl, 4-Phenoxybutyl, Phenylthio-C₂-Cg-alkyl, z.B. 2-Phenylthioäthyl, Cg-C₁ . Aryl z.B. Phenyl, 4-Biphenylyl, 1-Naphthyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyl, C₇-C₁₄ Aralkyl, z.B. Benzyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl, C₉-C₁₄ Arylcycloalkyl, z.B. 2-Phenylcyclopropyl, Cg-C₁₄ Aryl und Aralkyl substituiert mit Gruppen, wie: niederes Alkyl, z.B. 2-Tolyl, 3-ToIyI, 4-Tolyl, 2-Isopropylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-Hexylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 2,6-Diäthylphenyl, 2,6-Diisopropylphenyl, 2-fithyl-6—methylphenyl, 2-Methyl-6-isopropylphensrl, 2,4,5 -Tr ime thy !phenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl,

809852/1085 . ₇ -

Trifluormethyl, z.B. 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3,5-bis(Trifluormethyl)phenyl, 2-Trifluormethylbenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 4-Trifluormethyl- ^enzyl, niederes Alkoxy, z.B. 2-Methoxyphenyl, 4-Ilethoxyphenyl, 4-Äthoxyphenyl, 4-Butoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, Trifluormethoxyaryl, z.B. 4-Trifluormethoxyphenyl, Phenoxy, z.B. 4-Phenoxyphenyl, niederes Alkylthio, z.B. 3-Methylthiophenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Äthylthiophenyl, Halogen, z.B. 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Jodphenyl, 4-Chlor-1-naphthyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichcborphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4-Dibromphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,3,4,5-Tetrachlorphenyl, 2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl, 2-Chlorbenzyl, 3-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Brorabeznyl, 4-Brombenzyl, 2-(4-Chlorphenyl(äthyl, Nitro, z.B. 2-Witrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Nitrobenzyl, Cyano, z.B. 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, Acyl, z.B. 2-Acetylphenyl, 3-Acetylphenyl, 4-Acetylphenyl, 4-Acetylbenzyl, Benzoyl, z.B. 4-Benzoylphenyl, niederes Alkoxycarbonyl, z.B. 2-Äthoxycarbonyl, 3-Äthoxycarbonyl, 4-Äthoxycarbonyl, diniederes Alkylamino, z.B. 3-Dimethylaminophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, niederes Alkylsulfonyl, z.B. 4-Butylsulfonylphenyl, 4-Methylsu£fonylphenyl_f Fluorsulfonyl, z.B. 3-Fluorsulfonylphenyl, niederes Alkylsulfinyl, z.B. 3-Methylsulfinylphenyl, 4-Methyisulfanylphenyl, gemischte Substituenten, z.B. 4-Brom-2,6-dimethylphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 5-Chlor-2-methylphenyl, 2-Chlor-5-trifluormethylphenyl, 4-Chlor-3-trifluormethylphenyl, 2-Chlor-4-nitropheny1, 2-Chlor-4-nitrophenyl, 2-Chlor-5-nitrophenyl, 4-Chlor-2-nitrophenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2-Methoxy-4-nitrophenyl, 2-Methoxy-5-nitrophenyl, 4-Methi-2-nitrophenyl, 4-Methyl-3-nitrophenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 3-Chlor-2-methoxyphenyl, 4-Chlor-2-methoxyphenyl, 2-Fluor-3-nitrophenyl, 2-Fluor-5-nitrophenyl, 3-Chlor-2-phenoxyphenyl, 3-Chlor-2,4-dimethoxyphenyl, 4,5-Dimethy1-2-nitrophenyl, 4-Methylthio-3-chlorphenyl; Phenylgruppen substituiert mit Hydroxyl, Carboxyl, Carboxamido, N-Niederemalkylcarboxamido, Ν,Ν-Diniederesalkylcarboxamido, Amino, niederes

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Axyloxy, Mercapto, Sulfonsäure, SuIfonylchlorid, Sulfonamide, niedere Alkylsulfonamido und diniedere Alkylsulfonamidogruppen können ebenfalls als Z angewandt werden.

Von diesen Gruppen sind die bevorzugt® Z-Gruppen C.-C,*_o Alkyl, geradkettig und verzweigtkettig, C₅-C₉ Cycloalkyl, C,-C Cycloalkylalkyl, Phenyl, iJaphthyl, Piienyl-C.-C₄-alkyl, Phenyl-C.,-cyxcloalkyl, C₁-C₄-Al]Cy!phenyl, C₁ -C₃ Alkylbenzyl, Trifluorlaethylphenyl, Trifluormethylbenzyl, C₁-C. Alkoxyphenyl, Trifluormethoxyphenyl, Phenoxyphenyl, C₁-C₄ Alkylthiophenyl, Halogenphenyl, Fachogenbenzyl, C₁-C₄ /\cylphenyl, C.-C₄ Alkoxycarbonylphenyl, C₁-C₄ Alkylsulfony!phenyl und Fluorsulfonylphenyl. Stärker bevorzugte Gruppen sind 2-Äthylhexyl, 1,5-Dimethylhexyl, 1,3-Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, Cyclohexy!methyl, Phenyl, 4-Tolyl, 1-Phenyläthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluorniethylphenyl, 4-Äthoxyphenyl, 3-Methylthiophenyl, 4-Methylthiophenyl, 2 Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Brompheny1, 4-Bromphenyl, 4-Jodphenyl, und 4-ZIethylthio-3-chlorphenyl.

Durch Kombination der oben beschriebenen Gruppen können unterschiedliche antimikrobiell Verbindungen hergestellt werden. Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, die die höchste antimikrobielle Wirksamkeit zeigen und auf der Oberfläche der Zähne adsorbiert werden. Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, die der Formel

O NH NH O Z-NH-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NH-Z .nHA

entsprechen, wobei Y aus der Gruppe aus Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, 1,4-Cyclohexylendimähyl und α,α'-m-Xylylenresten und Z aus der Gruppe aus 2-Äethylhexyl, 1,5-Dimethylhexyl, 1,3-Dimethylhexyl, 1,4-Dimethylpentyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Äthoxyphenyl, 3-Methylthiophenyl, 4-Methylthiophenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Brompheny1, 4-Bromphenyl, 4-Jodphenyl und 4-Methylthio-3-chlorphenylresten ausgewählt sind.

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Es ist zu beachten, daß der Ausdruck Diniederalkylaminosubstituiertes Phenyl sowohl Verbindungen einschließt, bei denen die Alkylgruppen getrennt sind als auch Verbindungen, bei denen die zwei mit dera Stickstoffatom verknüpften Alkylgruppen einen Teil eines homocyclischen oder heterocyclischen Rings darstellen.

Es ist allgemein auf dem Gebiet der Pharmakologie bekannt, daß Säure-Additionssalze von pharmakologisch wirksamen Aminverbindungen nicht zu einer Veränderung der Wirksamkeiten bezüglich der freien Basen dühren. Die Salze stellen lediglich einen geeigneten Solubilisierungsfaktor dar.

Die erfindungsgemäßen Carbamylguanidinoverbindungen können in deren pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze vermittels herkömmlicher Verfahren überführt werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen, deren Säurekomponente in der vorgesehenen Dosis pharniakologisch annehmbar ist. Geeignete Salze sind diejenigen die aus anorganischen Säuren oder organischen Säuren hergestellt sind. Zu derartigen Säuren gehören: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, SuIfansäure, die Polyphosphorsäuren, Phosphorsäure, Monofluorphosphorsäure, Glyzerophosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, 2,3-Dihydroxypropionsäure, 2uckersäure, Glukonsäure, Lactobionsäure, Phenylessigsäure, Cyclohexylcarbonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Kampfersäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phthalsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Nikotinsäure und dgl. Bevorzugte Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und Glukonsäure.

Die die Carbamylguanidino- oder Thiocarbamylguanidinogruppe enthaltenden Verbindungen können durch die allgeeine Reation eines organischen Isocyanates oder Isothiocyanates mit einem substituierten Guanidin gemäß dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema hergestellt werden:

609852/1068 _1n

NH X NH

R-NCX + H₂NCNH-R¹ > R-NH-C-NH-C-NH-R¹

wobei R und R¹ organische Reste darstellen und X Sauerstoff oder Schv7efel ist.

Das Verfahren zum Durchführen dieser Reaktion ist beschrieben in Curd, J. Chem. Soc, 1949, 1732-1738.

Um eine erfindungsgemäße Bis-Carbamylguanidino-Verbindung der Art

0 NH NH 0 Z-NHC-NHC-NR-Y-NR-C-NH-C-NH-Z

herzustellen, wird ein Mol einer bis-Guanidinoverbindung der Formel

NH NH H₂N-C-NR-Y-NR-C-NH₂

mit zwei Molen eines Isocyanates der Formel

Z-NCO

vermittels der oben angegebenen Verfahrensweise zur Umsetzung gebracht. Die entsprechende Verbindung, die anstelle von Sauerstoff Schwefel aufweist, d.h. eine Verbindung der Formel

S NH NH S Z-NHCNHCNR-Y-NRCNHCNH-Z

wirl in analoger Weise hergestellt vermittels Umsetzen von 2 Molen eines Isothiocyanates der Formel Z-NCS mit einem Mol einer bis-Guanidinoverbindung. Das Isothiocyanat kann ausgehend von dem entsprechenden Isocyanat durch Reaktion mit 0,0'-Diäthyldithiophosphat nach dem Verfahren gemäß der US-Patentschrift 3 409 656 hergestellt werden.

Wenn eine Verbindung der Formel

NH 0 0 NH Z-NR-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NR-Z

herzustellen ist, wird ein Mol eines geeigneten Diisocyanates der Formel

OCN-Y-NCO

609882/1066 - 11 -

mit zwei Molen eines Guanidins der Formel

NH
Z-NR-C-NH₂

unter den weiter oben angegebenen Bedingungen zur Umsetzung gebracht. In gleicher Weise kann die analoge Verbindung, die anstelle von Sauerstoff Schwefel enthält, d.h. der Formel

NH S S NH Z-NR-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NR-Z

entspricht, durch das gleiche Verfahren unter Anwenden eines Diisothiocyanates anstelle des Diisocyanates hergestellt werden.

Da sowohl Guanidine als auch Isocyanate leicht aus den entsprechenden Aminoverbindungen hergestellt werden können, können die neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen aus geeigneten und leicht zugänglichen Aminen synthetisiert werden. Aminogruppen können in Isocyanatgruppen durch Umsetzung mit Phosgen CoCl₂ umgewandelt werden. Eine spezielle Synthese für das Herstellen von Diisocyanaten vermittels dieser Reaktion findet sich in der GB-PS 901 337.

Die für die Synthetisierung der erfindungsgemäßen Verbindungen erforderlichen Guanidine oder bis-Guanidine können aus den entsprechenden Aminen durch die allgemein bekannte Reaktion mit Natriumcyanamid oder durch Reaktion mit S-Methylisothioharnstoffsulfonat nach dem Verfahren gemäß der US-PS 1 737 192 hergestellt werden.

Somit läßt sich die Synthese von Verbindungen entweder der Formel

0 NH NH 0

JL tf H Il

Z-NH-C-NH-C-NR-Y-NR-C-NH-C-NH-Z

oder der Formel

NH 0 0 NH Z-NR-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NR-Z

aus leicht zugänglichen Aminen und Diaminen anhand des folgenden Schemas wiedergeben.

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- 12 -

CJT !NJ

ZN-C=X

A X

^A Il

(R=H) C₁C₀₁

Z-NHR

H₂NCN or ^CH3^SC\

NH Z-NRUNH₂

X NH NH X

Il Il Il Il

Z-NHCNHCNR-Y-NRCNHCNH-Z

1/2H₂SO₄

NH

Il

fl

H₂NCNHR-Y-NRCNH<

CH3SC

HRN-Y-NHR

(R-H) ClCCl

X=C=N-Y-N=C-X

X ^f X NH Z-NRCNHCNH-Y-NHCNHCNR-Z '1/2H₂SO₄

N)
I

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denenB¹ eine bis-Guanidinogruppe darstellt, d.h. Verbindungen der Formel

ü mi im 'au

Il If II II

Z-NH-C-NII-C-NR-Y-NR-C-LiE-C-NIi-Z¹

können durch umsetzen eines substituierten Amidinoharnstoffs der

Formel

O ΜΙ

Z-NH-C-NH-C-wR-Y-rtHR.2HCl mit einem substituierten Cyanoguanidin der Formel

im

Z¹NH-C-ImK-C= N

gemäß dem Verfahren nach der US-PS 2 548 654 hergestellt werden. Die substituierten Amidinoharnstoffe können durch umsetzen eines .'iols eines substituierten Cyanoharnstoffs mit einem 2Io 1 eines Diaminmonohydrochlorides ger.iäß der folgenden Reaktion hergestellt werden. _

Z-IiH-C-NE-CSN + HEIJ-Y-NHR. HCl »

O KH
Z -IiH-C-NH-C-NR-Y-NKR. HC1

Der erforderliche substituierte Cyanoharnstoff kann durch Umsetzen eines Isocyanates der Formel 2-ITCO mit Cyanamid und Natriumhydroxid hergestellt werden, wie beschrieben durchKurzer und Powell, Ogganic Syntheses, 36 (1956) Seiten 3-12 (Wiley).

Die für diese Synthese erforderlichen substituierten Cyanoguanidine können durch Umsetzen des entsprechenden Aminhydrochlorides mit Natriuracyanamid Ka₂N(CN) gemäß allgemein bekanntem Verfahren hergestellt werden oder durch Uiasetzen des entsprechenden Amins mit dem Addukt aus Dicyanaraid und Chlorwas ser stoff säure, we beschrieben von Ällenstein, Zeitschrift Anorganische Allgem. Chera. 322, 255-75 (1953) .

Die Reaktion der substituierten Cyanoharnstoffe nit Diaminen kann ebenfalls zum Herstellen von erfindungsgeraäßen Verbindungen der Formel

— 1 " —

8098 5 2/1088

ο ππ

II II

angewandt herden.. Wenn sonit zwei I'öle eines substituierten Cyano

harnstoffs der Formel .,

Z-IJH-C-SH-C=In mit einem Hol eines Diamindihydrochlorides der Formel

RII-Y-NIiR. 2 HCl

zur Umsetzung gebracht v/erden, können Verbindungen der oben beschriebenen Art erhalten werden.

Es versteht sich für den einschlägigen Fachmann, daß Verbindungen nit Substituenten, die aktive Wasserstoffatome enthalten, d.h. Wasserstoffatome, die sich mit Isocyanten oder Isothiocyanaten umsetzen, nicht bei der direkten Reaktion der Guanidinoverbindung mit dem Isocyanat geaäß dem obigen Schema angewandt werden können. Um bis-Carbamylguanidino-Verbindungen zu erhalten, die Gruppen mit aktiven Wasserstoffatomen enthalten, muß eine aktive Wasserstoffatomstelle in dem Vorläufer durch eine nicht aktivven Wasserstoff enthaltende Gruppe blockiert v/erden. Die blockierende Gruppe kann nach Abschluß der Reaktion zwischen dem Guanidin und dem Isocyanat entfernt werden.

So kann z.B. eine erfindungsgemäße Verbindung, die eine Carboxylgruppe in dem Z-Anteil des Moleküls aufweist, durch Anwenden eines ümsetzungsteilnehmers hergestellt werden, der eine veresterte Carboxylgruppe in dem Z-Anteil des Reaktionsteilnehmers aufweist, nachdem die Reaktion zwischen der Guanidinoverbindung und dem Isocyanat abgelaufen ist, kann die Estergruppe vermittels allgemein bekannter Verfahrensweisen hydrolysiert werden, wodurch man eine bis-(Carbamylguanidino)-Verbindung erhält, die eine Carboxylgruppe aufweist. In ähnlicher Weise können Raaktionsteilnehmer, die eine durch Bildung, einer Schiff'sehen Base oder Amid blockierte Aminogruppe und durch Acylierung blockierte Hydroxylgruppen enthalten, für die Herstellung der erfindungsgeäaäßen bis(Carbamylguanidino-Verbindungen angewandt werden. Die blockierenden Gruppen können anschließend duch allgemein bekannte Verfahrensweise entfernt werden

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QRtGlNAL

u nter Ausbilden von Verbindungen, die Araino-oder Hydroxylgruppen enthalten.

In gleicher Weise können weitere chemische Umwandlungen, an Jen in dem Fettanteil der erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegenden Substituentengruppen dufchgeführt werden. ,So können z.B. nitrogruppen in Aminogruppen vermittels allgemein bekannter Verfahrensweisen reduziert werden. Die so gebildeten Itaiinogruppen können in Amidogruppen umgewandelt v/erden vermittels Reaktion mit einaia Säureanhydrid, können in Phenole durch Diazotierung und anschließend daran durch Reaktion mit Wasser umgewandelt v/erden, oder es kann eine Umwandlung in i-lercaptane durch nachfolgende Reaktion nit Kaliuraxaiithat und Wasser erfolgen. Die Phenole können weiterhin in die Acylabkömralinge durch Reaktion nit einem Carbonsäureanhydrid oder Säurechlorid umgewandelt v/erden. Die -iitrogruppen können ebenfalls in sekundäre Aminogruppen vermittels Reduktion in Gegenwart eines /\ldehydes umgewandelt werden.

Die Estergruppen können in Amide oder substituierte Amide durch Reaktion mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen umgewandelt werden.

Durch Umsetzen von Alkylthiogruppen enthaltenden Verbindungen mit Chlorwasser können die Alkylthioverbindungen in Sulfonylchlchridgruppen umgewandelt werden. Diese können weiterhin in Suffonsäuregruppen vermittels Hydrolyse oder Sulfonamidogruppen durch Reaktion mit Ammoniak, primären Aminen oder sekundären Aminen umgewandelt werden. Die Alkylthiogruppen können ebenfalls vermittels bekannter Arbeitsweisen oxidiert werden unter Ausbilden von Alkylsu1finyl- und Alkylsulfonylgruppen.

Die Säure-Additionssalze der neuartigen Verbindungen werden durch Zugabe einer eine äquivalente Menge der entsprechenden Säure enthaltenden Lösung zu einer Lösung der Verbindung hergestellt.

Die äquivalente Menge wird bestimmt durch die Anzahl der ionisierbaren Wasserstoffatome wie sie in der Säure vorliegen, sowie dem angestrebten SaLz. Die neuartigen erf indungsge.'näßen Verbindungen enthalten zwei basische Stellen in Jen "olekul, wobei eine oder beide derselben sich nit den ionisierbaren ^T»^Tasser stoff atomen in der Säure

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BAD ORlGiNAL

umsetzen können. Somit können ein oder zwei Hole einer monobasischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäurq Essigsäure, Glukonsäure mit einem L-IoI der neuartigen Verbindung unter Ausbilden des I-ionosalzes bzw. des Disalzes zur Umsetzung gebracht werden. In gleicher Weise kann 1/2 oder 1 Mol einer dibasischen Säure, wie Schwefelsäure oder Bernsteinsäure mit einem Hol des bis-Carbamylguanidins zur Umsetzung gebracht werden. Es gilt entsprechend, daß eine tribaisischen Säure, wie Phosephorsäure oder Zitronensäure in Anteilen von 1/3, 1/2, 2/3, 1 oder 2 Molen der Säure mit einem Mol des bis-Carbamylguanidins zur Umsetzung gebracht werden kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen in bestimmten Fällen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können somit als razemische Gemische oder als rechtsdrehende (+) und linksdrehende (-) Isomere erhalten werden. Dieselben können vermittels bekannter einschlägiger Verfahren getrennt werden. Ein Verfahren, das in Anwendung kommen kann, besteht in der Vereinigung der razemischen Verbindung mit einer optisch aktiven Säure, z.B. vermittels Salzbildung. Es werden sodann zwei Produkte erhalten. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen eineroptischaktiven Säure, wie (+) oder (-) Weinsäure zugesetzt werden, besitzen die gebildeten Salze unterschiedliche Eigenschaften und unterschiedliche Löslichkeiten und können durch fraktionierte Kristallisation getrennt vferdsn. Wenn die Salze durch wiederholte Kristallisation getrennt worden sind, wird die Säure abgespalten und das reine (+) oder (-) Isomer erhalten. Es versteht sich, daß diese optischen Isomeren im Rahmen des Erf ir. dungsgegenstandes liegen.

Die Adsorption der erfindungsgemäßen Verbindungen an extrahierte und nicht kariöse sowie nicht weiter präparierte Zahnschmelzoberflächen ist anhand des folgenden Verfahrens untersucht worden. Extrahierte menschliche Zähne, deren Wurzeln mit Wachs überzogen sind, so daß lediglich die Zahnschmelzkronen freiliegen, werden in 10 ml Anteile gerührter wässriger Lösungen der Testverbindung mit einer Konzentration von 10 Mikrogramm/ml eingetaucht. Nach 10 Minuten werden die Zähne entfernt und die Ilenge der aus der Lösung durch Adsorption entfernten Verbindung spektrophotometrisch bestimmt. Die Zähne werden erneut über aufeinanderfolgende Zeit-

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spannen von 10 Minuten eingetaucht bis keine weitere Adsorption eintritt. Die Adsorption der erfindungsgemäßen Verbindungen wird mit derjenigen von Chlorhexidin verglichen und festgestellt, daß dieselbe wesentlich größer ist. Bei einer Untersuchung wird festgestellt, daß die Adsorption von 1,S-bis(4-Chlorphenylcarbamylguanidino)hexandiacetat sich auf etwa das Zweifache derjenigen von Chlorhexidinacetat über eine Zeitspanne von etwa 10 Minuten beläuft. Nachdem nicht mehr der Testverbindungen aus der Lösung durch Adsorption entfernt worden ist, werden die Zähne in frische Anteile der Lösungen eingetaucht. Es tritt keine weitere Adsorption von Chlorhexidin ein, während die erfindungsgemäße Verbindung weiterhin an die Zahnoberfläche adsorbiert wird. Bei Anwenden von insgesamt vier aufeinanderfolgenden frischen Anteilen der Lösung über eine Zeitspanne von etwa 4 Stunden hin wird etwa sieben Mal mehr 1,6-bis(4-Chlorphenylcarbamylguanidino)hexan als Chlorhexidin adsorbiert.

Die antimikrobielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand dsr folgenden in vitro Prüfungen festgestellt.

Eine Zone eines Inhibierungstests wird hergestellt vermittels Anordnen einer Filtrierpapierscheibe mit einem Durchmesser von 6,4 mm angefeuchtet mit einer wässrigen Lösung der Testverbindung mit ausgewählter Konzentration auf einer Gehirn-Herζ-Infusions- oder Triptikase-Sojaagarplatte, die mit den zu inhibierenden Mikroorganismen beimpft ist. Die Platte wird 24 Stunden lang bei 37°C inkubiert und der Durchmesser der Zone um das Filtrierpapier herum gemessen, wo das Wachstum des Mikroorganismus inhibiert v/orden ist. Je größer der Durchmesser der Inhibierungszone, um so wirksamer ist die Verbindung gegen den speziellen Mikroorganismus. Dieser Test kann ebenfalls so durchgeführt werden, daß das Medium mit einem.gleichen Wasservolumen verdünnt wird.

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Es kann ebenfalls vermittels der nachfolgenden Arbeitsweise ein quantitativer Serienverüünnungstest durchgeführt werden.

Es wird eine 20 mlg/ml Lösung der zu prüfenden Verbindung in einem üblichen Gehirn-Herz Infusions-Kulturbrühenmedium hergestellt, das mit Wasser auf die Hälfte der Standardkonzentration verdünnt worden ist.

Serienverdünnungen werden hergestellt vermittels Zugabe von 1 ml der Lösung zu einem 9 ml des Mediums enthaltenden Reagensrohr. Es werden 5 ml der sich ergebenden Lösung sodann in ein weiteres 5 ml des Mediums enthaltendes Reagensrohr eingeführt. Die sich ergebende Lösung wird sodann erneut vermittels des gleichen Verfahrens verdünnt. Üblicherweise werden eine 10-fache Verdünnung und vier 2-fache Verdünnungen ausgeführt. Das Verfahren kann fortgesetzt werden, wenn man starte: verdünnte Lösungen wünscht. Jede der Reihe der die Lösungen der zu überprüfenden Verbindungen enthaltenden Reagensrohre wird mit 2 Tropfen einer starken Kultur des ausgewählten Mikroorganismus in der Gehirn-Herz-Infusionskultur brühe beimpft. Die Reagensrohre werden 96 Stunden bei 37°C inkubiert und wird die kein mikrobielles Wachstum zeigende verdünnteste Lösung festgestellt. Die Konzentration dieser Lösung wird als die minimale inhibierende Konzentration (MIC) angegeben.

Bei der Prüfung dieser Verfahrensweisen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen antimikrobielle Wirksamkeit mit der gleichen Konzentration gegen die Mikroorganismen Streptococcus mutans, Actinomyces viscosus und Actinomyces naeslundi, Staph. aureus, E. CoIi Ps. aeruginosa und C. albicans.

Die Potenz der antimikrobiellen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen schwankt erheblch in Abhängigkeit von der Art von Z, B und Y. Zu den Verbindungen mit höherer Potenz gehören diejenigen, bei denen Z Phenyl, Halogenphenyl, Trifluormetnylphenyl und 2-Äthylhexyl und Y Pentamethylen, Hexamethylen oder Heptamethylen und B Carbamylguanidino ist.

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Die akute orale Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in Mäusen vermittels der folgenden Verfahrensweisen bestimmt. Die Mäuse läßt man über Nacht fasten, dieselben werden sodann in Gruppen von jeweils 10 zur Prüfung zusammengefaßt. Die Tiere in jeder Gruppe werden mit einer ausgewählten Dosis gefüttert und die Dosis wird von Gruppe zu Gruppe verändert, so daß sich ein Dosisbereich ergibt. Die Gruppen werden sodann über eine Zeitspanne von 5 Tagen beobachtet und die Anzahl der toten Tiere in jeder Gruppe wird täglich festgestellt. Die LD₅₀ wird anhand dieser Zahlenwerte nach dem Verfahren von Weil, Biometrics 3 (3), 249, 263 (1952) berechnet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine sehr geringe akute orale Toxizität, z.B. ist 1,6-bis(4-Chlorphenylcarbamylguanidino)-hexan im wesentlichen nicht toxisch bei der oralen Verabreichung an Mäuse mit 8 g/kg.

Der Geschmack der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Standardgeschmackspanele ausgewertet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nicht den bitteren Geschmack der bei Chlorhexidin vorliegt und in vielen Fällen, z.B. wässrigen Lösungen von 1,6-bis(4-Chlorphenylcarbamylguanidino)hexandiglukonat sind dieselben im wesentlichen geschmackslos bei denjenigen Konzentrationen, die für die mikrobielle Inhibierung geeignet sind.

Die erfindungsgemäßen neuartigen Verbindungen sind für oberflächlich anzuwendende antimikrobielle Mittel geeignet. Geeignete Lösungskonzentrationen diesEr Verbindungen für die Oberflächenanwendung unter Ausüben der antimikrobiellen Wirksamkeiten derselben liegen in dem Bereich von 0,005% bis 10%, vorzugsweise 0,05% bis 2%.

Der Erfindungsgegenstand wird weiterhin nachfolgend anhand einer Reihe von Ausführungsbeispielen erläutert.

Beispiel 1
1,6-bis-(p-Chlorphenylcarbamylguanidino)hexan

Es werden 5 g Natrium (0,22 g-at) in 250 ml trockenem Azeton unter Kühlen und unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Es werden

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30 g 1,β-bis(Guanidino)hexansulfat (0,1 m) zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Es wird eine Lösung von 30 g (0,2 m) p-Chlorphenylisocyanat in trockenem Zizeton zugesetzt und das Geniisch bei Raumtemperatur 4 Stundenlang und weiterhin unter Rückflußteinperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 1/2 seines Volumens eingeengt und in 5 Volumina Wasser gegossen. Sodann fällt das Rohprodukt aus. Das Lösungsmittel wird abgegossen und der Rückstand mit Diäthyläther verrührt. Die Aufschlämmung wird filtriert und die Base als ein weißer körniger Niederschlag gesammelt, der aus Azeton urakristallisiert wird. FP = 151-153°C; Analyese: gerechnet für: C = 52,07, H = 5,52, Cl = 14,00, N = 22,09, gefunden: C = 52,23, H = 5,75, Cl = 14,03, N = 21,88.

Das Diacetat dieser Verbindung wird hergestellt vermittels Auflösen von 5 g der hergestellten freien Base in 25 ml Eisessig vermittels Erwärmen auf etwa 90 C. Die Lösung wird abgekühlt und das weii3e ausgefällte Diacetat auf einem Filter gesammelt. Das Diacetat wird mit Äther verrührt und auf einem Filter gesammelt. Fp = 174-176 C. Es wird eine wässrige Lösung des Diglukonatsalzes der Verbindung hergestellt vermittels Suspendieren von 1,89 g (0,0037 m) der hergestellten freien Base in 10 ml ainer 50%igen wässrigen Glukonsäurelösung und Erwärmen der Suspension unter Zusetzen von Wasser bis ein Gesamtvolumen von 200 ml erreicht ist.

Das Hydrochlorid dieser Verbindung wird durch Suspendieren von 2,6 g der hergestellten freien Base in 50 ml Wasser, das 10 ml 36%ige Chlorwasserstoffsäure enthält und einstündigem Rühren unter Erwärmen sowie sodann Sammeln des Produktes auf einem Filter hergestellt. Fp = 208-212°C.

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Beispiel 2
(p-Chlorphenylaxnid inoure ido) hexan.

Es wird 1 g Natrium (0,04 g-at) in 100 ml Azeton gelöst. Es werden 8g (0,02 m) p-Chlorphenylguanidincarbonat zugesetzt und 1/2 Stunde gerührt. Eä wird in 20 ml Azeton gelöstes 1,6-Hexamethylendiisocyanat tropfenweise zu der ersten Lösung zugesetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sowie zwei Stunden bei Rückflußtemperatur. Sodann läßt man die Lösung 16 Stunden stehen. Das ausgefällte Produkt wird auf einem Filter gesammelt, mit Azeton und Wasser gewaschen. Fp = 186-19O°C. Analyse: berechnet: C = 52,07, H = 5,52, Cl = 14,00, N = 22p9. gefunden : C = 52,48, H = 5,71, Cl = 12,99, H= 21,73.

Beispiel 3

Vermittels der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise werden die folgenden Verbindungen vermittels Umsetzen von Isocyanat - wie in Spalte 1 der Tabelle I angegeben - mit bis-Guanidin wie in Spalte 2 angegebenen hergestellt, unter Erhalten der in der Spalte 3 angegebenen neuartigen Verbindung.

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Tabelle I

Isocyanat
4-Chlorphenylisocyanat

4-Chlorphenylisocyanat
2-Chlorphenylisocyanat

bis-Guanidin

1,5-bis(Guanidino)pentan

1,7-bis(Guanidino)heptan

1,6-bis(Guanidino)hexan

3-Trifluormethylphenylisocyanat 1,6-bis(Guanidino)hexan 3-Chlorphenylisocyanat

2-Äthylhexylisocyanat

4-Nitrophenylisocyanat

Phenylisocyanat

4-Brompheny1i socyanat

1,6-bis(Guanidino)hexan

Verbindung

1,5-bis(4-Chlorphenylcarbamylguanidino)pentanacetat (Fp = 14O-142°C)

1,7-bis(4-Chlorphenylcarbamylguanidino)heptandihydrochlorid (Pp = 17O-175°C Zersetzung)

1,6-bis(2-Chloryhenylcarbaraylguanidino)hexandiacetat (Fp = 133,5-142⁰C Zersetzung)

1,6-bis(3-Trifluormethylphenylcarbamylguanidino)hexandihydrochlorid (Fp = 138-14O°C)

1,6-bis(3-Chlorphenylcarbamylguanidino)hexandiacetat (Fp = 157-159°C Zersetzung)

1 ,6-bis (2-iithylhexylcarbamylguanidino)hexan (Fp = 98-101°C)

1,6-bis(4-Nitrophenylcarbamylguanidino)hexandiacetat (Fp = 175-179°C Zersetzung)

1,6-bis(Phenylcarbamylguanidino) hexandiacetat (Fp = 151-155°C)

1,6-bis(4-Bromphenylcarbamylguanidino)hexandiacetat (Fp = 18O-185°C Zersetzung) jvj

cn

CD

co cn

Tabelle I (Fortsetzung)

Isocyanat 4-Fluorphenylisocyanat

Ilethylisocyanat

bis-Guanidin

1 ,6-bis (Guanidine?) hexan

1,6-bis(Guanidino)hexan

Verbindung

1,6-bis(4-Fluorphenylcarbamvlguanidino) hexandiacetat (Fp = 175-173°C)

1,6-bis(Methylcarbamylguanidino)-hexantrihydrat (Fp = 115-119 C Zersetzung)

CD O CD OO (Xl

ro

CD CD NJ CD CJl

ro

Beispiel 4
1,6-bis(ρ-Chlorpnenylthiocarbamylguanidino)hexandiacetat

Es werden 0,05 g (0,02 m) Natrium in trockenem Azeton gelöst und 3,0 g (0,01 m) 1,6-bis(Guanidino)hexansulfat zugesetzt. Die sich ergebende Suspension v-^Tird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nachfolgend werden 3,4 g (0,02 π) 4-Chlorphenylisothiocyanat zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 60⁰C erhitzt und sodann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 10 ml Methanol zugesetzt, um das restliche natrium zu zersetzen. Das Lösungsmittel wird destilliert und der Rückstandverraittels Dekantieren mit mehreren Anteilen Wasser gewaschen. Man erhält das Produkt als freie Base. Der Rückstand wird in 60 ml warmer Essigsäure gelöst. Die Lösung wird sodann abgekühlt und das ausfallende Diacetat wird auf einem Filter gesaiomelt, mit Essigsäure gewaschen und sodann aus Essigsäure umkristallisiert, Fp = 145-143°C.

Analyse:

berechnet: C = 47,20,.H = 5,79, U = 16,74, S = 9,69, Cl = 10,72 gefunden : C = 47,12, H = 5,23, N = 17,16, S = 10,11,Cl = 11,00.

Beispiel 5

Wenn nach den Verfahren des Beispiels 1 unter Anwenden der in der Tabelle II angegebenen Reagenzien gearb eitet wird, erhält man die in der Tabelle II angegebenen Verbindungen.

In gleicher Weise erhält man bei Arbeiten lach den Verfahren des Beispiels 2 unter Anwenden der in der Tabelle III angegebenen Reagenzien die entsprechenden in der Tabelle III angegebenen Verbindungen .

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Tabelle II Reagenz ien

Verbindungen

co
cn
ro

Isocyanat
4-Clilorphenylisocyanat 4-Chlorphenylisocyanat 4-Chlorphenylisocyanat 4-Chlorphenylisocyanat 4-Chlorphenylisocyanat 4~Chlorphenylisocyanat 4-Chlorphenylisocyanat 4~Chlorphenylisocyanat 4-Chlorphenyli socyanat 4-Chlorphenylisocyanat 4-Chlorphenylisocyanat 4-Chlorphenylisocyanat

bi s-Guanidin

1,2-bis(Guanidino)äthan

1,3-bis(Guanidino)propan 1,4-bis(Guanidino)butan 1,8-bis(Guanidino)octan 1,9-bis(Guanidino)nonan 1,1G~bis(Guanidino)decan 1,11-bis(Guanidino)undecan 1,12-bis(Guanidino)dodecan 1,4-bis(Guanidino)-2-buten 1,3-bis(Guanidino)cyclohexan

1 ,4-bis (Guanidinoraethyl) cyclohexan

1,4-bis(Guanidino)benzol

1 ,2-bis (4-Chlorphenylcarbaraylguanidino)äthan

1,3-bis(4-Chlorphenylcarbamylguanidino)propan

1,4-bis(4-Chlorphenylcarbamylguanidino)butan

1,8-bis(4-Chlorphenylcarbamylguanidino J octan

1 ,9-bis (4-Chlorphenylcarbamylguanidino)nonan

1,10-bis(4-Chlorphenylcarbamylguanidino)decan

1,11-bis(4-Chlorphenylcarbamylguanidino)undecan

1 ,12-bis (4-Chlorphenylcarbaiiiylguanidino)dodecan

1 ,4-bis (4-Chlophenylcarbaiiiylguanidino)-2-buten

1 ,3-bis (4-ehlorphenylcarbaniylguanidino)cyclozhexan

1 ,4-bis (4-Chlorphenylcarbaiaylguanid inome t hy 1) eye lohexan

1 ,4-bis (4-Chlorphenylcarbainylguanidino) benzol

Tabelle II (Fortsetzung)

4-Chlorpheny1i socyanat 4-Chlorphenylisocyanat 4-Chlorphenylisocyanat Hexylisocyanat

Dodecylisocyanat

1 -2-lethylhexylisocyanat

° 1,3-Oimethylpentylisocyanat

1,4-Dimethylpentylisocyanat 1,5-Diinethylhexylisocyanat

cn Allylisocyanat

2-&thyl-2-hexenylisocyanat 9-Decenylisocyanat 3-Butynylisocyanat Cyclohexylisocyanat

2,4-bis(Guanidino)toluol α,α¹ -bis (Guanidino) -la-xylol α,3-bis(Guanidino)toluol

1,6-bis(Guanidino)hexan 1 ,C -bis (Gua.iidino) hexan 1,ö-bis(Guanidino)hexan

1,C-bis(Guanidino)hexan 1,6-bis(Guanidino)hexan 1,6-bis(Guanidino)hexan

1,6-bis(Guanidino)hexan 1,6-bis(Guanidino)hexan

1,6-bis(Guanidino)hexan 1,6-bis(Guanidino)hexan 1,6-bis(Guanidino)hexan

2,4-bis(4-Chlorphenylcarbamylguanidino)toluol

α,α¹ -bis (4-Chlorphenylcarbacaylguanidino)-m-xylol

α,3-bis (4-Chlorphenylcarbajttiylguanidino)toluol

1 ,6-bis (Ilexylcarbaiaylguanidino) hexan 1,6-bis(Dodacylcarbauylguanidino)hexan

1 ,6-bis (1-Methylhexylcarba/uyLjuanidino) Jsexan

1 , C-bis (1,3-Dime Lhylpenty lcarbaTiy 1- gucüiId iiio) he^can

1,6-bis(1^-Dimethylpentylcarbamyl- κ guanidino) hexan ^σ'

1 ,6-bis(1 ,5-Dimethylhexylcarbamylguanidino)hexan

1 ,6-ijis (Allylcarbamylguanidino) hexan

1,6-bis(2-Äthyl-2-hexenylcarbamylguanidino)hexan

1 ,6-bis(9-Decenylcarbamylguanidino)- hexan

1,6-bis(3-Butynylcarbamylguanidino) hexan

1,6-bis(Cyclohexylcarbamylguanidino)-hexan ^

Tabelle II (Fortsetzung)

1-Adamantylisocyanat Cyclohexylmethylisocyanat Cycloheptylmethylisocyanat 1-Naphthylisocyanat Benzylisocyanat

2-Phenylcyclopropy1isocyanat 4-Tolylisoc yanat 4-HesylphenyIi socyanat 2,6-DiäthJlphenylisocyanat 4-Tr ifluormethylphenyIi socyanat 2-Trifluormethylphenylisocyanat 3-Trifluormethylbenzylisocyanat 4-Butoxyphenylisocyanat 4-Trifluormethgxyphenylisocyant

1,6-bis(Guanidino)hexan 1,6-bis(Guanidino)hexan 1,6-bis(Guanidino)hexan 1,6-bis(Guanidino)hexan

1,6-bis(Guanidino)hexan 1,6-bis(Guanidino)hexan

1,6-bis(Guanidino)hexan 1,6-bis(Guanidino)hexan 1,6-bis(Guanidino)hexan 1,6-bis(Guanidino)hexan 1,6-bis(Guanidino)hexan 1,6-bis(Guanidino)hexan 1,6-bis(Guanidino)hexan 1,6-bis(Guanidino)hexan

1,6-bis(1-Adamantylcarbamylguanidino)hexan

1,6-bis(CycloheKylmethylcarbamylguanidino)hexan

1,6-bis(Cycloheptylmethylcarbamylguanidino)hexan

1,6-bis(1-Naphthylcarbamylguanidino)hexan

1,6-bis(Benzylcarbamylguanidino)hexan

1,6-bis(2-Phenylcyclopropylcarbamylguanidino)hexan

1 ,6-bis (4-Tolylcarbamylguanidino) - J₀ hexan -'

1,6-bis(4-Hexylphenylcarbamylguani- ' dino)hexan

1,6-bis(2,6-Diäthylphenylcarbamylguanidino)hexan

1,6-bis(4-Trifluormethylphenylcarbamylguanidino)hexan

1,6-bis(2-Trifluormethylphenylcarbamylguanidino)hexan

1,6-bis(3-Trifluormethylbenzylcarbamylguanidino) hexan

1,6-bis(4-Butoxyphenylcarbamyl- ^ guanidino) hexan <j)

1 ,6-bis (4-Trifluormethoxyphenyl- ⁽—⁾ carbamylguanidino)hexan ^?

cn NJ

Tabelle II (Fortsetzung)

4-Phenoxyphenylisocyanat

1 ,6-bis (Guanidine») hexan

4-Methylthiophenylisocyanat 1,6-bis(Guanidino)hexan 2-Fluorphenylisocyanat

3-Fluorphenylisocyanat

3-Brompheny1i soeyanat

4-Chlorbenzylisocyanat

4-Acetylphenylisocyanat

1,6-bis(Guanidino)hexan

2,4-Dichlorphenylisocyanat 1,6-bis(Guanidino)hexan

4-DimethylaminophenyIisoeyanat

4-Butylsulfonylphenylisocyanat

3-Fluorsulfonylphenylisocyanat

4-Chlor-3-tr ifluormethy1-isoeyanat

3-Chlor-4-fluorphenylisocyanat

4-Methylthio-3-chlorphenylisoeyanat

1,6-bis(Guanidino)hexan

1 ,6-bis(Guanidino)hexan

1,6-bis(Guanidino)hexan

1 ,6-.Dis (Guanidino) hexan

,6-bis(Guanidino)hexan 1 ,6-bis(4-Phenoxyphenylcarbamylguanidino) hexan

1,6-bis(4-Methylthiophenylcarbamylguanidino)hexan

1,6-bis(2-Fluorphenylcarbamylguanidino) hexan

1,6-bis(3-Fluorphenylcarbamylguanidino)-hexan

1,6-bis(4-Jodphenylcarbamylguanidino)-hexan

1,6-bis(4-Chlorbenzylcarbamylguanidino)-hexan

1,6-bis(4-Acetylphenylcarbamylguanidino) hexan

1,6-bis(2,4-Dichlorphenylcarbamylguanidino) hexan

1,6-bis(4-Dimethylaminophenylcarbamylguanidino)hexan

1 ,6-bis (4-JJutylsulfonylphenylcarbamylguanidino)hexan

1,6-bis(3-Fluorsulfonylphenylcarbamylguanidino)hexan

1,6-bis(4-Chlor-3-trifluormethylcarbamylguanidino)hexan

1,6-bis(3-Chlor-4-fluorphenylcarbamylguanidino)hexan

1,6-bis(4-Methylthio-3-chlorphenylcarbamylguanidino)hexan

K) CD O NJ CO

Tabelle II (Fortsetzung)

Heptylisothiocyanat

4-Äthoxycarbonylphenyl ■
isocyanat

4-Chlorphenylisocyanat

Berizylisothiocyanat

4-Fluorphenylisothiocyanat

4-Chlorphenylisothio— 1,6-bis (Guanidine») hexan cyanat

3-Trifluormethylphenyl- 1,6-uis(Guanidino)hexan isothiocyanat

1,6-bis(Guanidino)hexan 1,6-bis(Guanidino)hexan

1,6-bis(1-Methylguanidinohexan

1,6-bis(Guanidino)hexan 1,6-bis(Guanidino)hexan

4-Cyanophenylisothiocyanat

1,6-bis(Guanidino)hexan 1,6-bis(Heptylthiocarbamylguanidino)hexan

1,6-bis(4-Äthoxycarbonylphenylcarbamylguanidino)hexan

1,6-bis{1-(p-Chlorphenylcarbamyl)3-methyl-3-guanidino}hexan:

1,6-bis(Benzylthiocarbamylguanidino)-hexan

1,6-bis(4-Fluorphenylthiocarbamylguanidino) hexan

1,6-bis(4-Chlorphenylthiocarbamylguanidino) hexan

1,6-bis(3-Trifluormethylphenylthiocarbamylguanidino)hexan

1,6-bis(4-Cyanophenylthiocarbamylguanidino) hexan

ro co cn ro

Tabelle III Reagenzien Verb indungen

ο co co cn

Guanidin

1-(2-Äthylhexyl)guanidin

1-(4-Chlorphenyl)guanidin

1-(2-Äthylhexyl)guanidin

Diisocyanat
1,6-Hexamethylendiisocyanat

1,6-Hexamethylendiisothiocyanat 1,6-Hexamethylendiisothiocyanat

1,6-bis(2-Äthylhexylamidinoureido)-hexan

,6-bis (4-Chlorphenylaxnidinothioureido)hexan

1,6-bis(2-Äthylhexylamidinothioureido)hexan

U) I

CD NJ CD

Beispiel 6

Es wird die minimale inhibierende Konzentration einer Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich des Mikroorganismus S. Mutans vermittels des weiter oben beschriebenen Verfahrens bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben. Als Kontrolle wurde Chlorhexidindiacetat angewandt, das ein handelsgängiges erfolgreiches antimikrobielles Mittel darstellt.

Tabelle Verbindung MIC (Mikrogramm/ml)

1,6-bis(4-Chlorphenylcarbamylguanidino)- 0,078

hexandiacetat

1,6-bis(3-Trifluormethylphenylcarbamyl- 0,312

guanidino)hexandihydrochlorid

1,6-bis(3-Chlorphenylcarbamylguanidino)- 0,078

hexandiacetat

1,6-bis(2-Chlorphenylcarbamylguanidino)- 0,312

hexandiacetat

1,5-bis(4-Chlorphenylcarbamylguanidino)- 0,078

pentanmonoacetat

1,7-bis(4-Chlorphenylcarbamylguanidino)- 0,312

heptandihydrochlorid

1 ,6-Ms (4-Bromphenylcarbamylguanidino) -hexan- 0,312 diacetat

1,6-bis(2-Äthylhexylcarbamylguanidino)-hexan 0,625 1,6-bis(Phenylcarbamylguanidino)hexan 0,625

1,6-bis(4-Fluorphenylcarbamylguanidino)-hexan- 0,1 56 diacetat

1,6-bis(4-Chlorphenylamidinoureido)hexan 2,5

1,4-bis(4-Chlorphenylcarbamylguanidino)butan 0,625 Chlorhexidindiacetat 0,078

Aus den obigen Ergebnisse ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich der antimikrobiellen Wirksamkeit vergleichbar zu dem derzeit Anwendung findenden antimikrobiellen Chlorhexidin sind.

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Claims

Patentansprüche

1. Verbindung der Formel Z-B-Y-B'-Z . nHA, wobei Y ein zweiwertiger organischer Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ^C2~^C12 ^Alkylen_f ^C5~^ci2 Cycloalkylen, ^cs~^ci2 Cycloalkylenbis-(niederem Alkyl) , Cg-C₁₂ ^Y^¹¹ ^ηη& niederem Alkylarylen, C₇-C.2 Arylenniederemalkyl, und Cg-C₁₂ ^Aryl^enkis(niederem alkyl); B eine substituierte Guanidinogruppe ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carbamylguanidino und Thiocarbamylguanidino; B¹ gleich B oder Biguanidino unter der Voraussetzung ist, daß B' Biguanidino nur dann ist, wenn B an Y carbamylguanidinogebunden durch den Guanidinoanteil der Gruppe ist, und Z aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C₁-C₁₂ Alkyl, C.-C „ Dialkylaminoalkyl, C₃-C₁₂ Alkenyl, C₃-C₁₂ Alkynyl, C₃-C ₂ Cycloalkyl, C"4~^C12 Cycloalkylalkyl, C₁-C₁ Alkoxyy C. „-Chalky 1 mit einem gesamten Kohlenstoffgehalt von C₃-C₁₄, C₁-C_1Q-Alkylthio-Cj₀"-C₂-alkyl mit einem gesamten Kohlenstoffgehalt von C₃-C₁ ., Phenoxy-C₂-Cg-alkyl, Phenylthio-C^Cg-alkyl, Cg-C₁₄ Aryl, C₇-C₁₄ Aralkyl und Arylcycloalkyl, und Cg-C₁₄ Aryl und Aralkyl substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe aus niederem Alkyl, Trifluormethyl, niederem Alkoxy, Trifluormethoxy, Phenoxy, η iederem Alkylthio, Halogen, Nitro, Cyano, C₂ ^-C^ Acyl, Benzoyl, Alkoxycarbonyl, Diniederesalkylamino, niederem Alkylsulfonyl, Fluorsulfonyl und Alklylsulfinyl,und pharmakologisch armelimbaren Additionssalzen dieser Verbindungen mit Säuren dargestellt durch nHA ist, wobei η = O, 1/3, 1/2, 2/3, 1 und 2 und HA eine anorganische oder organische Säure ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y aus der Gruppe bestehend aus C₄-Cg Alkylen, C₅-C₃ Cycloalkylen, C₅-C₃ Cycloalkylenbis-(niederem alkyl), Cg-C₈ Arylen und niederem Alkylarylen, C₇-C₃ Arylenniederemalkyl und C₃ Arylenbis(niederen Alkyl) Resten ausgewählt ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z aus der Gruppe bestehend aus C₄-C₁₀ Alkyl, C₅-C₉ Cycloalkyl, Cg-C₉ Cycloalkylalkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C₁-C₄-alkyl, Phenyl-C₃-cycloalkyl, C₁-C₄

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Alky!phenyl, C.-C₃ Alkylbenzyl, Trifluormethylphenyl, Trifluormethylbenzyl, C₁-C₄ Alkoxyphenyl, Trifluormethoxyphenyl, Phenoxyphenyl, C₁-C₄ Alkylthiophenyl, Halogenphenyl, Halogenbenzyl, C₃-C₄ Acylphenyl, C₁-C₄ Alkoxycarbonylphenyl, C₁-C₄ Alkylsulfonylphenyl und Fluorsulfonylphenylresten ausgewählt ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dieselbe die folgende Formel besitzt:

WH X X NH Z-NH-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NH-Z . nHA

wobei X O oder S ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichn e t , daß dieselbe die folgende Formel besitzt:

O NH NH NH Z-NH-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NH-Z .nHA

6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei Y aus der Gruppe bestehend aus C₄-Cg Alkylen, C₅-C₃ Cycloalkylen, Cg-Cg Cycloalkylenbis(niederen alkyl), Cg-C₃ Arylen und niederen Alkylarylen, C₇-C₃ Arylenniederenalkyl, und Cg Arylenbis(niederen alkyl) Resten, und Z aus der Gruppe bestehend aus C₄-C- Alkyl, C₅-C₉ Cycloalkyl, Cg-C₉ Cycloalkylalkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C. -C₄-alkyl, Phenyl-C^cycloalkyl, C₁-C₄ Alkylphenyl, C₁-C₃ Alkylbenzyl, Trifluormethylphenyl, Trifluormethylbenzyl, C₁-C₄ AlkoxypJmyl, Trifluormethoxyphenyl, Phenoxyphenyl, C₁-C₄ Alkylthiophenyl, Halogenphenyl, Halogenbenzyl, C₃-C₄ Acylphenyl, C₁-C₄ Alkoxycarbonyiphenyl, C₁-C₄ AlkySsulfonylphenyl und Fluorsulfonylphenylresten ausgewählt ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dieselbe die folgende Formel besitzt:

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X NH NH X

Il Il Il Il

Z-NH-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NH-Z .nHÄ wobei X O oder S ist.

3. Verbindung nach Anspruch 7, wobei X O darstellt.

9. Verbindung nach Anspruch 3,wobei Y aus der Gruppe bestehend aus C₄-C₃ Alkylen, C₅-C₃ Cycloalkylen, C~-C„ Cycloalkylenbis-(niederen alkyl) , C,-C_n Arylen und niederen Alkylarylen, C-,-C₃ Arylenniederenalkyl und Cg Arylenbis(niederen alkyl) Resten ausgewählt ist.

10. Verbindung nach Anspruch 8, wobei Z aus der Gruppe bestehend aus C₄-C₁ Alkyl, C₅-C₉ Cycloalkyl, Cg-C₉ Cycloalky!alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C.. -C.-alkyl, Pheny 1-C₃-cycloalkyl, C. -C- Alkylphenyl, C₁-C₃ Älk-ylbenzyl, Trifluormethyl, Phenyl, Trifluormethylbenzyl, C₁-C₄ Alkoxyphenyl, TriflourmethoEyphenyl, Phenoxyphenyl, C₁-C₄ Alkylthiopheny1, Halogenphenyl, Halogenbenzyl, C₃-C₄ Äcylphenyl, C₁-C₄ Alkoxycarbonylphenyl, C₁-C₄ Alkylsulfonylphenyl und Fluorsulfonylpheny!resten ausgewählt ist.

11. Verbindung nach Anspruch 8, wobei Y aus der Gruppe bestehend aus C₄-C₈ Alkylen, C₅-C₃ Cycloalkylen, C₅-C₃ Cycloalkylenbis-(niederen alkyl), Cg-C₃ Arylen und niederen Alkylarylen, C₇-C₃ Arylenniederenalkyl und C₃ Arylenbis(niederen alkyl) Resten und Z aus der Gruppe bestehend aus C₄-C₁₀ Alkyl, C₅-C₉ Cycloalkyl, Cg-C₉ Cycloalkylalkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C.-C₄-alkyl, Pheny1-C₃-cycloalkyl, C₁-C₄ Alkylphenyl, C₁-C₃ Alkylbenzyl, Trifluormethyl phenyl, Trifluormethylbenzyl, C₁-C₄ Alkoxyphenyl, Trifluormethoxyphenyl, Phenoxyphenyl, C₁-C₄ Alkylthiophenyl, Halogenphenyl, Halogenbeazyl, C₃-C₄ Äcylphenyl, C₁-C₄ Alkoxycarbonylphenyl, .C₁-C₄ Alkylsulfonylphenyl und Fluorsulfonylphenylresten ausgewählt ist.

12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei Y aus der Gruppe bestehend aus Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, 1,4-Cyclohexylendimethyl und α,α'-iu-Xylylenresten und Z aus der Gruppe bestehend aus 2-Äthylhexyl, 1,3-Dimethylpentyl,1,4-Dimethylpentyl, 1,5-Di-

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methylhexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, 4-ToIyI, 1-Henyläthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Äthoxyphenyl, 3-Methylthiophenyl, 4-Methylthiophenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Brompheny1, 4-Bromphenyl, 4-Jodphenyl, und 4-I-lethylthio-3—chlorphenylresten ausgewählt ist.

13. Verbindung nach Anspruch 11, wobei Y C₅-C₇ Polymethylen und Z Halogenphenyl ist.

14. Verbindung nach Anspruch 11, wobei Y Cg-C₇ Polymethylen und Z Trifluormethylphenyl ist.

15. Verbindung nach Anspruch 11,wobei Y C₅-C₇ Polymethylen und Z Phenyl ist.

16. Verbindung nach Anspruch 11, ./obei Y C₅-C₇ Polymethylen und Z 2-Äthylhexyl ist.

17. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Säure HA aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Glykolsäure, 2,3-Dihydroxypropionsäure, Zuckersäure, Glukonsäure, Lactobionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure ausgewählt ist.

18. 1,5-bis(4-Chlorphenylcarbamylguanidino)pentan und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditions-Salze.

19. 1,6-bis(4-Chlorphenylcarbamylguanidino)hexan und dessen pharmakolgisch annehmbare Säureadditions-Salze.

20. 1,7-bis(4-Chlorphenylcarbamylguanidino)heptan und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditions-Salze.

21. 1,6-bis(2-Chlorphenylcarbamylguanidino)hexan und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditions-Salze.

22. 1 ,6-bis(3-Chlorphenylcarbamylguanidino)hexan und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditions-Salze.

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23. 1,6-bis(4-Fluorphenylcarbamylguanidino)hexan und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditions-Salze.

24. 1,6-bis(4-Bromphenylcarbamylguanidino)hexan und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditions-Salze.

25. 1,6-bis(3-Trifluormethylphenylcarbamylguanidino)hexan und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditions-Salze.

26. 1,6-bis(2-Äthylhexylcarbamylguanidino)hexan und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditions-Salze.

27. 1,6-bis(Phenylcarbamylguanidino)hexan und dessen pharmakelogisch annehmbaren Säureadditions-Salze.

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