DE2552932C3 - Verfahren zur Gewinnung von reinem D-2-(4-HydroxyphenyI)-glycin - Google Patents
Verfahren zur Gewinnung von reinem D-2-(4-HydroxyphenyI)-glycinInfo
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Description
D-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin ist ein bekannter Stoff,
der für die Synthese von wichtigen jS-Lactam-Antibiotika
verwendet wird, wie z. B. von [6-/J-(D-2-Amino-2-phydroxyphenyl)-acetamido]penicillin.
Die Darstellung von optisch homogenem D-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin
wurde bisher durch Aufspaltung von DL-2-(4-HydroxyphenyI)-glycin oder seiner Derivate
durchgeführt, wie z. B. in der BE-PS 7 95 874 und der NL-PS 73 11 012 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von reinem D-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin
aus Gemischen von D- und DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin und/oder deren Methylestern, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man
(a) das zu trennende Gemisch durch Erhitzen mit einem stöchiometrischen Überschuß von annähernd
48gewichtsprozentiger wäßriger Bromwasserstoffsäure auf 100° bis 115° C in eine Lösung der
Hydrobromide von D- und DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin überführt,
(b) DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin-hydrobromid
durch Abkühlen auf 20° bis 25° C und Filtrieren abtrennt,
durch Abkühlen auf 20° bis 25° C und Filtrieren abtrennt,
(c) das D-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin-hydrobromid enthaltende Filtrat in an sich bekannter Weise auf
einen pH-Wert zwischen 4,0 und 6,0 einstellt und
(d) das in Stufe (c) gebildete D-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin in an sich bekannter Weise in kristalliner
Form isoliert.
Das Verfahrensprinzip beruht auf der bisher unbekannten und unerwarteten Tatsache, daß das Hydrobromid
von DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin in annähernd 48gewichtprozentiger wäßriger Bromwasserstoffsäure
weniger löslich ist als das Hydrobromid von D-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin.
Enisprechende Löslichkeitsunterschiede konnten bei den entsprechenden Hydrochloriden
oder Schwefelsäuresalzen, bei denen solche Unterschiede nach Chem. Abstracts 78 (1973), 1 48 237
hätten erwartet werden können, nicht festgestellt werden.
Wenn ein Gemisch von D- und DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin
in wäßriger Bromwasserstoffsäure gerührt
ίο wird, bildet sich das Kydrobromid von DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin,
das dann nach dem Abkühlen auskristalliert Gleichzeitig wird zwar auch das Hydrob. omid
von D-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin gebildet, es verbleibt
jedoch in Lösung. Einfaches Filtrieren führt an diesem Punkt zur Trennung der beiden Stoffe. Wenn dann die
abgetrennte Lösung auf pH- 4 bis 6, vorzugsweise 5,5 bis 5,7, eingestellt wird (isoelektrischer Punkt von D-2-(4-Hydroxyphenyl)-g!ycin),
kristallisiert das Produkt aus der Lösung als die freie Aminosäure aus.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch auf die . Hydrolyse der Methylester von D- und DL-2-(4-Hydroxyphenyi)-glycin
anwendbar.
Wenn ein Gemisch von D- und DL-Methylestern verwendet wird, führt das erfindungsgemäße Verfahren
zur gleichzeitigen optischen Reindarstellung des erhaltenen D-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin-hydrobromids aus
DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin-hydrobromid in einem Verfahren, zu dem nur ein einziges Reaktionsgefäß
benötigt wird.
Ein Gemisch aus verschiedenen Mengen D- und DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin wird zu einer annähernd
48gewichtsprozentigen wäßrigen Bromwasserstoffsäure gegeben und bis zur Lösung erwärmt. Die
verwendeten Mengen Bromwasserstoffsäure sind nicht kritisch. Die 48prozentige Bromwasserstoffsäure wird
in stöchiometrischem Überschuß zugegeben, gewöhnlich in einem molaren Verhältnis von 2 bis 4:1. Größere
Mengen Bromwasserstoffsäure können in unerwünschter Weise die Löslichkeit des DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin-hydrobromids
erhöhen. Die anzuwendende Wärmemenge variiert mit der Menge Bromwasserstoffsäure
und der Menge der zugefügten Hydroxyphenylglycinmischung. Temperaturen von 100° bis 115° C sind
ausreichend, um das hinzugefügte Material schnell in Lösung zu bringen.
Der kristalline Stoff, der sich nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur (20 bis 25° C) bildet, wird durch
Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt. Es besteht hauptsächlich aus DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin-hydrobromid,
wie man anhand der optischen Drehung feststellen kann. Die abgetrennte Lösung, die das
Hydrobromid des D-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycins enthält, wird mit Alkali, vorzugsweise wäßrigem Ammoniumhydroxid,
auf pH 4 bis 6, vorzugsweise 5,5 bis 5,7 eingestellt. Die sich so bildende oder nach Einengung
erhaltene kristalline freie Aminosäure wird durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt. Das so
erhaltene D-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin ist von etwa 99%iger Reinheit, wie sich anhand der optischen
Drehung und durch Dünnschichtchromatographie feststellen läßt. Etwas höhere Ausbeuten an D-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin
lassen sich erhalten, wenn man zunächst das kristalline Hydrobromid dieser Verbindung
isoliert und abtrennt. Das kann geschehen durch
fts Entfernung des DL-2-(4-HydroxyphenyI)-glycin-hydrobromids,
Konzentrieren des Filtrats im Vakuum und azeotropische Entfernung des Überschusses an Bromwasserstoffsäure
mit Benzol, worauf man kristallines
D-2-(4-HydroxyphenyI)-glycin-hydrobromid erhält
Eine Lösung dieser Verbindung wird mit Alkali auf pH 4 bis 6 eingestellt und ergibt dann das D-2-{4-Hydroxyphenyl)-glycin.
Nach einer anderen Verfahrensweise wird ein Gemisch der Hydroxyphenylglycine in Form ihrer
Methylester mit wäßriger Bromwasserstoffsäure bei einer Temperatur von 100 bis 115° C hydrolysiert Die
Hydrolose ist im wesentlichen nach 3 Stunden beendet.
Die so erhaltenen Hydrobromide des DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycins
und des D-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycins werden wie vorstehend angegeben getrennt. Die
Methylester der Hydroxyphenylglycine werden nach dem Verfahren der BE-PS 7 95 874 erhalten.
Es ist selbstverständlich auch möglich, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren D-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin
aus Gemischen von D- und DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycinen und deren Methylestern zu gewinnen.
Ein Gemisch (10 g) aus verschiedenen Mengen D- und DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin und 48%iger wäßriger
Bromwasserstoffsäure (26,6 ml) wird auf 100 bis 1100C
erhitzt, bis sich eine Lösung ergibt Man läßt die Lösung dann auf 20 bis 25° C abkühlen. Das kristalline Produkt
wird durch Filtrieren entfernt; es ist 90 bis 96% reines DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin-hydrobromid, festgestellt
anhand der optischen Drehung. Das abgetrennte Filtrat wird mit wäßrigem Ammoniumhydroxid auf pH
5,5 bis 5,7 eingestellt. Das sich dann bildende kristalline Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und mit
warmem Methanol gewaschen. Optische Drehung und Dünnschichtchromatographie ergaben, daß das D-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin
eine optische und stoffliche Reinheit von 98,7 bis 99,3% aufwies. Die Ergebnisse sind
zusammengestellt in Tabelle I.
Trennung von D-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin und DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin über ihre Hydrobromide
| Ver | Zugabe | DL-Säure | : Total | D-Säure, isoliert |
D-Säure | zugegeben | Ausbeute | Ausbeute | Optische Reinheit |
DL-Säure- HBr, isoliert |
Ausbeute | -11° |
| such Nr. |
D-Säure | g | g | g | gesamtes | %a) | (a = 1, IN HC) |
% | g | %b) | - 7° | |
| g | 1,0 | 10 | 6,76 | 75,1 | 98,7 | 1,51 | 101 | - 4° | ||||
| 1 | 9,0 | 2,5 | 10 | 4,80 | 64 | -157° | 99,3 | 4,00 | 107,7 | |||
| 2 | 7,5 | 5,0 | 10 | 1,43 | 28,6 | -158° | 99,3 | 7,31 | 98 | |||
| 3 | 5,0 | -158° | ||||||||||
| Anmerkung: | Menge D-Säur; isoliert f | 100. | ||||||||||
| Menge | Hydrobromid isoliert · 167 | |||||||||||
| Menge | • 100. | |||||||||||
| a) % Ausbeute | ||||||||||||
| ■11 % Ausbeute | ||||||||||||
Ein Gemisch aus jeweils 5 g D- und DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin wurde mit 26,6 ml 48%iger wäßriger
HBr bei 100 bis 1150C erhitzt, bis sich eine Lösung
bildete. Die Lösung ließ man auf 20 bis 25° C abkühlen und filtrierte die sich ergebende Aufschlämmung. Man
erhielt 7,23 g DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin-hydrobromid
in einer 97,4%igen Ausbeute, [&]',?-8,1° (c= 1,
IN-HCl). Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um überschüssige Bromwasserstoffsäure zu entfernen.
Nach azeotroper Entfernung restlicher Bromwasserstoffsäure mit Benzol wurde D-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin-hydrobromid
als kristallines Produkt erhalten; Ausbeute 5,9 g (79,5%); [«]'/-104,6° (c=\, IN-HCl).
Die optische Drehung zeigte an, daß die Verbindung eine optische Reinheit von 98,6% hatte. Eine wäßrige
Lösung des Hydrobromids, nach Einstellung auf pH 4 bis 6, ergibt D-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin.
Ein Gemisch (10 g) aus unterschiedlichen Mengen D- und DL-2-(4-Hydroxypheny!)-glycinmethylestern
(BE-PS 7 95 874) und 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure
(26,5 ml) wurde drei Stunden auf 110 bis 115°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20 bis
25°C abgekühlt und dann filtriert. Der erhaltene Feststoff war DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin-hydrobromid
mit einer 70- bis 87%ioren Reinheit 'festgestellt
anhand der optischen Drehung). Der pH-Wert des Filtrats wurde auf 5,5 bis 5,7 mit wäßrigem Ammoniumhydroxid
eingestellt und das erhaltene kristalline D-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin wurde durch Filtrieren
entfernt. Die optische Drehung und die Dünnschichtchromatographie ergaben, daß das Produkt eine
optische und stoffliche Reinheit von 96,8 bis 98% hatte. Diese Ergebnisse sind in Tabelle H zusammengestellt.
Trennung von D-2-(4-HydroxyphenyI)-glycin und DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin mittels Hydrolyse der Methylester
mit BromwasserstolTsäure
| Zugabe Ver- D-Ester such Nr. έ |
Ausbeute DL-Ester Total D-Säure Isoliert g g g |
Ausbeute | -155 -156 -154 |
DL-Säure Optische Reinheit |
HBr Isoliert g |
Ausbeute 11", |
-22 - 18 -31 |
| 1 9 2 7,5 3 5,0 Anmerkungen: |
1 10 4,89 2,5 10 3,76 5,0 10 2,27 Menge D-Säure isoliert · 100 |
59 54 49,2 ■181 |
97,5 98,1 96,8 |
1,46 3,33 6,71 |
106,5 97.2 98 |
||
| *>) % Ausbeute | Menge D-Ester zugegeben ■ Gewicht Gesamthydrobromid |
167 ' 181 loo. |
|||||
Ein Gemisch aus D-2-(4-Hydroxy phenj !)-glycinmethylester
(13 g) und DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-g!ycinmethylester (2 g) wurde etwa 2 Stunden mit 48%iger
wäßriger Bromwasserstoffsäure (30 ml) bei !00 bis 110° C erhitzt. Nach Abkühlen auf 20 bis 25° C wurde das
Produkt durch Filtrieren entfernt. Man erhielt 2,9 g DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-g!ycinhydrobromid (105,8%
des theoretischen Werts); [*], -22,4°, c=l, IN-HCI).
Das Filtrat wurde eingedampft und man erhielt 16,8 g (82% des theoretischen Werts) D-2-(4-Hydroxypehnyl)-
yo glycin-hydrobromid; [λ];-104,2 (c=\, IN-HCI). Die
optische Drehung und Dünnschichtchromatographie zeigten, daß das Produkt eine optische und stoffliche
Reinheit von 98,3% hatte.
Claims (2)
1. Verfahren zur Gewinnung von reinem D-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin
aus Gemischen von D- und DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin und/oder deren
Methylestern, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) das zu trennende Gemisch durch Erhitzen mit einem stöchiometrischen Überschuß von annähernd
48gewichtsprozentiger wäßriger Bromwasserstoffsäure
auf 100° bis 115° C in eine Lösung der Hydrobromide von D- und DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin
überführt,
(b) DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin-hydrobromid durch Abkühlen auf 20° bis 25°C und Filtrieren abtrennt,
(b) DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin-hydrobromid durch Abkühlen auf 20° bis 25°C und Filtrieren abtrennt,
(c) das D-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin-hydrobromid
enthaltende Filtrat in an sich bekannter Weise auf einen pH-Wert zwischen 4,0 und 6,0
einstellt und
(d) das in Stufe (c) gebildete D-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin
in an sich bekannter Weise in kristalliner Form isoliert
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die annähernd 48gewichtsprozentige
wäßrige Bromwasserstoffsäure in einem Überschuß entsprechend einem Molverhältnis von 2 bis
4:1 anwendet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53971775A | 1975-01-09 | 1975-01-09 | |
| US53971775 | 1975-01-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2552932A1 DE2552932A1 (de) | 1976-07-15 |
| DE2552932B2 DE2552932B2 (de) | 1977-07-07 |
| DE2552932C3 true DE2552932C3 (de) | 1978-02-23 |
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ID=
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