DE2548669A1 - Arzneimittel auf der grundlage von mercaptoessigsaeurederivaten - Google Patents
Arzneimittel auf der grundlage von mercaptoessigsaeurederivatenInfo
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Description
PVfFNTANWALTE 2548663
TER MEER - MÜLLER - STEINMEISTER
TriftstruMo 4 Siekerwall 7
10012 3 0.0kt, J975
JOULLIE INTERNATIONAL, 1 rue Charles Rhone, Saint-Germain-en-Laye, Yvelines, Frankreich
Arzneimittel auf der Grundlage von Mercaptoessigsäurederivaten.
Die Erfindung betrifft Arzneimittel und insbesondere Arzneimittel mit mucolytischer und mucoregulierender Wirkung, die
als Wirkstoffe Mercaptoessigsäurederivate, das heißt (Carboxy-alkylthio)essigsauren der allgemeinen Formel
HOOC-(CH0) -S-CH9-COOH
in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 bedeutet oder die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Säuren enthalten.
609825/0848
Von den erfindungsgemäßen Wirkstoffen wurde bislang lediglich
die Verbindung, in der η einen Wert von 1 hat, das heißt die (Carboxymethylthio)-essigsäure oder die Thiodiglykolsäure auf
ihr pharmakologisches Verhalten hin untersucht. In einer in J.Scient.Ind.Res., Vol. 26 , Juni 1967, veröffentlichten Untersuchung
von M.B.Sahasrabudhe ist angegeben, daß diese Verbindung,
die neben einer großen Vielzahl chemisch anders strukturierter Verbindungen untersucht wurde, bei intraperitonealer
Injektion oder subkutaner Injektion eine gewisse Wirkung gegen Krebsgeschwüre entfaltet.
Bei pharmakologischen, histologischen und biochemischen Untersuchungen
der Anmelderin wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel zur
Bekämpfung verschiedenartiger Erkrankungen, insbesondere im Bereich der Atemwege, geeignet sind und insbesondere eine
mucolytische und mucoregulierende Wirkung auf die Schleimhäute der Luftröhre und der Lungen entfalten. Aufgrund ihrer geringen
Toxizität können diese Verbindungen in der Humantherapie eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel und insbesondere mucolytische und mucoregulierende Arzneimittel, die aus
den oben definierten (Carboxy-alkylthio)-essigsauren oder
pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und pharmakologisch inerten geeigneten Trägermaterialien, Bindemitteln und/oder
Hilfsstoffen bestehen. Mit Vorteil können die erfindungsgemäßen
Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, die eine günstige Wirkung auf die Schleimhäute und insbesondere
eine mucolytische und mucoregulierende Wirkung besitzen.
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2548Ü6Ü
Die Herstellung der Säuren der obigen allgemeinen Formel, in der η einen Wert von 1, 2 oder 3 besitzt, ist von den folgenden
Autoren beschrieben worden: N.Hellström, Zeitschr.Physik,
Chim. (A) 157, 249 (1931), 163, 37 (1933); Larsson und Jönsson,
Ber, ei_, 759 (1934); E.A.Fennel, J.Am.Chem.Soc. _74_, 1569-74
(1952). Im Prinzip bestehen die beschriebenen Synthesen darin, daß man Mercaptoessxgsäure mit einer Halogencarbonsäure der
folgenden allgemeinen Formel
X-(CH2Jn-COOH
umsetzt, in der X ein Halogenatom, wie ein Chloratom, ein Bromatom
oder ein Jodatom und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2 oder 3 bedeuten.
In der Praxis verwendet man ein Derivat der Säuren, beispielsweise
ein Alkalisalz oder einen Ester, und arbeitet in wässrigalkalischer Lösung oder in absolutem Alkohol in Gegenwart von
Natriumäthylat. Man bewirkt die Umsetzung bei einer Temperatur
von 250C während 30 bis 60 Minuten, wonach man die Reaktionsmischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Aus den
Salzen oder den Estern erhält man das Reaktionsprodukt in Form der freien Säure durch die Anwendung klassischer Methoden, indem
man beispielsweise eine Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, verwendet. Man erhält die Verbindungen mit einer
Ausbeute im Bereich von 70% bis 80%.
Die (Carboxymethylthio)-essigsäure der Formel HOOC-Ch2-S-CH2-COOH,
die im folgenden auch mit der Bezeichnung LJ 638 bezeichnet wird, besitzt einen Schmelzpunkt von 129°C bis 130°C.
Die (Carboxyäthylthio)-essigsaure der Formel
HOOC-Ch2-CH2-S-CH2-COOH, die im folgenden abgekürzt als LJ 629
bezeichnet wird, schmilzt bei 940C.
60982b/Ub48
Die (Carboxypropylthio)-essigsäure der Formel HOOC-Ch2-CH2-CH2-S-CH2-COOH, die im folgenden auch als LJ 630
abgekürzt bezeichnet wird, schmilzt bei 740C.
Die Herstellung der (Carboxybutylthio)-essigsäure der Formel HOOC-(CH2).-S-CH2-COOH ist von M.S.Rabinovich und KoIl. beschrieben
worden (Zh.Obshch.Khim. 3^, 1167-72 (1962). Diese Verbindung
schmilzt bei 570C.
Die (Carboxypentylthxo)-essigsäure der Formel HOOC-(CH2)5~S-COOH,
deren Herstellung von Horst Remane und KoIl. beschrieben wurde
(J.Prakt.Chem. 3V^, (6),(197O), 1058-62), schmilzt bei 86°C.
Die folgenden Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen der (Carboxyalkalthio)-essigsauren dienen der Erläuterung der
pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen.
1. Toxizität
Die Toxizität der Verbindungen wird an männlichen Mäusen des Stammes Swiss EOPS NMRI Han mit einem Gewicht von 25 g ermittelt,
wobei die letalen Dosierungen 0, 50 und 100 nach oraler Verabreichung mit Hilfe der Methode von Karber und Behrens
(Arch.Exp.Pathol.Pharm.177 (1935), Seite 379) bestimmt wurden.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt:
60982B/08A8
2548363
DL O= Dosis letalis 0 = maximal verträgliche Dosis DL 50 = Dosis letalis 50
DL 100 = Dosis letalis 100 = minimale Dosis, die stets tödlich wirkt
Verbindung | Dosis in g/kg | DL 0 | DL 50 | DL 100 |
LJ 62 9 η = 2 LJ 630 η = 3 LJ 638 η = 1 |
2 2 |
2,9 3,7 2,9 |
5 4 |
2. Wirkung auf das Bronchienepithel und seine Sekretion
Um experimentell eine BronchienhyperSekretion hervorzurufen,
bringt man weibliche Ratten mit einem Gewicht von 200 g in dichte Käfige ein und läßt sie während 5 Tagen pro Woche und während
2 bis 5 Stunden täglich Schwefeldioxid in einer Konzentration von 300 ppm einatmen.
Nach Ablauf einer Inhalationszeit von etwa 110 Stunden beobachtet
man die Ansammlung von Schleim in den Bronchien. Nachdem man die Tiere mit Nembutal betäubt hat, tötet man sie durch Durchtrennen
der Aorta abdominalis. Zur quantitativen Bewertung der Schleimsekretion der verschiedenen Tiere wird die linke Lunge schnell
in einer wässrigen Formaldehydlösung und in Alkohol fixiert und dann nach der endotrachialen Anfärbung mit einem blauen Alkian-
60982b/0848
Farbstoff länqs der lUiuptbronohie aufgeschnitten.
Man untersucht die Bronchie mit einer Binokularlupe in wässrigem Medium und untersucht jede Lunge auf die Anwesenheit von
Schleimrückständen und deren Aussehen (kompakter Propfen, knötchenartige Ansammlungen, blasige Trauben etc.).
Zur qualitativen Untersuchung fixiert man die gleiche Lunge erneut
in der Flüssigkeit nach Dubosq-Brasil, bettet sie in Paraffin ein und zerschneidet sie, so daß man auf einem histologischen
Schnitt den ganzen Bronchienast, das heißt die Hauptbronchie mit vier Verästelungen, vorliegen hat.
Man wendet zwei Verfahren zum Anfärben an:
Die Technik nach Hotchkiss-Mac Manus mit Hilfe von Perjodsäure nach Schiff (PAS) zum Nachweis der Mucine in den kelchförmigen
Zellen und
die Technik nach Barrnett und Seligman unter Verwendung von
2,2.'-Dihydroxy-6,6'-dinaphthyldisulfid (DDD) zum Nachweis von
Thiolgruppen in der Bronchienschleimhaut.
Man behandelt 4 5 weibliche Ratten mit einem Körpergewicht von 200 g in der oben beschriebenen Weise durch wiederholte Schwefel·
dioxidinhalationen. Nach 80stündiger Behandlung mit dem reizenden Gas tötet und eröffnet man 5 Ratten zur Ermittlung
einer BronchienhyperSekretion.
In diesem Augenblick werden die 40 verbliebenen Tiere auf 4 Gruppen mit jeweils 10 Tieren verteilt und erneut der Inhalationsbehandlung
unterworfen, wobei sie während den folgenden 16 Tagen wie folgt behandelt wurden:
6ü982b/0848
Gruppe 1: 1 ml destilliertes Wasser
Gruppe 2: 100 mg/kg der Verbindung LJ 629 in 1 ml p.o.
Gruppe 3: 100 mg/kg der Verbindung LJ 630 in 1 ml p.o.
Gruppe 4: 100 mg/kg der Verbindung LJ 638 in 1 ml p.o.
Nach Beendigung der Behandlung beträgt die gesamte Behandlungszeit mit Schwefeldioxid 110 Stunden.
Die Anzahl der Tiere, die eine Schleimrückhaltung in den Bronchien aufweisen, ist in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Kontrolltiere, die lediglich mit Schwefeldioxid
behandelt worden sind: 8 von 10
LJ 629 3 von 10
LJ 630 2 von 10
LJ 638 1 von 10
Man beobachtet bei der Behandlung der Ratten mit den drei untersuchten
erfindungsgemäßen Derivaten eine Verminderung der Hyperplasie der kelchförmigen Zellen, die durch die Anfärbung
mit PAS verdeutlicht wird.
Im Bereich der Bronchienschleimhaut beobachtet man das Verschwinden
von Mercaptogruppen bei den Kontrolltieren, die mit Schwefeldioxid behandelt worden sind, jedoch nicht bei den Tieren,
denen die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht wurden.
Daraus geht hervor, daß die Mercaptoessigsäurederivate in günstiger Weise auf die Sekretion des Bronchienepithels einwirken
und eine normale Schleimbildung verursachen und das gestörte biochemische Gleichgewicht der Bronchienschleimhäute wieder
herstellen.
60982b/0848
2548663
Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer
mucolytischen und mucoregulierenden Eigenschaften zur Behandlung
von Erkrankungen der Schleimhaut der Atemwege und Sekretionsstörungen (Hyperviskosität) verwendet werden.
Die Anwendung dieser Verbindungen ist in der Lungenheilkunde und in der Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde zur Bekämpfung von
Erkrankungen oder Störungen von Zellen der Schleimhaut der Atemwege angezeigt und übt ihre therapeutische Wirkung insbesondere
auf die Sekretion dieser Schleimhaut (mucolytische Wirkung und mucoregulierende Wirkung) aus.
Die Hauptindikationen der erfindungsgemäßen Arzneimittel sind:
In der Lungenheilkunde: Akute und chronische Bronchitis, chronische zerstörende Bronchialleiden, die durch Infektionen,
Vergiftungen (Einatmen von giftigen Gasen) oder anderweitig verursacht sind, Bronchitis serosa, Emphysem, Tracheobronchitis
und als Hilfsmittel bei der künstlichen Beatmung (bei der wiederbelebenden Beatmung), und
im Hals-Nasen-Ohren-Bereich: Chronische Ohrenentzündungen, chronische Nebenhöhlenentzündungen, Halsentzündungen und
Nasen-Hals-Entzündungen, Luftröhrenkatarrh und für Präparate bei Hals-Nasen-Ohren-Eingriffen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auf oralem, rektalem
und nasalem Wege verabreicht werden.
Die mittlere therapeutische Dosis kann sich beim Menschen
täglich von 0,20 bis 0,60 g, das heißt von 3 bis 10 mg/kg des Körpergewichts erstrecken. Beim Kind wird die tägliche
Dosierung in Abhängigkeit von dem Körpergewicht,ausgehend von einer Referenzdosis von 3 mg/kg errechnet.
60982b/08A8
254866B
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen
pharmazeutischen Formen verwenden, zum Beispiel in Form von
Tabletten, Gelen oder Gelkügelchen, Sirupen, Suppositorien,
Nasentropfen, AerosolSprühlösungen etc.
Die folgenden Beispiele von pharmazeutischen Zubereitungen dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung:
Tabletten:
Zur Herstellung einer Tablette mit einem Endgewicht von
0,250 g verwendet man:
(Carboxymethylthxo)-essigsäure 0,100 g
Saccharose 0,100 g
kolloidales Siliciumdioxid 0,005 g
Stärke 0,040 g
Magnesiumstearat 0,005 g
Sirup:
(Carboxyäthylthio)-essigsäure 0,500 g
Saccharose 70 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,15 g
Duftstoff soweit erforderlich
destilliertes Wasser ad 100 ml
Suppositorien:
(Carboxyproylthio)-essigsäure 0,200 g halbsynthetische Glyceride
ad 1 Suppositorium von 2 g
60982b/Üö46
Die erfindungsqemäßen Verbindungen werden natürlich mit
pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen verarbeitet und können auch zusammen mit Verbindungen, die ihre therapeutische Wirkung verstärken, modifizieren oder ergänzen, zu pharmazeutischen Zubereitungen
verarbeitet werden (beispielsweise in Kombination mit Antibiotika, Antihistaminika, Anitotussiva, Mittel gegen Fieber, Antiseptika etc.).
pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen verarbeitet und können auch zusammen mit Verbindungen, die ihre therapeutische Wirkung verstärken, modifizieren oder ergänzen, zu pharmazeutischen Zubereitungen
verarbeitet werden (beispielsweise in Kombination mit Antibiotika, Antihistaminika, Anitotussiva, Mittel gegen Fieber, Antiseptika etc.).
609825/0848
Claims (6)
1. Arzneimittel bestehend aus einem Mercaptoessigsäurederivat
der allgemeinen Formel
HOOC - (CH2) - S - CH2 - COOH
in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 bedeutet,
oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz dieser Verbindungen und üblichen, pharmazeutisch inerten Trägermaterialien,
Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen.
2. Mucolytisches und mucoregulierendes Mittel, bestehend aus einem Mercaptoessigsäurederivat der allgemeinen Formel
HOOC - (CH9) - S - CH0 - COOH
in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 bedeutet,
oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz dieser Verbindungen und üblichen, pharmazeutisch inerten Trägermaterialien,
Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff (Carboxymethylthio)-essigsäure
oder ein Salz davon enthält.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß es als Wirkstoff (Carboxyäthylthio)-essigsäure oder ein Salz davon enthält.
60982b/0848
Π H MEER-MUl LEH-STt INMl.l'J FEH
- 12 -
5. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff (Carboxypropylthio)-essigsäure
oder ein Salz davon enthält.
6. Verwendung von Mercapto-essigsäurederivaten der allgemeinen
Formel
HOOC - (CH9) - S - CH- - COOH
in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 bedeutet,
oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, zur Herstellung von mucolytischen und mucoregulierenden
. Arzneimitteln.
609825/0848
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7437397A FR2290894A1 (fr) | 1974-11-13 | 1974-11-13 | Compositions pharmaceutiques contenant des derives de l'acide mercapto-acetique |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2548669A1 true DE2548669A1 (de) | 1976-06-16 |
DE2548669C2 DE2548669C2 (de) | 1984-09-20 |
Family
ID=9144880
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2548669A Expired DE2548669C2 (de) | 1974-11-13 | 1975-10-30 | Verwendung von Mercaptoessigsäuren bei der Behandlung von Schleimhauterkrankungen der Atemwege |
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Country | Link |
---|---|
BE (1) | BE835498A (de) |
DE (1) | DE2548669C2 (de) |
FR (1) | FR2290894A1 (de) |
GB (1) | GB1511179A (de) |
ZA (1) | ZA756921B (de) |
-
1974
- 1974-11-13 FR FR7437397A patent/FR2290894A1/fr active Granted
-
1975
- 1975-10-30 DE DE2548669A patent/DE2548669C2/de not_active Expired
- 1975-11-04 ZA ZA00756921A patent/ZA756921B/xx unknown
- 1975-11-07 GB GB46237/75A patent/GB1511179A/en not_active Expired
- 1975-11-12 BE BE161801A patent/BE835498A/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Chemical Abstracts, Vol. 67, 1967, Ref. 115647s * |
Helwig, B.: Moderne Arzneimittel, Stuttgart 1972, S. 1261 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1511179A (en) | 1978-05-17 |
DE2548669C2 (de) | 1984-09-20 |
FR2290894A1 (fr) | 1976-06-11 |
BE835498A (fr) | 1976-05-12 |
FR2290894B1 (de) | 1982-02-12 |
ZA756921B (en) | 1976-09-29 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: SYNTHELABO S.A., 75007 PARIS, FR |
|
8125 | Change of the main classification |
Ipc: A61K 31/185 |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |