DE2541491A1

DE2541491A1 - Polyhydroxy-alkyl-3,5-disubst.-2, 4,6-trijodcarbanilate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel, worin sie enthalten sind

Info

Publication number: DE2541491A1
Application number: DE19752541491
Authority: DE
Inventors: Kennth Raymond Smitz
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1974-10-04
Filing date: 1975-09-17
Publication date: 1976-04-15
Also published as: CA1099262A; AU497120B2; JPS5159837A; GB1479397A; NL7510912A; FR2286643B1; IT1047304B; US4125709A; AU8483675A; BE834162A; FR2286643A1; SE7511131L

Description

PATENTANWÄLTE

OR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER . D R.-ING. AN N EKÄTE WEISERT DlPL-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE D - 8 MÜNCHEN 19 · FLÜGGENSTRASSE 17 · TELEFON 089/177061 · TELEX O5-21514S ZEUS

TELEGRAMM KRAUSPATENT

Case 3vms

MALL 1979 1147 AW/My

MALLINCKRODT, INC. St. Louis / USA

Polyhydroxy-alkyl-3,5-disubst.-2,4,6-trijodcarbanilate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mittel, worin sie

enthalten sind

Die Erfindung betrifft neue Polyhydroxy-alkyl-3,5-disubst.-2,4,6-trijodcarbanilate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mittel, worin sie enthalten sind. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützliche nichtionische Rontgenkontrastmedien.

Es ist bekannt, daß viele 2,4,6-Trijodbenzoesäure-Derivate als Röntgenkontrastmittel vorgeschlagen wurden und verwendet werden. Im allgemeinen ist es Praxis, diese Verbindungen in ihre Salze zu überführen, beispielsweise die Natrium- und N-Methylglucaminsalze, damit die Verbindungen wasserlöslich werden und für die intravenöse Verabreichung geeignet sind.

Kürzlich haben Almen et al (US-PS 3 701 771 vom 31. Oktober 1972) gefunden, daß bestimmte nichtionische N-(2,4,6-Trijodbenzoyl)-zuckeramine, di<3 angegeben werden, wertvolle Röntgenkontrastmittel in zerebrospinalen Höhlen

609816/0936

sind. In diesen Verbindlangen ist eine Polyhydroxyalkylkette mit einem jodaromatischen Molekülteil gekuppelt, tun diesem Wasserlöslichkeit zu verleihen, ohne die ionischen Species zu stören. Bestimmte nichtionische Verbindungen, die in dieser Patentschrift beschrieben werden, sind gut in Wasser löslich, wohingegen andere, die beschrieben werden, eine mittlere oder niedrige Wasserlöslichkeit besitzen.

Es wurde gefunden, daß in einigen Fällen die nichtionischen Röntgenkontrastmedien weniger toxisch sind als ihre ionischen Gegenstücke. Man nimmt an, daß dies mindestens teilweise auf die Tatsache zurückzuführen ist, daß die nichtionischen Verbindungen, die in wäßriger Lösung im wesentlichen nichtionisiert sind, weniger osmotisches Ungleichgewicht erzeugen als die ionischen Verbindungen, d.h. die nichtionischen Röntgenkontrastmedien liefern nur eine Molekülspecies pro jodiertem Molekülteil, verglichen mit den ionischen Röntgenkontrastmedien, die zwei oder mehr Species pro jodiertem Molekülteil liefern.

Es ist daher ein Interesse entstanden, wasserlösliche, nichtionische Röntgenkontrastmedien zu synthetisieren, die eine niedrige Toxizität und einen hohen Jodgehalt besitzen und die bei der Röntgensichtbarmachung verschiedener Gebiete des Körpers verwendet werden können, wie beispielsweise des cardiovaskularen Systems, wo hohe Konzentrationen an Kontrastmedien erforderlich sind, um eine genügende Undurchlässigkeit zu erreichen.

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, neue Polyhydroxy-alkyl-3,5-disubst.-2,4,6-trijodcarbanilate, Verbindungen, die für die Herstellung von nichtionischen Röntgenkontrastmedien nützlich sind, und neue Zwischenprodukte zu schaffen, die für die Herstellung dieser Verbindungen geeignet sind. Weiterhin sollen Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen geschaffen werden.

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254H91

- 3 Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel

J
worin

X und Y je nichtionisierende Substituenten bzw. Funktionen, die verträglich sind, niedrige Toxizität und/oder Wasserlöslichkeit in der 2,4,6-Trijodphenyl-Konfiguration besitzen, bedeuten und

Z einen einwertigen Rest eines Polyols bedeutet, wobei der einwertige Rest nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome in seiner Kette oder seinem Ring enthält.

Die Erfindung betrifft weiterhin Röntgenkontrastmittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Zusatzstoffen, enthalten.

Die Erfindung betrifft weiterhin Zwischenprodukte der Formel

J
worin

X und Y je nichtionisierende Substituenten, verträglich mit niedriger Toxizität und/oder Wasserlöslichkeit in der 2,4,6-Trijodphenyl-Konfiguration, bedeuten und

Z ausgewählt wird aus der Gruppe, die enthält: Ester-, Acetal- und Ketalderivate eines einwertigen Restes eines Polyols, wobei die Derivate mindestens eine Hydroxylgruppe in nichtgeschützter Form enthalten und wobei der einwertige Rest nicht mehr als 7 Kohlenstoff atome in seiner Kette oder seinem Ring enthält.

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254H91

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

X und Y je nichtionisierende Funktionen, verträglich mit niedriger Toxizität und/oder Wasserlöslichkeit in der 2,4,6-Trijodphenyl-Konfiguration,bedeuten und

Z einen einwertigen Rest eines Polyols bedeutet, wobei der einwertige Rest nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome in seiner Kette oder seinem Ring enthält, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel

R¹
ι

J
X-

J
Y

X und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen und R¹ einen Isocyanat- oder Carbamylchlorid-Rest bedeutet,

mit einem Ester-, Acetal- oder Ketalderivat eines Polyols umsetzt, wobei das Derivat mindestens eine Hydroxylgruppe in nichtgeschützter Form enthält und wobei das Polyol nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome in seiner Kette oder seinem Ring enthält.

Es wurde gefunden, daß bestimmte neue Verbindungen der folgens&e^L Struktur wertvolle nichtionische Röntgenkontrastmittel sind:

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X und Y je nichtionisierende Gruppen, die niedrige Toxizität und/oder Wasserlöslichkeit besitzen und mit der 2,4,6-Trijodphenyl-Konfiguration verträglich sind, bedeuten, und

Bevorzugt ist Z ein einwertiger Rest eines Polyols aus der Gruppe, die enthält: lineare und verzweigtkettige Polyole, cyclische Polyole, Acylaminopolyole und Alkylglycoside.

Die linearen Polyole können solche der Formel

CH₉OH
(CHOH)₁

CH₂OH

sein, worin η 1 bis 5 bedeutet, und umfassen Glycerin, Sorbit, Mannit, Xylit und verschiedene andere Triole, Tetrole, Pentole, Hexite und Hepite. Die linearen Polyole können ebenfalls Aldosen der Formel

HC = 0
(CHOH)_n
CH₂OH

sein, worin η 1 bis 5 bedeutet. Beispiele für Polyole dieser Art sind Aldotriosen wie D-Glyceraldehyd, Aldotetrosen wie

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D-Erythrose und D-Threose, Aldopentosen wie D-Ribose, D-Xylose und D-Arabinose, Aldohexosen wie D-Glucose, D-Mannose und D-Allose und Aldoheptosen wie D-Allo-heptose. Die linearen Polyole können Ketosen der Formel

CH₉OH (CHOH)_n

C = O ι

(CH0H)_m CH₂OH

sein, worin η + m = 0 bis 4 bedeuten. Unter diesen Polyolen können erwähnt werden Dihydroxyaceton, Ketotetrosen wie D-Erythrulose, Ketopentosen wie D-Ribulose und D-Xylulose, Ketohexosen wie D-Sorbose und D-Fructose und Ketoheptosen wie D-Gluco-heptulose und D-Gulo-heptulose. Zusätzlich können die linearen Polyole Deoxyaldosen wie 2-Deoxyaldosen der Formel

HC = 0

CH₀

(CHOH)_n CH₂OH

sein, worin η 1 bis 4 bedeutet, und die entsprechenden 3-Deoxyaldosen, 4-Deoxyaldosen usw. Beispielhafte Polyole dieser Art sind 2-Deoxy-D-ribose, 3-Deoxy-xylose, 4-Deoxy-D-glucose, 3-Deoxy-D-mannose usw.

Bei der vorliegenden Erfindung können ebenfalls verzweigtkettige analoge Polyole der obigen Arten verwendet werden.

Verschiedene cyclische Polyole können als Quelle für den einwertigen Rest Z verwendet werden. Diese umfassen Polyhydroxy-cycloalkane wie Hexahydroxy-cyclohexane (Inosite),

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2,4,6-Trihydroxy-cyclohexane, Pentahydroxy-cyclopentane und Tetrahydroxy-cyclobutane usw.

Acylaminopolyole, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, umfassen N-Acyl-deoxy-aldosamine der Formel

HC = 0

(CHOH)_n

HCNHCOR

(CHOH)_m CH₂OH

worin η + m = 1 bis 4 bedeuten und R eine niedrige Alkylgruppe ist, und umfassen Verbindungen wie 2-Acetylamino-2-deoxy-D-erythrose, 2-Acetylamino-2-deoxy-D-ribose und 2-Acetylamino-2-deoxy-D-glucose und N-Acyl-deoxy-ketosamine der Formel

CH₀OH ι ^

C = O ι

(CHOH)_n

HCNHCOR

(CHOH)_m

CH₂OH

worin η + m = 1 bis 4 bedeuten und R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet (und andere Stellungsisomere) und umfassen Verbindungen wie 3-Acetylamino-3-deoxy-D-ribulose, 3-Acetylamino-3-deoxy-D-sorbose, 3-Acetylamino-3-deoxy-D-fructose usw.

Andere nützliche Acylaminopolyole sind Deoxy-acylamino-alditole der Formel

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CH₀NHCOR

(CHOH)_n CH₂OH

worin η 1 Ms 5 und R niedrig-Alkyl bedeuten. Unter diesen Polyolen können erwähnt werden: 1-Deoxy-i-acetylamino-D-glucit, i-Deoxy-i-aeetylamino-D-sorbit, "i-Deoxy-1-acetylamino-D-raannit und i-Deoxy-i-acetylamino-glycerin.

Weitere Acylamino-polyole, die verwendet werden können, umfassen verschiedene acylamino-cyclische Polyole wie 1-Acetylamino-2,3,4,5 >ö-pentahydroxy-cyclohexane, 1-Acetylamino-2,3,4,5-tetrahydroxy-cyclopentane usw.

Die Klasse von Polyolen, die bei der vorliegenden Erfindung geeignet ist, umfaßt weiter Alkylglycoside der Formel

HCOR
t

(CHOH)_n

HC

CH₂OH

worin η 1 bis 4 und R niedrig-Alkyl bedeuten. Beispiele solcher Polyole sind Methyl-a-D-glucosid, Methyl-ß-D-glucosid und Methyl-ß~galactoside.

Wie. angegeben, enthalten die Polyole der oben beschriebenen Acylamino-Art hauptsächlich niedrige Acylaminopolyolverbindungen. Ebenfalls, wie angegeben, sollte der einwertige Rest Z nicht mehr als 7 Kohlenstoff atome enthalten, und bevorzugt enthält er 6 oder 7 Kohlenstoff atome in seiner linearen Kette oder dem Ring.

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Die Substituenten in den 3- und 5-Stellungen des Rings, nämlich X und Y, sind nichtionisierende Funktionen, verträglich mit niedriger Toxizität und/oder Wasserlöslichkeit hinsichtlich der 2,4,6-TriJodphenyl-Konfiguration. Der Ausdruck "entgiftende und/oder solübilisierende Gruppen" wird als allgemeine Bezeichnung für eine Anzahl von funktioneilen Gruppen verwendet, deren Auftreten in meta-Stellung in einem 2,4,6-trijodierten Molekülteil assoziiert wurde mit Verbindungen, die eine relativ niedrige Toxizität und/oder relativ hohe Wasserlöslichkeit besitzen [vergl. G.B. Hoey, P.E.Wiegert und R.D. Rands jr., "Organic Iodine Compounds as X-Ray Contrast Media" in International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Section 76, "Radio-contrast Agents", P.K.Knoefel, Section Editor, Pergamon Press, Band 1, Seiten 23-40, 54-73 (1971)]. Diese Terminologie wurde ursprünglich im Zusammenhang mit 2,4,6-Trijodbenzoesäure-Derivaten, die relativ niedrige Toxizität und/oder relativ hohe Wasserlöslichkeit besitzen, entwickelt und verwendet. Die in der vorliegenden Anmeldung erhaltenen Ergebnisse stehen aber im Einklang mit der Ansicht, daß im wesentlichen die gleichen nichtionisierenden Funktionen ebenfalls verträglich mit niedriger Toxizität und/oder Wasserlöslichkeit sind in dem trijodierten Molekülteil der erfindungsgemäßen nichtionischen Verbindungen.

Unter den nichtionisehen Funktionen bzw. Substituenten, die als X und Y auftreten können, seien die folgenden erwähnt: niedrig-Alkoxy, z.B. Methoxy und Äthoxy; Hydroxy-(niedrig-alkoxy), z.B. 2-Hydroxy-äthoxy; niedrig-Alkoxy-(niedrig-alkoxy), z.B. Methoxy-äthoxy und Äthoxy-propoxy; niedrig-Acylamino, z.B. Acetamido und Propionamido; niedrig-Acylamino-(niedrig-alkyl), z.B. Acetamido-methyl und Acetamido-äthyl; niedrig-Acylamino-(niedrig-acylamino) ,z.B. Aceturamido; Hydroxy-niedrig-acylamino, z.B. Hydroxy-acetamido und Hydroxy-propionamido j N-(niedrig-Alkyl)-niedrig-acylamino, z.B. N-Methylacetamido und N-Methylpropionamido;

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niedrig-Alkylsulfonamido, z.B. Methyl-sulfonamido und Äthylsulf onamido ; N-(niedrig-Alkyl)-niedrig-alkylsulfonamido, z.B. N-Methyl-äthylsulfonamido und N-A" thyl-methylsulf onamido; 3,3-bis-(niedrig-Alkyl)-ureido, z.B. 3_f3-Dimethylureido und 3-Methyl-3~äthylureido; niedrig-Perfluoracylamino, z.B. Perfluoracetamido und Perfluorpropionamido; Carbamyl; N-(niedrig-Alkyl)-carbamyl, z.B. N-Methylcarbamyl und N-Äthylcarbamyl; N,N-Di-(niedrig-alkyl)-carbamyl, z.B. N,N-Dimethylcarbamyl und Ν,Ν-Diäthylcarbamyl; niedrig-Alkoxy-(niedrig-acylamino), z.B. Methoxy-acetamido und Äthoxyacetamidoj niedrig-Alkoxy-alkoxy-(niedrig acylamino), z.B. Methoxy-äthoxy-(acetamido) und Methoxy-propoxy-(acetamido); Hydroxy und Hydroxy-niedrig-alkyl, z.B. Hydroxymethyl und Hydroxyäithyl. Der hierin verwendete Ausdruck "niedrig" (z.B. niedrig-Alkyl und niedrig-Alkoxy) bedeutet, daß die Gruppe bzw. Funktion zwischen 1 und 6 Kohlenstoffatome enthält. X und Y können auch andere Funktionen bzw. Substituenten, als sie .oben speziell aufgezählt wurden, sein.

X und. Y können ebenfalls ein Wasserstoffatom oder einen der oben angegebenen Substituenten bedeuten und der andere Substituent von X und Y kann eine Gruppe 0

HNC-O-Z bedeuten, worin Z die zuvor gegebene Bedeutung besitzt. .· .

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der neuen Endprodukte, wie sie zuvor angegeben wurden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man zuerst eine Vorstufenverbindung der Formel

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2541431

X und Y je nichtionisierende Funktionen, verträglich mit niedriger Toxizität und/oder Wasserlöslichkeit in der 2,4,6-Tri^odphenyl-Konfiguration, bedeuten und

R¹ eine Isocyanat- oder Carbamylchlorid-Gruppe bedeutet,

mit einem Ester-, Acetal- oder Ketalderivat eines Polyols der zuvor beschriebenen Art umsetzt, wobei das Derivat mindestens eine Hydroxylgruppe in nichtgeschützter Fora enthält. Man kann auch eine Mischung der Vorstufenverbindungen, worin R¹ eine Isocyanat- oder Carbamylchloridgruppe bedeutet, verwenden. Das Ester-, Acetal- oder Ketalderivat stellt eine geschützte Fora des Polyols dar, welches mindestens eine freie Hydroxylgruppe enthält, die mit der Isocyanat- oder Carbamylchloridgruppe der Vorstufenverbindung reagiert. Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß das Derivat oder das geschützte Polyol nicht mehr als eine primäre und eine sekundäre Hydroxylgruppe in ungeschützter Form enthält. Wenn das Derivat eine primäre und eine sekundäre Hydroxylgruppe in ungeschützter Form enthält, läuft die Umsetzung der Vorstufenverbindung bevorzugt mit der primären Hydroxylgruppe ab.

Wenn X oder Y in dem Endprodukt Hydroxy-, Hydroxyniedrig-alky^-, Hydroxy-(niedrig-alkoxy)- oder Hydroxyniedrig-acylamino-Gruppen bedeuten sollen, die Wasserstoffatome enthalten, die mit den Isocyanat- oder Carbamylchloridgruppen reagieren, so sind sie in den Vorstufenverbindungen der oben angegebenen Formel in geschützter Form vorhanden, d.h. als Ester-, Acetal- oder Ketalderivate solcher Gruppen.

Beispiele für Esterschutzgruppen, die bei der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Formiat, Acetat, Benzoat und cyclisches Carbonat, und Beispiele für Acetalund- Ketalschutzgruppen umfassen Benzyliden-, Methylen;

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Cyclohexyliden-, Äthyliden-, Isopropyliden-, Tetrahydropyranoxy- und ähnliche Gruppen. Andere Schutzgruppen können ebenfalls verwendet werden.

Im allgemeinen sind beispielsweise bevorzugte Schutzgruppen, die zum Schützen von linearen und verzweigten PoIyolen der zuvor beschriebenen Art verwendet werden, Acetale von Formaldehyd, Acetaldehyd, Benzaldehyd und anderen Aldehyden und die Ketale von Aceton, Cyclohexanon und anderen Ketonen. Die verwendete Schutzgruppe sollte leicht bei relativ milden Bedingungen entfernbar sein, so daß keine nachteilige Wirkung auf die Carbamato-Funktion erfolgt. Beispielsweise sind Schutzgruppen für Glucose Ketale von Aceton und Cyclohexanon und Acetale von Benzaldehyd; Schutzgruppen für die Xylose umfassen Ketale von Aceton und Cyclohexanon und Ester, die sich von Methylchlorfοrmiat ableiten; Schutzgruppen für Arabinose umfassen Ketale von Aceton und Acetale von Benzaldehyd; Schutzgruppen für Galactose umfassen Acetale von Benzaldehyd und Ketale von Aceton; Schutzgruppen für Fructose umfassen Ketale von Aceton und Acetale von Benzaldehyd; Schutzgruppen für Sorbose umfassen Ketale von Aceton, 1-Butanon und Cyclohexanon; Schutzgruppen für Sorbit umfassen Ketale von Aceton und Acetale von Acetaldehyd und Benzaldehyd; Schutzgruppen für Mannit umfassen Ketale von Aceton und Cyclohexanon und Acetale von Formaldehyd; Schutzgruppen für Dulcit umfassen Ketale von Aceton und Acetale von Formaldehyd und Benzaldehyd; und Schutzgruppen für Xylit umfassen Acetale von Formaldehyd und Benzaldehyd und Ketale von Aceton. Die Acetal-Schutzgruppen umfassen innere und äußere Acetale und gemischte innere und äußere Acetale. Es können entweder die D-Verbindungen oder die L-Isomeren oder Enantiomere bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden.

Die Umsetzung zwischen den oben angegebenen Vorstufenverbindungen und den Ester-, Acetal- oder Ketalderivaten

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der Polyolverbindungen ergibt Zwischenprodukte der Formel

worin X und Y die zuvor gegebenen Definitionen besitzen und Z ein Ester-, Acetal- oder Ketalderivat eines einwertigen Restes eines Polyols bedeutet, wobei das Derivat mindestens eine Hydroxylgruppe enthält. Genauer gesagt, können X und Y je durch niedrig-Alkoxy-, niedrig-Alkoxy-(niedrig-alkoxy)-, niedrig-Acylamino-, niedrig-Acylamino-(niedrig-alkyl)-, niedrig-Acylamino-(niedrig-acylamino)-, N-(niedrig-Alkyl)-niedrig-acylamino-, niedrig-Alkylsulfonamido-, N-(niedrig-Alkyl) -niedrig-alkylsulfonamid-, 3,3-Bis-(niedrig-alkyl)-ureido-, niedrig-Perfluoracylamino-, Carbamyl-, N-(niedrig-Alkyl) -carbamyl-, N,N-Di-(niedrig-alkyl)-carbamyl-, niedrig-Alkoxy- (niedrig-acylamino)- und niedrig-Alkoxy-alkoxy-(niedrig-acylamino)-Funktionen bzw. -Gruppen und Ester-, Acetal- oder Ketalderivate von Hydroxy-, Hydroxy-niedrigalkyl-, Hydroxy-(niedrig-alkoxy)- und Hydroxy-niedrig-Acylamino-Funktionen oder -Gruppen konstituiert sein. Solche Zwischenprodukte werden in die erfindungsgemäßen Endprodukte durch Entfernung aller Schutzgruppen von den Zwischenprodukten durch Behandlung mit einer Säure, wenn Z ein Acetal- oder Ketalderivat bedeutet, oder mit einer Base, wenn Z ein Esterderivat bedeutet, überführt.

Alternativ können die neuen erfindungsgemäßen Produkte nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

OCOCl

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worin X, Y und Z die zuvor bei den neuen Endprodukten gegebenen Definitionen besitzen, R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl und Z eine Polyolfunktion in geschützter Form bedeuten, beispielsweise in Form der oben beschriebenen Ester-, Acetal- oder Ketalderivate der Polyolfunktion, wobei die Derivate mindestens eine Hydroxylgruppe in nichtgeschützter Form enthalten. Bei der angegebenen Reaktion werden zuerst die Zwischenproduktverbindungen gebildet, worin der Polyolmolekülteil der erfindungsgemäßen Verbindungen in nichtgeschützter Form vorliegt. Diese Zwischenprodukte werden in die Endprodukte der angegebenen Formel überführt, indem die Schutzgruppen, wie zuvor angegeben, entfernt werden.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können als Röntgenkontrastmittel bei verschiedenen radiographischen Verfahren verwendet werden einschließlich solcher, bei denen eine cardiovaskulare Sichtbarmachung erfolgt, bei der Myelographie, der Ventriculographie, der koronaren Arteriographie, der intravenösen Pyelographie, der Bronchographie und der Urographie. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen zeigen eine große Wasserlöslichkeit und relativ niedrige Toxizität, wohingegen andere eine beschränkte Wasserlöslichkeit und relativ niedrige Toxizität aufweisen, wie es beispielsweise bei oralen radio graphischen Verfahren wie der Bronchographie erforderlich ist.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

1 - [N- (2,4,6-Trijod-3-N, N-dimethylcarbamyl-S-N-methylcarbamyl)-carbanilyl ]-L-sorbose

1. Herstellung von 5-Amino-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamylchlorid: II

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254H91

CONHCH.

II

5-Amino-2,4,6-trijod.-N-methylisophthalamidsäure (Hoey US-PS 3 145 197, 18. August 1964; I; 572 g, 1 Mol) wird erwärmt und 4,5 Stunden bei Rückflußtemperatur in Thionylchlorid (1,2 l) gerührt. Nach der Konzentrierung der homogenen Reaktionsmischung bei vermindertem Druck wird der Rückstand in Tetrahydrofuran (2,0 l) gelöst und die gekühlte Lösung wird mit gesättigter wäßriger Lösung von Natriumcarbonat und Natriumchlorid extrahiert. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht kann direkt zur Herstellung von 5-Amino-2,4,6-trijod-N,N,N'-trimethylisophthalamid (III) oder sie kann konzentriert werden, wobei man das Säurechlorid erhält, welches, wie durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wird, rein ist (Chloroform-Äthylacetat-Essigsäure, 30:30:1) und dessen Struktur durch Infrarotanalyse bestätigt wird.

2. Herstellung von 5-Amino-2,4,6-trijod-N,N,N'-trimethylisoph-bhalamidj III

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COCl

J ·

III

Zu gekühltem, 25%igem wäßrigem Dimethylamin (1,3 1) gibt man eine Lösung aus 5-Amino-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamylohlorid (II; 1,0 Mol), hergestellt wie oben in Tetrahydrofuran, während man die Lösung bei 20°C hält. Nach dem Rühren über Nacht in einem offenen Becherglas wird das ausgefallene Produkt (287 g entsprechend einer Ausbeute von h&%) abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Eine zweite Charge (111 g, 18,590 wird aus der Mutterlauge erhalten. Das Produkt (Fp. 259 bis 263°C unter Zers.) ist, wie durch Dünnschichtchromatographie gezeigt wird (Äthylacetat-Essigsäure 98:2) rein und die Struktur wird durch Elementar-Infrarot- und magnetische resonanz-spektroskopische Analysen bestätigt.

Analyse für: C₁₁H₁₂J^NyD₂

berechnet: C 22,0696 H 2,0696 J 63,5696 N 7,0296 gefunden : 22,06 2,17 64,24 6,90

21,80

2,06

63,95

6,94

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254K91

3. Herstellung von 2,4,6-Trijod-5-isocyanato-N,N,N'-trimethyl-isophthalamid; IV

CON (CH₃)

CONHCH-

III

CON(CII )

OCN

CONHCH

Dioxan (600 ml) und 5-Amino-2,4,6-trijod-N,N,N·- trimethylisophthalamid (III; 119,8 g, 0,2 Mol) werden heftig bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre mit Phosgen (160 ml) gerührt, bis eine Lösung erreicht wird (ca. 48 Stunden) . Überschüssiges Phosgen und Lösungsmittel werden bei vermindertem Druck entfernt; man erhält ein etwas unreines Produkt als weißen, glasigen Schaum in fast quantitativer Ausbeute. Die Struktur des Produktes wird durch Infrarot- und Spektroskopisehe magnetische Protonenresonanzanalysen bestätigt. Die Reinheit des Produktes konnte durch Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat-Essigsäure 98:2) nicht bestimmt werden, bedingt durch die Hydrolyse des Isocyanate auf der Platte.

4. Herstellung von 2,3:4,6-Di-0-isopropyliden-1-[N-(2,4,6-trijod-3-N,N-dimethylcarbamyl-5-N-methylcarbamyl)-carban%l]-L-sorbose; V

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CONMe.

CH₂OH

Mfe

ONMe,

OC(O)N

ONHMe

Zu einer gerührten Lösung aus 2,4,6-Trijod-5-isocyanato-NjNjN'-trimethylisophthalamid (IV; 120,4 g, 0,17 Mol) in Dimethylformamid (500 ml) gibt man eine Lösung aus 2,3:4,6-Di-0-isopropyliden-L-sorbose (44,2 g, 0,17 Mol) in Dimethylformamid (250 ml). Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck (1,0 mm) konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlomethan gelöst und mit 5#iger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase (Na-SO^) wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Äthylacetat verrieben. Nach der Filtration, bei der ein farbloser Feststoff entfernt wird, wird das Äthylacetat bei vermindertem Druck entfernt; man erhält 114,8 g eines fast farblosen Schaums (entsprechend einer Ausbeute von 7696), der für die nächste Stufe ausreichend rein ist, bestimmt durch Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat-Essig-

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säure, 98:2). Umkristallisation aus Äthylacetat-Cyclohexan ergibt eine Analysenprobe, Fp. 196°C (erweicht), 202 bis 210⁰C (schäumt), 256°C (Zers.), deren Infrarot- und magnetische Protonenresonanzspektren die Struktur bestätigen.

Analyse für C₂Z₁H₃₀JJtI^Og

berechnet: C 32,5696 H 3,42# J 43,0156 gefunden : 32,50 3,61 42,30

5. Herstellung von 1-[N-(2,4,6-TriJod-3-N,N-dimethylcarbamyl-5-N-methylcarbarayl)-carbanilyl]-L-sorbose; VI

CF COOH

Me

—CONHMe

CH

H₂O-C(O)NH =O

HO-C-H

H-C-OH HO-C-H CH₂OH

CONMe.

H O 2

CONHMe

Trifluoressigsäure (19 ml) und Wasser (1,9 1) werden zu einer Lösung aus 2,3i4,6~Di-0-isopropyliden-1-[N-

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254H91

(2,4,6-trijod-3-N,N-dimethylcarbamyl-5-N-methylcarbamyl)-carbanilyl]-L-sorbose (V; 114,8 g) in Dioxan (1,15 1) gegeben und die Lösung wird 5 Stunden am Rückfluß erwärmt und über Nacht abgekühlt. Die Lösung wird auf ein Volumen von 500 ml konzentriert und filtriert, um einen farblosen Feststoff (der verworfen wird) zu entfernen. Das Filtrat wird erneut mit 90%igem Phenol extrahiert, die wäßrige Schicht wird verworfen. Die vereinigten phenolischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, die wäßrige Schicht wird verworfen und mit Äther verdünnt. Die phenolische Ätherschicht wird nacheinander mit Wasser extrahiert und die organische Schicht wird verworfen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden wiederholt mit Chloroform-Isopropylalkohol (3:1) extrahiert und die organischen Extrakte werden verworfen. Die wäßrige Schicht wird bei vermindertem Druck (30 bis 0,05 mm) konzentriert, und man erhält einen farblosen Schaum (45,8 g, 165 bis 190⁰C, Zers.), der, wie durch Dünnschichtchromatographie (Chloroform-Isopropylalkohol, 6:4, und Äthylacetat-Essigsäure-Methanol, 78:2:20) gezeigt wird, rein ist. Die Struktur des Produktes wird durch Infrarot- und magnetische Protonresonanz-spektroskopische Analysen und durch Elementaranalyse bestimmt. Die Wasserlöslichkeit der Verbindung wird bestimmt; sie beträgt 100% (Gew./Vol.); jedoch nach Stehenlassen während eines Monats nimmt die Löslichkeit auf 20% (Gew./Vol.) ab.

Analyse für C-iqH^J^N-zOq

berechnet: C 26,85% H 2,75% J 47,29% N 5,22% gefunden : 26,75 2,95 46,90 5,17.

Beispiel 2

6-[2,4,6-Trijod-3-(N-methylacetamido)-5-(N-methylcarbamyl)-carbanilyl]-D-galactose

1. Herstellung von 2,4,6-Trijod-3-isocyanato-N-methyl-5-(N-methylacetamido)-benzamid und 3-Chlorcarbonylamino-2,4,6-trijod-N-methyl-5-(N-methylacetamido)-benzamid; II und III

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J "I

CH CON

ONHCH₃ CH₃CON

3 J

CH

CH CON

II

NHCOCl

Dioxan (800 ml) und 3-Amino-2,4,6-trijod-5-(N-methylacetamido)-benzamid (I; 119,8 g, 0,2 Mol) werden zu Phosgen (212 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung wird unter statischer Stickstoffatmosphäre 48 Stunden gerührt. Überschüssiges Phosgen und Dioxan werden bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Dichlormethan (450 ml) gelöst. Wasserfreier Äther wird zugegeben, um einen dunkelgrünen Feststoff auszufällen. Der Niederschlag wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert; man erhält rohes Isocyanat und Carbamylchlorid (II und III; 121 g, 91 bis 97% Rohausbeute), wie durch Inirarotanalyse gezeigt wird. Dieses Material ist für weitere Umsetzungen ausreichend rein.

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2. Herstellung von 1,2:3f4-Di-0-isopropyliden-a--D-galactopyrano se.

Man verwendet das von R. Stuart Tipson in "Methods in Carbohydrate Chemistry", Ed. R.L. Whistler und M.L. Wolfrom, Academic Press, New York, N.Y. 1963, Band II, Seite 247, beschriebene Verfahren.

3. Herstellung von 1,2:3,4-Di-0-isopropyliden-6-[2,4,6-trijod-3-(N-methylacetamido) -5- (N-methylcarbamyl) -carbanilyl]-D-galactose; IV

NCO

J -

CH₃CON
CH

CHACON-' CH

'-- CONHCH,

III

CH COM -

NHCO₂

COMIICiI

IV

Zu einer Mischung aus 1,2:3,4-Di-0-isopropyliden-a-D-galactopyranose (4,42 g, 0,017 Mol) und Kaliumcarbonat

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(2,76 g, 0,02 Mol) in Dimethylformamid (75 ml) gibt man eine Mischung aus Isocyanat und Carbamoylchlorid-Verbindungen (II und III; 12,04 g, 0,017 Mol; die Anzahl der Mol ist auf die Menge an Acetanilid (I) bezogen, die verwendet wird, um die Isocyanat-Carbamoylchlorid-Mischung herzustellen), gelöst in Dichlormethan (36 ml). Nach dem Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Äthylacetat (100 ml) auf geschlämmt und unlösliches Material wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, gesättigter Salzlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther (150 ml) verrieben und über Nacht stehengelassen. Der suspendierte Feststoff wird abfiltriert und bei 70⁰C getrocknet, 7,59 g (50%). Die Identität des Produktes wird durch Infrarotanalyse bestätigt. Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat-Chloroform-Essigsäure 40:10:1) zeigt einen Hauptflecken und dadurch wird angezeigt, daß kein freier Zucker vorhanden ist. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung hydrolysiert, um die Schutz-Isopropyliden-Gruppen zu entfernen.

4. Herstellung von 6-[2,4,6-Trijod-3-(N-methylacetamido)-5-(N-mettiylcarbamylJ-carbanilylj-D-galactose; V

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NHCO^

CH₃CON —'

CH.

CHO

1,2:3,^Di-O-isopropyliden-o-[2,4,6-trijod-3-(N-methylacetamido ) -5- (N-methylcarbamyl)-carbanilyl]-D-galactose (IV; 6,6 g, 0,0075 Mol) wird 2 Stunden in einer Mischung aus Dioxan (69 ml), Wasser (115 ml) und Trifluoressigsäure (1,15 ml, die zuletzt zugegeben wird) am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf ungefähr zwei Drittel ihres ursprünglichen Volumens konzentriert und unlösliches Material wird abfiltriert. Der pH-Wert des Filtrats wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung auf 7 eingestellt und dann wird mit 90%igem Phenol (4 χ 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Phenolextrakte werden mit Wasser (4 χ 25 ml; eine Emulsion in der vierten Waschstufe wird durch Zugabe einiger Tropfen verdünnter Chlorwasserstoffsäure gebrochen) gewaschen, mit Äther verdünnt (300 ml) und mit Wasser (4 χ 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Wasserextrakte werden mit einer 3s1 Chloroform-Is op ropylalkohol-Mischung (2 χ 100 ml; Kontaktzeit 30 Minuten) gewaschen, mit Aktivkohle ("Darco G-60", 0,37 g) zum Entfärben während 1,5 Tagen behandelt und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man 3»39 g (56%) Produkt (V) als fast farblosen Schaum erhält, Fp. 165 bis 195°C (Zers.);

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die DünnschichtChromatographie (Äthylacetat-Methanol-Essigsäure, 80:20:2) zeigt zwei Flecken, was vermutlich auf die Isomeren zurückzuführen ist. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren sind im Einklang mit der zugeordneten Struktur. Die Wasserlöslichkeit des Produktes wird bestimmt, und sie ist gleich oder größer als 100% (Gew./Vol.)

Analyse für C₁₈H₂₂J₃N₅Og

berechnet: C 26,85% H 2,75% J 47,29% N 5,22% gefunden : 26,89 2,82 47,32 5,32

Die Toxizitätsuntersuchungen erfolgten nach drei unterschiedlichen Verfahren mit wäßrigen Lösungen der Verbindungen der Beispiele 1 und 2. Es wurden die im folgenden beschriebenen Verfahren verwendet.

1. Akute intravenöse Toxizitätsuntersuchung bei Mäusen

In die laterale Schwanzvene von Schweizer Albinomäusen (Charles River) werden wäßrige Lösungen der oben erwähnten, jodierten Verbindungen mit einer Jodkonzentration von 28,2% mit einem pH-Wert von 7,0 bis 7,2 dosiert. Die Lösungen werden in einer Geschwindigkeit von ungefähr 1 ml/min injiziertο Nach den Injektionen wird festgestellt, ob die Tiere sofortige Reaktionen zeigen, und dann werden sie täglich im Verlauf von 7 Tagen beobachtet. Die LD,-₀-Werte werden nach dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon (J.Of Pharmac. and Exptl. Therap. 96: 99-113, 1949) berechnet.

2. Intracerebrale Toxizität bei Mäusen

Es werden Schweizer Albinomäuse (Charles River) verwendet. Bestimmte Volumen von wäßrigen Lösungen der kodierten Verbindungen werden intracerebral mit 6,8/U (27 gauge)-Nadeln (0,6 cm = 1/4 inch lang) entsprechend dem Verfahren von Haley et al (Br.J.of Pharmac. 12:12-15, 1957) injiziert. Die Tiere werden unmittelbar nach den Injektionen beobach-

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tet und dann täglich im Verlauf von 7 Tagen. Die LD^_Q-Werte werden entsprechend dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon (J. of Pharmac. and Exptl. Therap. 96:99-113, 1949) berechnet.

3. Intracisternale Toxizität bei Ratten

Es werden Sprague-Dawley (Carworth) Ratten verwendet. Das verwendete Verfahren ist eine Abänderung des Verfahrens, wie es von Melartin et al (Invest. Rad. £: 13-21, 1970) beschrieben wird. Nach der Dosierung werden die Tiere einzeln in Käfige gesperrt und auf unmittelbare Reaktionen beobachtet, und dann werden sie 2 Tage periodisch beobachtet. Die LDp-Q-Werte werden entsprechend dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon (J. of Pharmac. and Exptl. Therap. 96:99-115, 1949) berechnet.

Die Ergebnisse dieser Toxizitätsuntersuchungen erfolgten mit Lösungen von zwei erfindungsgemäßen Verbindungen wie in Tabelle I angegeben.

	1 2	I.V	von zwei	Tabelle I	j/kg Körpergew.)
		3 2			Intraci sternal (Ratte)
		.(Maus)	erfindungsgemäßen Verbindungen	13 < 20
Toxizitätswerte	027 300	LDcQ-Werte (mg
	Intracerebral (Maus)
	1 450 222
Verbindung
Beispiel Beispiel

Die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 werden bei intravenösen pyelographisehen Untersuchungen, die bei Hunden durchgeführt werden, verwendet. Bei einer Dosis von 1000 mg J/kg erhielt man sehr gute Kontraste der Nieren, der Sammelbecken und der Urinblase, 5 Minuten nach der Injektion in den Hunden mit einer Verbindung von Beispiel 1.

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Bei einer Dosis von 155 mg J/kg ergab die Verbindung von Beispiel 2 eine Sichtbarmachung der Nieren 1 Minute nach der Injektion beim Hund und 5 Minuten nach der Injektion, wobei ein besserer Schatten der Nieren zusammen mit einer teilweisen Sichtbarmachung des Ureters beobachtet wird.

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Claims

Patentansprüche

ι. j Verbindung der Formel

X und Y je nichtionisierende Funktionen, verträglich mit niedriger Toxizität und/oder Wasserlöslichkeit, in der 2,4,6-Trijodphenyl-Konfiguration bedeuten und

Z einen einwertigen Rest eines Polyols bedeutet, wobei der einwertige Rest nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome in seiner Kette oder seinem Ring enthält.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z den einwertigen Rest eines Polyols bedeutet, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die enthält: lineare und verzweigtkettige Polyole, cyclische Polyole, Acylaminopolyole und Alkylglycoside.
3 · Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y je ausgewählt werden aus der Gruppe, die enthält: niedrig-Alkoxy-, Hydroxy-(niedrig-alkoxy)-, niedrig-Alkoxy-(niedrig-alkoxy)-, niedrig-Acylamino-, niedrig-Acylamino-(niedrig-alkyl)-, niedrig-Acylamino-(niedrig-acylamino)-, Hydroxy-niedrig-acylamino-, N-(niedrig-Alkyl)-niedrig-acylamino-, niedrig-Alkylsulfonamido-, N-(niedrig-Alkyl)-niedrig-alkylsulfonamido-, 3,3-Bis-(niedrigalky^-ureido-, niedrig-Perfluoracylamino-, Carbamyl-, N-(niedrig-Alkyl)-carbamyl-, N,N-Di-(niedrig-alkyl)-carbamyl-, niedrig-Alkoxy-(niedrig-acylamino)-, niedrig-Alkoxy-alkoxy-(niearig-acylamino)-, Hydroxy- und Hydroxy-niedrig-alkyl-Gruppen bzw. -Funktionen.

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4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß einer der Substituenten X und Y ausgewählt wird aus der Gruppe, die enthält: Wasserstoff und die in Anspruch 3 angegebenen Substituenten, und der andere

Substituent von X und Y
0

HNC-O-Z bedeutet, worin Z die in Anspruch 2 gegebene Bedeutung besitzt.
5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Z einen einwertigen Rest eines linearen Polyols bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß X und Y je ausgewählt werden aus der Gruppe, die enthält: niedrig-Acylamino, N-(niedrig-Alkyl)-niedrig-acylamino, Carbamyl, N-(niedrig-Alkyl)-carbamyl und N,N-Di-(niedrig-alkyl)-carbamyl.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß X N-Methylcarbamyl, Y Ν,Ν-Dimethylcarbamyl und Z den einwertigen Rest von 1-L-Sorbose bedeuten.
8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X N-Methylcarbamyl, Y N-Methylacetamido und Z den einwertigen Rest von 6-Galactose bedeuten.
9. Verbindung der Formel

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X und Y je nichtionisierende Funktionen, verträglich mit niedriger Toxizität und/oder Wasserlöslichkeit in der 2,4,6-Trijodphenyl-Konfiguration bedeuten und

Z ausgewählt wird aus der Gruppe, die enthält: Ester-, Acetal- und Ketalderivate von einem einwertigen Rest eines Polyols, wobei die Derivate mindestens eine Hydroxylgruppe in nichtgeschützter Form enthalten und wobei der einwertige Rest nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome in seiner Kette oder seinem Ring enthält.
10. "Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Derivate nicht mehr als eine primäre und eine sekundäre Hydroxylgruppe in ungeschützter Form enthalten.
11 . Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß Z ein Ester-, Acetal- oder Ketalderivat eines einwertigen Restes eines Polyols bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, die enthält: lineare und verzweigtkettige Polyole, cyclische Polyole, Acylaminopolyole und Alkylglycoside.
12. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y je ausgewählt werden aus der Gruppe, die enthält: niedrig-Alkoxy-, niedrig-Alkoxy-(niedrig-alkoxy)-, niedrig-Acylamino-, niedrig-Acylamino-(niedrig-alkyl)-, niedrig-Acylamino-(niedrig-acylamino)-, N- (niedrig-Alkyl)-niedrig-acylamino-, niedrig-Alkylsulfonamido-, N-(niedrig-Alkyl)-niedrig-alkylsulfonamido-, 3 »3-Bis-(niedrig-alkyl)-ureido-, niedrig-Perfluoracylamino-, Carbamyl-, N-(niedrig-Alkyl)-carbamyl-, N,N-Di-(niedrigalkyl )-carbamyl-, niedrig-Alkoxy-(niedrig-acylamino)-, niedrig-Alkoxy-alkoxy- (niedrig-acylamino) -Funktionen und Ester-, Acetal-, oder Ketalderivate von Hydroxy-, Hydroxyniedrig-alkyl-, Hydroxy-(niedrig-alkoxy)- und Hydroxyniedrig-acylamino-Funktionen.

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13. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch g e k e η η ζ ei c h η e t , daß einer der Substituenten X und Y ausgewählt wird aus der Gruppe, die enthält: Wasserstoff und die in Anspruch 12 angegebenen Substituenten, und daß der

0 η andere der Substituenten X und Y HNC-O-Z bedeutet, worin Z_ die in Anspruch 11 gegebene Bedeutung besitzt.
14. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Ester-, Acetal- oder Ketalderivat eines linearen Polyols bedeutet.
15. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß X und Y folgende Gruppen bedeuten: niedrig-Acylamino, N-(niedrig-Alkyl)-niedrig-acylamino, Carbamyl, N-(niedrig-Alkyl)-carbamyl und N,N-Di-(niedrigalkyl)-carbamyl.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

HNC-O-Z

X und Y je nichtionisierende Funktionen, verträglich mit niedriger Toxizität und/oder Wasserlöslichkeit in der 2,4,6-Trijodphenyl-Konfiguration bedeuten und

Z einen einwertigen Rest eines Polyols bedeutet, wobei der einwertige Rest nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome in seiner Kette oder seinem Ring enthält, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel

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X und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen

R¹ eine Isocyanat- oder Carbamylchlorid-Gruppe bedeutet ,

mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, die enthält: Ester-, Acetal- und Ketalderivate eines Polyols, umsetzt, wobei die Derivate mindestens eine Hydroxylgruppe in ungeschützter Form enthalten und wobei das Polyol nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome in seiner Kette oder seinem Ring enthält.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsprodukt in eine Verbindung der Formel

überführt, worin X, Y und Z die in Anspruch 16 gegebenen Definitionen besitzen.
18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch g e k e η η zeichnet, daß X und Y in der Verbindung der Formel

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niedrig-Alkoxy-, niedrig-Alkoxy-(niedrig-alkoxy)-, niedrig-Acylamino-, niedrig-Acylamino-(niedrig-alkyl)-, niedrig-Acylamino-(niedrig-acylamino)-, N-(niedrig-Alkyl)-niedrigacylamino-, niedrig-Alkylsulfonamido-, N-(niedrig-Alkyl)-niedrig-alkylsulfonamido-, 3,3-BIs-(niedrig-alkyl)-ureido-, niedrig-Perfluoracylamino-, Carbamyl-, N-(niedrig-Alkyl)-carbamyl-, N,N-Di-(niedrig-alkyl)-carbamyl-, niedrig-Alkoxy-(niedrig-acylamino)-, niedrig-Alkoxy-alkoxy-(niedrig-acylamino ) -Gruppen und Ester-, Acetal- oder Ketalderivate von Hydroxy-, Hydroxy-niedrig-alkyl-, Hydroxy-(niedrig-alkoxy)- und/oder Hydroxy-niedrig-acylaminogruppen bedeuten.
19. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß das Polyol ausgewählt wird aus der Gruppe, die enthält: lineare und verzweigtkettige Polyole, cyclische Polyole, Acylaminopolyole und Alkylglycoside.
20. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , daß X und Y niedrig-Alkoxy-, Hydroxy-(niedrig-alkoxy)-, niedrig-Alkoxy-(niedrig-alkoxy)-, niedrig-Acylamino-, niedrig-Acylamino-(niedrig-alkyl)-, niedrig-Acylamino- (niedrig-acylamino)-, Hydroxy-niedrig-acylamino-, N-(niedrig-Alkyl)-niedrig-acylamino-, niedrig-Alkylsulfonamido-, N-(niedrig-Alkyl)-niedrig-alkylsulfonamido", 3,3-Bis-(niedrig-alkyl)-ureido-, niedrig-Perfluoracylamino-, Carbamyl-, N-(niedrig-Alkyl)-carbamyl-, N,N-Di-(niedrig-alkyl)-carbamyl-, niedrig-Alkoxy-(niedrig-acylamino)-, niedrig-Alkoxy-alkoxy-(niedrig-acylamino)-, Hydroxy- und/oder Hydroxyniedrig-alkyl-Gruppen bedeuten.
21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß einer der Substituenten X und Y Wasserstoff oder eine der in Anspruch 20 angegebenen Gruppen bedeutet und daß der andere der Substituenten X und Y

HNC-O-Z bedeutet, worin Z eine einwertige Gruppe eines

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Polyols bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, wie sie in Anspruch 19, angegeben wurde.
22. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyol ein lineares Polyol ist.
23. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , daß X und Y je ausgewählt werden aus der Gruppe, die enthält: niedrig-Acylamino, N-(niedrig-Alky U)-niedrig-acylamino, Carbamyl, N-(niedrig-Alkyl)-carbamyl und N,N-Di-(niedrig-alkyl)-carbamyl.

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