DE2523194A1 - Neue chromone - Google Patents

Description

DR. ERLEND DINNE PATENTANWALT 2 8 BREMEN

UHUNDSTRASSE 25

Case A-9428/ 1+2

Deutschland

Neue Chromone

Gegenstand der Erfindung sind neue Chroraonderi vate der allgemeinen Formel I

0 ^C

(CH=CH) - R (I) ,

^{n λ}

Ph Μ ⁿ

worin R, eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxy gruppe, Cyano oder einen 5-TcCrasolylrest bedeutet, η fllr 0,

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1 oder 2 steht und Ph einen an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen durch einen gegebenenfalls substituierten Jtfiederalkylen- oder einfach ungesättigten Niederalkenylenrest mit 3 bis 5 Kettenkohlenstoffatomen oder, sofern R₁ eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe bedeutet, durch einen gegebenenfalls substituierten l,4-Butadi-l,3-enylrest und gegebenenfalls noch weiter substituierten ortho-Phenylenrest bedeutet, in freier Form oder in Form eines ihrer Salze sowie Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Stoffe und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.

Vor- und nachstehend sind unter niederen Resten und organischen Verbindungen beispielsweise solche Reste und Verbindungen zu verstehen, die nicht mehr als 7, insbesondere nicht mehr als 4, Kohlenstoffatome enthalten.

Alkyl ist beispielsweise geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit bis zu 7, vor allem mit bis zu 4, Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl.

Alkoxy ist beispielsweise geradkettiges oder verzweigtes Niederalkoxy mit bis zu 7, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Butoxy, Pentoxy, Hexyloxy oder Heptyloxy.

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Halogen ist beispielsweise Halogen bis Atomnummer 35, wie Fluor, Brom oder vor allem Chlor.

Verestertes Carboxyl R, ist beispielsweise mit einem gegebenenfalls substituierten Alkohol aliphatischen Charakters verestertes Carboxyl, wobei unter einem Alkohol aliphatischen Charakters ein Alkohol zu verstehen ist, dessen mit der esterbildenden Hydroxygruppe verbundenes Kohlenstoffatom nicht Teil eines aromatischen Systems ist. Ein gegebenenfalls substituierter Alkohol aliphatischen Charakters ist beispielsweise ein gegebenenfalls durch einen Phenyl- oder Pyridylrest der auch durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder TrifluorinethyI substituiert sein kann, oder in zweiter Linie durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiertes Alkanol.

Niederalkoxyalkanole sind z.B. Niederalkoxyniederalkanole, die im Niederalkylteil 1-7, insbesondere 1-4, und im Niederalkylenteil 2-4, insbesondere 2, Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien Aethoxyäthanol und Methoxyäthanol genannt.

Im Phenylteil gegebenenfalls substituierte Phenylalkanole sind beispielsweise im Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Methoxy oder Aethoxy, Halogen, vie Chlor und/oder Trifluromethyl substituierte et- oder ß-

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Phenylniederalkanole mit 1-4, insbesondere 1-3, Kohlenstoffatomen im Niederalkylenteil, Beispielsweise seien gegebenenfalls wie angegeben substituierte 2-Phenylpropanole, 1- oder 2-Phenyläthanole, wie Phenäthylalkohol, und Benzylalkohole genannt.

Im Pyridylteil gegebenenfalls substituierte Pyridylalkanole sind beispielsweise gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Methoxy, substituierte vorzugsweise jedoch unsubstituierte Pyridylniederalkanole mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem Kohlenstoffatom, im Niederalkylteil. Beispielsweise seien (2-Pyridyl)methanol, (4-Pyridyl)methanol und (2-Pyridyl)äthanol genannt.

Hydroxyalkanole sind beispielsweise Hydroxyniederalkanole, die eine oder mehrere, vorzugsweise 1-3, Hydroxygruppen aufweisen und im Niederalkylenteil 2-4, insbesondere oder 3, Kohlenstoffatomen enthalten. Beispielsweise seien Propylenglykol, Aethylenglykol und Glycerin genannt.

Unsubstituierte Alkanole sind beispielsweis geradkettige oder verzweigte Niederalkanole mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen, wie eines der isomeren Heptanole, Hexanole, Pentanole oder Butanole, Isopropanol, Propanol, Aethanol oder Methanol.

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Arnidiertes Carboxyl R, enthält als Arainogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe. Sekundäre Aminogruppen sind beispielsweise durch Phenyl, welches auch durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl und/oder Methoxy, Halogen, wie Chlor oder Brom, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder vor allem durch Niederalkyl oder, sofern η 1 oder 2 ist auch durch einen Tetrazolylrest, wie 5-llH]-Tetrazolyl, substituierte Aminogruppen. Mononiederalkylamino kann geradkettig oder verzweigt sein und enthält beispielsweise 1-7, insbesondere 1-4, Kohlenstoffatome. Als sekundäre Aminogruppen seien beispielsweise gegebenenfalls wie angegeben substituiertes Anilino, 5-[lH]-Tetrazolylamino und vor allem Butylanino, Isopropylamino, Propylair.ino, Aethylamino und Methylamino genannt.

Tertiäre Aminogruppen sind beispielsweise durch zwei gleiche oder verschiedene Niederalkylreste mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen oder durch gegebenenfalls durch ein Heteroatom, wie Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff, unterbrochene, zusammen mit dem Amino-Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bildendes, geradkettig ges oder verzweigtes Niederalkylen mit 4-9, insbesondere 5-8, Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppen. Als tertiäre Aminogruppen seien beispielsweise gegebenenfalls C-nieder-

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alkylierte Thiomorpholino-, Piperazino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, .N'-Niederalkyl-, wie N'-Methyl-_t, oder N'-Hydroxyäthyl- piperazinoreste sowie Dimethylamino, Diäthylamino und Aethylamino genannt.

Der den ortho-Phenylenrest substituierende Niederalkylen-bzw. einfach ungesättigte Niederalkenylenrest kann geradkettig oder, vorzugsweise einfach, verzweigt sein und erhält beispielsweise 3 oder 4 Kettenkohlenstoffatome und, insgesamt bis zu 7 Kohlenstoffatome.

Niederalkylenreste und einfach ungesättigte Niederalkenylenreste sind vorzugsweise in 4,5-Stellung, 1,4-Buta-l,3-dienylenreste vorzugsweise in 3,4-bzw. 5,6-Stellung an den ortho-Phenylenrest gebunden. Als Beispiele für solche Reste seien einerseits 1,4-Butadi-l,3-enylen und anderseits 1,3-Propenyien, 1,4-Butylen und 1,3-Propylen genannt, die jeweils gegebenenfalls, beispielsweise durch Niederalkoxygruppen. Halogenatome und/oder an gesättigten Kohlenstoffatomen gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppen subsituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind.

Verestertes Carboxyl ist dabei z.B. eine der für R- genannten veresterten Carboxylgruppen, insbesondere Niederalkoxycarbonyl, welches als Niederalkoxyrest eine der vorstehend genannten Niederalkoxygruppen enthält. Neben den genannten Niederalkylen- bzw. Niederalkenylenreste kommen

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als weitere Substituenten des ortho-Phenylenrestes insbesondere Niederalkyl, wie eines der genannten, z.B. Methyl, Niederalkoxy, wie eines der genannten, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, wie eines der genannten, z.B. Chlor, in Betracht.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine ausgeprägte antiallergische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise an der Ratte nach Verabreichung einer Dosis von 10-30 mg/kg p.o. eine deutliche Hemmwirkung auf die durch einen IgE-artigen Antikörper ausgelöste passive kutane anaphylaktische Reaktion, nachgewiesen nach der Methode von Ovary (Progr. Allergy J5, 459 (1958) . Die neuen Verbindungen können deshalb als Antiallergika und/oder Antiasthmatika verwendet werden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der allgemeinen Formel I ,worin R, eine gegebenenfalls durch ein Niederalkanol, welches durch einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten Phenyl-bzw. Pyridylrest oder durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann, veresterte oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl mit 1-7, insbesondere 1-4, Kohlenstoffatomen N-mono- oder Ν,Ν-disubstituierte, durch gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/ oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder, sofern η 1 oder 2 ist, durch 5-Tetrazolyl N-monosubstituierte vor

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allem aber unsubstituierte Aminogruppe aufweisende amidierte Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe oder einen 5-Tetrazolylrest bedeutet, η fUr η 1 oder 2 steht und Ph durch einen Niederalkylen- oder einfach ungesättigten Niederalkenylenrest mit 3, 4 oder 5 Kettenkohlenstoffatomen und insgesamt bis zu 7 Kohlenstoffatomen, der durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/ oder Halogen sowie an gesättigten Kohlenstoffatomen durch gegebenenfalls mit einem durch einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluorinethy1 substi tuierten Phenyl-bzw. Pyridylrest oder durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiertes Niederalkanol verestertes Carboxyl substituiert sein kann, und gegebenenfalls noch weiter durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes ortho-Phenylen bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ebenfalls

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ eine gegebenenfalls durch ein Niederalkanol, welches durch einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten Phenyl-bzw. Pyridylrest oder durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann, veresterte oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl mit 1—7, insbesondere 1-4, Kohlenstoffatomen N-mono- oder N,N-disubstituierte, durch gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes

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Phenyl oder, sofern η 1 oder 2 ist, durch 5-[lHj-Tetrazolyl N-monosubstituierte, vor allem aber unsubstituierte Aminogruppe aufweisende amidierte Carboxylgruppe bedeutet, η für 0, 1 oder 2 steht und Ph durch einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituierten 1,4-Buta-l,3-dienylenrest und gegebenenfalls noch weiter durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes ortho-Phenylen bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, gegebenenfalls mit einem Niederalkoxyniederalkanol mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, mit einem im Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen und/oder Trifluorinethyl substituiertem α- oder ß-Phenylniederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylenteil, mit einem im Pyridylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Methyl,substituierten, vorzugsweise jedoch unsubstituierten, Pyridylniederalkanol mit bis zu 4, insbesondere einem, Kohlenstoffatom im Niederalkylenteil, mit einem bis zu 3 Hydroxygruppen aufweisenden Hydroxyniederalkanol mit 2-4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen oder insbesondere mit einem Niederalkanol mit bis zu 7, vor allem bis zu 4,Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl oder gegebenenfalls durch Hydro-

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·· SSB ~

. xy monosubstituiertes oder durch Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiertes vor allem aber freies Carbamyl bedeutet, η für 1 oder 2 steht und Ph durch gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Aethoxy oder Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder angesättigten Kohlenstoffatomen durch gegebenenfalls,.z.B. wie für R, angegeben, verestertes Carboxyl substituiertes 1,3-Propenylen, 1,4-Butylen oder 1,3-Propylen und gegebenenfalls noch weiter durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy, wie Methyl und/oder Methoxy, oder Halogen, wie Chlor, substituiertes ortho-Phenylen bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft insbesondere ebenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, eine freie oder mit einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen N-mono- oder N,N-disubstituierte oder durch gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy, wie Methyl oder Methoxy, Halogen, wie Chlor, oder Trifluormethyl subsituiertes Phenyl oder, sofern η 1 oder 2 ist, durch 5-[lH]-Tetrazolyl N-mono-substituiertes Carbamyl, Cyano oder einen 5-[lH]-Tetrazolylrest bedeutet, η für 0, 1 oder 2 steht und Ph durch gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, wie Aethoxy oder Methoxy, Halogen wie Chlor,und/oder an gesättig

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ten Kohlenstoffatomen durch gegebenenfalls, z.B. wie für R, angegeben, verestertes Carboxyl substituiertes 1,5-Pentylen, 1,4-Butylen oder 1,3-Propylen und gegebenenfalls noch weiter durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy, wie Methyl und/oder Methoxy, oder Halogen, wie Chlor substituiertes ortho-Phenylen bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft insbesondere ferner Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, eine freie oder mit einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen N-mono- oder Ν,Ν-disubstituierte oder durch gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy, wie Methyl oder Methoxy, Halogen, wie Chlor, oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder, sofern η 1 oder 2 ist, durch 5-(IH]-Tetrazolyl N-monosubstituierte Carbamylgruppe bedeutet, η für 0, ] oder 2 steht und Ph durch gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Aethoxy oder Methoxy, Halogen, wie Chlor, substituiertes l,4-Buta-l,3-dienylen und gegebenenfalls noch weiter durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy, wie Methyl und/oder Methoxy, oder Halogen, wie Chlor, substituiertes ortho-Phenylen bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R.. gegebenenfalls mit Aethoxy- oder Methoxyäthanol, mit einem im Phenylteil gegebenenfalls

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• durch Methyl, Methoxy und/oder Chlor substituierten 1- oder 2-Phenyläthanol, wie Phenäthylalkohol oder Benzylalkohol, mit einem im Pyridylteil gegebenenfalls methylierten oder methoxylierten Pyridylmethanol oder -äthanol, wie (2-Pyridyl)rcethanol, (4-Pyridyl)methanol oder (2-Pyridyl)äthanol, mit Propylenglykol, Aethylenglykol oder Glycerin oder vor allem mit einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiertes Carbamyl, wie N-Methyl-, N-Aethyl, N,N-Dimethyl- oder N,N-Diathylcarbamyl, vor allem aber freies Carbamyl bedeutet, η für 1 steht und Ph einen durch gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder durch eine gegebenenfalls wie für R- angegeben vorzugsweise jedoch mit einen Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ;»'ie Methanol oder Aethanol, veresterte Carboxylgruppe substituiertes, in 4,5-Stellung gebundenes 1,4-Butylen oder 1,3-Propylen und gegebenenfalls noch weiter durch Methyl, Methoxy, Chlor oder .Brom substituierten ortho-Phenylenrest bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ freies oder mit einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen N-mono- oder N,N-disubstituiertes oder durch

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Phenyl oder 5-[IH]-Tetrazolyl N-monosubstituiertes Carbamyl, Cyano oder 5-[IH]-Tetrazolyl ist, η 1 ist und Ph einen durch gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder durch eine gegebenenfalls wie für IL angegebenen veresterte Carboxylgruppe substituiertes, in 4,5-Stellung gebundenes 1,5-Pentylen, 1,4-Butylen oder 1,3-Propylen und gegebenenfalls noch weiter durch Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom substituierten ortho-Phenylenrest bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft speziell Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R.. mit einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder Aethanol, verestertes Carboxyl, Carbamyl oder vor allem freies Carboxyl beduetet, η fUr 1 steht und Ph gegebenenfalls an einem gesättigten Kohlenstoffatom durch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl und gegebenenfalls noch weiter durch Methyl oder Chlor substituiertes 4,5-Tri- oder 4,5-Tetramethylen-l,2-phenylen bedeutet, in freie: Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft speziell ebenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, mit einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder Aethanol, verestertes Carboxyl, Carbamyl oder vor allem freies Carboxyl bedeutet, η für 1 steht und Ph gegebenenfalls durch Methyl oder Chlor substituiertes 1,2- oder 3,4-Napb.thylen bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

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Die Erfindung betrifft ganz speziell Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, mit einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder Aethanol, verestertes Carboxyl, Cyano, Carbymyl, 5-[1H]-Tetrazolyl oder vor allem freies Carboxyl bedeutet, η fUr 1 steht und Ph 4,5-Tri- 4,5-Tetra- oder 4,5-Pentamethylen-l,2-phenylen bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft namentlich trans-3-(8-Methoxycarbonyl-4-oxo-4,6,7,S-tetrahydro-cyclopentatg]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäure, trans-3-(4-0xo-4,6,7,8-tetrahydrocyclopenta[gJ-l-benzopyran-3-yl]-acrylsäure, trans-3-(4-0xo-4,6,7,8,9-pentahydrocyclohexa[g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäure, trans-3-(4-0xo-4,6,7 ₁ 8,9,10-hexahydro-cyclohepta[g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäure, 5-(4-0xo-4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta[g1-1-benzopyran-3-yl)-IH-tetrazol, trans-3-(4-0xo-4,6,7,8-tetrahydrocyclo-penta [g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäureamid und trans-3-(4-0xo-4,6, 7,8-tetrahydrocyclopenta[g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäureanilid in freier Form oder in Salzform.

Von den vorstehend beschriebenen Verbindungen, in denen η für 1 oder 2 steht, betrifft die Erfindung jeweils insbesondere diejenigen Isomeren, in denen die Wasserstoffatomen in α- und ß-Stellung zu R- trans-ständig sind.

Die neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Ein erfindungsgemässes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II

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(CH = CH) - Z (II),

ρκ " ⁿ

worin Z einen in eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe R, UberfUhrbaren Rest bedeutet und. Ph und η die angegebenen Bedeutungen haben, Z in eine solche Gruppe R, Überführt.

Ein in eine Cyanogruppe oder in eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe Uberflihrbarer Rest ist beispielsweise die Carboxycarbonyl- oder gegebenenfalls in Hydratforra vorliegende Formylgruppe, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe, eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxyiminomethylgruppe oder eine von einer veresterten oder amidierten Carboxylgruppe oder Cyanogruppe verschiedene funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, vorzugsweise eine solche ce:

Formel -CZ₁Z₂Zo, worin Z, , Z₂ und Z., eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bedeuten oder Z, und Z₂ gemeinsam die Oxc gruppe bedeuten und Z~ eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe oder gemeinsam die Nitrilogruppe bedeuten oder Z, und Z₀ gemeinsam die Oxogruppe bedeuten und Z~ eine veresterte Hydroxylgruppe ist oder Z, und Z₂ gemeinsam die Thioxogruppe oder ein gegebenenfalls substituierte, vor allem aber unsubstituierte Imino- oder Immoniumgruppe bedeuten und Z- eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine gegebenenfalls verätherte Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet.

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Reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppen sind beispielsweise mit einer, insbesondere starken, anorganischen oder organischen Säure, wie mit einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, mit Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, z.B. mit Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol-, Methan-, Aethan- oder Aethensulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppen.

Veresterte Hydroxyiminomethylgruppen sind beispielsweise solche, die mit einer Carbonsäure, z.B. mit einer gegebenenfalls a-halogenierten Alkansäure, wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder vor allem aromatischen Carbonsäure, z.B. mit Benzoesäure, mit einer organischen Sulfonsäure, wie Benzol-, p-Brombenzol-, p-Toluol-, Aethan- oder vor allem Methansulfonsäure, oder mit einem Halogenid oder Ester einer Sauerstoffsäure des Phosphors, z.B. mit Di- oder Trichlorphosphorsäure, Phosphorsäure-diäthyl- oder -dimethylester oder dem Dichlorid oder Dibromid der phosphorigen Säure, verestert sind.

Verätherte Hydroxyiminogruppen sind beispielsweise solche, die mit einem gegebenenfalls ß-halogenierten Allcanol ode eine Aralkanol, z.B. mit Methanol, Aethanol, Trichloräthanol oder Benzylalkohol, veräthert sind.

Veresterte Hydroxylgruppen Z-, , Z^ und/oder Z- können neben den genannten reaktionsfähig veresterten Hydroxylgruppen auch mit Phosphorsäure oder einer Carbonsäure, z.B. mit Essigsäure, veresterte Hydroxylgruppen sein.

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Verätherte Hydroxylgruppen Z, , Z₂ und/oder Z„ sind beispielsweise mit einem einer veresterten Carboxylgruppe R, entsprechenden Alkohol, wie einem Niederalkanol, z.B. mit Aethanol oder Methanol, oder im Falle geminaler Hydroxylgruppen mit einem niederen Alkandiol, wie Aethylenglykol oder einem Propylenglykol, verätherte Hydroxylgruppen.

Verätherte Mercaptogruppen Z„ sind beispielsweise Niederalkylthiogruppen mit 1-7, insbesondere 1-4, Kohlenstoffatomen, wie Methylthio oder Aethylthio.

Substituierte Imino- oder Immoniumgruppen Z, und Z~ sind beispielsweise niederalkylierte oder phenylierte Imino- oder Immoniumgruppen mit gegebenenfalls 1-4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil, wie die Phenyl- oder Methylimino- oder i-immoniumgruppe oder die Dimethylimmoniumgruppe.

Eine Carboxycarbonyl- oder gegebenenfalls in Hydratform vorliegende Formylgruppe kann beispielsweise durch Oxidation in die freie Carboxylgruppe überführt werden. Die Oxidation zur freien Carboxylgruppe kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise mittels eines üblichen Oxidationsmittels, z.B. mit einem anorganischen Oxidationsmittel, wie mit Silbercarbonat, vorteilhaft auf einer oberflächenaktiven Substanz, z.B. auf Kieselgur, oder mit Natriumperjodat; vorzugsweise in Gegenwart von Rutheniumoxid und von Wasser, mit einem Kupfer-(II)-Salz z.B. von Kupfer-(II)-acetat oder -sulfat, mit Wismutoxid, Mangandioxid, Kaliumpermanganat, Nickelperoxid oder vor allem

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.Chromsäure oder Chromtrioxid, vorteilhaft in einem gegenüber dem verwendeten Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, z.B. in Wasser, einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, oder in Pyridin, Chinolin oder ähnlichen heterocyclischen Basen, oder mit organischen Oxidationsmitteln, z.B. mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart eines Dialkylsulfides, wie von Dimethylsulfid, oder mit Hypohalogeniten beispielsweise mit tert.-Butylhypochlorit oder halogenierten Chinonen, beispielsweise mit Chloranil.

Bei der Durchführung der Oxidation ist jedoch darauf zu achten dass andere oxidierbare Gruppen nicht angegriffen werden.

Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkalicyanid in die Cyanogruppe oder durch Umsetzung mit Nickeltetracarbonyl in die Carboxylgruppe überfuhrt werden, wobei man insbesondere von einem Halogen-, wie Chlor-, Brom- oder Jodatom ausgeht.

Die Umsetzung mit einem Alkalicyanid, vor allem mit Natrium- oder Kaliumcyanid, kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Erhitzen eines Gemisches der Komponenten, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel z.B. in Dimethylformamid.

Die Umsetzung mit Nickeltetracarbonyl kann in üblicher Weise erfolgen vorzugsweise in einem tertiären Alkanol, wie tert, Butanol, erforderlichenfalls in Gegenwart eines entsprechenden

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Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kalium-, tert.-alkanolates, V7ie von Kaliumtertiärbutylat.

Eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxyiminomethy!gruppe kann beispielsweise durch Wasser-, Säureoder Alkoholabspaltung in die Cyanogruppe überführt werden.

Die Wasser-, Säure- oder Alkoholabspaltung kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Erhitzen und/oder Einwirkung eines wasserbindenden Mittels und/oder unter Säureoder Basekatalyse, vorteilhaft in einem geeigneten inerten Lösungsmittel. Wasserbindende Mittel sind dabei beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, N-Dichlormethylenanilin, Phenylisocyanat, Ester,anorganische Säure, wie Triäthylphosphat, oder Säureanhydride bzw. -halogenide, wie Acetanhydrid, Oxalylchlorid oder Phosgen.

Katalytisch wirkende Säuren sind beispielsweise starke Säure, z.B. Mineralsäuren, wie vor allem Chlor- oder Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder auch organische Sulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol-, p-Toluol-, Aethan- oder Methansulfonsäure, oder Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäure: insbesondere Essigsäure oder aromatische Carbonsäure, insbesondere Benzoesäure. Katalytisch wirkende Basen sind beispielsweise organische Stickstoffbasen, wie Pyridin, Chinolin, Lutidine oder Triethylamin, oder Metallsalze von Carbonsäuren, wie Natriumacetat. Geeignete Lösungsmittel sind insbesondere gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylole, Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, oder Alkohole, z.B.

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C-, -C, -Alkanole, vor allem Aethanol.

Die UeberfUhrung einer von einer Cyano- oder verester- ten oder amidierten Carboxylgruppe R-^ verschiedenen funktionell abgewandelten Carboxylgruppe in Gruppen der Formel R^ kann in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Reaktionen beschriebenen, Weise erfolgen, beispielsweise durch Solvolyse, d.h. Hydrolyse (Umsetzung mit VTasser), Alkoholyse (Umsetzung mit Alkohol), Aminolyse (Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden

Amin) .

Durch Hydrolyse kann man beispielsweise eine von eine: Cyano- oder veresterten oder amidierten Carboxylgruppe R^ verschiedene funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in die freie Carboxylgruppe oder eine Iminoäthergruppe der Formel -CZ₁Z₂Z₀, V7orin Z, und Z₂ gemeinsam für eine Iminogruppe oder Imtnoniurngruppe stehen und Zo eine verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, in veresterte Carboxylgruppen R, oder eine gegebenenfalls substituierte Amidinogruppe der Formel -CZ₁Z₂Zo, worin Z, und Z₂ gemeinsam Imino oder Immonium bedeuten und Z„ für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, in eine amidierte Carboxylgruppe R, überfuhren.

Die Hydrolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, beispiels·

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weise einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z.B. von Essigsäure.

Durch Alkoholyse kann man beispielsweise eine Säure anhydridgruppierung der Formel -CZ-Z₂Zo, worin Z₁ und Z2 gemeinsam für die Oxogruppe stehen und Z„ eine veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, in eine veresterte Carboxylgruppe R, überführt.

Die Alkoholyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer organischen Stickstoffbase, z.B. von Triäthylamin oder Pyridin, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur.

Durch Aminolyse kann man beispielsweise eine Säureanhydridgruppierung der Formel -CZ₁Z₂Z₃, worin Z, und Z„ gemeinsam für die Oxogruppe stehen und Z~ eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, in eine amidierte Carboxylgruppe R, überführen.

Die Aminolyse kann in an sich bekannter Weise erfolgen, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer tertiären organischen Stickstoffbase, z.B. von Triäthylamin oder Pyridin, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur.

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Die neuen Verbindungen, in denen, η 1 oder 2 bedeutet, kann man ferner herstellen, indem man aus einer Verbindung der Formel III

(CH - CH)_m - CH 4 -

worin R, und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, m=n-l ist und Y für einen abspaltbaren Rest steht, den Rest Y abspaltet.

Ein abspaltbarer Rest Y ist beispielsweise ein Acyl- rest, wie ein Niederalkanoylrest oder vor allem der Carboxylrest.

Die Abspaltung eines Restes Y kann in üblicher Weise vorgenommen werden, ausgehend von Carboxyl Y beispielsweise durch Erhitzen, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Decarboxylierungskatalysators, wie einer Kupfer-II-verbindung, z.B von Kupferchlorid, jeweils vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, ausgehend von Carboxyl Y z.B. in Pyridin und ausgehend von Niederalkanoyl Y z.B. in dem der veresterten Carboxylgruppe R entsprechenden Alkohols, erforderlichenfalls im Gemisch mit Wasser.

Die neuen Verbindungen, in denen η fllr 1 oder 2 steht, können ferner erhalten werden, indem man

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eine Verbindung der Formel IV

(IV)

oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, mit einer Verbindung der Formel V

Y₁ - C - X₂ - R₁ (V)

vorin einer der Reste X, und X„ eine Gruppe -(CH=CH) und der andere eine direkte Bindung bedeutet, Y. ein Rest der

Formel =PR R, R ist, in der R , R, und R Kohlenwassera b c ab c

Stoffreste, wie Aryl- oder Niederalkylreste, z.B. Phenyl, Aethyl oder Methyl, bedeuten oder R und R, flir veräther-

a υ

te Hydroxylgruppen, wie Niederalkoxy, z.B. Aethoxy oder Methoxy, stehen und R die gegebenenfalls in Metallsalzforia, wie Alkalimetallsalzform, z.B. in Natrium- oder Kaliumsalzform, vorliegende Hydroxygruppe bedeutet, m für 0 oder

1 steht und R, und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, unter Abspaltung von R R, R P=O kondensiert.

Die vorstehend beschriebene Kondensation kann in üblicher,insbesondere in der aus der Literatur für analoge Wittig-Reaktionen bekannten, Weise durchgeführt werden,

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beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether, <z.B. in Diäthylather, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dirnethyloxyäthan oder Methylenchlorid, erforderlichenfalls in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, und/oder bei erhöhter oder erniedrigter Temperatur.

Die neuen Verbindungen, in denen η für 1 oder 2 'steht, können ferner hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VI

Ph- ^CV<^CH=CH>m * ? = ° (VI),

H worin Ph, R~ und R„ die angegebenen Bedeutungen haben und m für 0 oder 1 steht, mit einer Verbindung der. Formel VII

CH₃ - R₃; (VII),

kondensiert, worin Ri Cyano oder verestertes Carboxyl R-. oder die in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe bedeutet.

Die vorstehend beschriebene Kondensation kann in Üblicher Weise, insbesondere in der für analoge Reaktionen aus der Literatur bekannten, Weise durchgeführt werden.

Ausgehend von Estern oder Nitrilen der Formel VII, worin R-J Cyano- oder verestertes Carboxyl R-. bedeutet, arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. von Chlorwasserstoffsäure von Schwefelsäure oder einer organischen Sulfonsäure, ζ.Ξ

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von p-Toluolsulfonsäure, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, welches beispielsweise aus einem Ueberschuss des Esters der Formel VII oder des entsprechenden Alkohols bestehen kann.

Ausgehend von Anhydriden der Formel VII arbeitet man vorzugsweise nach der Variante von.Perkin, wobei man die Komponenten in einem inerten Lösungsmittel, welches vorzugsweise aus einem Ueberschuss des Anhydrides der Formel VII besteht, in Gegenwart eines Salzes, z.B. eines Alkalimetall-, wie Natrium-, salzes der dem Anhydrid der Formel VII entsprechenden Säure, massig, z.B. auf Siedetemperatur, erwärmt.

Die neuen Verbindungen, in denen η fUr 1 oder steht, können ferner hergestellt werden, indem man aus einer Verbindung der Formel VIII

(CH=CH) - CH - CH - R₁ (VIII), - , - 1

^Υ3 *4

worin Ph und R, die angegebene Bedeutung hat, m für 0 oder 1 steht und die Y~ und Y, unter Ausbildung der fehlenden Doppelbindung abspaltbare Reste sind, die beiden Reste Yo und Y, eliminiert.

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Die Reste Y~ und Y, können gleich oder verschieden sein. Sind sie gleich, so sind sie insbesondere Halogenatome wie Chlor, Brom oder Jod. Sind die Reste Y₀ und Y, verschie-

3 4

den, so ist jeweils einer der Reste Y^ und Y, insbesondere Y,, Wasserstoff oder ein Carboxylrest und der andere, insbesondere Y~ ein eine gegebenenfalls reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe, wie ein Halogenatom, Niederalkanoloxy oder eine Xanthogenatgruppierung,eine verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe, eine tertiäre Aminogruppe, z.B. eine tertiäre Aminogruppe, wie eine Diniederalkylaminogruppe, eine Ammoniumgruppe, Sulfoniumgruppe, Phosphoniumgruppe oder Aminoxidgruppe. Y„ kann aber auch ein Sulfonyll.ylrazonorest, insbesondere ein Arylsulfonylhydrazonorest, wie der Benzol-, Toluol- oder Brombenzolsulfonylhydrazonorest, welcher auch in tautomeren Form als Sulfonylazorest vorliegen oder unter den Reaktionsbedingungen in diesen umgewandelt werden kann, sein. Der genannte Rest kann aus Verbindungen, in denen Y, ein Wasserstoff atom ist, zusammen mit diesem leicht abgespalten werden, wobei eine α,ß-Doppelbindung gebildet wird.

Die Eliminierungsreaktionen können in Üblicher Weise ausgeführt werden. Je nach den verwendeten Ausgangsstoffen arbeitet man bei den jeweils günstigsten, insbesondere bei den aus der Literatur für analoge Umsetzungen bekannten Verfahrensbedingungen.

So führt man die E.liminierung von Säuren (Abspal-509850/1029 .

tung einer veresterten Hydroxylgruppe und eines Wasserstoffions) und die sogenannte "decarboxylierende Enthalogenierung (Abspaltung einer veresterten Hydroxylgruppe und von Kohlendioxid aus Verbindungen, worin jeweils einer der Reste Y„ und Y, eine Carboxylatgruppe oder eine Gruppe, die unter den Reaktionsbedingungen in eine solche umgewandelt werden kann, und der andere eine veresterte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe ist,) vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie einem der genannten, und bei Anwesenheit eines Ueberschusses einer starken, wenig nucleophilen Base durch z.B. eines Alkalihydroxides, wie z.B. von Lithium-, Kalium- oder Natriumhydroxid, oder eines Erdalkalihydroxides, wie von Calciumhydroxid, oder eine Metall-, insbesondere eines Alkalimetallalkoholates, vor allem eines Alkaliir.etallalkoholates eines Niederalkanols. Bei der Eliminierung von Wasser, Aminen, Mercaptanen und Schwefelwasserstoff arbeitet man vorzugsweise in einem inerten massig polaren oder auch unpolaren . Lösungsmittel bei Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie einer starken Säure, z.B. einer der gennanten, und entfernt die abgespaltenen Stoffe in geeigneter Weise, z.B. durch azeotrope Destillation. Oniumverbindungen und die genannten Sulfonylhvdrazoverbindungen, erhitzt man zweckmässige: weise trocken. Bei der Eliminierung von Halogen behandelt

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man die Dihalogenverbindung vorteilhaft in einem polaren Lösungsmittel, insbesondere in einem Alkanol oder in Wasser, mit einem feinverteilten Metall, wie Zink-, Zinn-, Magnesium- oder Eisenpulver oder in einem weniger polaren Lösungsmittel mit einem geeigneten Hilfsmittel, wie katalytischer Mengen von Jod oder einer Verbindung des trivalenten Phosphors, z.B. eines Triniederalkylphosphins oder eines Phosphites, z.B. eines Triniederalkylphosphites.

Die neuen Verbindungen, worin η flir 0 steht und R-Cyano oder amidiertes oder verestertes Carboxyl RV bedeutet, kann man ferner herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

HO - Ph - C - CH₂ - R^f{ (IX) ,

worin Ph und R¹^ .die angegebenen Bedeutungen haben, intramolekular cyclisiert.

Die intramolekulare Cyclisierung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Carbonsäureanhydrid, erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer organischen Stickstoff base, z.B. von Triethylamin, Chinolin oder vor allem von Pyridin, vorteilhaft bei normaler, erniedrigter oder höchstens massig erhöhter Temperatur, z.B. bei -25° bis +90°, vor allem bis +25°.

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Als Anhydride von Carbonsäuren kommen insbesondere Anhydride einer Niederalkan-mono- oder dicarbonsäure oder gemischte Anhydride derselben mit einer anderen Niederalkancarbonsäure oder mit einer Halogenwasserstoff säure, z.B. mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Acetanhydrid, Acetylchlorid, Oxalylchlorid, Oxalsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid und vor allem das gemischte Anhydrid aus Essig- und Ameisensäure in Betracht.

In, z.B. wie vorstehend erhaltenen, Verbindungen der Formel I kann man im Rahmen der Definition der Enstoffe Substituenten einfuhren umwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise Cyano- sowie freie, veresterte und amidierte Carboxylgruppen R^ ineinander Überführe;

So kann man eine freie Carboxylgruppe R- durch Umsetzung mit einem Alkohol oder einem reaktionsfähigen Derivat eines Alkohols, wie einem Carbon- oder Kohlensäureesters, z.B. einem Niederalkancarbonsäureester oder dem Carbonat, oder einem Mineralsäure- oder Sulfonsäureester, z.B. dem Chlor- oder Bromwasserstoffsäure-, Schwefelsäure-, Benzolsulfonsäure-, Toluolsulfonsäure- oder Methansulfonsäureester, eines Alkohols oder einem davon abgeleiteten Olefin, zu einer veresterten Carboxylgruppe R, verestern.

Die Umsetzung mit einem Alkohol kann in üblicher Weise erfolgen, vorteilhaft in Gegenwart eines sauren Katalysators wie einer Protonensäure, z.B. von Chlor- oder Bron-

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wasserstoff- Schwefel-, Phosphor-, Bor-, Benzolsulfon- und/ oder Toluolsulfonsäure, oder einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid-Aetherat, in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem Ueberschuss des eingesetzten Alkohols und erforderlichenfalls in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels und/oder unter destillativer, z.B. azeotroper, Entfernung des Reaktionswassers und/oder bei erhöhter Temperatur .

In analoger Weise kann man ein Nitril der Formel I in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie einer Halogenwasserstoff säure, z.B. von Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder vorzugsweise eines entsprechenden Ammoniumsalzes, wie Ammonchlorid, mit einem mindestens äquimolekulare Wassermenge enthaltenden wässrigen Alkohol umsetzen. Dabei bildet sich intermediär ein entsprechender Iminoäther der Formel worin Z eine Gruppe -CZ₁Z₂Z₃, Z₁H-Z₂ eine Imino- oder Immoniungruppe und Z₃ eine verätherte Hydroxygruppe ist, der dann erfindungsgemäss hydrolysiert wird.

Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Alkohols kann in üblicher Weise durchgeführt werden, ausgehend von einem Carbon- oder Kohlensäureester beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie eines der genannten, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, einem Kohlenwasserstoff z.B. wie in Benzol oder Toluol, oder einem HaIo-

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genkohlenwasserstoff, z.B. in Tri- oder Tetrachloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, oder einem Ueberschuss des eingesetzten Alkoholderivates oder des entsprechenden Alkohols. Ausgehend von einem Mineralsäure- oder Sulfonsäureester setzt man die zu veresternde Säure vorteilhaft in Form eines Salzes, z.B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, ein oder arbeitet in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels,wie einer anorganischen Base, z.B. von Nartrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, oder einer tertiären organischen Stickstoffbase,z.B. von Triethylamin oder Pyridin, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie einer der vorstehenden tertiären Stickstoffbasen oder eines polaren Lösungsmittels, z.B. in Phsophorsäure-tris-(dimethylamid) und/oder bei erhöhter Temperatur.

Die Umsetzung mit einem Olefin kann beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. einer Lewissäure, z.B. von Bortriflüorid, einer Sulfonsäure, z.B. von Benzol-, Toluol- oder Methansulfonsäure, oder auch eines basischen Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydrides oder -carbonates, z.B. von Natrium oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, einem Kohlenwasserstoff, z.B. in einem Alkan, in Benzol oder Toluol, oder einem Halogenkohlenwasserstoff, z.B. in

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Tetra- oder Trichloräthan, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, erfolgen.

Eine freie Carboxylgruppe R₁ kann ferner durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens eine Wasserstoffatom aufweisenden Amin in üblicher Weise, beispielsweise untei Dehydratisierung des intermediär gebildeten Ammoniumsalzes, z.B. durch azeotrope Destillation mit Benzol oder Toluol, oder trockenes Erhitzen, in eine amidierte Carboxylgruppe R, überführt werden, wobei eine erhaltene Carbamoylgruppe zur Cyanogruppe weiterdehydratisiert werden kann.

Die vorstehend beschriebenen Umwandlungen freier

in veresterte oder amidierte Carboxylgruppen R, können aber auch so durchgeführt werden, dass man die erhaltene Säure der Formel I zunächst in üblicher Weise in ein reaktionsfähiges Derivat, z.B. mittels eines Halogenides des Phosphors oder Schwefels, wie Phosphortrichlorid oder -bromid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, in ein Säurehalogenid oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin in einen reaktiven Ester, d.h. Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, wie den Ester mit Phenol, Thiophenol, p-Nitrophenol oder Cyanmethylalkohol, oder ein reaktives Amid, z.B. das von Imidazol oder 3,5-Dimethylpyrazol abgeleitete Amid, überführt und das erhaltene reaktionsfähige Derivat dann in üblicher Weise, z.B. wie vorstehend für die Alkoholyse oder Aminolyse von Gruppen Z^r oder nachste-

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hend fUr die Umesterung, Uir.amidierung bzw. gegenseitige Umwandlung veresterter und amidierter Carboxylgruppen R. beschrieben, mit einem Alkohol, Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin umsetzt.

Eine veresterte Carboxylgruppe R₁ kann in Üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall-• oder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z.B von Essigsäure, zur freien Carboxylgruppe R, oder z.B. durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin in eine amidierte Carboxylgruppe R, Überführt werden.

Eine veresterte Carboxylgruppe R_ kann ferner in Üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem Metallsalz, wie dem Natrium- oder Kaliumsalz, eines Alkohols oder mit diesem selbst in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder eines starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z.B. von Essigsäure, von Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid-Aetherat, zu einer anderen veresterten Carboxylgruppe R, umgeestert werden.

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Eine Cyano- oder ami di er te Carboxylgruppe R₁ karsn in Üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators , beispielsweise einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure in die freie Carboxylgruppe R, umgewandelt werden, ausgehend von primären Amiden erforderlichenfalls in Gegenwart von Diazotierrungsmitteln, wie salpetriger Säure, und ausgehend von Nitrilen erforderlichenfalls in Gegenwart von Oxydationsmitteln, wie von Wasserstoffperoxid. Die Hydrolyse von Nitrilen der Formel I kann dabei in Üblicher Weise so geführt werden, dass sie auf der Stufe des primären Amides abgebrochen wird.

Nitrile der Formel I₁ worin R, die Cyanogruppe ist können in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem Salz davon in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R. einen 5-[IHl-Tetrazolylrest bedeutet, überfuhrt werden.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol oder Toluol, einen Aether, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, einem Sulfoxyd, z.B. Dimethylsulfoxid, oder vor allem einem Ν,Ν-Dialkylcarbonsäureamid, z.B. Dimethylformamid, bei erniedrigter, normaler oder erforderlichenfalls massig erhöhter Temperatur, z.B. bei -25° bis +100⁰C. Die Stickstoffwasserstoffsäure kann man dabei vorteilhaft durch Einwirkung einer,

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insbesondere schwachen, Protonensäure, wie einer Carbonsäure oder eines Ammoniumhalogenids, z.B. von Essigsäure oder Arnrnoniumchlorid, auf eines ihrer Salze, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze, z.B. auf Natrium- oder Ammoniumazid, in situ bilden und ohne Isolierung wie angegeben umsetzen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

So kann man beispielsweise bei der Oxidation von Verbindungen der Formel II, worin Z eine gegebenenfalls in Hydratform vorliegende Formylgruppe Z' ist, von einer entsprechenden Styrylverbindung oder der entsprechenden Hydroxymethylverbindung oder einem ihrer Ester, z.B. mit Chloroder Bromwasserstoffsäure oder einer Niederalkancarbonsäure, ausgehen. Dabei entsteht intermediär der entsprechende Aldehyd, welcher erfindungsgemäss weiteroxidiert wird.

Die Oxidation geschieht in üblicher Weise mit einem Oxydationsmittel vorzugsweise in neutraler oder saurer Lösung, wie mit wässriger Kaliumpermanganatlösung oder mit saurer, z.B. schwefelsaurer Chromatlösung, z.B. bei Raum-

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temperatur oder durch Erwärmen. Die Oxydation einer gegebenenfalls wie angegeben veresterten Hydroxymethylverbindung kann ferner durchgeführt werden durch Umsetzung mit Schwefel und einem sekundären Amin, z.B. mit Morpholin, und anschliessende, vorzugsweise saure, Hydrolyse des gebildeten Thioamides, z.B. mittels Salzsäure.

Ferner kann man bei der vorbeschriebenen Wasser-, Säure- oder Alkoholabspaltung aus einem gegebenenfalls veresterten oder verätherten Aldoxitn der Formel II, worin Z eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Hydroxyiminomethylgruppe ist, von dem entsprechenden Aldehyd, worin Z die Formylgruppe ist, ausgehen und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, z.B. einer Carbon- oder organischen SuIfonsäure, oder einem Säureanhydrid,wie -halogenid, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Carbonsäuremetallsalzes oder einer organischen Stickstoffbase, mit Hydroxylamin umsetzen. Dabei bildet sich intermediär das entsprechende Aldoxim bzw.ein Ester davon, das bzw. der dann erfindungsgemäss weiterreagiert.

So kann man beispielsweise mit Hydroxylamin und Benzoylchlorid in einem Xylol auf 100-150° erhitzen oder mit Hy droxylamin, Natriumacetat und Essigsäure umsetzen. Ausgehend von Aldehyden der Formel II, worin η für 0 steht, bildet sich bei der Oximierung, z.B. durch Umsetzumg mit Hydroxylamin hydrochlorid und einem Alkalimetallcarbonsäuresalz , wie Natriumacetat, in einen Alkanol, z.B. in Methanol oder Aethanol, -zunächst ein Isoxazolderivat der Formel

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? CH-O

Il #

HO-Ph-C-C

^ CH = N

welches bei Auflösen in einer Base und anschliessender Säurebehandlung, z.B. mit einer Mineralsäure, wie Chlor- oder Bromwasserstoff säure, das ensprechende Nitril der Formel I ergibt. Das gegebenenfalls im Gemisch mit dem genannten Aldoxim gebildete Isoxazolderivat braucht vor der UeberfUhrung in das Nitril nicht abgetrennt zu werden, sondern kann als rohes Reaktionsgemisch verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsforin setzt nan dabei zunächst den Aldehyd in einem Niederalkanol mit einem Hydroxylammonium salz, z.B. mit Hydroxylamin-hydrochlorid, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Natrium- oder Kaliimniederalkancarboxylates, z.B. von Natriumacetat, um, arbeitet
das Reaktionsgemisch in üblicher Weise, z.B. vorsichtig Eindampfen, auf, löst das Reaktionsprodukt, nötigenfalls unter gelindem Erwärmen, in einem Ueberschuss einer verdünnten Lösung
eines Alkalimetallhydroxides, z.B. von 2-n Natronlauge, säuert die erhaltene Lösung mit einer starken Säure, z.B. einer Mineralsäure, z.B. mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, an und extrahiert das Nitril mit einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methylenchlorid, Chloroform oder Benzol. Das rohe Nitril kann erforderlichenfalls durch Filtration über Silicagel gereinigt werden.

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Als äquivalente AusfUhrungsform dieses Verfahrens ist die Unisetzung eines Aldehydes der Formel II mit 1-Aminotriazol und einer Säure zu betrachten, z.B. das Erhitzen mit 1-Aminotriazol und Toluolsulfonsäure in Benzol.

In analoger Weise kann man aber auch einen Aldehyd der Formel II in Gegenwart eines Oxydationsmittels mit Ammoniak umsetzen. Dabei bildet sich intermediär das entsprechende Aldoxim der Formel II, welches dann erfindungsgemäss weiterreagiert. So kann man insbesondere umsetzen mit Ammoniak und Nickelperoxid in Aether, Ammoniak und Bleitetraacetat in Benzol oder mit Ammoniak/CuCl₉ und Sauerstoff oder Ammoniak und Jod in Wasser.

Man kann aber auch statt von einer Verbindung der Formel III,worin Y Carboxyl ist, von einem entsprechenden funktioneilen Derivat, z.B. einem solchen,in dem Y eine veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine Niederalkoxycarbonylgruppe, ist, ausgehen. Bei Durchführung der Umsetzung unter hydrolysierenden Bedingungen bildet sich dabei intermediär die entsprechende Säure der Formel III (Y=COOH), die erfindungsgemäss weiterreagiert .

Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewö'hn-

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!icher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form' oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man saure Endstoffe, wie Carbonsäuren in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit ensprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Base z.B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich die freien Säuren in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.

^oder in Fom-

Ebenso erhält man basische Verbindungen in freier FomNihrer Salze mit Säuren. Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Verbindungen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphor-

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Säuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyelische, aromatischen oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, GIykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydröxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzoleulf On-, Toluölsulfon-, Naphtalinsulfonsäure oder SuIfanil-Säure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese und andere Salze können auch zur Reinigung de£ neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die fielen Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweekmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweise in Form eines oder mehrerer der jeweils möglichen Stereoisomeren, z.B. hinsichtlich der extracyciischen Doppelbindung(en) als Stellungs-Isömere oder als Gemisch derselben und je nach der Anzahl der äsymetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Iso-

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mere, z.B. optischen Antipoden, oder als Isomerengeiaische, wie Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische vorliegen.

Erhaltene Stereoisomerengemische, wie Diastereomerengemische oder Gemische von Stellungisorr.eren und/oder Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, wie Stellungsisomeren oder Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines Endstoffes mit einer mit dem Racemat Salze bildenden optisch aktiven Sä'ure bzw. Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Lb'slichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. : Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinst\:ion, Di-o-toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksamerer der beiden Antipoden,

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die

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zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen fUhren.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hersgestellt

• werden.

Aldehyde der Formel II, worin η für 0 steht, können z.B. in Analogie zu dem in der belgischen Patentschrift Xr. 790792 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel

OH,

HO - Ph - C -

mit einem gleichzeitig als Lösungsmittel dienenden Ueberschuss eines Ν,Ν-Diniederalkylformamides, z,B. mit. Dimethylformamid, sowie eines Halogenides einer Sauerstoffsäure des fUnfvertigen Phosphors, z.B. der Phosphorsäure oder Pyrophosphorsäure, z.B. mit Tetrachlorpyrophosphorsäure, umsetzt.

Aldehyde der Formel II, worin η für 1 oder 2 stehe, können z.B. hergestellt werden, indem man entweder eine Verbindung der Formel VI, in üblicher Weise, z.B. wie vorstehend für die Umsetzung mit Cyanoes~igsäurederiva\:en beschrieben, mit Malonsäuremonoaldehyd oder einen funktioneilen Säurederivat, w.'s deni Methvl- odar Aethyleoter d.-'^n, konden- .

siert und, erforderlichenfalls nach üblicher Verseifung, decarboxyliert oder mit einem Niederalkoxyrnethylenphosphoran, z.B. mit Methoxymethylentriphenylphosphoran, umsetzt und den erhaltenen Enoläther wie üblich verseift.

Ausgangsstoffe der Formel m, worin Y für Carboxyl steht, können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VI in üblicher Weise mit einer Verbindung der Formel R.-CHp-R, > vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Pyridin, kondensiert und ein gegebenenfalls erhaltenes difunktionelles Malonsäurederivat partiell verseift und/oder die gegebenenfalls erhaltene ir.onofunktionell abgewandelte Malonsäure in üblicher Weise decarboxyliert. In analoger Weise können auch Ausgangsstoffe der Formel m, worin Y für Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, stehterhalten werden, indem man einen entsprechenden Aldehyd der Formel VI , in üblicher Weise, z.B. in Pyridin, mit einer vorzugsweise veresterten oder amidierten a-Niederalkanoylalkansäure, z.B. mit einer gegebenenfalls veresterten oder amidierten Acetessigsäure z.B. mit Acetessigsäureäthylester kondensiert .·

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Ausgangsstoffe der Formel V , worin Y-, ein Reste

« PR R, R ist Ra, Rb und Rc Kohlenwasserstoffreste bedeuten, abc

können hergestellt werden, indem man in Üblicher Weise ein

Phosphin der Formel PR R, R mit einer Verbindung der Formel ^r a D c

HaI-CH₉-X₉-R₁' umsetzt, worin Hai Chlor, Brom oder Jod ist,

A. L·. J-

und das aus dem gebildeten Phosphoniurasalz, z.B. mit Butyllithium, Chlor-Brom oder Jodwasserstoff abspaltet.

Ausgangsstoffe der Formel VI können hergestellt werden, indem man einen Aldehyd dar Formel II, worin η fUr 0 oder 1 steht, mit einem Niederalkoxyalkyliden- oder NiederalkanoylalkyIidenphosphoran, z.B. mit einem Methoxymethyleziphosphoran oder Acetylmethylenphosphoran, umsetzt und im
erstgenannten Falle das Primärprodukt zu einem Aldehyd der Formel VII verseift.

Ausgangsstoffe der Formel VIII, worin Y- Hydroxy und

Y^ Wasserstoff ist, können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VI in üblicher Weise, 2.b. nach Reformatsky, mit einem ct-Zinkalkancarbonsäureester, -nitril oder -amid, z.B. der Formel HaI-Zn-CH₉-R, umsetzt, worin Hai, Chlor, Jod oder vor allem Brom ist.

Aus diesen können dann durch Umsetzung mit Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, die Halogenide, worin Y₃ Chlor, Brom oder Jod und Y,
Wasserstoff ist, und aus diesen durch Umsetzung mit tertiä-

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ren Aminen, z.B. Triniederalkylaminen oder Diniederalkylamin-N-oxiden, die entsprechenden Ammoniumverbindungen hergestellt werden.

Als Ausgangsstoffe genannten, den Aldehyden der Formel II entsprechende Hydroxymethylverbindungen können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung .der Formel HO-Ph-COCH₂SOCH₃, z.B. wie in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2204051 beschrieben, mit Formaldehyd umsetzt. Vinyloge Hydroxymethylverbindungen, worin η für 1 oder 2 steht, können aus Verbindungen der Formel VI z.B. durch Umsetzung mit Hydroxymethyl-triphenylphosphoran, hergestellt werden. Aus den jeweils erhaltenen Hydroxymethylverbindungen können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit entsprechenden Säuren auch Ester derselben hergestellt verden, z.B. solche der Formel II, worin Z eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet.

Bei den vorstehend erläuterten Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe haben L, R], Ph, η und m, wenn nicht anders angegeben, jeweils die eingangs genannten, insbesondere die eingangs hervorgehobenen Be^:utungeu,

Die pharmakologiscL verwer^baiiun Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B, zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, z.B. zur Behandlung von Allergien und/oder vor asthmatischen Erkrankungen verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder

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ire Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder fllissigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z.B. oralen, parenteralen oder optischen Verabreichung eignen.. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln z,B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyä-· thylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikcit, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natrivrncarboxylmethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder eiti Salz davon, wie Na-trlumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und SUssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologisehen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabiliser-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Lb'slichkeitsvermittier, Salsa zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegende pharmazeutischen Präparate, die, wenn

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erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter V/eise, ?..B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etw 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispiele näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben,

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Beispiel 1

Zu einem Gemisch von 9,2 g 4,6₅7«8-Tetrahydro-4-oxc-cyclopenta[g]-l-benzopyran-3-carboxaIdehyd und 4,9 g Malonsäure fügt man 50 ml absolutes Pyridin und erhitzt 1 Stunde auf 100°. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Aus dem Eindampfrückstand erhält man du3:ch fraktionale Kristallisation aus Dimethylformamid-Aceton die trans-3-(4,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-cyclopentaig]-l»ben2opyran~3-yl)-acrylsäu: e vom Smp. 272° Zers. (gelbe Kristalle).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Zu einer Lösung von 22,7 g 5-Hydroxy-6-acetyl-indan-in 70 ml absolutem Dimethylformamid tropft man unter Rühren in einer trockenen Stickstoffatmosphäre innerhalb von 30 Minuten unter EiskUhlung23 ml Ehosphoroxytrichlorid, hinzu, wobei die Zutropfgeschwindigkeit so einreguliert wird, dass die Temperatur nicht Über 15° steigt. Nach beendeter Zugabe erwärmt man die Reaktionsmischung langsam auf 45° und lässt eine Stunde rlihren, auf Raumtemperatur abkühlen und 2 Stunden weiterrühren. Dann giesst man die Reaktionslösung auf 200 g Eis und extrahiert 3-mal mit je 300 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedanpf* (zuletzt im Hochvakuum zur Entfernung des restlichen Dirnethylformamids). Durch Behandlung des Rohproduktes mit Aktivkohle

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und fraktionierte Kristallisation des Eindampfrtickstandes aus Aceton erhält man den 4,6,7,S-Tetrahydro-^-oxo-cyclopenta[g]-l-benzopyran-3-carboxaldehyd vom Smp. 166-167°.

Beispiel 2

Eine Lösung von 7,9 g 8-Carbomethoxy-4~oxo-4,6,7,8-tetrahydro-cyclopentafgl-l-benzopyran-S-carboxaldehyd und 33 g Malonsäure in 50 ml Pyridin wird während 60 Minuten auf 110° erhitzt. Dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, dampft im Vakuum zur Trockne ein und erhält durch fraktionierte Kristallisation des EindampfrUckstandes aus Dimethylformamid-Aceton die traris-(8-Carbomethoxy-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta[g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäure vom Smp. 256° (langsame Zers; gelbe Kristalle).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Zu einer Suspension von 66,5 g feingepulvertem Aluminiumchlorid in weing Methylenchlorid wird langsam unter Rühren bei 0° eine Lösung von 20,6 g o-Methoxy-indan-l-carbonsäuremethylester in 100 ml absoluter M^hylenchlorid hinzu gegeben. Nach beendeter Zugabe lässt man die Reaktionsmischung 10 Minuten bei Raumtemperatur weiterrlihren. Dann tropft man zu der Reaktionsmischung 24,2 g Acetylchlorid mit einer solchen Geschwindigkeit hinzu, dass das Reaktionsgemisch

gelinde siedet. A-K4ci.il-i.send wird weitere 3 1/2 Stunden sura Rückfluss erhitzt. Dar;:.! lasst man auf Raumtemperatur abkühlen, giesst die Reakiiionsloiing vorsichtig auf 500 g Eis und extrahiert 2-mal mit je ^.50 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrllckstand kristalliseirt mit Aether-Petroläther der S-Acetyl-o-hydroxy-indan-l-carbonsäuremethylester, der durch 'Kristallisation aus Aether-Petroläther weiter gereinigt werden kann, Smp. 86-88°.

Ausgehend von 16 g des obigen Esters, 20,8 g Phosphor oxy chlor id und 60 ml absolutem Dimethylformamid erhält man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren den 8-Carbomethoxy-4-oxo-4,6,7,S-tatrahydro-cyclopenta ·*lg]-l-benza pyran-3-carboxaldehyd vom Smp. 157-159° (aus Aceton, gelbliche Kristalle).

Beispiel 3

Ausgehend von 20 g 2-Hydroxy-l-naphthyl-methyl-ke» ton, gelöst in 80 ml absolutem Dimethylformamid, und 19,6 ml Phosplioroxychlorid erhält man in analoger Heise wie in Beispiel 1 beschrieben den 1-Oxo-lH-naphthof2,l-bj-pyran-2-carboxaldehyd und ausgehend von 18,8 g diesem 1-Oxo-lH-naphtho l2_fl-b]-pyran-2-carboxaldf>hydes und 8,55 g Malonsäure, gelöst in 200 r.il Pyridin, die 3-(l~Oxo-lH-ns.pbthoi2,l-b]-pyrati-2-^1':-£'■ I saure vom Sr^ . XZ 0-283° .^rs.).

Beispiel 4

Ausgehend von einer Lösung von 44 g 4-0xo-4H-naphtho [1,2-b]-pyran-3-carboxaldehyd und 20 g Malonsäure in 400 ml Pyridin erhält man die 3-(4-Oxo-4H-naphtho[1,2-b]-pyran-3-yl)-acrylsäure vom Smp. 235-45° (aus Essigsäure).

Den als Ausgangsmaterial verwendeten 4--Oxo-4H-naphthoil,2~b]-pyran-3-carboxaldehyd erhält man in analoger Weise v.'ie in Beispiel 1 beschrieben ausgehend von 73,5 g l-Hydroxy-2-naphthyl-methyl-keton und 72 ml Phosphoroxychlorid in 250 ral Dimethylformamid . Der 4-0xo-4H-naphthol1,2-b]-pyran-3-carboxaldehyd schmilzt bei 174,5-175,5° (aus Dimethylformamid).

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 10 g 4-0xo-4H-naphtho[1,2-b]-pyran-3-carboxaldehyd in 100 ml absolutem Pyridin fügt man 9,2 g des Kaliumsalzes von Malonsäuremonoäthylester und 10,3 g p-Toluolsulfonsäure hinzu erhitzt 1 Stunde auf 100°, lässt auf Raumtemperatur abkühlen , giesst die Reaktionsmischung unter Rühren auf 1000 g Eis und filtriert den aus dem 3-(4-0xo-4-naphtho[l,2b]-pyran-3-yl)-acrylsäure-äthylester bestehenden Niederschlag ab. Die reine Verbindung erhält man nach Behandeln mit Aktivkohle und Umkristallisieren aus 300 ml Aethanol; Smp.

171-173°.

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Beispiel 6

Zu einer Lösung von 4 g trans-3-(4,6,7, 8-Tetrahydro-4-oxo-cyclopenta[g]-1-benzopyran-3-yl)-acrylsäurechlorid in 160 ml wasserfreiem Dioxan fugt man in einem Guss eine Lösung von 2,8 g Diisopropyläthylamin und 1,36 ml einer 20%-igen wässrigen Ammoniaklösung in 40 ml Dioxan- hinzu und lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, verreibt den Eindampfrückstand mit Methylenchlorid und filtriert das rohe trans-3-(4,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-cyclopenta[g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäureamid ab, welches durch fraktionierte Kristallisation aus heissem Dimethylformamid weiter gereinigt werden kann; F, 280-283° (Zers.)·

Das Ausgangsrnaterial kann wie folgt erhalten werden: Zu 13 g trans-3-(4,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-cyclopenta[g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäure in 130 ml absolutem Benzol fügt man bei 5 bis 10° langsam 24 g Oxalylchlorid und dann 130 ml Methylenchlorid hinzu, erhitzt 2 Stunden unter Wasserausschluss zum Rückfluss und dampft dann im Vakuum zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird zu vollständigen Entfernung des OxalylchlorIds 2-mal mit je 50 ml Benzol versetzt und im Vakuum eingedampft. Durch fraktionierte Kristallisation des Eindampfrückstandes erhält man das trans-3-(4₃6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-cyclopenta[g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäurechlorid vom F. 180° (Zers; gelbe Plättchen aus Chloroform-Aeeher).

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Beispiel 7

Auf analoge Weise wie in Beispiel 6 beschrieben erhält man ausgehend von 2 g trans-3-(4,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-cyclopenta[g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäurechlorid und 0,74 g Anilin das trans-3-(4,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-cyclopenta [g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäure-anilid vom F. 218-219° (aus Methylenchlorid-Aether; farblose Plättchen).

Beispiel 8

Analog zu Beispiel 6 erhält man ausgehend von 5 g trans-3-(4,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-cyclopenta[g]-l-benzopyran-3-yl) -acrylsäurechlorid und 1,25 g n-Propylamin das trans-3-(4,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-cyclopenta[g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäure-N-propylamid vom F. 187-188° (farblose Krstalle aus Methylenchlorid-Aether).

Beispiel 9

Eine Suspension von 12,8 g trans-3-(4,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-cyclopenta[g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäure in ml absolutem Aethanol wird mit 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure versetzt und 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die nunmehr klare Lösung wird auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt.

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Die dabei gebildeten Kristalle filtriert man ab, lässt das Rohprodukt in Methylenchlorid und filtriert zur Entfernung polarer Verunreinigungen durch 100 g Silicagel. Nach Eindampfen des Filtrates und Kristallisation des Eindampfr tickstandes aus Aethanol erhält man den trans-3-(4,6,7,8-Tetrahydro-4-oxocyclopenta[gl-l-benzopyran-3-yl)~acrylsäureäthylester vom F. 150-152° (weisse Plättchen).

Beispiel 10

Zu 4,2 g 4,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-cyclopenta[g]-lbenzopyran-3-carbonsäuren!tril fügt man 100 ml 55%-iger wässriger Schwefelsäure hinzu und lässt 1 Stunde bei 130° rühren, auf Raumtemperatur abkühlen und versetzt mit 100 ml Eiswasser. Das dabei ausgefallene Kristallisat wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und anschliessendunter Rühren in 300 ml einer 3%-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung suspendiert. Das ungelöste Material wird abfiltriert, das Filtrat bei 0° mit konzentrierter Salzsäure auf Pj₁=¹ angesäuert und dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert nach Anreiben mit einem Methylenchloridäthergemisch die 4,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-cyclopenta[g]-l-benzopyran-3-carbonsäure vom F. 211-213° (blasgelbe Nadeln).

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Das Ausgangsmaterial kann wir folgt erhalten werden: Zu 10 g 4,6 ,y.S-Tetrahydro-A-oxocyclopentaf <j, j-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, 10 g Hydroxylamino-Hydrochlorid und 0,1 ml konzentrierter Salzsäure fUgt man 100 ml Aethanol (96%-ig) und erhitzt 6 Stunden zum Rückfluss. Dann dampft man die erhaltene Suspension auf ein Volument von etwa 30 ml ein und filtriert den Niederschlag ab. Das Filtergut wird mit 50 ml 2N Natronlauge versetzt und unter RUhren rasch zum Sieden erhitzt. Dann kühlt man auf Raumtemperatur, säuert mit 55 ml 2N Salzsäure an und extrahiert dreimal mit je 100 ml Essigester. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, Über Natriumsulfat getrockent und im Vakuum eingedampft. Durch chromatographische Reinigung des im EindampfrUckstand verbliebenen Rohproduktes an 200 g Silicagelmit Methylenchlorid als Elutionsmittel und anschliessende Kristallisation aus Aether-Petroläther erhalt man das 4,6^,S-Tetrahydro-A-oxo-cyclopentatgl-l-benzopyran-3-carbonsäurenitril vom F. 192-193°.

Beispiel 11

Hinter einem Schutzschild fügt man unter Stickstoff zu 20 ml wasserfreien Tetrahydrofuran 2,9 g Natriumazid und anschliessend 1,33g feingepulvertes Aluminiumchlorid hinzu. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen, fUgt portionsweise 2,1 g 4,6,7,S-Tetrahydro-4-oxo-cyclopenta[g]-l-benzopyran-3-carbonsäurenitril hinzu und lässt die Reaktionsmischung 24

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Stunden am RUckfulss sieden. Dann kühlt man auf Raumtemperatur, giesst auf 100 ml eisgekühlte 2N Salzsäure und extrahiert 6-mal mit je 50 ml Essigester. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand erhält man durch fraktionierte Kristallisation aus Aethanol das 5-(4,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-cyclopenta[g]-l-benzopyran-3-yl)-tetrazol vom F. >270°.

Beispiel 12

Ausgehend von 10 g 4,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-cyclopentaIg]-l-benzopyran-3-carboxaldehyd und 4,77 g Cyanessigsäure erhält man analog wie in Beispiel 1 beschrieben das trans-3-(4,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-cyclopenta[g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylonitril vom F. 230-233°.

Beispiel 13

Analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend von 15 g 4,6 ,7 ,8, 9-Pentahydro-4-oxo-cyclo· hexa[g]-l-benzopyran-3-carboxaldehyd und 8,2 g Malonsäure die trans-3-(4,6,7,8,9-Pentahydro-4-oxo-cyclohexa[g]-1-benzopyran-3-yl)-acrylsäure vom F. 288-290° (aus Eisessig).

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~ 57

Das Allsgangsmaterial erhält man analog wie in Beispiel 1 beschrieben ausgehend von 60 g 2-Hydroxy-3-acetyl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphthalin. Der 4,6,7,8,9-Pentahydro-4-oxo-cyclohexa[g]-l-benzopyran-3-carboxaldehyd schmilzt bei 133-134° (aus Aceton-Wasser).

Beispiel 14

Ausgehend von 16,5 g 4,6,7,8,9,lO-Hexahydro-4-oxocyclohepta[g]-l-benzopyran-3-carboxaldehyd und 10 g Malonsäure erhält man in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben die trans-3-(4,6,7,8,9,lO-Hexahydro-4-oxo-cyclohepta[g]-1-benzopyran-3-yl)-acrylsäure vom F. 282-284° (aus Eisessig).

Das Ausgangsmaterial· kann wie folgt erhalten werden: Eu einer Suspension von 65 g Aluminiumchlorid in 150 ml absolutem Aethylenchlorid werden unter RUhren in einer wasserfreien Atmosphäre 27,5 g 2-Methoxy-benzocycloheptan hinzugefügt. Dann kühlt man auf -10° ab und tropft innerhalb von 10 Minuten 13,5 g Acetylchlorid hinzu, lässt auf Zimmertemperatur erwärmen und lässt 4 Stunden weiterrühren. Zur Aufarbeitung giesst man auf 500 g Eis und extrahiert 3-mal mit je 200 ml

Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand erhält man durch fraktionierte Kristallin

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sation aus Methylenchlorid-Petroläther das 2-Hydroxy-3-acetyl-benzocycloheptan vom F. 97-99°.

Ausgehend von 25 g der obigen Verbindung und¹ 23 ml Phosphoroxychlorid in 100 ml Dimethylformamid erhält man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren den 4,6,7,8,9,10-Hexahydro-4-oxo-cyclohepta[g]-l-benzopyran-3-yl-carboxaldehyd vom F. 194-196° (aus Aceton-Wasser).

Beispiel 15

Zu einer Suspension von 8,55 g 4-0xo-4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta[g]-l-benzopyran-3-yl-aldehyd und 18, Sgl-Aeth xycarbonylpropen-S-yl-triphenylphosphoniumbromid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran fügt man 1,92gNatriumhydrid (50%-ige Suspension in Mineralöl) hinzu und lässt 12 Stunden unter Wasserauschluss bei Raumtemperatur stehen, dampft im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den EindampfrUckstand zwischen 2-mal 200 ml Methylenchlorid und 2-mal 400 ml Eiswasser Die organischen Phasen wäscht man neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Chromatrographie des EindampfrUckstandes an 450 g Silicagel mit Methyienchlorid als Elutionsmittel und anschliessende fraktionierte Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether liefert den 5- (4-0>:o-4 ,6 ,7 , 8-tetrahydro-cyclopenta[g]-l-benzopyran-3-yl)-penta-2,4-diensäureKthylester, gelbe Kristalle vom F. 184-185°.

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.59-- 252319A

Beispiel 16

In analoger Weise wie in den Beispielen 1-15 beschrieben können ferner hergestellt werden:

trans-3-(4-0xo-4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta[g]-l-bensopyran-3-yl)-acrylsäure-N,N-dimethylamid und trans-3-(4-0xo-4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta[g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäure-N-(5-llH]-tetrazolyl)-amid.

Beispiel 17

Tabletten enthaltend 60 mg Wirkstoff können beispielsweise folgendennassen hergestellt werden:

Zusammensetzunk;

Wirkstoff, z.B. trans-(4,6,7,8-Tetrahydro-4-

oxo-cyclopenta[g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäure 60 mg

Weizenstärke · 59 mg

Milchzucker 60 mg

Kolloidale Kieselsäure 10 mg

Talk 10 mg

Magnesiumstearat 1 mg

200 mg

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Herstellung:

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedruckt, getrocknet und das erhaltene trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht mit Bruckkerbe verpresst.

Die tägliche Dosis beträgt etwa 2 bis 4 Tabletten im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht, wobei die entsprechende Wirkstoff-Dosis auch in einer einzigen, entsprechend zusammengesetzten Tablette verabfolgt werden kann.

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Claims (1)

1. DR. ERLEND QINNE PATEiNTANWALT

   Patentansprüche 20 β r c μ ιϊ ν

   : UliLANDSTF<AL.L.r£ 25

   1. Verfahren zur Herstellung neuer Chromonderivate der

   allgemeinen Formel I

   (D,

   Worin R, eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, Cyano oder einen 5-Tetrazolylrest bedeutet, η fUr 0, I ©der 2 steht und Ph einen an zwei benachbarten Kohlen- §töffatomen durch einen gegebenenfalls substituierten Niederälkyien- oder einfach ungesättigten Niederalkenylenresc mit I bis 5 Kettenkohlenstoffatomen oder_)SOfern R eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe bedeutet, durch elften gegebenenfalls substituierten l,4-Butadi-l,3-enylenient und gegebenenfalls noch weiter substituierten ortho- Phenylenrest bedeutet, in freier Form oder in Form eines Ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verfeindung der allgemeinen Formel II

   Ii

   .0

   J-(CH = CH)_n - Z (II),

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   worin Z einen in eine Gyanogruppe oder eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe R, Überfuhrbaren Rest beöeütet und. Ph und η die angegebenen Bedeutungen haben; Z in eine solche Gruppe R^ Überfuhrt oder aus .einer Verbindung der Formel III

   (CH = CH) - CH - C ^v 'm

   iiofin R₁ und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, m=--n-l iöt und Y fUr einen abspaltbaren Rest steht, den Rest Y ab Spaltet oder eine Verbindung der Formel IV

   (IV)

   oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, mit einer Verbindung der Formel V

   Y₁ = C - X₂ - R₁ (V)

   iiöirin einer der Reste X₁ und X„ eine Gruppe -(CH=CH) und 8er andere eine direkte Bindung bedeutet, Y- ein Rest der

   formel =PR R₁R ist, in der R , R, und R Kohlenwassera b c ab c

   Stoffreste bedeuten oder R und R, fUr verätherte Hydroxyl-

   a ο

   gruppen stehen und R die gegebenenfalls in Metallsalζform

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   vorliegende Hydroxygruppe bedeutet, m £Ur 0 oder 1 steht und R, und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, unter

   Abspaltung von R₃R^R₀P=O kondensiert oder eine Verbindung. der Formel VI

   -C=O

   worin Ph die angegebenen Bedeutung hat und fUr O oder 1 steht, mit einer Verbindung der Formel VII

   kondensiert, worin RJ Cyano oder verestertes Carboxyl R^ oder die in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe bedeutet oder aus einer Verbindung der Formel VIII

   (CH=CH) - CH - CH - R₁ (VIII),

   "¹II¹

   ^Y3 ^Y4

   . worin Ph und R, die angegebene Bedeutung hat, m für 0 oder 1 steht und die Y₃ und Y^ unter Ausbildung der fehlenden Doppelbindung abspaltbare Reste sind, die beiden Reste Y₃ und Y₄ eliminiert, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

   i!

   HO - Ph - C - CH₂ - RJ (IX),

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   worin Ph und R¹^ die angegebenen Bedeutungen haben, intramolekular cyclisiert, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbin-

   düngen im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, umwandelt oder abspaltet und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch (Racematgemisch) in die reinen Isomeren (Racemate) auftrennt und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder eine erhaltene freie Verbindung in das Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Z die Carboxycarbonyl- oder gegebenenfalls in Hydratform vorliegende Formylgruppe bedeutet, oxydiert.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Z ein Halogenatom bedeutet, mit Nickeltetracarbonyl umsetzt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt.

   5. Verfahren nach Anspruch"!, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Z eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxyiminomethylgruppe bedeutet, der Wasser-, Säure- oder Alkoholabspaltung unterwirft.

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   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel II, worin Z Hydroxyiminomethyl bedeutet, unter Säurekatalyse V/asse: abspaltet.

   7. ■ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Z eine von einer Cyano- oder veresterten oder amidierten Carboxylgruppe R, verschiedene funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, hydrolysiert, alkoholysiert oder aminolysiert.

   8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Verbindung der Formel II eina wie angegeben funktionell abgewandelte Carboxylgruppe Z zur freien Carboxylgruppe oder eine Iminoäthergruppe zu einer veresterten Hydroxylgruppe hydrolysiert.

   9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man In einer Verbindung der Formel II eine Säureanhydridgruppierung Z mit einem Alkohol zu einer veresterten Carboxylgruppe oder mit" Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin zu einer amidierten Carboxylgruppe umsetzt.

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   10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, worin Y eine Carboxylgruppe bedeutet, decarboxylierc.

   11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V umsetzt, worin Y. den Triphenylphosphoranylidenrest und R' eine Cyano- oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet.

   12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI in Gegenwart eines Alkalimetallacetates mit Acetanhydrid im Ueberschuss erhitzt.

   13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IX in Pyridin mit dem gemischten Anhydrid aus Essigsäure und Ameisensäure, Acetylchlorid oder Oxalylchlorid umsetzt.

   14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder unter den Reaktionsbedingungen bildet.

   509850/1029 .

   15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Z eine gegebenenfalls veresterte Hydroxymethylgruppe oder eine Styrylgruppe bedeutet, oxydiert und den intermediär erhaltenen gegebenenfalls in Hydratform vorliegenden Aldehyd der Formel II ohne Isolierung weiteroxydiert.

   16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 5, 6 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der Formel II, worin Z Formyl bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder eines Säureanhydrids mit Hydroxylamin umsetzt und das intermediär gebildete, gegebenenfalls veresterte Aldoxim ohne Isolierung weiterumsetzt.

   17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3,6 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der Formel II, worin Z Formyl ist, in Gegenwart eines Oxydationsmittels mit Ammoniak umsetzt und aus dem intermediär gebildete Aldoxim ohne Isolierung Wasser abspaltet.

   18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R, eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe und Ph einen an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen durch einen gegebenenfalls substituierten Niederalkylenrest

   509850/1029 .

   mit 3-5 Kettengliedern substituierten und gegebenenfalls noch weiter substituierten qrtho-Phenylenrest bedeutet.

   19, Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin ^Ri einen gegebenenfalls durch ein Niederalkanol, welches durch einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten Phenyl-.bzw. Pyridylrest oder durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann, veresterte oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl mit 1-7, insbesondere 1-4, Kohlenstoffatomen N-mono- oder Ν,Ν-disubstituierte, durch gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy-, Halogen und/ oder Trifluormethyl· substituiertes Phenyl oder, sofern η 1 oder 2 ist, durch 5-Tetrazolyl N-monosubstituierte vor allem aber unsubstituierte Aminogruppe aufweisende amidierte "Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe oder einen 5-Tetrazolylrest bedeutet, η für 0,1 oder 2 steht und Ph durch einen Niederalkylen- oder einfach ungesättigten Niederalkenylenrest mit 3, 4 oder 5 Kettenkohlenstoffatomen und insgesamt bis zu 7 Kohlenstoffatomen, der durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/ oder Halogen sowie an gesättigten Kohlenstoffatomen durch gegebenenfalls mit einem durch einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten Plienyl-bzw. Pyridylrest oder durch Niederalkoxy oder

   509850/1029 ■

   Hydroxy substituiertes Niederalkanol verestertes Carboxyl, und gegebenenfalls noch weiter durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/ oder Halogen substituiertes ortho-Phenylen bedeutet, herstellt.

   20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formell, _wo_

   ι einenj

   rin R^ gegebenenfalls durch ein Niederalkanol, welches durch einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/ oder Trifluormethyl substituierten Phenyl-bzw. Pyridylrest oder Öurch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann, veresterte oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl mit 1-7; insbesondere 1-4, Kohlenstoffatomen N-mono- oder N,N-disübstituierte, durch gegebenenfalls durch Niederalkyl, Nieöeralkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder, sofern η 1 oder 2 ist, durch 5-[1H]-Tetrazolyl N-monosubstituierte, vor allem aber unsubstituierte Aminogruppe Aufweisende amidierte Carboxylgruppe bedeutet, η für 0, 1 oder 2 steht und Ph durch einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituierten 1,4-Buta-l,3-dienylenrest und gegebenenfalls noch weiter durch Niederalkyl, iiiederalkoxy und/oder Halogen Substituiertes ortho-Phenylen be- :et, herstellt.

   21; Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I₁

   0 9 8 5 0/1029

   ~ 70 -

   R^ gegebenenfalls mit eixex Niedera!kc>:yniederalkanol mit bis au 7 Kohlenstoffatomen_; mi"=ainem im Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl u;d/~-der Niedere lko:r.<; air bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hal.0g.2n uäd/oder Trifiuormethyl substituiertem α- oder «-Pbeuylniederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylenteil, mit e:^fnem im Pyridylteil
   gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit his
   zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Methyl_s substituierten Pyridylniederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im
   Niederalkylenteil, mit einem bis zu 3 Hydroxygruppen aufweisenden HydroxyniederaIkanoi mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder
   mit einem Niederalkanol mit bis zti 7 Kühlenstoffatoraen verestertes Carboxyl oder gegebenenfalls durch Hydroxy monosubstituiertes oder durch Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiertes oder rmles Oarbamyl bedeutet _:< η
   fUr'l oder 2 steht und Ph durch gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen,und/oder an gesättigten Kohlenstoffatomen durch gegebenenfalls verestertes Carboxyl substituiertes 1,3-Propenylen, 1,4-Butylen oder 1,3-Propylen und gegegebenenfa-lls noch weiter durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy, oder Halogen substituiertes ortho-Phenylen bedeutet, herstellt.

   22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I₃ worin R₁ eine freie oder mit einem Niederalkanol itdt bis zu Kohle ns toffiit: men veresterte Carboxylgruppe.: eine p-egebenenfa'U

   S098S0MU23

   durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen N-mono- oder

   jdurchj Ν,Ν-disubstituierte oder durch gegebenenfallsINiederalkyl oder Niederalkoxy, Halogen, oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder, sofern η 1 oder 2 ist, durch 5-[lH]-Tetrazolyl N-mono-substituierte: Garbamylgruppe, Cyano oder einen 5-[l]-Tetrazolylrest bedeutet, η für 0, 1 oder 2 steht und Ph durch gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder an gesättigten Kohlenstoffatomen durch gegebenenfalls verestertes Carboxyl substituiertes 1,5-Pentylen, 1,4-Butylen oder 1,3-Propylen und gegebenenfalls noch weiter durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy oder Halogen substituiertes ortho-Phenylen bedeutet, herstellt.

   23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ worin R, eine freie oder mit einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen N-mono- oder Ν,Ν-disubstituierte oder durch gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder, sofern η 1 oder 2 ist, durch 5-[1H]-Tetrazolyl N-monosubstituierte Carbamylgruppe bedeutet,η für 0, oder 2 steht und Ph durch gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, substituiertes l,4-Buta-l,3-dienylen und gegebenenfalls noch weiter durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy oder Halogen substituiertes ortho-Phenylen bedeutet, herstellt. 509850/1029

   24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, gegebenenfalls mit Aethoxy- oder Methoxyäthanol, mit einem im Phenylteil gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy und/ oder Chlor substituierten 1- oder 2-FhenylHthanol, mit einera in Pyridylteil gegebenenfalls methylierten oder methoxylierten Pyridy!methanol oder -äthanol, mit Propylenglykol, Aethylenglykol _} Glycerin, oder einera Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiertes oder freies Carbamyl bedeutet, η für 1 steht und Ph einen durch eine gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder durch eine gegebenenfalls wie für R, angegeben veresterte"Carboxylgruppe substituiertes, in 4,5-Stellung gebundenes 1,4-Butylen oder 1,3-Propylen und gegebenenfalls noch weiter durch Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom substituierten ortho-Phenylenrest bedeutet, heretellt.

   25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, freies oder mit einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl, gegebenenfalls durch Niederfilkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen N-mono- oder N,N~disubstitüiertes oder durch Phenyl oder 5-[lH]-Tetrazolyl N-monosubstituiertes Carbamyl, Cyano oder 5-{lHJ-Tetrazolyl ist, η 1 ist Utid Ph einen durch gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor

   5 0 3850/1029

   und/oder durch einen gegebenenfalls wie fUr R, angegeben veresterte Carboxylgruppe substituiertes, in 4,5-Stellung gebundenes 1,5-Pentylen, 1,4-Butylen oder 1,3-Propylen und gegebenenfalls noch weiter durch Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom substituierten ortho-Phenylenrest bedeutet, herstellt.

   26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, mit einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, verestertes Carboxyl, Carbamyl oder freies Carboxyl bedeutet, einem gesättigten Kohlenstoffatom .durch gegebenenfalls mit

   η für 1 steht und Ph gegebenenfalls an einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl und gegebenenfalls noch weiter durch Methyl oder Chlor substituiertes 4,5-Tri- oder 4,5-Tetramethylen-l,2-phenylen bedeutet, herstellt.

   27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, mit einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, verestertes Carboxyl, Carbamyl oder freies Carboxyl bedeutet, η fUr 1 steht und Ph gegebenenfalls durch Methyl oder Chlor substituiertes 1,2 oder 3,4-Naphthylen bedeutet, herstellt.

   28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, mit einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, verestertes Carboxyl, Cyano, Carbamyl, 5-11H]-Tetrazolyl oder freies Carboxyl bedeutet, η fUr 1 steht und Ph 4,i?-Tri- 4,5-

   5 0 9 ö G 0 / 1 0 2 9
   Tetra- oder 4,1-1entairiethylen-l,2-phenylen bedeutet, herstellt.

   29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, dadurch ge-. kennzeichnet, dass man die r.rans«3-(4-0XO--4,6«7,8-tetrahydro« cyclopenta[g]-l-benzopyrsn-3"yl) -οcrylsäure bersteilt',

   30. Verfahren nach eimern der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass man die trans-3-(S-Methoxycarbonyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta[g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäure herstellt.

   31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass man die trans-3- (1-0'xo-IH-naphthol2,1-b j~pyran-2-yl)-acrylsäure herstellt,

   32. Verfahren nach einen der Ansprüche 1-28, dadurch erkennzeichnet, dass man die trans~3-(4-Gxo-4H-naphtho[l,2-b]-pyran-3-yl)-acrylsäure herstellt.

   33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass man den trans-3-(4-0xo-4H-naphtho[l,2-bI-pyran-3-yl) -acrylsäure^thylester herstellt.

   34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass man das trans-3-(4-0xc-4 6,7,3-isrrahydrocyelopenta[g]-l~benzopyran-3-7l)-acrylsävirean;.id herstellt.

   35. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-28, dadurch ge

   kennzeichnet.-, dass rnan das trant-S- (4-Or.o-4,6 ., "■'. S -Us;^^^ jM-

   50 9 8 50/1.12^

   op^.· ;v^ i^ Ι-:.- b^nzopyra η« 3-~yl; ~ ac:.:-j L ρ ;*.>.':: --"uilic_s o^;.,. a\.£L~ ' ·

   36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass man das trans-3-(4-Oxo-4,6,7,8-tetrahydrocyclopenta[g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäure-N-propylamid horsteilt.

   37. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass man den trans-3-(4~0xo-4,6,7,8-tetrahydrocyclopenta[g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäureäthylester herstellt

   38. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Oxo-4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta IgJ-l-benzopyran-3-carbonsäure herstellt.

   39. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass man das 5-(4-Oxo-4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta[g]-l-benzopyran-3-yl)-lH-tetrazol herstellt.

   40. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass man die trans-3-(4-Oxo-4,6,7,8,9-pentahydrocyclohexa[g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäure herstellt.

   41. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass man die trans-3-(4-Oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohepta[g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäure herstellt.

   ^r\2. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dess man die trans-5-(4-Oxo-4,6,7,8-tetrahydro-

   5 0 9 S 5 0 / 1 0 2 9

   cyclopenta ig]-1-benzopyran-3~yl)~ penta-2,4-diensäure
   herstellt.

   A3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass man das trans-3-(4-Oxo-4,6,7,8-tetrahydrocyciopentalg]-l-benzoypyran-3-yl)-acrylsäure-N,N-dimethylamid herstellt.

   44. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass man das trans-3-(4-Oxo-4,6,7, 8-tetrahydroeyciopenta[g]-l-benzopyran-3~yl)-acrylsäure-N-(5-[lH]-tetrai-amid herstellt.

   45. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-0x0-4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenfä(g]-l-benzopyran-3-carbonsäurenitril herstellt.

   46. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass man das trans-3-(4-0xo-4,6,7,8-tetrahydrocyciopenta[g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäurenitril herstellt.

   kli Verfahren nach einem der Ansprüche 1-46, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form eines
   i§6tnerengemisches oder Racematgemisches herstellt.

   48. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-46, dadurch ge·

   509850/1023

   kennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form eines reinen Isomeren oder Racemates herstellt.

   49. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-46, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form eines optischen Antipoden herstellt.

   50. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-49, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form der freier. Verbindungen herstellt.

   51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-49, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form eines Salzes herstellt.

   52. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-49, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form eines therapeutisch verwendbaren Salzes herstellt.

   53. Die Verfahren der Beispiele.

   54. Die Verfahren der Ansprüche 1-53 und die danach erhältlichen Verbindungen.

   Eine Chromonverbindung der allgemeinen Formel I 509850/1029

   (CH=CH) - Rj (I) ,

   worin R, eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxyl· ■ gruppe, Cyano oder einen 5-Tetrazolylrest bedeutet, η fUr 0, 1 oder 2 steht und Ph einen an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen durch einen gegebenenfalls substituierten Niederalkylen- oder einfach ungesättigten Niederalkenylenrest mit 3 bis 5 Ketkenkohlenstoffatomen oder sofern R eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe bedeutet, durch einen gegebenenfalls substituierten l,4-Butadi~l,3-enyknrest und gegebenenfalls noch weiter substituierten ortho-Phenylenrest bedeutet, in freier Form oder in Form eines ihrer Salze.

   56. Eine Verbindung gemMss Anspruch 55, der allgemeinen Formel I₁ worin R eine gegebenenfalls durch ein Niederalkanol, welches durch einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- bzw. Pyridylrest oder durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann, veresterte oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl mit 1-7, insbesondere 1-4, Kohlenstoffatomen N-mono- oder N.N-disubstituier-ze, durch gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substi-

   509850/1029

   ■tuiertL. ^-nyl oder, sofern η 1 oder 2 ist, durch 5-Tetrazo-IyI N-monosubstituierte vor allem aber unsubstituierte Aminogruppe aufweisende amidierte Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe oder einen 5-Tetrazolylrest bedeutet, η für 0, 1 oder 2 steht und Ph durch einen Niederalkylen- oder einfach ungesättigten Niederalkenylenrest mit 3, 4 oder 5 Kettenkohlenstoffatcrr.c-n und insgesamt bis zu 7 Kohlenstoffatomen, der durch Niederalkyi, Niederalkoxy und/oder Halogen sowie an gesättigten Kohlenstoffatomen durch gegebenenfalls mit einem durch einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/ oder Trifluorinethyl substituierten Phenyl-bzw. Pyridylrest . oder durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiertes lliederalkanol verestertes Carboxyl substituiert sein kann, und gegebenenfalls noch weiter durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes ortho-Phenylen bedeutet.

   57. Eine Verbindung gemäss Anspruch 55, der allgemeinen Formel I, worin R₁ eine gegebenenfalls durch ein Niederalkanol, das durch einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- bzw. Pyridylrest oder durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann, verestertes oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl mit 1-7, insbesondere 1-4, Kohlenstoffatomen N-mono- oder Ν,Ν-disubstituierte, durch gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder, sofern η 1 oder 2 ist, durch 5-[IH]-Tetrazolyl N-monosubstituierte, vor allem aber unsubstituierte

   aufweisende amidierte Carboxylgruppe bedeutet, η 509850/1029

   für 0, 1 oder 2 steht und Ph durch einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituierten l,4-Buta-l,3-dienylenrest und gegebenenfalls noch weiter durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes ortho-Phenylen bedeutet.

   58. Eine Verbindung genoss Anspruch 55, der allgemeinen Formel I, worin R- gegebenenfalls mit einem Niederalkoxjmiederalkanol mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, mit einem im Phenylteil gegebenenfalls durch Niederelkyi und/oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen und/oder Trifluormethyi substituiertem α- oder fl-Phenylniederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylenteil, mit einem im Pyridylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Methyl, substituierten Pyridylniederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylenteil, mit einem bis zu 3-Hydroxygruppen aufweisenden Hydroxyniederalkanol mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder mit einem Niederalkanol mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl oder gegebenenfalls durch Hydroxy monosubstituiertes oder durch Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiertes oder freies Carbamyl bedeutet, η fUr 1 oder 2 steht und Ph durch gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, und/oder an gesättigten Kohlenstoffatomen durch gegebenenfalls verestertes Carboxyl substituiertes 1,3-Propenylen, 1,4-Butylen oder 1,3-Propylen und gegebenenfalls noch weite:

   509850/1029

   durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy, oder Halogen substituiertes ortho-Phenylen bedeutet.

   59. Eine Verbindung gemäss Anspruch 55, der allgemeinen Fonr.el I, worin R, eine freie oder mit einem Niederalkanol -.ic bis zu 4 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen

   N-tnono- oder Ν,Ν-disubstituierte oder durch gegebenenfalls! Niederalkyl oder Niederalkaxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder, sofern η 1 oder 2 ist, durch 5-[IH]-Tetrazolyl N-monosubstituiertes Carbamyl, Cyano oder einen 5-[1H]-Tetrazolylrest bedeutet, η für 0, 1 oder 2 steht und Ph durch gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/ oder an gesättigten Kohlenstoffatomen durch gegebenenfalls verestertes Carboxyl, substituiertes 1,5-Pentylen, 1,4-Butylen oder 1,3-Propylen und gegebenenfalls noch weiter durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy oder Halogen substituiertes ortho-Phenylen bedeutet.

   60. Eine Verbindung gemäss Anspruch 55, der allgemeinen Formel I, worin R, eine freie oder mit einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe, ein gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen N-mono- oder Ν,Ν-disubstituierte oder durch gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder, sofern η 1 oder 2 ist,

   509850/1029

   durch 5-[lH]-Tetrazoiyl N-monosubstituiertes Carbamyl bedeutet, η ftlr 0, 1 oder 2 steht und Ph durch gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederelkoxy, Halogen, substituiertes 1,4-Euta-l,3-dienylen und gegebenenfalls noch weiter durch Niederalkyl und/ oder Niederalkoxy oder Halogen substituiertes ortho-Phenylen bedeutet.

   61. Eine Verbindung geniäss Anspruch 55, der allgemeinen Formel I, worin R, gegebenenfalls ir.it Aethoxy- oder Methoxyäthnol, mit einem im Phenyl teil gegebenenfalls durch Methyl", Methokv und/oder Chlor substituierten 1- oder 2-Phenyläthanol, ir.it einem im Pyridylteil gegebenenfalls methylierten oder methoxylierten Pyridy!methanol oder -äthanol, mit Propylenglykol, Aethylenglykol, Glycerin oder einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiertes oder freies Carbamyl bedeutet, η flir 1 steht und Ph einen durch eine gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder durch eine gegebenenfalls wie für R, angegeben veresterte Carboxylgruppe substituiertes, in 4,5-Stellung gebundenes 1,4-Butylen oder 1,3-Propylen und gegebenenfalls noch weiter durch Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom substituierten ortho-Phenylenrest bedeutet.

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   62. Eine Verbindung gemKss Anspruch 55, der allgemeinen Formel I, worin R, freies oder mit einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zur 4 Kohlenstoffatomen N-ir.ono- oder Ν,Ν-disubstituiertes oder durch Phenyl oder 5-[1H]-Tetrazolvl N-monosubstituiertes Carbamyl, Cyano oder 5-[lH]-Tetrazolyl ist, η 1 ist und Ph einen durch gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder durch eine gegebenenfalls wie für R. angegeben veresterte Carboxylgruppe subsituiertes, in 4,5-Stellung gebundenes 1,5-Pentylen, 1,4-Butylen oder 1,3-Propylen und gegebenenfalls noch weiter durch Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom substituierten ortho-Phenylenrest bedeutet.

   63. Eine Verbindung gemäss Anspruch 55, der allgemeinen Formel I, worin R, mit einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl, Carbamyl oder freies Carboxyl bedeutet, η für 1 steht und Ph gegebenenfalls an einem gesättigten Kohlenstoffatom durch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl und gegegebenenfalls noch weiter durch Methyl oder Chlor substituiertes 4,5-Tri- oder 4,5-Tetramethylen-l,2-phenylen bedeutet.

   64. Eine Verbindung gemäss Anspruch 55, der allgemeinen Formel I, worin R, mit einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl, Carbamyl oder freies Carboxyl bedeutet, η fUr 1 steht und Ph gegebenenfalls durch Methyl oder Chlor substituiertes 1,2- oder 3,4-Naphthylen bedeutet.

   509850/ 1 029

   65. Eine Verbindung gemäss Anspruch 55, der allgemeinen Formel I, worin R, mit einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl, Cyano, Carbamyl, 5-[IH]-Tetra zolyl oder freies Carboxyl bedeutet, η für 1 steht und Ph 4,5-Tri- 4,5-Tetra- oder 4,5-Pentamethylen-l,2-Phenylen bedeutet.

   66. trans-3-(4-0xo-4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta Ig]-I-benzopyran-3-yl)-acrylsäure.

   67. trans-3-(8-Methoxycarbonyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydrocyclopenta[g]-l-benzopyran-3-yl)-acrylsäure.

   68. trans-3-(l-0xo-lH-naphthol 2,1-b]-pyran-2-yl)-acrylsäure.

   69. trans-3-(4-0xo-4H-naphthol 1,2-b]-pyran-3-yl)-acrylsäure .

   70. tans-3-(4-0xo-4H-naphthol 1,2-b]-pyran-3-yl)-acrylsäure äthylester.

   71. trans-3-(4-Oxo-4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta[g]-1-benzopyran-3-yl)-acrylsäureamid.

   72. trans-3-(4-0xo-4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta(g]-1-

   benzopyran-3-yl)-acrylsäureanilid.

   509850/1029

   benzopyran-3-yl)-acrylsäure-N-propylamid.

   74, trans-3-(4-0xo_T4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta[g]-1-benzopyran-3-yl)-acrylsäureäthylester.

   75. 4~Oxo-4,6,7,ß-tetrahydro-cyclopentafgl-l-benzopyran-3-carbonsSure.

   76 . 5-(4-Oxo-4,6,7,S-tetrahydro-cyclopentafgj-l-benso-

   pyran-3-yl)-lH-tetrazol.

   77. trans-3-(4-0xo-4,6,7,8,9-pentahydrocyclohexa[g]-1-benzopyran-3-yl)-acrylsäure.

   78. trans-3-(4-0xo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohepta[g] l-benzopyran-3-yl)-acrylsäure.

   79. trans-5-(4-0xo-4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta[g]-lbenzopyran-3-yl)-penta-2,4-diensäure.

   80. trans-3-(4-0xo-4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta[g]-1-benzopyran-3-yl)-acrylsäure-N,H-dimethylamid.

   81. trans-3-(4-0xo-4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta[g]-1-benzopyran-3-yl)-acrylsäure-N-(5-(lll]-tetrazolyl)-amid.

   509850/1029

   82. 4-0x0-4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta[g]-1-benzopyran-3-carbonsäurenitril.

   83. trans-3-(5-Oxo-4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta[g]-1-benzopyran-3-yl)-acrylsäurenitril.

   84. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 55-83 in Form eines Isomerengemisches.

   85. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 55-83 in Form eines Racematgemisches.

   86. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 55-83 in Form eines reinen Isomeren.

   87·. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 55-83 in Form.eines reinen Racemates.

   88. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 55-83 in Form eines optischen Antipoden.

   89. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 55-88 in Form der freien Verbindungen.

   90. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 55-88 in Form eines SalzeS,

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   91 Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 55-8S in Form eines therapeutisch verwendbaren Salzes.

   92. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 55-89 und 91 zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

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