DE2519528A1 - Arzneimittel fuer die orale verabreichung - Google Patents

Arzneimittel fuer die orale verabreichung

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DE2519528A1 DE19752519528 DE2519528A DE2519528A1 DE 2519528 A1 DE2519528 A1 DE 2519528A1 DE 19752519528 DE19752519528 DE 19752519528 DE 2519528 A DE2519528 A DE 2519528A DE 2519528 A1 DE2519528 A1 DE 2519528A1
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Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel für die orale Verabreichung nach Lösen in einer Flüssigkeit.
Insbesondere betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Wirkstofformulierung auf der Basis von Acetylsalicylsäure oder Natriumsalicylat als Wirkstoff. Die Arzneimittelzusammensetzung ist wasserlöslich. Sie dient der vollständigen oder zumindest weitgehenden Unterdrückung der durch Acetylsalicylsäure und Natriumsalicylat hervorgerufenen unerwünschten Nebenwirkungen. Die neue Stoffkombination ist in Wasser leicht löslich und enthält Substanzen, die insbesondere die Wirkkomponente rasch und vollständig lösen. Die Komponenten der Formulierung bewirken vor allem auch eine Pufferung der zubereiteten Arzneimittellösung. Die Kombination dieser beiden Wirkungen führt zu einer vollständigen oder zumindest weitgehenden Unterdrückung der unerwünschten Nebenwirkungen. Nach Lösen des Arzneimittels
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in Wasser wird ein geschmacklich angenehmes Getränk erhalten, das frischer Milch ähnlich ist und Kindern, älteren Menschen, körperlich und bzw. oder geistig Behinderten und solchen Patienten leicht verabreicht werden kann, denen das Einnehmen von Tabletten oder Dragees Schwierigkeiten bereitet. Das Arzneimittel kann nach Bedarf mit Aromastoffen versetzt werden.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein solches Arzneimittel in Form von Einheitsdosen.
Acetylsalicylsaure ist der wahrscheinlich verbreitetste analgetische, antipyretische und antirheumatische Wirkstoff. Unter den bekannten Arzneimitteln gilt Acetylsalicylsaure als wirksamstes schmerzstillendes Mittel (Forschungsbericht der Mayo Klinik, USA, April 1972). Es ist jedoch auch bekannt, dass der in grossen Mengen verabreichte Wirkstoff Acetylsalicylsaure auch unerwünschte Nebeneffekte hervorruft, insbesondere Magen-Darm-Störungen. Zumindest ein beachtlicher Prozentsatz mit Acetylsalicylsaure behandelter Patienten zeigt diese Beschwerden. Die ersten Berichte, die an der vollkommenen Harmlosigkeit der Acetylsalicylsaure Zweifel aufkommen liessen, stammen von Ärzten aus Grossbritannien (Brit.Med.J. (1938), 1143; Lancet (1938), 12222; Lancet (1954) 917; Brit.Med.J. (1943) 768; Brit.Med.J. (1958), 1062; Brit.Med.J. (1955), 1531; Lancet (1958) 920). Eine Zusammenfassung der Beobachtungen findet sich in "Aspirin and Gastric Damage" von A. Muir, Scientific Exhibit, A.M.A. Convention, Atlantic City, N.J., Juni 1959. Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Gastro-Duodenal-Blutungen, Dyspepsie und erosive Gastritis. Acetylsalicylsaure stellt also insbesondere für Magenpatienten, aber auch für eupeptische Patienten, ein potentiell durchaus gefährliches Arzneimittel dar. Blutungen treten häufiger bei älteren Menschen auf, die diesen Wirkstoff in höheren Dosen über
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längere Zeiträume eingenommen haben. Acetylsalxcylsaure ist potentiell für die akute Auslösung der Gastro-Duodenal-Blutungen verantwortlich.
Batterman (New Eng. J. Med. 1958, 258, 213) beschreibt die Vorzüge des Aspirins und des gepufferten Aspirins (300 mg Aspirin, 100 mg Dihydroxyaluminiumaminoacetat und 100 mg Magnesiumcarbonat) im einzelnen und kommt zu dem Schluss, dass die bis zum Eintritt der schmerzstillenden Wirkung und der Grad der schmerzstillenden Wirkung für beide Wirkstoffformen gleich sind. Auch die Häufigkeit des Auftretens von Magen-Darm-Unverträglichkeiten sind für die gepufferte und die ungepufferte Form des Aspirins gleich.
Ein milchgepuffertes Aspirin ist aus der US-PS 3 608 064 bekannt. Aspirin wird als Pulver oder Granulat mit Milchfeststoffen im Gewichtsverhältnis 1 : 1 formuliert. Zusätzliche Massnahmen zur Förderung der Löslichkeit des Aspirins werden nicht getroffen. Ergebnisse von Vergleichsversuchen mit dieser Formulierung sind weiter unten tabellarisch dargestellt.
Im folgenden sind die mit dem Arzneimittel der Erfindung erzielbaren Vorteile im Vergleich zu Aspirin, gepuffertem Aspirin und Aspirin in Kombination mit lediglich Milchfeststoffen dargestellt.
Zusätzlich weisen zahlreiche Formen des gepufferten Aspirins den Nachteil allmählicher Zersetzung auf, wobei die dabei gebildeten Zersetzungsprodukte eine noch geringere Verträglichkeit als die Acetylsalxcylsaure selbst aufweisen.
Gebräuchliche Acetylsalxcylsaure oder Natriumsalicylat enthaltende Arzneimittel werden in Form von Tabletten in Einheits-
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dosierungen hergestellt. Zahlreiche Patienten sind jedoch nicht oder nur unter Schwierigkeiten in der Lage, solche Tabletten zu schlucken. Insbesondere physisch oder geistig behinderte Personen sind häufig nicht in der Lage, diese Tabletten einzunehmen. Es sei in diesem Zusammenhang an Patienten mit cerebralen Lähmungen, an Patienten mit Störungen im zentralen Nervensystem, an Patienten mit Hydrocephalie, halbseitigen Lähmungen oder Downs-Syndrom erinnert. Gebräuchliche Formulierungen in Tablettenform weisen auch den Nachteil auf, dass sie beim Schlucken häufig nicht zerfallen, zumindest nicht vollständig zerfallen,und dann leicht die Magenschleimhäute verletzen.
Zahlreiche Unfälle entstehen auch dadurch, dass Kinder und Kleinkinder grosse Mengen an Aspirintabletten schlucken. Nicht selten enden solche Unfälle letal. Die Statistiken dieser Unfälle in den USA zeigen eine erstaunlich hohe jährliche Unfallrate dieser Art mit tödlichem Ausgang.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel, insbesondere eine Acetylsalicylsäureformulierung zu schaffen, die leicht und vollständig wasserlöslich ist, auch schwierigen Patienten leicht verabreichbar ist und keine oder doch zumindest praktisch keine unerwünschten Nebenwirkungen zeigt.
Zur Lösung dieser Aufgabe wird erfindungsgemäss ein Arzneimittel der eingangs beschriebenen Art vorgeschlagen, das gekennzeichnet ist durch die folgende Kombination: Acetylsalicylsäure, ein Lösungshilfsmittel für das praktisch vollständige Lösen der Acety!salicylsäure und Trockenmilchfestsubstanz in 10 bis 100facher Menge des Gewichtes des Wirkstoffes.
Durch dieses Arzneimittel werden die zuvor beschriebenen
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Nachteile der bekannten Formulierungen bzw. der Acetylsalicylsäure oder des Natriumsalicylats behoben.
Die neuen, pharmazeutisch aktiven StoffzusammenSetzungen der Erfindung enthalten also kombiniert Acetylsalicylsäure mit einem Lösungshilfsmittel und einem wesentlichen Anteil an Trockenmilchfeststoffen oder enthalten Natriumsalicylat mit einem wesentlichen Anteil an Trockenmilchfeststoffen. Das Lösungshilfsmittel wird in einer Menge verwendet, die zur vollständigen Lösung des Wirkstoffs erforderlich ist. Diese Menge kann der Fachmann ohne weiteres aufgrund seines Fachwissens selbst ermitteln. Die Trockenmilchfeststoffe können in der 5 bis lOOfachen Menge, bezogen auf das Gewicht der aktiven Salicylsäure oder des Salicylate, eingesetzt werden. Vorzugsweise wird die Trockenmilchfestsubstanz in der 10 bis lOOfachen Menge, bezogen auf das Gewicht der aktiven Komponente des Arzneimittels, eingesetzt. Das Lösungshilfsmittel wird in Verbindung mit der Acetylsalicylsäure verwendet. Setzt man dagegen von vornherein wasserlösliches Natriumsalicylat als Wirkstoff ein, so wird kein Lösungshilfsmittel benötigt. Das Natriumsalicylat wird erfindungsgemäss in den angegebenen Gewichtsverhältnisbereichen direkt und nur mit der Trockenrailchfestsubstanz vermischt. Das Arzneimittel wird vorzugsweise in Form fester Einheitsdosierungen hergestellt und in den Handel gebracht.
Nach einer Weiterbildung der Erfindung wird die Formulierung mit einem Süßstoff und gewünschtenfalls auch mit einem Aromastoff versetzt. Beim Lösen der Formulierung in Wasser wird ein Getränk bzw. eine Flüssigkeit erhalten, die im Geschmack und Aussehen frischer Milch sehr ähnlich ist. Das Arzneimittel kann auch direkt in Milch gelöst werden.
Nach einer weiteren Ausbildung der Erfindung wird als Lösungshilfsmittel vorzugsweise eine physiologisch verträgliche
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— ο —
Kombination eines Alkalimetall- oder Erdalka1imetallcarbonats mit einem Alkalimetall-οder Erdalkalimetallhydrogencarbonat in entsprechendem Verhältnis verwendet. Als Hydrogencarbonate werden Natriurrihydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat und als Carbonate Natrium-, Kalium- und Calciumcarbonat vorzugsweise eingesetzt. Das Gemisch der Hydrogencarbonate und Carbonate wird in einer Menge in das Arzneimittel eingearbeitet, die ein vollständiges Lösen der Acetylsalicylsäure gewährleistet. Das Lösungshilfsmittel allgemein, speziell jedoch die zuvor beschriebene Lösungshilfsmittelkombination, wird vorzugsweise in einer Menge in das Arzneimittel eingearbeitet, die mindestens dem stöchiometrischen molaren Verhältnis, höchstens jedoch einem Überschuss von etwa 10 bis 15 %, bezogen auf das stöchiometrische molare Verhältnis und bezogen auf die Acetylsalicylsäure, entspricht. Zum Lösen von 100 g Acetylsalicylsäure wird nach einer Weiterbildung der Erfindung vorzugsweise ein Gemisch aus 57 g Kaliumhydrogencarbonat und 6,6 g Kaliumcarbonat eingesetzt. Praktisch gleich gute Ergebnisse werden beim Einarbeiten von 63 g Natriumhydrogencarbonat und 6,6 g Natriumcarbonat auf je 100 g Acetylsalicylsäure erhalten. Die angegebenen Mengenverhältnisse beeinflussen die erhaltenen Wirkungen praktisch nicht, wenn sie, bezogen auf das Lösungshilfsmittel, bis zu etwa 5 % unter den angegebenen Werten und bis zu etwa 10 % über diesen Mengen liegen. Die Natrium- und Kaliumsalze können auch gemeinsam in Form eines kombinierten Gemisches eingesetzt werden.
Der Vorteil insbesondere der zuletzt beschriebenen Formulierungen liegt vor allem darin, dass die erhaltenen Arzneimittel trocken über Jahre gelagert werden können, ohne dass Qualitätsminderungen feststellbar sind. Diese Feststellung bzw. Eigenschaft des Arzneimittels der Erfindung steht im Gegensatz zur durchgesetzten Lehrmeinung der Fachwelt, nach der Mischungen aus Acetylsalicylsäure und Natriumhydrogen-
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carbonat nicht lagerfähig sind, da sie gummiartig zu werden drohen (MERCK-Index). Im Arzneimittel der zuvor beschriebenen bevorzugten Ausbildung der Erfindung wird dieser Nachteil überraschenderweise durch den Carbonatanteil ausgeschaltet. Das Carbonat wirkt also auf die Formulierung stabilisierend. Vorzugsweise wird ein Gewichtsverhältnis zwischen Carbonat und Hydrogencarbonat im Bereich von 1 : 8 bis 1 : 25 eingestellt .
Die in die Arzneimittelformulierung eingearbeitete Trockenmilchsubstanz kann prinzipiell beliebiger gebräuchlicher Zusammensetzung seinf ist vorzugsweise jedoch so trocken wie nur möglich. Vorzugsweise werden insbesondere die im Handel erhältlichen Magermilchpulver verwendet, die vor der Einarbeitung in die Formulierung sorgfältig nachgetrocknet werden. Die Trocknung erfolgt dabei soweit sinnvoll und möglich. Vorzugsweise liegt der Feuchtigkeitsgehalt der eingesetzten Milchtrockensubstanz nicht über etwa 1 Gew.-%. Die Lagerfähigkeit des Arzneimittels ist dem Feuchtigkeitsgehalt des Arzneimittels umgekehrt proportional: Je geringer der Feuchtigkeitsgehalt des Arzneimittels, vor allem der Trockenmilchfestsubstanz, ist, desto besser sind die Lagereigenschaften des Arzneimittels. Unter den bevorzugten Magermilchpulvern werden aufgrund ihrer ausserordentlich guten Löslichkeit insbesondere die sprühgetrockneten Pulver bevorzugt. Gute Ergebnisse werden jedoch auch mit Milchtrockenprodukten erhalten, die durch Gefriertrocknung hergestellt wurden. Es versteht sich dabei von selbst, dass jedoch in jedem Fall die Qualität der eingesetzten Trockenmilchsubstanz den humanmedizinischen Anforderungen genügen muss.
Der Feuchtigkeitsgehalt der gebräuchlichen im Handel erhältlichen Trockenmilchprodukte liegt in der Regel bei etwa 3,6 Gew.-%. Diese Trockenmilchprodukte werden vorzugs-
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weise unter vermindertem Druck weiter getrocknet. Eine Reihe im Handel erhältlicher Magermilchpulver wurden untersucht und zeigten Feuchtigkeitsgehalte im Bereich von etwa 2,0 bis 3,5 Gew.-%. Im Arzneimittel der Erfindung werden jedoch die besten Ergebnisse mit Magermilchpulvern erhalten, deren Feuchtigkeitsgehalt auf einen Wert von höchstens etwa 1,0 Gew.-% abgesenkt ■ worden ist. Bei gleichem Feuchtigkeitsgehalt werden für Vollmilchpulver etwas weniger gute Ergebnisse erzielt.
Das Arzneimittel kann zusätzlich mit praktisch allen gewünschten Süss- und bzw. oder Aromastoffen versetzt werden, die mit den vorgenannten Komponenten verträglich sind. Vorzugsweise wird als Süßstoff Saccharin zugesetzt und dienen als Aromastoffe Kakaopulver oder Vanille.
Der Wirkstoff, Acetylsalicylsäure oder Natriumsalicylat, werden in trockner, feinpulvriger Form eingesetzt. Die mittlere Korngrösse der Wirkstoffpulver liegt vorzugsweise im Bereich von 0,84 bis 0,074 mm. Auch die übrigen Komponenten, mit denen der Wirkstoff erfindungsgemäss vermischt und kombiniert wird, werden vorzugswa.se als Pulver im gleichen Korngrössenbereich eingesetzt. Die homogen miteinander vermischten Pulver werden vorzugsweise in trockener Umgebung einheitlich dosiert und einzeln in wasserdichtem Material abgepackt. Als Verpackungsmaterial werden papierkaschierte Metallfolien oder Kunststoffolien bevorzugt. In dieser Weise hermetisch verschlossene Einheitsdosierungen des Arzneimittels können über ungewöhnlich lange Zeit ohne eine Qualitätsbeeinträchtigung gelagert werden. Prüflinge des Arzneimittels der Erfindung wurden über einen Zeitraum von vier Jahren ohne jegliche Aktivitäts- oder Qualitätseinbusse gelagert. Es konnte keine Veränderung oder Verschlechterung der Wirkstoffe nach dieser Lagerzeit festgestellt werden.
Der Inhalt einer solchen Einheitsdosxerungspackung wird vor
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dem Einnehmen oder der Verabreichung in einer bestimmten Menge Wasser gelöst. Das Arzneimittel löst sich rasch und vollständig zu einer oral verabreichbaren Flüssigkeit. Das Arzneimittel kann auch in Milch gelöst werden. Versuchehaben gezeigt, dass die Wirkstoffe in dieser Zubereitungsform vom Magen-Darm-Trakt mit überraschend hohem Wirkungsgrad aufgenommen werden. Statistisch relevante Untersuchungen zeigen, dass das Auftreten von Magen-Darm-Störungen bei Verabreichung des Arzneimittels der Erfindung ganz wesentlich weniger häufig auftreten als bei gebräuchlicher Verabreichung der Acetylsalicylsäure in Form von Tabletten oder gebräuchlichen Zubereitungen von gepuffertem Aspirin. Dieser Befund ist durch klinische Versuche untermauert.
Im Arzneimittel der Erfindung kann die Wirkstoffdosierung in gebräuchlicher Höhe erfolgen.
Die Erfindung ist im folgenden anhand von Auführungsbeispielen näher beschrieben.
Beispiel 1
Es wird ein homogenes Gemisch aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
trockene Acetylsalicylsäure (Korngrössenbereich 420 -149 ,um) 60 g
trockenes Kaliumhydrogencarbonat (feinpulvrig) 35 g
trockenes Kaliumcarbonat
(feinpulvrig) 4,2 g
Die pulvrigen Substanzen werden in trockener Atmosphäre gründlich gemischt. 100 g des so erhaltenen Gemisches werden allmählich unter Rühren zu 4,4 kg Magermilchpulver gemischt,
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das zuvor auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,8 Gew.-% getrocknet wurde. Die Bestandteile werden bis zum Erhalt eines homogenen Gemisches gerührt.
Das erhaltene Gemisch wird 22,5 g-weise portioniert und hermetisch verschlossen verpackt. Als Verpackungsmaterial dient eine polyäthy lenka schxer te Aluminiumfolie. Jede der abgepackten Portionen enthält 0,3 g Acetylsalicylsäure.
Die abgepackten Prüflinge werden 12 Monate bei 30 °C bei hoher Aussenluftfeuchtigkeit gelagert. Über diesen Zeitraum ist keine Produktverschlechterung festzustellen.
Eine 22,5 g-Portion wird in 100 ml Leitungswasser gelöst. Die gesamte Portion löst sich rasch auf, wobei eine im Geschmack frischer Milch entsprechende Flüssigkeit erhalten wird. Nach Verabreichung entfaltet der Wirkstoff seine volle Aktivität ohne jede gasstrischen Störungen.
Beispiel 2
Die im Beispiel 1 beschriebene Formulierung wird mit der Abänderung wiederholt, dass zusätzlich 1,5 g des Natriumsalzes von Saccharin zu der Mischung der Acetylsalicylsäure und der Salze gegeben wird. Nach Vermischen mit der Milchfestsubstanz werden hermetisch verschlossene Abpackungen von jeweils 37,5 g des Arzneimittels hergestellt. Jede dieser Portionen enthält 0,5 g Aspirin. Im Verlauf einer Lagerzeit von 2 Jahren wird keine Produktveränderung beobachtet. Eine in einem Glas «asser gelöste Portion oder Einheitsdosis ist angenehm und ohne Nebenwirkungen trinkbar.
Beispiel 3
In der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Weise werden
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weitere Ansätze mit der Abänderung wiederholt, dass statt des Magermilchpulvers sprühgetrocknetes Vollmilchpulver verwendet wird. Der Feuchtigkeitsgehalt des eingesetzten Vollmilchpulvers beträgt 0,55 Gew.-%. Der Fettgehalt der Trockenmasse beträgt 26 Gew.-%, der Proteingehalt 26,3 Gew.-%. Es werden die gleichen Ergebnisse,wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, erhalten.
Beispiel 4
Ein lösliches Gemisch wird aus folgenden Komponenten hergestellt:
Acetylsalicylsäure (Korngrössenbe-
reich 840 - 149 ,um) ' 57 g
Natriumcarbonat 3,8 g
Natriumhydrogencarbonat 37 g
Saccharin 1,2 g
Die pulvrigen Substanzen werden gründlich miteinander vermischt. Zu 100 g des so hergestellten aktiven löslichen Gemisches werden 3,2 kg Magermilchpulver gegeben. Das Gemisch wird in trockener Atmosphäre homogen gemischt.
Aus dem so erhaltenen Pulver werden Einheitsdosisportionen zu je 17 g mit einem Gehalt von je etwa 0,3 g Acetylsalicylsäure hergestellt. Die Portionen werden hebetisch verschlossen verpackt. Auch nach einer Lagerzeit von 3 Jahren werden keine Qualitätsbeeinträchtigungen oder Zersetzungen des Wirkstoffs beobachtet. Die Einheitsdosis wird in einem halben Glas Wasser gelöst und ergibt eine angenehm trinkbare Flüssigkeit.
Die hier beschriebenen klinischen Versuche wurden vom Leiter der Abteilung für Gastroenterologie im Hadassa Hebrew University Medical Center, Jerusalem, durchgeführt.
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Die Aufnahme der Arzneimittelformulxerungen aus dem Magen-Darm-Trakt wird veterinärmedizinisch und humanmedizinisch geprüft.
Für die Tierversuche werden Ratten verwendet. Den Tieren wird das nach Beispiel 1 hergestellte Arzneimittel in einer Dosis von 100 mg Acetylsalicylsäure im Trinkwasser gelöst verabreicht. Der Urinsalicylatspiegel wird 2, 4 und 6 h nach Verabreichung bestimmt. Der Blutspiegel wird nach 15 min gemessen. Es werden mittlere Blutspiegel von 34,5 mg für reine Acetylsalicylsäure (100 mg) und 31 mg für das nach Beispiel 1 hergestellte Arzneimittel gefunden.
Die Urxnsalicylatausschexdung zeigt, dass bei Verabreichung der Acetylsalicylsäure in der Formulierung der Erfindung die Ausscheidung geringfügig schneller als bei Verabreichung reiner Acetylsalicylsäure erfolgt.
Als Acetylsalicylsäure für die Vergleichsversuche wird ein durchgesetztes Handelsprodukt verwendet.
An Versuchspersonen wird festgestellt, dass 6 h nach Verabreichung des Arzneimittels 30,4 % des verabreichten Wirkstoffes als Salicylat wieder ausgeschieden sind. Im gleichen Zeitraum werden 27 % der in reiner Form eingenommenen Acetylsalicylsäure ausgeschieden.
Die Ergebnisse zeigen, dass das Arzneimittel der Erfindung schneller absorbiert und schneller wieder ausgeschieden wird. Auch bei den Humanversuchen zeigen die Arzneimittel der Erfindung keine unerwünschten Nebenwirkungen.
Im Hinblick auf die unerwünschten Nebenwirkungen der Acetylsalicylsäure als solcher und in bestimmten gepufferten Zusammensetzungen werden durchgesetzte im Handel erhältliche
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Produkte mit anerkannt guter Wirksamkeit und Qualität mit Formulierungen der Erfindung verglichen.
Als Vergleichsmaterial dienen Aspirin (Bayer), (ASA) und Alkaseltzer (AZ). Die Arzneimittel der Erfindung nach den Beispielen 1 und 4 werden mit "AM" bezeichnet.
Die Versuche werden an nüchternen männlichen Ratten durchgeführt. Unter leichter Ätheranästhesie wird zunächst eine Pförtnerligatur vorgenommen. Anschliessend werden intragastrisch folgende Lösungen verabreicht:
10 mg/100 g Bayer Aspirin (8 Ratten) (ASA) 10 mg/100 g Alka Seltzer (8 Ratten) (AZ) 10 rag/100 g AS (14 Ratten) 1 ml/100 g 0,9 % NaCl (25 Ratten)
4 h nach Verabreichung wird eine Oesophagusligatur und anschliessend eine Gastrectomie durchgeführt. Der Magensaft wird in kalibrierte Zentrxfugenrohrchen überführt. Der Magen wird auf das Vorliegen gastrischer Blutungen hin untersucht. Die Säurekonzentration wird durch Titration mit 0,05 η NaOH unter Verwendung von Töpfer-Reagenz und Phenolphthalein als Indikatoren bestimmt. Ausserdem werden die Aspirinkonzentration im Magensaft und die Natrxumsalxcylatkonzentration im Blutplasma gegen Ende des Versuches bestimmt.
Im Vergleich zu den Kontrolltieren, denen lediglich eine Kochsalzlösung verabreicht wurde, zeigen die Tiere, denen ASA und AM verabreicht wurden, einen deutlichen Rückgang der Magensekretion. Die insgesamt erhaltenen oäuretitrationswerte sind bei Verabreichung von ausschliesslich ASA deutlich erniedrigt. Die bei einer intragastrisehen Verabreichung von ASA, AZ und AM in einer Menge von 10 mg/100 g Tierkörpergewicht erhaltenen Werte für die gastrische Sekretion bei
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Ratten mit Pförtnerligatur sind in der Tabelle I zusammengefasst.
Tabelle I
Volumen Freie Säure Gesamtsäure (ml/4 h) (mVal/4 h) (mVal/4 h)
Anzahl der Versuche 7 7 7
Mittelwert +
Standardabweichung 6,6 + 0,74 0,68 + 0,09 0,80 + 0,13
Anzahl der Versuche 8 8 8
Mittelwert +
Standardabweichung 7,6+2,2 0,58 + 0,40 1,01 + 0,41
Anzahl der Versuche 14 14 14
Mittelwert +
Standardabweichung 6,5 + 1,47 0,53 + 0,23 0,95 + 0,26
4 h nach der intragastrischen Verabreichung von ASA, AZ und AM (10 ii.g/100 g) werden die in der Tabelle II wiedergegebenen Natriumsalicylatkonzentrationen im Blut gemessen.
04 9
Tabelle II
ASA AZ AM
8 12
16,7 + 3,4 14,1 + 1,7
Anzahl der
Versuche		 8 9 + 3,5
Na-Salicylat
(mg)		 16,
Mittelwert +
Standardabwei
chung
Test T ,26; P=O,05
ASA-AM t=2 ,14; p=0,05
AZ-AM t=2
Zusammengefasst zeigen die an Ratten mit Pförtnerligatur erhaltenen Daten, dass hinsichtlich des Absorptionsgrades der Acetylsalicylsäure im Magen zwischen ASA, AZ und AM keine signifikanten Unterschiede bestehen.
Die signifikantesten und schwerwiegendsten Ergebnisse werden hinsichtlich der Erosionen und der Magenschleimhautverletzungen erhalten. Von den 25 Ratten der Kontrollgruppe, die nur eine Kochsalzlösung erhielten, zeigen nur 2 Erosionserscheinungen. Dagegen zeigen alle 8 Ratten der Gruppe, die ASA erhalten haben, Blutungen und Erosionen mit einem Mittelwert von 2,75 Erosionen je Ratte. In der 8 Versuchstiere umfassenden Gruppe, der AZ verabreicht wurde, zeigen 7 der 8 Ratten Erosionen mit einem Mittelwert von 2,87 je Ratte. In der 14 Versuchstiere umfassenden AM-Gruppe zeigen 8 von 14 Versuchstieren Erosionen,und zwar mit einem Mittelwert von 0,86 Erosionen je Ratte. Dies Ergebnis zeigt deutlich, dass auch nach vierstündigem Kontakt von AM mit der Magenschleimhaut von Ratten mit Pförtnerligatur dieses Arzneimittel
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die geringste Schadwirkung auf die Schleimhäute ausübt. Die beschriebenen Arten zeigen eine hohe statistische Signifikanz .
In der Tabelle III sind die Wirkungen intragastrisch verabreichter Wirkstoffe und Formulierungen auf die gastrische Sekretion und auf die Schleimhäute von Ratten mit Pförtnerligatur dargestellt. Untersucht werden Acetylsalicylsäure (ASA), Alka Seltzer (AZ), das Arzneimittel der Erfindung (AM) ("Aspirmilk") und Aspirin mit Milch im Festgestoffgewichtsverhaltnis 1 : 1 (A+M).
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Tabelle III
Kontroll- ASA AZ AM A+M
gruppe 10ing/i00g 10mg/100g 10 mg/i00g 10mg/100g
Volumen
(ml/4h/100g)
Versuchsanzahl
15
Mittelwert +
2 Standardabweichung 4,05+0,50
13
19
4,50+0,26 5,80+1,00 4,20+0,60 4,50+1,14
ο
co
co
Gesamtsäure (mVal/4h/1oo g)
Versuchsanzahl
15
Mittelwert +
2 Standardabwexchung 0,46+0,06
13
19
0,53+0,05 0,74+0,12 0,61+ 0,08 0,44+0,16
gastrisches Pepsi-
nogen
(mg/4h/100g)
Versuchsanzahl
15
Mittelwert +
2 Standardabweichung 6,88+0,98 3,98+0,88 9,09+1,00 6,07+1,78 5,41+1,60
gastrischer Salicylatgehalt (mg/4h)
Versuchsanzahl
Mittelwert +
2 Standardabwexchung 12
0,53+0,14 1,91+0,76 1,23+0,38 0,43+0,10
(JD cn ro co
Tabelle III (Fortsetzung)
Erosionen/Ratte
Blutungen/Ratte (>2 mm)
Blutungen/Ratte (<2 mm)
Perforation
(Erosionen + Blutungen)/Ratte
1 ,06
1,7 1,5 0,8 2,1 I
oo
1,9 1,75 0,6 2,4 ι
3,5 1,75 1,0 1,0
- - - eine Ratte
7,1 5,0 2,4 5,6
NJ) CO
In der Tabelle III sind auch die Wirkungen einer Kombination aus Aspirin und Trockenmilchpulver zu gleichen Gewichtsteilen nach US-PS 3 608 064 erfasst.
An 8 nüchternen männlichen Ratten wird unter leichter Ätheranästhesie eine Pförtnerligatur durchgeführt. Anschliessend werden 10 mg/100 g Tierkörpergewicht Aspirin mit Milch (1 : 1) intragastrisch verabreicht. Nach 4 h wird eine Gastrectomie durchgeführt. Der Magen wird nach Erosionen und Blutungen grosser oder kleiner als 2 mm durchsucht. Säure- und Salicylatkonzentrationen sowie die peptische Aktivität werden im Magensaft gemessen, der aus dem Magen mit der applizierten Pförtnerligatur erhalten wird. Aus einem Versuchstier konnte kein Magensaft gewonnen werden, da eine Perforation vorlag. Die Ergebnisse werden mit in gleicher Weise erhaltenen Ergebnissen für ASA, AZ und AM verglichen.
Die in den Tabellen zusammengefassten Daten zeigen deutlich, dass die Arzneimittelformulierung der Erfindung in wesentlich geringerem Ausnass gastrische Störungen und Schaden hervorruft. Das Arzneimittel der Erfindung ist leicht Kindern, Kleinkindern und anderen Patienten mit schwereren •Störungen zu verabreichen, da es nach Lösen in Wasser oder Milch in Form eines geschmacklich angenehmen Getränkes verabreicht werden kann, dessen Geschmack dem frischer Milch durchaus entspricht. Das Arzneimittel der Erfindung ist ausserdem hervorragend lagerfähig. Durch die starke Verdünnung der Festsubstanz der Einheitsdosis und durch ihre Abpackung in Pulverform wird weiterhin die Unfallgefahr wesentlich vermindert bzw. ganz ausgeschaltet, die bei Tabletten dadurch gegeben ist, dass Kinder oder Kleinkinder grössere Mengen der komprimierten Tabletten schlucken.
Einheitsdosispräparationen werden auf der Basis von etwa 0,3 bis 0,6 g Natriumsalicylat in Kombination mit etwa 6 bis 30 g Trockenmilchfeststoffen hergestellt. Diese
b (! 3 H u 1 ι 1 U k 9
Zubereitungen werden feuchtigkeitsfest verpackt. Eine Lagerung über 24 Monate lässt an den Prüflingen keine Beeinträchtigung erkennen. Nach Lösen der Einheitsdosis in etwa 100 ml Wasser wird ein angenehm schmeckendes Getränk erhalten, dessen Geschmack dem Geschmack der frischen Milch entspricht. Die therapeutische Aktivität des Wirkstoffs ist nach oraler Verabreichung unvermindert wirksam. Die unerwünschten Nebeneffekte sind wesentlich vermindert.
Der Fachmann kann nach Kenntnisnahme der vorliegenden Beschreibung die Erfindung weiter modifizieren, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen.
Zusammengefasst wird also eine pharmazeutische Präparation geschaffen, die nach Lösen in einer geschmacklich neutralen oder angenehmen Flüssigkeit für die orale Verabreichung bestimmt ist. Erfindungsgemäss ist diese Formulierung eine Kombination folgender Komponenten: Acetylsalicylsäure, ein Lösungshilfsmittel, das die praktisch vollständige Auflösung der Acetylsalicylsäure fördert und bewirkt, und Trockenmilchfestsubstanz in einer Menge, die dem 10 bis 100-fachen des Gewichtes der aktiven Wirkstoffkomponenten entspricht. Als Lösungshilfsmittel wird vorzugsweise eine physiologische Kombination eines Alkalimetallcarbonats und eines Alkalimetallhydrogencarbonats verwendet. Das Arzneimittel wird vorzugsweise in Form von feinpulvrigen Einheitsdosismengen des homogen vermischten Pulvers der drei Komponenten feuchtigkeitsdicht abgepackt und in dieser Form gelagert und bzw. oder in den Handel gebracht.
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Claims (12)

Patentansprüche
1. Arzneimittel für die orale Verabreichung nach Lösen in einer Flüssigkeit, gekennzeichnet durch folgende Kombination: Acetylsalicylsäure, ein Lösungshilfsmittel für das praktisch vollständige Lösen der Acetylsalicylsäure und Trockenmilchfestsubstanz in 10- bis 100-facher Menge des Gewichtes des Wirkstoffes.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungshilfsmittel eine physiologisch verträgliche Kombination eines Alkalimetallhydrogencarbonates und eines Alkalimetallcarbonates ist.
3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Carbonat Natrium- oder Kaliumcarbonat und das Hydrogencarbonat Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat ist.
4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis Carbonat : Hydrogencarbonat im Bereich von 1:8 bis 1 : 25 liegt.
5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydrogencarbonat in einer Menge einarbeitet, die mindestens etwa dem molaren Verhältnis, höchstens einem Überschuss von etwa 10 % über dem molaren Verhältnis, bezogen auf die Acetylsalicylsäure, entspricht.
6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass alle Bestandteile feinkörnig und ndt sehr niedrigem Feuchtigkeitsgehalt, nämlich mit einem Feuchtigkeitsgehalt von insgesamt nicht mehr als 1,0 Gew.-%, vorliegen.
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7. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet durch eine feuchtigkeitsdichte, hermetisch verschlossene Abpackung in Einheitsdosismengen in Form eines nicht verpressten homogenen pulvrigen Gemisches der Komponenten.
8. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch den zusätzlichen Gehalt von Süss- und bzw. oder Aromastoffen.
9. Arzneimittel in Einheitsdosisform, gekennzeichnet durch die Kombination folgender Substanzen: Natriumsalicylat und Trockenmilchfestsubstanz in einer Mengef die dem 10- bis 100-fachen des Gewichtes des Natriumsalicylats entspricht.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch den zusätzlichen Gehalt von Süss- und bzw. oder Aromastoff en.
11. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 9 oder 10, gekennzeichnet durch eine feuchtigkeitsdichte Abpackung der Einheitsdosismenge in Pulverform.
12. Arzneimittel für die orale Verabreichung nach Lösen
in einer geschmacklich angenehmen Flüssigkeit nach einem der Ansprüche 1 bis 11, gekennzeichnet durch Acetylsalicylsäure oder Natriumsalicylat als aktive Wirkstoffkomponente.
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