SE414111B - Forfarande for framstellning av ett farmaceutiskt preparat innehallande acetylsalicylsyra - Google Patents
Forfarande for framstellning av ett farmaceutiskt preparat innehallande acetylsalicylsyraInfo
- Publication number
- SE414111B SE414111B SE7504882A SE7504882A SE414111B SE 414111 B SE414111 B SE 414111B SE 7504882 A SE7504882 A SE 7504882A SE 7504882 A SE7504882 A SE 7504882A SE 414111 B SE414111 B SE 414111B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acetylsalicylic acid
- preparations
- bicarbonate
- sodium
- dry
- Prior art date
Links
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 58
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 title claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 27
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 27
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims description 5
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 4
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- -1 alkali metal bicarbonate Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 208000032484 Accidental exposure to product Diseases 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 5
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 4
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010053768 Gastroduodenal haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000013110 gastrectomy Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 2
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 description 1
- 206010019468 Hemiplegia Diseases 0.000 description 1
- 108010047320 Pepsinogen A Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium glycinate Chemical compound O[Al+]O.NCC([O-])=O BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940015826 dihydroxyaluminum aminoacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- 229940104746 magnesium carbonate 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000150 monocalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Botany (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
15 20 25 30 35 40 vsoassz-v 2 salicylsyra anses vara det bästa smärtstillande medlet bland van- liga mediciner, som rapporterats av ett forskningsteam hos the Mayo Clinic, U.S.A. (rapporterat i april 1972). Fastän acetyl- salicylsyran används i mycket stora mängder, är den känd för att förorsaka icke-önskade sidoeffekter och speciellt gastrointe- stinala rubbningar hos ett visst procenttal av patienter. Det första beviset, att acetylsalicylsyra icke är så oskadlig som det syntes, kom från engelska läkare under senare delen av 1930 (Brit.Med.J. (1938), 1143; Lancet (1938), 12222; Lancet (1954) 917; Brit.Med.J. (1943) 768; Brit.Med.J. (1958), 1062; Brit.Med.J. (1955), 1531; Lancet (1958) 920, osv. En omfattande information om detta material är sammanställt i "Aspirin and Gastric Damage", A. Muir, Scientific Exhibit, A.M.A. Convention, Atlantic City, N.J. juni 8-12, 1959. Bland de vanligaste sidoeffekterna kan man nämna gastroduodenal blödning, dyspepsi och erosiv gastrit. Från resultaten kan man dra den slutsatsen att acetylsalicylsyra är en potentiellt skadlig medicin, speciellt hos ulcer-patienter, men även hos några eupeptiska individer. Blödning är vanligare hos äldre människor, som har tagit medicinen i stora doser över en avsevärd tidsperiod. Medicinen är en potent effektiv eller plötslig orsak till gastro-duodenal blödning. Batterman (New Eng.
J.Med. 1958, 258, 213) behandlar i detalj de relativa förtjänsterna med acety1salicylsyra_och buffrad acetylsalicylsyra (acetylsali- cylsyra 300 mg, dihydroxi-aluminiumaminoacetat 100 mg, magnesium- karbonat 100 mg) och kommer till den slutsatsen, att tider, som fordrats för analgesi och graden av analgesi, var identiska. Även frekvensen för gastro-intestinal intolerans var identisk för både buffrad och obuffrad acetylsalicylsyra. I det ameri- kanska patentet 3.608.064 beskrives mjölkbuffrad acetylsalicyl- syra. Acetylsalicylsyra användes i pulver- eller granulform och det exemplifierade viktsförhâllandet acetylsalicylsyra till mjölk- fastämnen är ca 1:1. Ingen solubiliseríng tillgripes. Jämförbara resultat med dessa preparat visas i den sista tabellen i före- liggande beskrivning. Nedanstående resultat visar fördelarna med det nya preparatet enligt uppfinningen, jämfört med acetylsalicyl- syra, med buffrad acetylsalicylsyra och med acetylsalicylsyra i kombination med mjölkfastämnen enbart. Många av de buffrade ace- tylsalicylsyramedlen har den ytterligare nackdelen av gradvis nedbrytning, varvid nedbrytningsprodukterna är ändå mindre tolerer- bara än själva acetylsalicylsyran. 10 15 20 25 30 35 40 3 vsnoaasz-v De konventionella farmaceutiska preparat, vilka som aktiv be- ståndsdel innehåller acetylsalicylsyra, tillföres allmänt i dos- enhetsform i form av tabletter. Ett visst procenttal patienter har svårigheter med att svälja dessa tabletter. Bland dessa finns vissa fysiskt eller mentalt hämmade personer, såsom dessa, som lider av cerebral förlamning, CNS-skada, hydrocefali, hemiplegi, Downs syndrom och liknande. Några av de konventionella preparaten i tablettform integrerar helt efter sväljning och förorsakar flera lokala effekter på magens slemhinna.
Ganska ofta intar småbarn och barn stora mängder aspirin- tabletter, och allvarliga effekter, inberäknat ett flertal fall av död, förorsakas därigenom. Statistik pâ dödsfall av sådan in- tagning i Amerikas Förenta Stater är ganska överraskande och visar ett stort dödstal per år.
Föreliggande uppfinning hänför sig till ett förfarande för framställning av ett farmaceutiskt preparat för oral intagning, efter upplösning i en lämplig vätska, vilka preparat i kombina- tion innehåller acetylsalicylsyra, ett solubiliseringsmedel, som är avpassat till att leda till huvudsakligen fullständig upp- lösning av acetylsalicylsyran, och torrmjölkfastämnen i en mängd av 10-100 ggr vikten av den aktiva beståndsdelen.
De ovanstående nackdelarna elimineras eller åtminstone avse- värt minskas genom de nya preparaten framställda enligt för- farandet enligt uppfinningen. Dessa nya farmaceutiskt aktiva prepa- raten innehåller i kombination acetylsalicylsyra med ett solubili- seringsmedel och med en avsevärd mängd torrmjölkfastämnen. Solu- biliseringsmedlet användes i en mängd, som är avpassad till att åstadkomma fullständig solubilisering av den aktiva beståndsdelen.
Torrmjölkfastämnena användes med fördel i en mängd av ca 5-100 ggr vikten av den aktiva salicylsyran. Ett föredraget förhållande är 10-100 ggr. Preparaten tillföres företrädesvis i dosenhets- form.
Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen tillsättes ett sötningsmedel, och om så önskas även ett smaksättningsmedel.
När de nya preparaten är lösta i vatten erhålles en behagligt smakande dryck, som mycket liknar naturlig mjölk i smak. De kan även lösas i mjölk.
Det utvalda solubiliseringsmedlet omfattar i kombination ett fysiologiskt acceptabelt alkalimetall- eller jordalkali- metallkarbonat och -vätekarbonat i ett föredraget förhållande. 10 l5 20 25 30 35 40 7504882-7 Föredragna är natriumvätekarbonat och kaliumvätekarbonat, och före- dragna karbonat är natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller kalcium- karbonat. Blandningen av vätekarbonat och karbonat användes i en mängd som säkerställer acetylsalicylsyrans fullständiga solubili- sering. Med fördel användes ca ett molärt förhållande och upp till ett överskott av ca 10-15 % med avseende på det molära förhållandet.
Resultat har visat, att för solubiliseringen av 100 g acetyl- salicylsyra och en blandning av ca 57 g kaliumvätekarbonat och ca 6,6 g kaliumkarbonat ger de bästa resultaten. Liknande resultat kan erhållas med ca 63 g natriumvätekarbonat och 6,6 g natrium- karbonat. Liknande resultat uppnås, när dessa mängder varierar med ca 5 % nedåt och upp till med ca 10 % över dessa mängder.
Det är klart, att blandningar av dessa natrium- och kaliumsalter kan användas. Det framhålles, att de nya farmaceutiska preparaten kan förvaras i torrt tillstånd över utsträckta tidsperioder (under några år), utan någon märkbar försämring. Detta är i motsats till accepterad övertygelse att blandningar av acetylsalicylsyra och natriumvätekarbonat icke kan förvaras eftersom de tenderar att bli gummiartade (se Merck Index). Karbonatet åstadkommer en stabi- lisering av preparatet. Ett lämpligt förhållande av karbonat till vätekarbonat är ca l-8 och upp till l-25 vikt-%.
Torrmjölkfastämnena kan ha någon konventionell sammansätt- ning, men de bör vara så torra som möjligt. Det är fördelaktigt att taga kommersiellt tillgängliga torrmjölkfastämnen, före- trädesvis av den typ, som innehåller litet fett, och att utsätta dessa för ett ytterligare torkningssteg så att det erhålles en produkt som är så torr som möjligt. Företrädesvis bör fuktigheten inte överskrida ca l vikt-%, och ju lägre fuktighet desto bättre blir produktens förvaringsegenskaper. Man föredrager torrmjölk- fastämnen av icke-fetthaltig typ. Spray-torkade fastämnen före- drager man beroende på den snabba upplösningen av desamma. Frys- torkade fastämnen ger goda resultat. Det är självklart, att dessa bör vara av den för människor använda typen. Fukthalten hos kommersiella mjölkfastämnen är upp till ca 3,6 vikt-%. Dessa produkter är företrädesvis ytterligare torkade, företrädesvis under reducerat tryck. Ett antal prover på kommersiellt till- gängliga torrmjölkfastämnen testades, och det visade sig, att dessa hade en fukthalt av ca 2,0 - 3,5 vikt%. De bästa resultaten erhölls med icke-fetthaltiga torrmjölksfastämnen av upp till ca 1,0 % fukthalt. Något sämre resultat erhölls 10 15 20 25 30 35 med helmjölkspulver med en fukthalt av ungefär samma storleks- ordning.
Det kan tillsättas några önskade sötnings- eller smaksätt- ningsmedel, vilka är kompatibla med de ovanstående bestånds- delarna. Det är fördelaktigt att tillsätta ett sötningsmedel, såsom sackarin, eventuellt med ett smaksättningsmedel, liksom kakaopulver, vanilj eller liknande.
Den aktiva beståndsdelen acetylsalicylsyra användes i torr och fin pulverform, med fördel motsvarande 0,84 - 0,074 mm masköppningar, och denna blandas med de andra beståndsdelarna, vilka även bör vara torra och i fin pulverform av liknande storleksordning för masköppningar. De intimt blandade prepa- raten fylles lämpligen i en lämplig torr omgivning i dos- enhetsmängder i enskilda förpackningar av vattenogenomträng- ligt material, såsom med metallfolie fodrat papper eller plast. Dessa hermetiskt tillslutna preparat i dosenhetsform kan förvaras över långa tidsperioder utan försämring. Några prover framställdes och förvarades under en period av över 4 år. Ingen märkbar förändring eller försämring av bestånds- delarna skedde under denna tid. Innehållet av en förpackning i dosenhetsform löstes före intagning i en förutbestämd mängd vatten, den löser sig snabbt, och den sålunda erhållna vätskan intages oralt. Den kan även lösas i mjölk. Tester har visat, att de aktiva beståndsdelarna effektivt absorberas från den gastrointestinala trakten. Gastrointestinala rubbningar är avsevärt mindre än med konventionella tabletter av acetyl- salicylsyra eller med konventionella preparat med buffrad acetylsalicylsyra. Detta framgår tydligt från de utförda testerna. Konventionella doser av den aktiva beståndsdelen kan administreras, såsom erfordras.
Följande exempel har till ändamål att belysa föreliggande uppfinning, och dessa får ej anses vara begränsande för före- liggande uppfinning.
EXEMPEL 1 Man framställde en intim blandning, som bestod av: Acetylsalicylsyra, torr, 0,42 - 0,149 mm 60 g 7504882-7 'ZSDMSZ-'Y 10 15 20 25 30 35 #0 Imjölkfastämnen, iordningställdes förpackningar av 37,5 g av bland- Kaliumvätekarbonat, torrt, fint pulver 35 g Kaliumkarbonat, torrt, fint pulver De pulverartade substanserna blandades grundligt i torr atmosfär.
Den sålunda erhållna blandningen (100 g) sattes gradvis under omröring till en mängd av 4,4 kg icke-fett torrmjölkspulver, torkades till en fukthalt av 0,8 vikt-%. Beståudsdelarna omrördes, tills en homogen blandning uppnåtts.
Var och en av mängderna 22,5 g framställdes och tillslöts i hermetiskt tillslutna förpackningar av polyetenfodrad aluminium- folie. Var och en av de erhållna förpackningarna innehöll 0,3 g acetylsalicylsvra.
Förpackningarna förvarades under 12 månader vid 30°C i yttre atmosfär med hög fuktighet. Ingen försämring av innehållet ägde rum under denna period. Innehållet i en förpackning av 22,5 g löstes i 100 ml vattenledningsvatten. Det löste sig snabbt och gav en drink, som liknade naturlig mjölk i smak och denna dracks upp; De välgörande resultaten av den aktiva beståndsdelen erhölls med inga gastriska störningar.
EXEMPEL 2 Den aktiva substansen framställdes enligt ovan men med till- sättningen av 1,5 g natriumsalt av sackarin. Efter blandning med .wa-wa ningen, och dessa tillslöts. Var och en av dessa innehöll 0,5 g aspirin. Ingen försämring ägde rum under 2 år. En dosenhet löstes i ett glas med vatten och kunde lätt drickas.
EXEMPEL Ytterligare satser bereddes men i stället för det icke-feta É mjölkpulvret användes spray-torkat helmjölkspulver. Detta É nade en fuktnalt av 0,55 vikt-ß Det °innehö11 26 9% fett och 26,3 f; i proteiner. Liknande mängder användes, och resultaten var praktiskt taget identiska. n L EXENPEL Ä En löslig blandning bereddes av: Acetylsalicylsyra, motsvarande O,8h-O,lh9 mm 57 g masköppningar ; Ur 10 15 20 25 30 H0 vsoaasz-7 7 Natriumkarbonat 3,8 5 Natriumvätekarbonat 37 g Sackarin 1,2 g De pulveriserade substanserna blandades grundligt, och till den sålunda erhållna aktiva lösliga blandningen på 100 g sattes 3,2 kg icke-feta torrmjölksfastämnen. Blandningen blandades grund- ligt i torr atmosfär. I Av det erhållna pulvret bereddes dosenheter på 17 ä, av vilka var och en innehö1l_ca 0,3 g acetylsalicylsyra. Dessa tillslöts hermetiskt. Långtidšlagring (3 år) ledde icke till försämring eller nedbrytning av den aktiva beståndsdelen. Innehållet i varje förpack- ning löstes i ett halvt glas vatten och intogs som dryck.
De häri rapporterade experimenten utfördes av the Head of the Department of Gastroenterology, Hadassa Hebrew University Medical Center, Jerusalem.
Absorption av de ovanstående preparaten från den gastrointe- stinala trakten bestämdes hos djur och hos frivilliga personer.
I samband med djurexperimenten användes råttor och var och en av dessa fick en mängd av 100 mg acetylsalicylsyra i en blandning enligt Exempel l, löst i dricksvatten. Salicylatnivåer i urin be- stämdes efter 2, 4 resp. 6 h efter intagning; blodnivåer bestämdes efter 15 min. Medelblodnivåer av 3H,5 mg fann man i samband med acetylsalicylsyra och 31 mg i samband med de ovanstående preparaten.
Exkretion av salicylat i urin visar, att preparaten enligt föreliggande uppfinning utsöndras något snabbare än acety1salicyl~ syra enbart.
Den för jämförelse använda acetylsalicylsyran var en välkänd kommersiell kvalitet. _ Hos frivilliga personer fann man, att 6 h efter medicinadmini- strering belöpte sig exkretionen av salicylat till 30,ü % av den totala mängd, som intagits med preparat enligt uppfinningen, jämfört med 27 % av acetylsalicylsyra, som intagits enbart.
De ovanstående resultaten visar, att preparaten enligt före- liggande uppfinning absorberas snabbare och att dessa även utsöndras snabbare. Preparaten enligt uppfinningen visade inga icke-önskade sidoeffekter. 7 Ned hänsyn till de icke-önskade sidoeffekterna av acetylsalicyl- syra som sådan och av vissa buffrade preparat bestämde man att jäm- föra effekterna av välkända kvaliteter av dessa, vilka är kända'för att vara av god kvalitet och med jämförelsevis mindre sidooffektcr 7594882-7 jämfört med andra mindre kända kvaliteter och med preparaten enligt uppfinningen.
De testade materialen var Aspirin C) Bayer, ASA (ren acetylsali- cylsyra jämte ett odefinierat fyllmedel) och Alka Seltzer , AZ (ace- tylsalicylsyra 0,324 g; monokalciumfosfat 0,2 g; natriumkarbonat 1,9 g; citronsyra 1,050 g), jämfört med preparat enligt uppfinningen (enligt Exempel l och 4), betecknade AM.
Hanråttor, som fastat, användes i dessa studier. Pylorisk ligation utfördes under lätt eteranestesi, och följande lösningar administre- rades intragastriskt: l0 mg/100 g (Bayer) Aspir®n® (8 råttor) (ASA) 10 mg/100 g Alka Seltzer (8 råttor) (AZ) 10 mg/100 g AM (14 råttor) l ml/100 g 0,9 % NaCl (25 råttor) 4 h därefter utfördes gastrektomi efter ligation av matstrupen.
Magsaft från magsäcken tömdes genom en tratt i kalibrerade centrifug- rör. Magsäcken undersöktes med avseende på förekomsten av gastrisk blödning. Syrakoncentrationen mättes genom titrering med 0,05N Na0H under användning av Töpfers reagens och fenolftalein som indikatorer.
AspirixxC)-koncentrationen bestämdes i magsaften, och natrium- salicylatkoncentrationen bestämdes i blodplasma vid slutet av försöks- perioden.
ASA och AM sänker avsevärt gastrisk sekretion, jämfört med kon- trollråttor, vilka erhöll saltlösning enbart. Totalt syrautflöde minska- des avsevärt efter ASA enbart. Följande värden för effekterna av intra- gastrisk administration av ASA, AZ och AM, 10 mg/100 g av djurets kropps- vikt, på gastrisk sekretion hos pyloriskt ligerade råttor erhölls: Volym Fri syra Total syra ml/4 h mekv/4 h mekv/4 h ASA Experiment nr 7 7 7 Medelvärde i s D 6,si 0,74 o,6af o,o9 o,soi o,13 êå Experiment nr 8 8 8 Medelvärde i s D 7,eï 2,2 o,ssi o,4o 1,o1i o,41 E95 Experiment nr 14 14 l4 M a 1 " a »i e e var e S D 6.51” 1,47 o,s3i 0,23 0,95: 0,26 vsoaaaz-7 xfl Blodkoncentration av natriumsalicylat Ä h efter intragastrisk administration av ASA, AZ och AM, 10 mg/100 g, var följande: ASA .az-z .ar-i Experiment nr 8 S 12 Na-saiicylat, rig 16,9f3,5 l6,7~_*3,h 1.4,1f1,7 »medelvärde i s D 'rest 'r ASA-Alu t=2, 26, p=o,o5 Az - AM 1§=2,1u,p=o,o5 Resultaten med råttor med pyloriskt ligerade matsäckar visar, att det icke föreligger någon avsevärd skillnad mellan ASA, AZ och AM med avseende på graden av absorption av acetylsalicylsyra från magsäcken.
De viktigaste och mest betydande resultaten erhölls med av» šeende på erosioner, vilka bevisar den skadliga effekten på mag- säckens slemhinna. I kontrollgruppen på 25 råttor, som fått salt- lösning enbart, visar sig endast 2 av de 25 rätterna ha erosioner.
'I gruppen på 8 råttor, vilka fick ASA, befanns alla råttorna ha blödningar och erosioner, i medeltal 2,75 erosioner per råtta. I AZ-gruppen på 8 råttor befanns 7 av 8 råttor ha erosioner, i model- tal 2,87 per råtta. I AN-gruppen på lä råttor hade 8 av lä råttor erosioner, i medeltal 0,86 erosioner per råtta. Detta visar, att AM i kontakt med magslemhinna under 4 h hos pyloriskt ligerade råttor har den lägsta skadliga effekten på magslemhinnan, varvid de ovan angivna värdena är statistiskt högt signifikanta. _1souae2-7 TABELL Effekter av intïagasirisk administrering av acetylsalicylsvra (ASA), A1ka-se1tzer finning) (AM), Aspirin (AZ), Aspírmílk (enligt föreliggande upp~ med mjölk (l:l per vikt fastämnen) (A+fl) på gastrisk sekretion och på magslemhinuan hos pyloriskt ligerado råttor. .ÅSA .-\ Z Aší ÄL-i-I .
Kontroll lOmg/1005 l0mg/1003 lümg/100 5 10 mg/1ß?¿ Volym m1/än/100 g ', n 15 12 13 19 T m@de1ta1i 2sD 4,o5ïo,5o 4,5oio;26 5,80i1,oo u,2øfo,6o 4,5oï1,1h Total syra mekv/Ah/loog n 15 12 13 19 " medeltalizsn o,46Io,o6 o,53fo,o5 o,7uïo,12 o,61;o,o8 o,hhf0,16 Gastriskt pepsinogen mg/Ah/loog H + §5 2 5 5 7 meae1ta1_2sD 6,88_o,98 3,98_o,88 9,09I1,0o 6,o7f1,78 5,41ï1,6o Gastrisk salicylathalt mg/Åh n 7 7 8 12 7 medeltaltzsn o,53io,1h 1,91io,76 1,23Éo,38 o,n3ïo,1o Erosiuner/råtta 1,7 1,5 0,8 2,1 Blödningar/råtta (>2 mm) 1,9 1,75 0,6 2,h Blöaningar/råtta (<2mn1) 3,5 1,75 1,0 1,0 Perforation en råtta Erosioner + blödningar/råtta 1,06 7,1 5,0 z,h 5,6 19 Den ovanstående tabellen sammanställer effekten av Aspirin kombinerad amerikanska patentet 3,608,06h Pylorisk ligation utfördes på 8 han och lümg/1005 Aspírin riskt ligerade råttor. som fastat, under lätt eteranestesi mjölk (l:l) administerudes intragastriekt. gastrektomi. Magsäcken undersöktes med avseende på förekomsten av med en lika stor vikt torrmjölkfastämneu (enligt det ) på ändringar i slemhinnan hos py]u~ rfttor, ii) med Ä h senare utfövdes
Claims (5)
1. l. Förfarande för framställning av ett farmaceutiskt preparat innehållande acetylsalicylsyra, som har förbättrade lagringsegenskaper, för oral intagning efter upplösning i en lämplig vätska, k ä n n e- t e c k n a t av att en torr blandning av acetylsalicylsyra och ett lösliggörande medel bestående av en blandning av fysiologiskt acceptabla alkalimetallvätekarbonat och alkalimetallkarbonat under omrörning för- sättes med ett torrmjölkspulver, varvid viktsförhållandet mellan torr- mjölkspulvret och acetylsalicylsyran är inom området 5:l -lOO:l, och det lösliggörande medlet föreligger i en mängd, som säkerställer en huvudsakligen fullständig upplösning av acetylsalicylsyran, och att ett sötnings- och/eller ett smaksättningsmedel valfritt sättes till den erhållna blandningen.
2. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t natet är natrium- eller kaliumkarbonat och att vätekarbonatet är natrium- av att karbo- eller kaliumvätekarbonat. 10 vsoassz-v 12
3. Förfarande enligt krav l eller 2, k ä n n e t e c k n a t av att viktsförhâllandet karbonat till vätekarbonat är från 1:8 till 1:25. _
4. Förfarande enligt något av krav 1-3, k ä n n e t e c k n a t av att vätekarbonatet användes i från ungefär molärt förhållande till ett överskott av ungefär 10 % över det molära förhållandet med av- seende på acetylsalicylsyran.
5. Förfarande enligt något av krav 1-4, k ä n n e t e c k n a t av att alla beståndsdelarna har liten kornstorlek och låg fukthalt, varvid fukthalten icke överskrider totalt 1,0 vikts-%. ANFöRDA PUBLIKATIONER: Storbritannien 25 486/1912 Tyskland 1 926 539 (so h=2/36) us s eos 064 (424-36) Andra publikationer: FASS. Formuceutisko specialiteter i Sverige. Förteckning över humonlökemedel utg. av Läkemedelsinformation AB. 1973. Stockholm 1973, p. 113.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL44774A IL44774A (en) | 1974-05-06 | 1974-05-06 | Pharmaceutical composition containing acetyl salicyclic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7504882L SE7504882L (sv) | 1975-11-07 |
| SE414111B true SE414111B (sv) | 1980-07-14 |
Family
ID=11047667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7504882A SE414111B (sv) | 1974-05-06 | 1975-04-28 | Forfarande for framstellning av ett farmaceutiskt preparat innehallande acetylsalicylsyra |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4003989A (sv) |
| JP (1) | JPS5740122B2 (sv) |
| AU (1) | AU503499B2 (sv) |
| CA (1) | CA1050889A (sv) |
| DE (1) | DE2519528A1 (sv) |
| FR (1) | FR2269958B1 (sv) |
| GB (1) | GB1483840A (sv) |
| IL (1) | IL44774A (sv) |
| NL (1) | NL7505303A (sv) |
| SE (1) | SE414111B (sv) |
| ZA (1) | ZA752867B (sv) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE15329T1 (de) * | 1981-08-28 | 1985-09-15 | Nestle Sa | Pharmazeutische grundmasse und praeparate. |
| US4861797A (en) * | 1987-10-15 | 1989-08-29 | Oratech Pharmaceutical Development Corporation | Liquid ibuprofen compositions and methods of making them |
| GB8805757D0 (en) * | 1988-03-10 | 1988-04-07 | Rca Licensing Corp | Protection circuit for horizontal deflection circuits |
| US4960591A (en) * | 1989-04-17 | 1990-10-02 | Gribou Henry G | Methods and compositions for relief of stomach distress |
| US20030220258A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of ischemic events |
| US7358330B2 (en) * | 2001-03-29 | 2008-04-15 | Biotempt B.V. | Immunoregulatory compositions |
| HU227496B1 (en) * | 2001-11-16 | 2011-07-28 | Zoltan Dardai | Transdermal pharmaceutical composition containing aspirine for the treatment of sclerosis |
| EP1864692A1 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-12 | Biotempt B.V. | Use of peptides for the control of radiation injury |
| US8435982B2 (en) * | 2007-11-30 | 2013-05-07 | Pharmathen S.A. | Pharmaceutical formulation containing lipophilic drugs and milk as a solubilizing/dispensing agent and method for the preparation thereof |
| EP2512504A4 (en) * | 2009-12-15 | 2013-06-19 | Dec Int Nz Ltd | COMPOSITION AND THERAPEUTIC METHOD |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2211485A (en) * | 1940-08-13 | Effervescent acetyl salicylic acid | ||
| US3136692A (en) * | 1961-06-30 | 1964-06-09 | Strong Cobb Arner Inc | Effervescent composition containing polyvinylpyrrolidone |
| US3608064A (en) * | 1969-10-07 | 1971-09-21 | Anthony H Lamb | Milk-buffered aspirin |
-
1974
- 1974-05-06 IL IL44774A patent/IL44774A/en unknown
-
1975
- 1975-04-24 US US05/571,430 patent/US4003989A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-04-28 SE SE7504882A patent/SE414111B/sv not_active IP Right Cessation
- 1975-05-02 GB GB18562/75A patent/GB1483840A/en not_active Expired
- 1975-05-02 AU AU80774/75A patent/AU503499B2/en not_active Expired
- 1975-05-02 FR FR7513778A patent/FR2269958B1/fr not_active Expired
- 1975-05-02 JP JP50053816A patent/JPS5740122B2/ja not_active Expired
- 1975-05-02 DE DE19752519528 patent/DE2519528A1/de active Granted
- 1975-05-02 ZA ZA00752867A patent/ZA752867B/xx unknown
- 1975-05-05 CA CA226,235A patent/CA1050889A/en not_active Expired
- 1975-05-06 NL NL7505303A patent/NL7505303A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL44774A (en) | 1977-07-31 |
| CA1050889A (en) | 1979-03-20 |
| AU8077475A (en) | 1976-11-04 |
| SE7504882L (sv) | 1975-11-07 |
| FR2269958A1 (sv) | 1975-12-05 |
| DE2519528C2 (sv) | 1989-09-21 |
| JPS5144621A (sv) | 1976-04-16 |
| DE2519528A1 (de) | 1975-11-20 |
| ZA752867B (en) | 1976-04-28 |
| US4003989A (en) | 1977-01-18 |
| NL7505303A (nl) | 1975-11-10 |
| AU503499B2 (en) | 1979-09-06 |
| IL44774A0 (en) | 1974-07-31 |
| FR2269958B1 (sv) | 1978-06-30 |
| GB1483840A (en) | 1977-08-24 |
| JPS5740122B2 (sv) | 1982-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7993682B2 (en) | Electrolyte purgative | |
| SE414111B (sv) | Forfarande for framstellning av ett farmaceutiskt preparat innehallande acetylsalicylsyra | |
| JPH0482832A (ja) | 医薬組成物 | |
| US4301176A (en) | Method of administering calcium valproate | |
| JPH08175976A (ja) | 発泡性カップル含有のヒスタミンｈ２−拮抗剤発泡性組成物 | |
| US10485759B2 (en) | Jelly for assisting in taking drug | |
| WO1986006633A1 (fr) | Compositions anti-diarrheiques | |
| US20080044493A1 (en) | Agent For Ameliorating The Maximum Passage Time Through Digestive Tract, Agent For Ameliorating Passage Time Through Digestive Tract And Preventive For Colon Cancer | |
| JP2008231120A (ja) | アジスロマイシン投与法 | |
| NO172423B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et brusende farmasoeytisk pulver- eller tablettpreparat inneholdende ibufprofen | |
| CZ263694A3 (en) | Stable hydrated dry pulverized cephalosporin suitable for oral application in the form of a suspension | |
| KR20130101102A (ko) | 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 제제 | |
| RU2678587C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая лекарственное средство, имеющее слабую растворимость в воде | |
| US4122169A (en) | Activated carbon-sorbital composition and adsorption-expulsion treatment therewith | |
| EP3137167A1 (en) | Foods, systems, methods, and kits for providing electrolyte replacement | |
| JP2022153651A (ja) | 高カルシウム尿症及び腎結石症の治療方法及び治療用組成物 | |
| US10617761B2 (en) | Compositions and solutions for colon cleansing | |
| US3485920A (en) | Analgesic compositions of aspirin and pectin | |
| EP0051207B1 (en) | A pharmaceutical mixture containing sodium cromoglycate and a method of making the mixture | |
| LT4123B (en) | The active ingredient of pharmaceutical composition for treating constipation | |
| JP7308186B2 (ja) | カルシウム補給用組成物 | |
| JP2013545743A (ja) | モンテルカストの安定な経口医薬組成物 | |
| WO2023129045A1 (en) | Combination of pregabaline and methylcobalamine | |
| RU2264223C2 (ru) | Микстура слабительная сухая, слабительное средство, препаративная форма микстуры слабительной сухой и способ приготовления микстуры слабительной | |
| JPH0640936A (ja) | 高脂血症の予防及び治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7504882-7 Effective date: 19910117 Format of ref document f/p: F |