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Verfahren zur Herstellung des neuen 2-(4-Chlor-2-methylphenylimino
) -3-methylthiazolidin-hemihydrats sowie seine Verwendung als Zeckenmittel Die vorliegende
Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung der
neuen Verbindung 2-(4-Chlor-2-methylphenylimino)-3-methylthiazolidin-hemihydrat
sowie ihre Verwendung als Zeckenmittel.
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Die wasserfreie Verbindung 2-(4-Chlor-2-methylphenylimino)-3-methylthiazolidin
ist bereits bekannt (siehe Britische Patentschrift 1 341 072). Sie stellt eine gelbliche
ölige Flüssigkeit dar, welche einen Siedepunkt von 160 - I640C bei 0,01 Torr besitzt
und gegen Zecken wirksam ist (siehe ebenfalls Britische Patentschrift 1 341 072).
Aus der Reihe der Thiazolidine sind bisher noch keine kristallinen Hydratformen
bekannt geworden, welche sich von flüssigen Anhydraten ableiten. Meistens sind Substanzen,
die Wasser in ihre Kristallgefüge einbauen, auch ohne Wasser kristallin, während
andererseits hygroskopische Flüssigkeiten in der Regel bei Wasseraufnahme Flüssigkeiten
bleiben (z.B. niedere Polyäthylenglykole) Es wurde gefunden, daß man das neue kristalline
2-(4-Chlor-2-methylphenylimino)-3-methylthiazolidin-hemihydrat erhält, wenn man
das wasserfreie 2- (4-Chlor-2-methylphenylimino ) -3-methylthiazolidin mit Wasser
umsetzt.
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Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß sich bei
Zugabe von Wasser zur öligen wasserfreien Form des 2-(4-Chlor-2-methyl-phenyl-imino)-3-methylthiazolidins
spontan das kristalline 2- ( 4-Chlor-2-methyl-phenylimino ) -3-methylthiazolidin-hemihydrat
bildet, wo doch, wie bereits eingangs erwähnt, nach dem Stand der Technik zu erwarten
war, daß ölige Anhydrate dieser Verbindungsklasse bei Zugabe von Wasser Flüssigkeiten
bleiben sollten.
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Das kristalline 2- (4-Chlor-2-methylphenylimino ) -3-methylthiazolidin-hemihydrat
ist gleich gut wirksam wie das entsprechende Anhydrat, besitzt jedoch gegenüber
diesem bei der Anwendung als Zeckenmittel eine Reihe von Vorteilen.
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Als Anwendungsformen für Zeckenpräparate sind heute fast ausschließlich
die Tauchbäder (Dip)- oder die Spraybäder-Behandlung von Bedeutung.
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Erfindungsgemäß lassen sich erstmals sogenannte Lösungskonzentrate
und Emulsionskonzentrate herstellen, bzw. Wettable powders und Suspensionskonzentrate,
die im Falle der Wettable powders und der Suspensionskonzentrate mit der wasserfreien
Form von 2- (4-Chlor-2-methylphenylimino ) -3-methylthiazolidin entweder nicht oder
nur sehr schlecht herstellbar sind. Ein sogenanntes Lösungskonzentrat oder auch
Emulsionskonzentrat wandelt sich bei Verdünnung im Wasser des Tauchbades zur Anwendungskonzentration
spontan zu einer Kristallsuspension der Hydratform um. Unter "Emulsionskonzentrat"
wird allgemein ein Wirkstoff-Konzentrat verstanden, das zur Anwendung in einem bestimmten
wirksamen Anteil dem Wasser zugemischt wird. Dabei ergibt sich im allgemeinen spontan
eine möglichst stabile und homogene Emulsion. Im Falle des 2-(4-Chlor-2-methylphenylimino)-3-methylthiazolidins
bzw. seines Hemihydrats kristallisieren bei Eingabe eines "Lösungskonzentrats" bzw.
eines "Emulsionskonzentrats" die Lösungen nach unterschiedlicher Zeit - je nach
Formulierung - aus. Die dabei entstehenden Kristallsuspensionen haben einen großen
Vorteil gegenüber den sonst im Tauchbad
vorliegende Emulsionen.
Das sogenannte "Stripping" dieser Kristallsuspensionen ist ungleich geringer als
das einer Emulsion. Unter "Stripping" wird die Eigenschaft verstanden, daß beim
Treiben der Tiere durch das Tauchbad im Verhältnis mehr Wirkstoff ausgetragen wird
als Wasser und die Anwendungskonzentration des Wirkstoffs im Bad somit laufend abnimmt.
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Das Nachfüllen des Bades muß daher überkonzentriert erfolgen, um den
erforderlichen Wirkstoffgehalt des Gesamtbades zu halten ("Replenishment rate"),
was für den Viehzüchter mit Mehrkosten und Mehrarbeit sowie schwierigerer Handhabung
verbunden ist.
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Die Vermeidung bzw. deutliche Einschränkung dieses "Stripping-Effektes"
durch die Anwendung von Kristallen bestehend aus 2- (4-Chlor-2-methyl-phenylimino
) -3-methylthiazolidin-h emihydrat stellt daher einen großen Fortschritt in der
Veterinärmedizin dar.
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Der sogenannte Stripping-Effekt kann wie folgt in einer Versuchsanordnung
bestimmt werden: Jeweils 60 ml Kristall-Suspension oder eine Emulsion von Chlor-2-methylphenylimino
) -3-methylthiazolidih emihydrat mit je 300 ppm Wirkstoffkonzentration werden vorgelegt.
Vorher wurde ein Kontrollwert entnommen, der als 100 Prozent gesetzt wird.
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Für die Kristallsuspension und für die Wirkstoffemulsion wurde jeweils
wie folgt vorgegangen: Es werden 6 x 1,0 gRinderhaare 1 Minute eingetaucht und 1
Minute abtropfen gelassen. Nach jedem Abtropfen wird ein 2-ml-Muster zur Analyse
entnommen. Der Versuch wird 3-mal wiederholt. Der Mittelwert der Analysenergebnisse
wird in der Abbildung aufgetragen. Gleiche Ergebnisse werden mit künstlich verschmutztem
Wasser erhalten. Die Ordinate der Abbildung gibt die Wirkstoffprozente und die Abszisse
das Gewicht des eingesetzten Rinderhaars
in g an. Die gestrichelte
Linie der Abbildung bezieht sich auf die Emulsion und die ausgezogene Linie auf
die Kristallsuspension.
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Auch unter Praxisbedingungen in einem Versuchsdip zeigt sich keine
nennenswerte Abnahme der Wirkstoffkonzentration im Bad, wenn eine Kristallsuspension
eingesetzt wird.
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Für die Kirstallsuspension konnte zudem abgesichert werden, daß die
Wirksamkeit der einer echten Emulsion entspricht.
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Siehe dazu die folgende Tabelle: Angegeben wird die Eiablagehemmung
in Prozent je 20 Zecken von Boophilus microplus / Biarra-Stamm, wobei jeweils 2
Minuten in ein Bad mit verschiedenen Konzentrationen an Wirkstoff getaucht worden
ist.
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Konzentration Eiablagehemmung bei Eiablagehemmung des Wirkstoffs der
Kristallsuspen- bei der Emulsion in ppm sion in Prozent in Prozent 1024 100 90 512
100 95 256 95 90 128 85 75 64 70 50 32 55 55 Die Versuchsanordnung für den In-vitro-Test
auf eiablagehemmende Wirkung an Zecken kann wie folgt beschrieben werden:
In
die Wirkstoffzubereitung werden adulte voll gesogene Zecken weibchen der Art Boophilus
microplus (resistent) zwei Minuten lang getaucht. Nach dem Tauchen von je 20 weiblichen
Exemplaren der verschiedenen Zeckenstämme überführt man die einzelnen Zecken in
Kunststoffschalen, deren Boden mit einer Filterpapierscheibe belegt ist. Nach 35
Tagen wird die Wirksamkeit der Wirkstoffzubereitung bestimmt durch Ermittlung der
Hemmung der Ablage von fertilen Eiern gegenüber der Eiablage von unbehandelten Kontrollzecken.
Die Wirkung wird in % angegeben, wobei 100 % bedeutet, daß keine fertilen Eier mehr
abgelegt wurden und 0 % bedeutet, daß die Zecken in normaler Weise wie die unbehandelten
Kontrollzecken Eier abgelegt haben.
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Die Verbindung 2-(4-Chlor-2-methylphenylimino )-3-methylthiazoli din-hemihydrat
wirkt sehr gut gegen Acariden, besonders gegen solche, die als tierische Ektoparasiten
domestizierte Tiere, wie Rinder, Schafe und Kaninchen befallen. Gleichzeitig hat
die erfindungsgemäße Verbindung nur eine sehr geringe Warmblütertoxizität. Sie eignet
sich deshalb gut zur Bekämpfung von tierischen Ektoparasiten der Klasse der Acariden.
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Als wirtschaftlich wichtige Ektoparasiten dieser Art, die besonders
in tropischen und subtropischen Ländern eine große Rolle spielen, seien genannt:
die australische und südamerikanische Rinderzecke Boophilus microplus, die südafrikanische
Rinderzecke Boophilus decoloratus, beide aus der Familie der Ixodidae. In gleicher
Weise können auch Vertreter aus der Familie Sarcoptidae bekämpft werden, wie die
Kaninchensaugmilbe (Psoroptes cuniculi), die Schafsaugmilbe Psoroptes ovis und die
Rindermilbe Chorioptes bovis.
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Im Laufe der Zeit sind insbesondere Zecken gegen die als Bekämpfungsmittel
bisher verwendeten Phosphorsäureester und Carbamate resistent geworden, so daß der
Bekampfungserfolg in vielen Gebieten in wachsendem Maße infrage gestellt wird. Zur
Sicherung einer wirtschaftlichen Viehhaltung in den Befallsgebieten besteht ein
dringender Bedarf an Mitteln, mit denen alle Entwicklungsstadien,
also
Larven, Nymphen, Metanymphen und Adulti auch resistenter Stämme, beispielsweise
des Genus Boophilus sicher bekämpft werden können. In hohem Maße gegen die bisherigen
Phosphorsäureester-Mittel resistent sind beispielsweise in Australien der Biarra-Stamm,
der Mackay-Stamm, der Mt.Alforid-Stamm von Boophilus microplus, sowie in Afrika
der Berlin-Stamm von Boophilus decoloratus.
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Der erfindungsgemäße Wirkstoff ist sowohl gegen die normalempfindlichen,
als auch gegen die resistenten Stämme, z.B. von Boophilus, gleich-gut wirksam. Er
veranlaßt in üblicher Applikation am Wirtstier zunächst ein Loslösen der Zecken
vom Tier und wirkt später abtötend auf die am Tier parasitierenden Formen. Ferner
wirkt er stark ovizid auf die adulten Formen, so daß der Vermehrungszyklus der Zecken
sowohl in der parasitischen Phase auf dem Tier, als auch in der nicht parasitären
Phase unterbrochen wird. Die Eiablage wird weitgehend unterbunden, die Entwicklung
und das Schlüpfen inhibiert.
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Je nach der vorgesehenen Applikationsform kann der neue Wirkstoff
in die praxisüblichen Formulierungen übergeführt werden, wie beispielsweise Lösungen,
Emulsionen, Suspensionen, Pulver, Pasten, Sprays, z.B. Aerosolsprays und Granulate.
Diese werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Vermischen des Wirkstoffs
mit Streckmitteln, d.h. flüssigen Lösungsmitteln und/ oder Trägerstoffen, gegebenenfalls
unter Mitverwendung von oberflächenaktiven Mitteln also Emulgier- und/oder Dispergiermitteln.
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Die Formulierungen enthalten im allgemeinen zwischen 0,1 und 95 Gew.-%
Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 0,5 und 90 Gew.-%O Die Anwendungskonzentrationen
werden aus den Formulierungen z.B. durch Verdünnen mit Wasser hergestellt, wobei
die Kristalle des Wirkstoffs ausfallen. Die Anwendungskonzentrationen können, je
nach der Anwendungsform, in einem größeren Bereich variiert werden und liegen zwischen
1 und 10 000 ppm, vorzugsweise zwischen 100 und 1000 ppm.
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Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Besprühen, Begießen,
Bestäuben, Vernebeln oder als Bad (Dip). Besonders bevorzugt ist das sogenannte
Dip, welches zur Zeit die gebräuchlichste Anwendungsform auf dem Zeckensektor darstellt.
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Pharmazeutische Wirkstoffe sind bekanntlich nur selten ohne gute Formulierung
zur Anwendung zu bringen. Die Vorteile einer Formulierung - u.a. bessere Applizierbarkeit,
homogene Verteilung, gleichmäßigere Wirksamkeit, bessere Benetzbarkeit - kommen
auch hier gegenüber der Reinsubstanz zur Geltung. Im folgenden seien Beispiele von
Formulierungen genannt, die die Hydratbildung ausnutzen - sei es beim Herstellen
der Anwendungs-Verdünnung oder bei der Formulierung selbst.
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Unter den in Frage kommenden Formulierungen sind vor allem folgende
von Wichtigkeit: Emulsionskonzentrate, Suspensionskonzentrate und Netzpulver. Es
können aber auch andere Formulierungen eingesetzt werden. Es handelt sich dabei
praktisch ausschließlich um Konzentrate, die zur Herstellung der Kristallsuspension
in das Tauchbad (Dip) gegeben werden.
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a) Emulsionskonzentrate Unter Emulsions-Konzentrat wird allgemein
ein Wirkstoff-Konzentrat verstanden, das zur Anwendung in einem bestimmten wirksamen
Anteil dem Wasser zugemischt wird. Dabei ergibt sich spontan eine möglichst stabile
und homogene Emulsion.
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In unserem Fall (Hydratbildung in wäßrigem Milieu) kristallisieren
solche Emulsionen nach unterschiedlicher Zeit - je nach Formulierung - aus.
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Für die Herstellung des Emulsionskonzentrats kann man sowohl das wasserfreie
2- (4-Chlor-2-methylphenylimino ) -3-methylthiazolidin als auch sein Hemihydrat
einsetzen.
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Wie bereits erwähnt haben die entstehenden Kristallsuspensionen einen
großen Vorteil gegenüber Emulsionen. Ihr sogenanntes "Stripping" ist ungleich geringer
als das einer Emulsion.
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Für Emulsionskonzentrate, die später im Tauchbad auskristallisieren
sollen, können sowohl wasserlösliche wie wasserunlösliche Lösungsmittel zum Einsatz
kommen, wobei der Zusatz von Tmsiden (umfassen Emulgatoren und Netzmittel) bei ersteren
nützlich, bei letzteren nötig ist.
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Als Lösungsmittel kommen z.B. infrage: Methanol, Äthanol, Isopropanol,
Butanol usw., Ätnylcarbonat, Äthylacetat, Aceton, Benzylalkohol, Tetrahydrofurfurylalkohol,
Polyäthylenglykole, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dipropylenglykolmonomethyläther,
Benzol, Toluol, Xylol, hochsiedende Aromaten-Fraktionen der Erdöl-Destillation,
Cyclohexan, Milchsäureäthylester, Triacetin.
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Als weitere Lösungsmittel kommen beispielsweise infrage: geradkettige
und/oder verzweigte einwertige und/oder mehrwertige Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe,
Carbonsäureester, höhersiedende Äther, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Ketone wie
z.B. Aceton, Methyläthylketon und Cyclohexanon, auch Substanzen wie Dimethylsulfoxid,
Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dioxan, 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan,
Triacetin, pflanzliche Öle.
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Für die Emulsionskonzentrate kommen auch Tenside (beinhaltend Emulgatoren
und Netzmittel) infrage:
a) anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat,
Fettalkoholäthersulfate, Mono/Dialkylpolyglykolätherorthophosphorsäureester-Monoäthanolaminsalz
b) kationaktive Tenside, wie Cetyltrimethylammoniumchlorid c) ampholytische Tenside
wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin d) nicht ionogene Tenside, wie
polyoxäthyliertes Rizinusöl,, polyoxäthyliertes Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Tristearat,
Glycerinmonostearat, Polyoxyäthylenstearat, Alkyl-phenolpolyglykoläther.
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Die Bestandteile des Emulsionskonzentrates sind fast beliebig mischbar.
Je nach verwendeten Lösungsmitteln bzw. Tensiden, wobei auch Gemische verschiedener
Lösungen und/oder verschiedener Tenside in einer Formulierung vorkommen können,
entstehen verschiedenartige Emulsionskonzentrate, wobei das Mischungsverhältnis
der oben erwähnten Komponenten in erster Linie durch die Eigenschaften des entstehenden
Emulsionskonzentrats bestimmt wird.
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Aus den fast beliebigen Mischungsmöglichkeiten seien hier einige Beispiele
aufgeführt:
Beispiel A Emulsionskonzentrat bestehend aus 50 g 2-(4-Chlor-2-methylphenylimino)-3-methylthiazolidin
wasserfrei oder H emihydrat, 40 g Nonylphenolpolyglykoläther und 10 O g n-Butanol
Diese Formulierung verteilt sich schnell und gleichmäßig als Emulsion in Wasser.
Fällt in verschmutztem Wasser als Kristallsuspension in 5 - 30 Minuten in feinen
flachen Plättchen aus, die der Suspension äußerlich einen "Perlmuttglanzeffekt"
verleihen. Die gebildete Suspension ist leicht aufschüttelbar.
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Als besonders gut geeignete Emulsionskonzentrate haben sich Gemische
folgender Zusammensetzung herausgestellt: 2-(4-Chlor-2-methylphenylimino )-3-methylthiazolidin
(wasserfrei oder Hemihydrat): 30 - 70 Gew.-% Hydrophiler Emulgator beispielsweise
Alkylarylpolyglykoläther: 10 - 40 Gew.-% Niedere aliphatische Alkohole mit 1 bis
5 C-Atomen: 15 - 50 Gew.-Eine bevorzugte Ausführungsform besitzt folgende Zusammensetzung
Beispiel B Emulsionskonzentrat bestehend aus 50 g 2-(4-Chlor-2-methylphenylimino)-3-methylthiazolidin
(wasserfrei oder Hemihydrat): 50 g Alkylarylpolyglykoläther der mittleren Formel:
20 g
Äthanol
Die Formulierung verteilt sich schnell und gleichmäßig
in Wasser.
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Fällt mit Dip-Schmutz oder mit Impfkristallen in 5 Minuten aus.
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Die entstehende Suspension ist gut aufschüttelbar.
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Beispiel C Emulsionskonzentrat bestehend aus 30 g 2-(4-Chlor-2-methylphenyl-imino)-3-methylthiazolidin
(wasserfrei oder Hemihydrat), 10 g n-Dodecylbenzolsulfonsaurem Calcium, 21,5 g Alkylarylpolyglykoläther
und 48,16 g Shellsol R (aromatenreiches Kohlenwasserstofflösungsmittel mit den Siedegrenzen
203 bis 2670C).
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Das Emulsionskonzentrat scheidet nach einigen Tagen vereinzelt kleine
Kristalle ab.
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Beispiel D Emulsionskonzentrat bestehend aus 5,0 g 2-(4-Chlor-2-methylphenylimino)-3-methylthiazolidin
(wasserfre, 2,0 g n-Butanol, 2,5 g Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monooleat und 3,0 g Cyclohexanon.
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Die Formulierung verteilt sich sehr gut in Wasser. Es entsteht ein
feinkristalliner, leicht aufschüttelbarer Niederschlag0 Beispiel E Emulsionskonzentrat
bestehend aus 12,5 g 2- (4-Chlor-2-methylphenylimino ) -3-methylthiazolidin (wasserfrei)
12,5 g Di-Natrium-N-lauryl-ß-iminodipropionat 67,5 g 1,2-Propylenglykol 13,5 g Methanol
106,0 g - 100,0 ml
Beispiel F Emulsionskonzentrat bestehend aus
25,0 g 2-(4-Chlor-2-methylphenylimino ) -3-methylthiazolidin-Hemihydrat, 25,0 g
Di-Natrium-N-lauryl-ß-iminodipropionat, 42,0 g Äthanol oder Isopropanol und 100,0
g Wasser (demineralisiert).
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Beide Formulierungen ergeben leicht trübe Lösungen, die sich gut verteilen
und schnell Kristalle abscheiden. Die Kristalle sind gut aufschüttelbar.
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b) Suspensionskonzentrate Es lassen sich aus 2-(4-Chlor-2-methylphenylimino)-3-methylthiazolidin-
Hemihydrat Suspensionen aller Arten und Korngröße herstellen zwischen ca 1 vu und
mehreren 100 ru. Als besonders vorteilhaft hat sich die Korngröße zwischen 25 und
200/u herausgestellt. Im folgenden sei dies anhand von zwei prägnanten Beispielen
erläutert: Mit einem geeigneten Apparat, der auf eine Teilchengröße von ca. 50 ru
in wäßrigem Milieu zerkleinern kann, z.B. einem Rotor/Stator-Gerät wie Ultra-Turrax,
Supraton, Puc, wird das Semihydrat zerkleinert. Zum gleichen Ansatz werden Hilfsstoffe
gegeben, die eine spontane homogene Verteilung des Wirkstoffs im Anwendungsbad erlauben
und das Zusammenbacken verhindern.
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Für die Herstellung der Suspensionskonzentrate können selbstverständlich
alle üblichen Suspendierhilfsmittel eingesetzt werden, wie Tenside oder Dispergiermittel,
wie z.B. Ligninsulfonat, Quellmittel zur Viskositätserhöhung wie Gummi arabicum,
Carboxymethylcellulose u.v.a., das Sediment auflockernde und die Resuspendierbarkeit
fördernde Mittel, wie kolloidale Kieselsäuren verschiedenen Typs, Bentonite, Veegum,
gemahlene oder kristalline Cellulose und andere.
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Die Bestandteile der Suspensionskonzentrate sind ebenfalls in weiten
Grenzen misch- und variierbar. Je nach verwendeten Hilfsstoffen entstehen verschiedenartige
Suspensionskonzentrate, wobei das Mischungsverhältnis der Einzelbestandteile des
Suspensionskonzentrats in erster Linie von den Eigenschaften des entstehenden Suspensionskonzentrats
bestimmt wird. Der Wirkstoffanteil im Suspensionskonzentrat sollte jedoch mindestens
10 Gew.- betragen.
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Aus der Vielzahl der Möglichkeiten seien folgende individuelle Beispiele
aufgeführt: Beispiel G Suspensionskonzentrat bestehend aus 50,0 g 2-(4-Chlor-2-methylphenylilulino)-3-methylthiazolidin-hemihydrat,
7,5 g 1 -(2' -Sulfo-1 1-benzoxy)-4-dodecyl-benzol-3-sulfonsäure-Di-Natriumsalz,
3,0 g Polyvinylpyrrolidon, 0,6 g kolloidale Kieselsäure, 2,0 g kolloioeles Magnesium-Aluminüimsilikat
und ad 100,0 ml Wasser.
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Beispiel H Gleiche Formulierung wie bei Beispiel G, jedoch wird der
Wirkstoff in wasserfreier Form in die Lösung eingetragen, während die Zerkleinerungsmaschine
arbeitet. Es wird noch 5 Minuten bis nach der Zugabe des Wirkstoffs homogenisiert
und dann 1 Stunde ruhen gelassen. Danach wird auf eine Korngröße von 40 - 75 homogenisiert.
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In beiden Fällen entsteht eine Suspension, die ihre Korngröße nicht
mehr stark ändert. Die Kornform ist zwischen beiden Formulierungen verschieden,
was ihre Sedimentationseigenschaften beeinflußt. Formulierung H ist besser aufschüttelbar.
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Beispiel Suspensionskonzentrat, welches durch Einrühren des folgenden
Gemischs in 100 ml Wasser hergestellt wird: 2- (4-Chlor-2-methylphenylimino ) -3-methylthiazolidin-
hemihydrat 50,0 g Äthanol 30,0 g Nonylphenolpolyglykoläther 20,0 g 100,0 g Es entsteht
eine Suspension mit den charakteristischen "Flitterplättchen". Diese wird homogenisiert.
Sie ändert ihre Korngröße unter normalen Bedingungen nicht und ist gut aufschüttelbar.
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Alle Suspensionen sind bei diesem Wirkstoff vor einem Überhitzen von
400C zu bewahren.
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c) Netzpulver (Wettable Powders) Bei Netzpulvern - üblicherweise WP
(= Wettable powder) abgekürzt - wird das Pulver auf 1 - 10 je mikronisiert.
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Dies kann hier geschehen, ist aber nicht nötig, da mikronisiertes
2- (4-Chlor-2-methylphenylimino ) -3-methylthiazolidin-hemihydrat ein Korngrößenwachstum
zeigt, das sich bei ca. 50/u einpendelt. Es ist daher in einigen Fällen vorteilhaft,
nur bis zu dieser Korngröße zu mahlen. Dadurch wird eine wesentlich stärkere Sedimentation
zugelassen, die nur durch günstige Resuspendierbarkeit verantwortet werden kann.
Für die Pulverformulierung ist das Zusammenspiel der Formulierhilfsstoffe zueinander
und zum Wirkstoff mit seiner Korngröße maßgebend. Es können praktisch alle gängigen
Füll- und Schwebestoffe, die ein Sedimentieren erschweren sollen, zum Einsatz kommen.
Sie können mit fast allen geeigneten Netzmitteln kombiniert werden.
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Als geeignete Netzmittel kommen bevorzugt in Frage: Ligninsulfonat,
diisobutylnaphthalinsulfonsaures Natrium und verwandte Verbindungen, Natriumlaurylsulfat
und ähnliche Verbindungen.
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Für die Herstellung der Wettable Powders (WP) kann wiederum eine Vielzahl
von Formulierhilfsstoffen und Netzmitteln eingesetzt werden. Als besonders geeignet
für die Herstellung eines WP haben sich Gemische bestehend aus 30 - 80 Gew.- 2-(4-Chlor-2-methylphenylimino)-3-methylthiazolidin-hemthydrat,
1 bis 5 Gew.-% diisobutylnaphthalinsauren Natrium, 0,5 bis 15 Gew.-% Nonylphenolpolyglykoläther
und 10 - 60 Gew.-96 kolloidaler Kieselsäure herausgestellt. Ebenso Gemische,die
an Stelle der Kieselsäure ein Gemisch bestehend aus etwa gleichen Teilen kolloidaler
Kieselsäure und Kaolin enthalten.
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Aus der Vielzahl der Möglichkeiten seien folgende spezielle Wettable
Powders im einzelnen aufgeführt: Beispiel K Wettable Powders bestehend aus 2- (4-Chlor-2-methylphenylimino
) -3-methylthiazolidin-hemihydrat 50,0 g Diisobutylnaphthalinsulfosaures Natrium
2,0 g Nonylphenolpolyglykoläther 4,0 g Ligninsulfonat 5,0 g kolloidale Kieselsäure
ad 100,0 g Die Substanzen werden gemischt, eventuell vorgemahlen und in einer Luftstrahlmühle
auf eine mittlere Korngröße von 5 /u gemahlen. Die daraus hergestellte Suspension
verteilt sich gut und spontan. Nach einiger Zeit setzen sich größere Kristalle am
Boden ab.
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Diese sind flach und besonders gut aufschüttelbar.
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Beispiel L Wettable Powders bestehend aus 2- (4-Chlor -2 -methylphenylimino
) -3-methylthiazolidi hemihydrat 70,0 g Diisobutylnaphthalinsulfosaures Natrium
2,0 g Nonylphenolpolyglykoläther 4,0 g Ligninsulfonat 5,0 g kolloidale Kieselsäure
ad 100,0 g Die Mischung wird auf eine mittlere Korngröße von 50 vu gemahlen.
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Sie verteilt sich spontan in Wasser und sedimentiert schnell.
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Sie läßt sich leicht wieder aufschütteln.
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Beispiel M Wettable Powders bestehend aus 2- (4-Chlor-2-methylphenylimino)
-3-methylthiazolidin-hemihydrat 50,0 g Ligninsulfonat 4,0 g Nonylphenolpolyglykoläther
1,0 g kolloidale Kieselsäure 20,0 g Kaolin ad 100,0 g Die Mischung wird auf eine
mittlere Korngröße von ca. 50 vu gemahlen. Sie verteilt sich spontan in Wasser und
sedimentiert schnell. Sie ist gut aufschüttelbar.
Herstellun2sbeispiele
1. 2-(4-Chlor-2-methylphenylimino)-3-methylthiazolidin-hemihydrat a) 30 g des wasserfreien
2-(4-Chlor-2-methylphenylimino)-3-methylthiazolidin werden mit 500 ml destillierten
Wasser in einem Dreihalskolben mit Rührwerk versetzt. Nach und nach fällt das kristalline
2-(4-Chlor-2-methylphenylimino)-3-methylthiazolidin-hemihydrat in praktisch quantitativer
Ausbeute aus. Die Kristalle werden abgesaugt.
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b) 15 g des wasserfreien 2-(4-Chlor-2-methylphenylimino)-3-methylthiazolidin
werden in 15 ml Äthanol gelöst und langsam unter Rühren in 100 ml destilliertes
Wasser eingetragen. Wiederum fällt das 2-(4-Chlor-2-methylphenylimino)-3-methylthiazolidin-hemthydrat
in praktisch quantitativer Ausbeute aus.
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c) Ein sogenanntes Emtlsionskonzentrat bestehend aus 50 g des wasserfreien
2- (4-Chlor-2-methylphenylimino ) -3-methylthiazolidin, 40 g Nonylphenolpolyglykoläther
und 10 g n-Butanol wird unter Rühren in 200 ml destilliertes Wasser gegeben. Nach
und nach fallen flache Plättchen des kristallinen 2- (4-Chlor-2-methylphenylimino
)-3-methylthiazolidinhemihydrats aus Die Bildung des 2- (4-Chlor-2-methylphenylimino
) -3-methylthiazolidin-hemihydrats aus der wasserfreien Verbindung kann mit Hilfe
der sogenannten Differential-Thermoanalyse (DTA) nachgewiesen werden.
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Beim Aufheizen in einer DTA-Apparatur mit 200/min. in einer Kapillare
schmilzt die Substanz bei 55 0C unter Wasserfreisetzung.
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Unter gleichen Bedingungen in einer Schale aufgeheizt, setzt die Substanz
bei einem Maximum von 660C das Wasser frei. Durch Rückwägung und vergleichende Wasserbestimmung
in der Probe
kann letzteres gesichert werden. Ein geringer Wasserrest
bleibt in der öligen Substanz als Wasser- in- Öl-Emulsion zurück, wodurch das Öl
beim weiteren Aufheizen noch einige Zeit trübe bleibt. Beim Aufheizen in einer Kapillare
kann dieses Wasser ° nochmals als scharfer Freisetzungsbereich bei 107 C erfaßt
werden. (Dank dem gehinderten Abdampfen kommt letzterer Unterschied zur Schalen-Methode
in der DTA zustande.) Aus dem scharfen Freisetzungsbereich ist zu erkennen, daß
es sich nicht etwa um locker adsorptiv an der Oberfläche der Substanz gebundenes
Wasser handelt, sondern dieses in den Kristall als Hydrat eingebaut worden ist.
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Bei der Herstellung des 2-(4-Chlor-2-methylphenylimino)-3-methylthiazolidinhemihydrats
bilden sich je nach Vorgehen, Lösungsmittel und Emulgator Kristalle mit verschiedenem
Habitus, meist als flache Platten mit verschiedenem Aussehen von 8-Ecken, 6-Ecken,
Rhomben, Quadern, Nadeln, die häufig der Suspension einen "Perlmuttganzeffekt" verleihen.
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Um die Kristallstruktur der äußerlich so unterschiedlichen Kristalle
zu vergleicht wurde Debye-Scherrer-Aufnahmen gemacht.
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Es ließen sich keine Unterschiede erkennen. Polymorphie der Hydratformen
scheidet unter diesen Bedingungen aus.
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Eine röntgenkristallographische Untersuchung der Hydratform wurde
mit Hilfe von Schwenk- und Weissenberg-Aufnahmen vorgenommen. Es ergab sich monokline
Symmetrie. Als Raumgruppe kommt Cc oder C2/c infrage. (Bezeichnung nach Hermann-Mauguin).
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Zahl der allgemeinen Punktlagen bei Cc = 4, bei C2/c = 8. Als Molekülzahl
in der Zelle wurde Z1 = 8 ermitteln, als Molekülzahl des Wassers in der Zelle 7
4. Dies macht die Raumgruppe C2/c wahrscheinlich.