DE2511025A1 - Verfahren zur herstellung von 6-amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetra-zolyl) penam und bestimmter derivate desselben - Google Patents

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1 BERLIN 33 8MUNCHEN80

Dr. RUSCHKE & PARTNER ÜZZ£fö

PATENTANWÄLTE ^{Hans E}·^Ru8dlke

BERLIN - MÖNCHEN Telefon: 089,|° Telegramm-Adresse: Telegramm-Adresse: Quadratur Berlin Qudadratur München TELEX: 18378« TELEX: 522767

Pfizer Inc., New York, New York, V.St.ν.Α.

Verfahren zur Herstellung von 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetra-zalyl)penam und bestimmter Derivate desselben

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Amino-2,2-dimethyl- -3-(5-tetrazalyl)penamen. Insbesondere betrifft sie ein chemisches Verfahren zur Überführung von 6-Acylamido-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazalyl)penamen, speziell von 6-(2-phenylacetamido)- und 6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethyl- -3-(5-tetrazolyl)penamen und bestimmter Derivate derselben, uielche eine Blockierungs- oder eine Pseudoblockierungsgruppe am TetrazolyIteil tragen, in 6-Ämino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)pename.

6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazalyl)penam (Formel I unten) und bestimmte Derivate desselben, worin eine Blockierungs- oder Pseudoblockierungsgruppe in 1-oder 2-Stellung des Tetrazoly!teils sitzt, stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese einer neuen Klasse antibakterieller Agentien dar, namentlich die 6-Acylamido-2,2-dimethyl~3-(5-tetrazolyl)pEname. Solche Verbindungen werden in der schwebenden Anmeldung beschrieben.

Eine chemische Spaltung der Acylseitenketten von Penicillinen und Cephalosporinen wird in der US-Patentschrift 3 k39 9o9 beschrieben. Das Verfahren umfaßt den Schutz der Carboxylgruppen der Penicilline oder cephalsporine

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durch Überführung derselben in SiIy!ester.

Die Silylester uierden dann mit einem Halonenierunpfmi'ttel untprhnlh ptua 0^DC unter Herstellunq eines IminDchlnrids umnesetzt, welchen ri^nn mit einem Alkohol unterhalb etwa -2o^DC behandelt tiiirri. Der rp hnrneFtpi¹te Iminoether wird dann unter sauren Beriinminnnn hydrnluFip^⁴"., ->r ■',~Am^Jinnppr^j;'-:^''ⁿ^nr'"""^pr! oder V-Aminn-p.^ha] nsnopppp^ure hnr7untp¹ Ί Rn.

Äug Übersicht!ichkentsnründpn werden r^Nn hiⁿr ^^!-„i.^konnp !(„„^.,^,,„. Γ\ ti " 4- (-4 D _m " —J^.— .!.^ £*·ΐ ή ι—«T^-f- Ρΐί->-π H^r-ir-m-i J-¹-P Il Pr->»—*—ι·~λ Il A r^·*- 1 ί^-τΐ—' ^ I ι . ί I .. ί ■

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■jzQ¹

Mit dieser TerminDlDnie uird das allnemein bekannte Antibiotikum Penicillin G als 6-(2-Phenylacetamida)-2,2-dirnethylpenam-3--carbGnsäurf3 bezeichnet.

Uiele der erfindunqsqemäß verwendeten Reaktanten sind auch 5substituierte Tetrazole; 5-substituierte Tetrazole können in zwei isomeren Formen vorliepen, d.h.

and

^Rl

Wie der Fachmann auf diesem Gebiet erkennen uird, existieren, wenn die durch R. oder R„ repräsentierten Substituenten Wasserstoffe sind, die beiden Formen nebeneinander in einem dynamischen tautomeren Gleichgeuiichtsnemisch. LJo jedoch R. oder Rr, einen anderen Substituenten als UJassastoff darstellt, stellen die beiden Formen verschiedene chemische Spezies dar, die sich nicht spontan ineinander umwandeln.

9838/0980 bad QFueiNAL

Das Erfindunas^Emäße Verfahren zur Herstelluna einer 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5~tetrazoly])oenam-Verbindunq der Formel I

■CH

r C

idorin Y. aus der Gruppe der folgenden Reste ausgeuählt ist:

and

uorin R- aus der aus Rr, und einer Tetrazolylpenam-Stickstoffschutzgruppe, deren Natur unten definiert uird, bestehenden Gruppe und

R₂ aus der Gruppe: Wasserstoff, Trialkylsilyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, Alkynoyloxymethyl mit 3 bis θ Kohlenstoffatomen, 1-Alkynoyloxyäthyl mit k bis 9 Kohlenstoffatomen, Phthalidyl und

ausgewählt sind,

worin R,, R^ und R₅ jeueils ausgeuählt sind aus der Gruppe: Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Alkoxy

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mit 1 bis k Kohlenstoffatomen und Phenyl;
ist dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung aus der Gruppe:

R-CO-NH-CH

.IX

ujorin R aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Benzyl und Phenoxymethyl; und Y¹,. ausgewählt ist aus der Gruppe:

and

:N

N,

in der R¹* aus der aus R'„ und einer Tetrazolylpenam-Stickstoffschutzqruppe gebildeten Gruppe ausgewählt ist;

R£ ausgewählt ist aus der Gruppe: Trialkylsilyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen pro Alkylqruppe, Alkynoyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-A1-kanoyloxyäthyl mit k bis 9 Kohlenstoffatomen, Phthalidyl und

worin R,, R, und R₁. jeweils Vertreter aus der folgenden Gruppe sind: Wasserstoff, Ghlor, Brom, Fluor, Alkyl mit 1 bis if Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis k Kohlenstoffatomen und Phenyl,

unter wasserfreien Bedinnunnen mit einem Haloqenierungsmittel bei einer Tem-

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peratur unterhalb etuja O C umsetzt, um das entsprechende Iminohalogenid zu bilden;

(b) dieses Iminahalanenid bei einer Temperatur unterhalb etwa -2o C mit einem Alkohol der Formel R¹DH umsetzt, ujorin R¹ aus der Gruppe: Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 1 bis 7 AlkylkDhlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 3 bis 13 Kohlenstoffatomen, monncyclisches Arylnxyplky] mit. 2 bis 7 Alkylknhlenstoffatomen, mnnnnyc]ischps Arnlknxyalh/1 mit U bis 7 Alkylknhlsn- ^⁺H-Pfn+ntnen, aLTippKiWt i¹^"¹", '""^ ^¹?¹"¹ entBorpnhenrien Iminoether zu bilden; und

(r) di^HPn ΙπΙππΞΐΡΓ ηπϊεγ nipPriren .sauren Bndinnunnen unter Spaltunn öpv Iminodoppelbindunn umsetzt.

Das Verfahren ist in uisiter Form anwendbar für eine nroße Uielfalt von Uerbinriunnen der Formel II, uorin R eine orqanische Acylqruppe repräsentiert, ■ welche nicht mit dem Halogenierungsmittel reagiert.

Die Wahl einer solchen Verbindung uird größtenteils bestimmt durch Faktoren der Verfügbarkeit und Wirtschaftlichkeit. Aus solchen Gründen kommt ein bevorzugter Wert Acylgruppen RCD- zu, die sich von Alkansäuren mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ableiten, souie substituierten Alkansäuren uie Phenylpropionsäure, Chloressigsäure, usu.

Bevorzugte R-Substituenten sind Benzyl und PhsnDxymethyl. Das Verfahren erzeugt G-AminD-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-pename (Verbindungen der Formel I) und speziell Verbindungen der Formel I, in uelchen R^. und R„ jeweils Wasserstoffe sind, in hoher Qualität und Ausbeute. Es macht ferner ein zweckmäßiges Verfahren zur Verbesserung der Qualität van 6-Amino- -2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penamen zugänglich, die aus 6-Aminopenicillansäure nach dem unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden und welche verschiedene Verunreinigungen wie Penicillinsäuren (i.Orig. penicillaic acids) und polymerartige Substanzen enthalten, die sich aus der Polymerisation bestimmter Blackierungsgruppen wie p-Methaxybenzyl und p-Hydroxybenzyl, als Folge ihrer Entfernung aus der Tstrazoly!gruppierung, sowie durch unum- · gesetzte Ausgangsmaterialien ergeben.

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BAD ORDINAL

~ " GlNAL

Das erfindungsgemäBe Verfahren wird, wenn es auf Verbindungen der Formel II angewendet wird, in denen R, und R„ andere Substituenten als Wasserstoff sind, durchgeführt, indem man die geeignete Verbindung der Formel II in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen bei einer Temperatur unterhalb etwa -2a C mit einem geeigneten HalogeniErungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels unter Bildung eines Iminohalngenids umsetzt.

Repräsentative Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Benzol, Tetrahydrofuran, Dimethylather, des Äthylenqlykols, IMitromethan, Diäthylather, Isopropylather usw. Geeignete Halogenierungsmittel sind Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Phosgen, p-Toluolsulfonylchlorid, Oxalylchlrorid

Repräsentative säurebindende Mittel sind Amine uie tertiäre Amine, darunter Dimethylanilin, Chinolin, Lutidin, Pyridin.

Das Iminochlorid, die bevorzugte Form des Iminohalogenids, uird in einen entsprechenden Iminoäther durch Behandeln mit einem primären Alkohol bei einer Temperatur zwischen etwa -2o^DC und etwa -6o°C und vorzunsweise bei etwa -ifo C unter wasserfreien Bädinqunnen überführt. Geeignete Alkohole sind Alkanale mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Phenylalkanole mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Alkanolqruppierung, Alkandiole mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkanole mit 2 bis 6 Kbhlenstoffatomen und andere, wie sie beispielsweise in der US-Patentschrift 3 W9 9o9 aufnezählt sind.

Repräsentative Alkohole sind Methanol, Äthanol, Prapanol, n-Butanol, An»¹-alkohal, Decanol, Benzylalkohol, B-Phenylethannl, 3-Phen\/3.-1-PT'm"nn'', *,'*- -Prnpandiol, 1,6-Hexanriiol, 1,2-Methaxy"thanol, 2-Butnxyätb^ ¹^¹. Din <-τ,,.^^_ zijnten Alkohole sind Methanol, Äthanol, Prapannl und Butanol. Silylnrunpen, wenn sie als Schutznruppen der Tetrazolylnrupnierunn vorlienen, werden ebenfalls in diesem Schritt entfernt.

Der Imboäther wird dann durch milde Hydrnlyse mit Wasser in Gnqenwart eines sauren Katalysators wie Phosphorsäure oder Chlorwasserstoffsäure nespalten.

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BAD ORIGINAL

Wenn R nrier FL der Tetrazolylnruppierunn Wasserstoff ist, wird sie durch Ersetzen desselben mit einer Tetrazolylpenam-Stickstoffschutzgruppe, wie sie hier definiert ist, oesnhützt. Eine bevorzugte Schutznruppe ist Trialkylnilyl, da eine solche Gruppe leicht an der Tetrazolylgruppierung substituiert und rasch unter milden Bedingungen, wie hier beschrieben, entfernt werden kann.

Jeder der Substituenten R. und R„ ist inter alia als Trialkylsilyl mit 1 bis h Kohlenstoffatomen orD Alkylqruppe, Alkynoyloxymethyl mit 3 bis θ Kohlenstoff atomen, 1-Alkynoylnxyäthea?yl mit <+ his 9 Kohlenstoff atomen, Triphenylmethyl, substituiertes Triphenylmethyl und Phthalidyl definiert. R. ist ausserdem als Tetrazolylpenam-Stickstoffschutzgruppe definiert. Mit dieser Bezeichnung sollen alle bekannten Gruppen oder für einen Fachmann offenbaren Gruppen zusammengefaßt werden, uielche verwendet werden können, um (a) die Synthese der Verbindungen der Formel I und II durch die hier beschriebenen Uerfahren durchzuführen und

Cb) unter Bedinoungen entfernt werden können, welche das ß-Laktamringsystern im wesentlichen intakt lassen.

Die Natur der Tetrazolylpenam-Stickstoffschutzgruppe ist erfindungsgemäß nicht entscheidend. Ihre Fähigkeit, eine spezielle Funktion auszuüben, ist wichtiner als ihre-Struktur. Die wahl und Identifizierung geeigneter Schutznruppen kann schnell und leicht vom Fachmann vorgenommen werden. Die Eignung und Wirksamkeit einer Gruppe als Tetrazolylpenam-Stickstoffschutzgruppe ist erfindunosqemäß zu bestimmen durch Verwendung einer Λ/erbindung der Formel II, in welche Y^ der als Reaktant in Frane stehende R.-substituierte-5-Tetrazolylreet im hier beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist.

Dar Fachmann wird erkennen, daß die Variablen R^ und R„, wenn sie als Alkynoyloxymethyl, 1-Alkynoyloxyäthyl und Phthalidyl definiert sind, in einem gewissen Sinne Tetrazolylpenam-Stickstaffqruppen darstellen. Solche Gruppen können iedoch nicht ohne wesentlichen Abbau des ß-Laktamringes entfernt werden und fallen daher nicht unter Gruppen, die die oben festgesetzten Kriterien für eine "Tetrazolylpenam-Stickstoffschutzqruppe" erfüllen. Sie werden ,iedoch als "Pseurioblockienjnosoruppen" bezeichnet.

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Beispiele für Tetrazolylpenam-Stickstaffschutzprunpen sind:

^{V R}7
uinrin R_r eine eiektronenzishrndp Grunpe und R„ pnti-ieder ''!asssrstnff

Π- '

είπε wsitere· ElektronEnzip.hp.nde Grunne ist, WR¹ChG n]einh nder vGrsnh?p.di?n sein kann von R,.

Die. Funktion der elektronenziehenden Grupnen hp.steht darin, das Wasserstoffatom am nenachharten Kohlenstoffatom nenünend sauer zu machen, so daß die Schutzgruppe in einer umoekehrten MichealrEaktion (Retronradreaktion) entfernbar ist. Eine solche Reaktion ist aus der Technik allgemein bekannt (z.B. House "Modem Synthetic Reactions", W.A. Benjamin, Inc., IMeui York/ Amsterdam, 1965, S. 2o7.)

Typische elektronenziehende Gruppen sind Cyano, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxycarbonyl, Alkylsulfonyl mit 1 bis G Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl und SOnIMZ^Z worin Z^ und Z₂ jeweils aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Benzyl. Eine besonders zweckmäßige Konfiguration für diese Schutzgruppe liegt vor, wenn R₇ Wasserstoff ist. Bevorzugte Substituenten für R,-sind Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und Phenylsulfonyl.

Eine weitere verwendbare Tetrazolylpenam-Stickstoffschutzgruppe ist eine Gruppe der Formel CC=O)-DRg. Eine solche Gruppe kann durch milde Hydrolyse, wie milde alkalische Hydrolyse, oder durch Behandlung mit einem Nucleophil wie einem Amin, Thiol oder Thiolatanion, entfernt werden. Dbwohl eine Vielzahl solcher aus'der Technik bekannten Gruppen verwendet werden kann, sind besonders zweckmäßig jene, in welchen R_Q Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, zum Beispiel mit bis zu zwei Gruppen substituiertes Phenyl, jeweils substituiert durch Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffen oder Alkoxy mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeutet.

Eine wiederum andere verwendbare Tetrazolylpenam-Stickstoffschutzgruppe ist

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BAD ORIGINAL

eine Gruppierung der Formel -SCL-Rq. Eine solche Gruppe ist ebenfalls durch Hydrolyse oder durch Behandeln mit einem nucleophilen Mittel, uiie für die Gruppierung GC=O)-D-Rg angegeben, zu entfernen; R_R als zweckmäßige Substituenten sind ebenfalls Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenyl und substituiertes Pheynl, zum Beispiel mit bis zu zwei Gruppen substituiertes Phenyl, wobei diese Gruppen jeweils ausgewählt sind aus: Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis k Kohlenstoff atomen.

Eine weitere verwendbare Tetrazolylpenam-Stickstoffschutzgruppe ist:

-CH

worin LL gleich Phenyl, substituiertes Pheyl, Furyl, substituiertes Furyl, Thienyl oder substituiertes Thienyl und LL gleich Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, FurySubstituiertes Furyl, Thienyl oder substituiertes Thienyl ist. Denn UL Phenyl Oder substituiertes Phenyl und ÜL Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, kann diese Gruppe durch Hydrogenolyse entfernt werden.

Diese Gruppe kann auch durch Solvolyse in Trifluoressigsäure entfernt werden, wenn der kombinierte Effekt von IL und LL aussmcht, den notwendigen Grad an Stabilität dem sich bildenden Carboniumion

+CH

zu bieten.

Besonders bevorzugte Konfigurationen für diese Schutzgruppe, welche zufriedenstellende Ausbeuten an Uerbindungen der Formel I liefert und schnell entfernt wird, sind

Ca) Schutzgruppen, in welchen LJp gleich Wasserstoff ader Alkyl mit Ibis G Kohlenstoffatomen und LJ₁ gleich Phenyl oder mit bis zu zwei Gruppen substituiertes Phenyl ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus: UJasserstoff, Hydroxy, Nitro, Fluor, Chlor, .Brom, .3od, Alkyl mit 1 bis

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- 1D -

OV Ί

6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 his 6 Kohlenstoffatomen, Alkonfixy nit mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Formyloxy, Alkoxymethoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoff ataman, Phenyl und Benzyloxy; und

(b) Schutzgruppen, tJDrin Wr, oleich Wasserstoff oder Methyl und Ul gleich Furyl, 5-Methylfuryl, Thienyl oder 5-Methylthienyl ist.

Eine weitere verwendbare Tetrazolylpenäm-Stickstoffschutznruppe ist die Phenacyl- oder substituierte Phenacylgruppe. Eine solche Gruppe ujird durch Umsetzung mit einem nukleophilen Mittel uiie Thiophenoxid entfernt. Typische "^ruiendbare Phenacy!gruppen sind Vertreter der Formel

Lüorin Rq aus der Gruppe: Wasserstoff, Mitro, Fluor, Chlor, Brom und Phenyl, ausgewählt ist.

Besonders brauchbare und bevorzugte Substituentengruppen für die 5-Tetrazolylgruppierung Y^. sind, uienn R^ oder Rp gleich Wasserstoff ist, Silylqruppen, insbesondere jene sich von Silylierungsmitteln ableitende Gruppen, die aus der folnenden Klasse ausgewählt sind:

Si W₄

IV

^W5

worin U, aus der Gruppe: Halogen und W. bzui. souohl Ul, ,als auch UL ausaeuählt sind aus: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Tolyl und Dimethylaminophenyl, uobei mindestens einer dieser Ul-Reste von Halogen und Wasserstoff verschieden ist; R^D ist Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; ρ eine ganze Zahl von-1 bis 2 und W_g aus der Gruppe: Halogen

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und / 7

ausgewählt, UJ₇ aus der Gruppe: Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen L
men und

atomen und liL aus der Gruppe: Ulasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffato-

Si
ι

ausgewählt.

Die Silylgruppen werden nach dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannten Methoden in den Tetrazolylrest eingeführt. Die Silylierungsreaktion wird in einem wasserfreien reaktionsinerten, d.h. einem wasserfreien, nichtdroxylischen Läsunqsmittel der oben erwähnten Art und vorzugsweise in Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa -1o C bis etwa -8o^DC und vorzugsweise bei -2o C bis So⁰C durchgeführt. Die Reaktion wird häufig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, d.h. einer Base wie einem Alkalimetallcarbonat ader tertiären Amin, z.B. Diäthylanilin, Pyridin, Chinolin und Lutidin, durchgeführt. Die Base kann ein Teil Silylierungsmittels sein wie im Falle eine Silylierungsmittels der Formel IU, worin üL gleich -NUUJg ist, oder der Formel III und dieses Mittel wird in Kombination mit einer Uerbindung der Formel IU verwendet, worin üJ_r

nleich Halogen ist. Geeignete repräsentative Silylierungsmittel sind die in der US-Patentschrift 3 it'99 9o9 vorgeschlagenen Mittel, wie Trimethylchlorsilan, Hexamethylriisilazan, Trähylchlorsilan, Methyltrichlorsilan, Dimethyldichlorsilan, Triäthylbrosilän, Tri-n-propylchlorsilan, Brommethyldimethylchlorsilan, Tri-n-butylchlorsilan, Methyldiäthylchlorsilan, Dimethyläthylchlnrsilan, Phenyl riimethv] brnmsilnn, RGnyvlmethylathyTrhlnrsi]an, Dhenv/Iethylmethylnhlorsilan, TriphE?ny]rhiDrsilr;n, TTipt-r>n'/if_->,,_crsIijian, Tri-o-tolylchlorsilan, Trj-p.-dimethylnminonhenyichlorsilan, I\!-Äthyltriäthylsilylamin, Hexaäthyldisilazan, Triphenylsälylamnn, Tri-n-propylsilylamin, Tetraäthyldimethyldisilazan, Tetramethyldiäthyldisilazan, Tetramethyldiphenyldisilazan, Hexaphenyldisilazan, Hexa-ptolylriisilazan usw. sowie Gemische derselben. Derselbe Effekt wird hervorge-'

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- 12 rufen durch Hexaalkylcyclotrisilazane ader Gctaalkylcyclotetrasilazane.

Andere geeignete Silylierungamittel sind Silylamide und Silylureide, wie Trialkylsilylacetamid und ein Bis(trialkylsilylacetamid), uie es in der US-Patentschrift 3 if99 9o9 vorgeschlagen ujird.

Die bevorzugten Silylierungsmittel sind Dimethyldichlorsilan, Chlorsilan und Hexamethyldisilazan und insbesondere Gemische dieser Mittel tuegen ihrer insgesamt gesehen guten Reaktivität, Verfügbarkeit, leichten Handhabbarkeit, der zufriedenstellenden Ausbeuten, die erhalten werden und bezüglich der Gemische wegen der Erzeugnisse van Ammoniak durch das Disilazan, welcher als Säurebinder dient. Die hier erläuterten Prozeduren werden von Pierce in "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois, beschrieben.

Die bevorzugten Tetrazolylpenam-Stickstoffschutzgruppen können unter anderen als den sauren Bedingungen entfernt werden. Saure Bedingungen werden im allgemeinen vermieden, um einen Abbau des ß-Lactams nach Entfernung der Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel I zu vermeiden oder gering zu halten. Beispiele für solche Schutzgruppen sind Gruppen, die mittels beispielsweise Hydrogenolyse (R. ist Benzyl ader substituiertes Benzyl), Behandlung mit einer Base (R. ist p-Hydroxybenzyl) entfernbar and, oder eine substituierte Silylgruppe (R. ader FL ist Trialkylsilyl).

Der Begriff "Tetrazolylpenam-Stickstoffschutzgruppe" soll im algeminsten Sinne jene Gruppen"umfaasen, die den Tetrazo-lring während oder nach Bildung desselben und während der Reaktion der sogeschützten Tetrazolylpenam-Verbindun- ■ gen schützen. Eine Gruppe kann daher als Tetrazolylpenam-Stickstaffschutzgruppe angesehen werden, wenn sie (a) an die Tetrazolylgruppe während oder nach Bildung derselben gebunden werden kann, (b) eine Reaktion der C-6-Acylamidagruppe des Tetrazolylpenams gestattet und (c) aus dem Tetrazolylteil der Verbindungen'der Formel I oder II ohne wesentlichen Abbau des Tetrazolylpenamringsystems entfernt werden kann. Beispiele für solche Gruppen sind neben den speziell hier als Tetrazolylpenam-Stickstoffschutzgruppen aufgezählten Beispielen Trialkylsilyl-, Triphenylmethyl- und substituierte Triphenylmethylgruppen. '

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Die Staffs dsr Formal I werden mittels Standardprozeduren gewonnen, lüenn zum Beisniel R. und R„ der FormEl I Wasserstoff ist, wird das fi-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tEtrazolyl)pEnam newonnen, z.B. durch Einstellen des pH des Reaktionsoemisches auf etwa k,Z, den isaelektrischen Punkt, um das Produkt auszufällen. Wenn R. p-Methaxybenzyl ist, kann man das Produkt geuiinnen durch Zusetzen von η-Hexan zum den Iminaäther enthaltenden Reaktionsgemische um das Produkt aus der Läsuno zu holen.

Das Rohprodukt wird abgetrennt, mit Hexan gewaschen und dann in einem geeigneten Lnsi.'nnsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, gelöst. Die Lösun'n wird mit

ÜR're '-suasnhen, getrocknet und unter vermindertem Druck unter Erhalt ^ Produktes einnesn^t.

iT^tn? l'.mr der

Dig Ausnanrsmatsrialien (Formel II) für dieses V/erfahren werden hergestellt durch Acylierung eines 6-Amino-2,Z-dimethyl-3-(5-tEtrazalyl)pEnams (Formel I) durch die unten beschriebene Reaktionsfolge.

Im ersten Schritt wird 6-(TriphenylmEthylamina)pEnicillansäurE (Sheehan et al., J.Am. Chern. Sdc. 81, 5B3B, 1959) in ein Amid der Formal U umgewandelt:

S. .CH₃

CC,H_K), - C - NH—, S >£

' Il I ^^cn

O^ ^* C-NH-G

worin G ausgewählt ist aus der Gruppe: -C(=O)-O-R -SO R -CH_CH R warin R„ und Rg wie oben definiert sind; und -CHlLIiL, insbesondere die bevorzugten Gruppierunnen, wie sie oben definiert sind.

bfenn G gleich -CH₂CH₂Rg oder -CHU,.UL ist,wird das Amid durch Aktivierung der 3-Carbaxygruppe der' 6-(Triphenylmethy!aminopenicillansäure heroestellt, z.B. durch Gemischtanhydridbildung, gefolgt van der Umsetzung.mit einem äquimalaren Anteil Amin der Farmel NH_nCH₀CH_nR-. oder H_nN-CHU-U_n. Somit umfaßt dia BiI-

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- 1/f -

dünn des gemischten Anhydrids die Umsetzung eines geeigneten Carboxylatsalzes der 6-TriphenylmethylaminapenitILlansaure in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel mit annähernd äquimolaren Anteilen Pivaloylchlorid oder niederen Alkylchloroformaten. Geeignete Salze sind beispielsweise Alkalimetallsalze wie Natrium- oder Kaliumsalze, und Aminsalze wie Triäthylammonium-, Pyridinium-, IM-Äthylpiperidinium- oder [\l,l\l-Dimethylaniniliniumsalz.e.

Beeignete Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid; aromatische Kohlenwasserstoffe uie Benzol, Toluol und Xylol; und Äther uie Diäthylather, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Die Reaktion wird gewöhnlich ausgeführt bei einer Temperatur uon etwa -5o C bis etwa 3d C und vorzugsweise bei etwa 0 C und ist in etwa 1 Stunde beendet. Das Produkt uird einfach durch Abfiltrieren der unlöslichen Materialien und anschließendes Verdampfen'des Lösungsmittels i.V. unter Erhalt des rohen Anhydrids isoliert.

Das Gemischtanhydridprodukt braucht nicht isoliert zu werden. Es kann in situ zur Umsetzung mit dem Amin verwendet werden, indem man einfach die Reaktanten in einem inerten Lösungsmittel etwa o,5 bis etwa 2,ο Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa -3o C bis etwa 3o C und vorzugsweise bei etwa O C in'Kontakt bringt. Die gleichen Lösungsmittel, uie sie oben für die Gemischtahhydridbildung genannt worden sind, sind für diese Reaktion brauchbar«

Wenn diese Umsetzung in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel durchgeführt wird, isoliert man das Produkt gewöhnlich durch Waschen des Reaktionsgemisches mit Wasser und anschließendes Konzentrieren des organischen Lösungsmittels i.V. bis zur Trockne, um das Rohprodukt zu erhalten.

Das letztere Produkt kann sofort für Schritt 2 verwendet werden nder nenebenenfalls nach allgemein bekannten Methoden weiter nereinjrt ι «erden. Ef₃ ist manchmal zweckmäßig, das Reaktionsgemisch einfach mit Wasser zu uasnhen und dann die so vorbereitete Lösunn des Amids direkt in Schritt 2 zu verwenden.

Wenn C gleich -CC=D)-D-Rg oder -SD^Rg ist, wird das Amid der Formel V herne-

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stellt durch Umsetzen von e-CTriphenylmethylamino^nenicillansäure mit dem neeinneten Isocyanat der Formeln FL.-O-C-C=D)-IM=C=D oder Rg-SD-IM-C=Q.

-Die Umsetzunn wird gewöhnlich durchgeführt, indem man im wesentlichen äquimolare Menoen der Reaktanten in einem reaktionsinärten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich van etuia D C bis etuia 3o C für einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 2o Stunden in Hontakt bringt. Das Pro- dukt kann isoliert werden, indem man einfach das Lösungsmittel i.V. entfernt oder die Lösung des Amids kann- in situ für Schritt 2 verwendet werden. Die Isocyanate der Formel R„-D-(C=D)-IM=C=O werden durch Umsetzung eines Carbamats der Formel R_ß-O-C(=O)-iIMI-L mit Dxalylchlorid hergestellt.

In Schritt 2 wird das Produkt aus Schritt 1 oder ein einfaches Überführungsprodukt desselben, in welchem irgendwelche phenolischen Hydroxygruppen durch Überführung in Formyloxy-, Alkanoyloxy- odßr Alkoxymethylgruppen geschützt sind, in ein Imidoylchlorid umgewandelt durch Umsetzen dieses Amids in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel mit Phosgen und einem tertiärem Amin.

Gewöhnlich wird etwa 1 Moläquivalent Phosgen verwendet, jedoch werden manchmal Mengen bis zu etwa 3 oder 2 Moläquivalenten verwendet. Das tertiäre Amin ist vorzugsweise in einer Menge gleich oder größer als die Menge des Phosgens zugegen. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa -2o^DC bis etwa 3o^DC und vorzugsweise bei etwa 25^DC durchgeführt. Sie erfordert gewöhnlich wenige Stunden, bis sie vollständig abgelaufen ist. Eine Reihe tertiärer Amine kann in diesem V/erfahren verwendet werden, zum Beispiel Triethylamin, Triethylamin, l\l,IM-Dimethylanilin, N-Methylmörpholin und Pyridin. " ·

Typische verwendbare Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid und 1,2-Dichloräthan, und Äther wie Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Gegebenenfalls kann das Imidoylchlarid durch Verdampfen des abfiltrierten Reaktionsgemisches isoliert werden, aber in vielen Fällen ist es zweckmäßig, das Iminöchlorid in situ zu verwenden.

Mehrere andere Reagentien, wie zum Beispiel Thionylchlorid oder ein PhDsphorhalunenid wie Phosphorpentachlorid sind bei der Imidoylchlorid-Bildungsre-

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aktion einsetzbar. Außerdem kann nenehenenfalls von der Verwenduno des entsprechenden Imidoylbromids Gebrauch nemacht werden.

In Schritt 3 des Verfahrens wird das obine Imidoylchlorid in eine Tetrazolylpenam-Verbindung der Formel UI überführt:

..,VI

worin G wie oben definiert ist. Diese Überführuna besteht in der Behandlung dieses Imidoylchlorids in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit etwa einem Moläquivalent oder manchmal einem kleinen Überschuß eines Azidions. Das Reaktionsgemisch wird dann bei oder um etwa Umgebungstemperatur mehrere Stunden gelagert, beispielsweise über (Macht, bis die Umwandlung in Tetrazol praktisch vollständig ist.

Eine große Vielzahl von Acidioneneguellen wie Trimethylsilylazid, Triäthylsilylazid, Kalium- und IMatriumazid, Tributy!ammoniumazid, liniumazid, i\!-Methylrarnhaliniuniaz?.d und Puriri-lniunnzid, riiniumazid nind im Verfahren einsetzbar. Wenn Hin Azidionenguelle ein Trialkylsilylazid oder ein trisubstituiertes Ammoniumazid ist, sind geeinnete Lösungsmittel Chloroform, Methylenchlrprid, 1,2-Dichloräthan und dipolare apratische Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidon.

Bei Reaktionen, wo ein Metallsalz der Stickstoffwasserstoffsäure die Azidiohenquelle bildet, sind dipolare aprotische Lösunosmittel die Lösungsmittel der Wahl. Die Produktisolierung wird unter Anwendung von Standardmethoden erreicht. üJenn ein niedrigsiedender chlorierter Kohlenwasserstoff das Lösungsmittel ist, wird das Reaktionsgemisch mit verdünntem Alkali gewaschen und dann das organische Lösungsmittel abgedampft. Wenn ein dipolares aprotisches Lösungsmittel das Lösungsmittel ist, wird das Reaktionsgemisch mit einem großen Überschuß an verdünntem Alkali verdünnt und danach das Produkt nach

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richtiner Einstellung des pH's durch LösunqsmittelExtraktion isoliert.

Die so erhaltenen I\l-Triphenylmethyl-Derivate werden in Verbindungen der Formel I durch Behandlung mit einer Säure uie Methansulfonaäure, Benzolsulfansäure, D-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Chloressigsäure oder Trifluoressigsäure überführt. Die Reaktion wird normalerweise durch Lösen des Ausgangsmaterials in einem geeigneten Lösungsmittel und Zusetzen von etwa 2 Moläquivalenten des sauren Reagenz bei oder um etwa Umgebungstemperatur durchgeführt.

Die Umsetzung ist innerhalb etuia 1 Stunde vollständig, und das Produkt ist im Reaktionsmedium in Form des dsm verwendeten sauren Reagenz entsprechenden Säureadditionssalzes vorhanden. Geeiqnete Lösunqsmittel sind Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Chloroform, Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Aceton, Methyläthy!keton, Äthylacetat, Butylacetat, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Methanol, Äthanol und· Butanol. Eine bevorzugte Prozedur hesteht darin, p-Toluolsulfansäure in Aceton zu verwenden, da das p-Taluolsulfonatsalz des Produktes häufig ausfällt.

Die Verbindungen der Formel *9 werden dann in Acylderivate der Formel II durch Acylierung' mit einem aktivierten Derivat einer Carbonsäure wie einem Säurechlorid, einem gemischten Anhydrid, einem aktivierten Ester oder der reaktionsfähigen Zwischenverbindung, die aus der Säure und Dicyclohexylcarbodiimid oder einem anderen Peptidbindungen bildendem Reagenz umgewandelt. Eine typische Acylierungsprozedur besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel I in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Butylacetat, Aceton, Methylethylketon oder IM, PJ-Dimethy.l formamid, mit einer äquimolaren· Menge eines neeiqneten Säurech.lnriris, vorzugsweise Phenacylchlnrid oder Phenoxyacetalchlorid bei einer Tnmneratur von etwa -ho C bis etwa 3n^GC und vorzugsweise von etwa -10 C bis etwa 1n°C.

Das Prndtikt wird nach Standardmethoden wie durch Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne und Behandlung des Rückstandes mit einem mit wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Wasser isoliert.
Das acylierte Produkt wird, wenn es unlöslich ist-, abfiltriert; andernfalls

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wird das pH der wäßrigen Phase auf einen geeigneten Wert eingestellt und die das Produkt enthaltende Phase abgetrennt und eingeengt.

üJenn R- und R„ Wasserstoffe sind, wird alternativ das Bäurehalooenid zu einer Lösung des Reaktanten der Formel I in einem Wasser/ biassermischhare Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 1d C bis etwa 3o C qeneben. Das pH ujird 'bei etuia 6 bis etuja B durch Zunabe van Natrium- oder Kaliumhydraxid gehalten. Das Produkt wird mittels bekannter Prozeduren isoliert.

Bei der Acylierungsprnzedur mittels gemischter Anhydride werden das Anhydrid der entsprechenden Carbonsäure und ein niederes Alkylchlorofarmat, z.B. Äthylchlaroformat, mit der entsprechenden Verbindung der Formel I in einem Mölv/erhältnis von 1:1 in einem reakten'fceionsinerten Lösungsmittel, wie es oben aufgeführt ist, bei einer Temperatur von etiua -1o C bis 3o C, vorzunsweise bei -1o C bis D C umgesetzt.

Die Produkte uierden wie oben beschrieben und nach anderen aus der Technik hekannten Methoden isoliert. Uenn R. und R„ Wasserstoffe sind, inrr¹ dl" I¹P¹-setzunn normalerweise in Gegenwart einer äninmolaren Men^e eines tertiären Amins wie Triäthylamin durchgeführt.

Eine andere Variante der Acylierunn umfaßt die Überführung der neeigneten Carbonsäure in einen aktiven Ester uiie p-ftlitrophenyl, Sj^G-Trichlarohenyl-, Thiophenyl-, Thiomethyl-, N-Hydroxysuccinimid- und I\l-Hydroxyphthalimidester, gefolgt von der Behandlung mit einer Verbindung der Formel I oder einem Salz derselben. Die Acylierung uiird durchgeführt, indem man den aktiven Ester und eine Verbindung der Formel I oder ein Salz derselben in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie I\l,l\l-Dimethylformamid, IM, N-Dimethy !acetamid oder N-Methylpyrrolidon löst. Die Lösung uiird bei etuja Umgebungstemperatur mehrere Stunden, beispielsweise über Nacht, stehen gelassen und dann wird das Produkt nach Standardmethode isoliert.

Eine weitere Acylierungsprozedur umfaßt die Kontaktierung der entsprechenden Verbindung der Formel I mit einer Carbonsäure in Gegenwart bestimmter Mittel, die aus der Technik als Peptidverbindungen bildende Mittel bekannt sind. Zu solchen Mitteln zählen Carbodiimide,· zum Beispiel Dicyclahexylcarbodiimid und

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1-Äthyl-3-(3-dimethylaminDprapyl)carbDdiimid, Methoxyacetylen und N-Äthoxycarbanyl-E-äthDxy-i^-dihydrochinolin. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, l\l,I\l-Dimethyl-farmamid oder IM-Methylpyrrolidon durchgeführt.

Unbedenklich ist bei obigen Arbeitsweisen, ujenn sie in nichtwäßrigen Systemen durchgeführt werden, die Beobachtung, daß im Verfahren zur Acylierung einer Verbindung der Formel I Wasserstoffsubstituenten in Stellung R., FL oder an der 6-Aminogruppe·durch niedere Trialkylsilylsubstituenten ersetzt werden können. Diese niederen Trialkylsilylsubstituenten werden dann entfernt und gegen Ende der Acylierung durch kurze Einwirkung eines protonischen Lösungsmittelsystems auf das Produkt, wie Wasser oder einen niederen Alkohol, zum Beispiel Methanol oder Äthanol, durch Wasserstoff ersetzt.

Aufgrund ihrer Verfügbarkeit ist die Trimethylsilylgruppe eine bevorzugte Gruppe. Sie kann in die Ausgangsverbindung der Formel I durch aus der Technik allgemein bekannte Methoden eingeführt werden, -wie beispielsweise unter Verwendung von Trimethylchlorsilan oder N-Trimethylsilylacetamid, wie es von Birkofer und Ritter in Angewandte Chemie (International Edition, Englisch), U_, kW - 418 und 426 (1965) diskutiert wird.

Verbindungen der Formel II, in welcher R₁ und R„ der 5-Tetrazolylreste Wasserstoff, Alkynoyloxymethyl, 1-Alkynoyloxyäthyl oder Phthalidyl ist, sind brauchbare antibakteriell Mittel. Verbindungen der Formel I, worin R. und R₂ Triphenylmethyl bedeutet, und solche, in denen R₁ eine TetrazoIylpenam-Stickstoffschutzgruppe - wie hier definiert ist, sind Zwischenprodukte für die Herstellung von 6-Acylarnido-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penamen, in welchen R. und R„ Wasserstoff, AlkanoylDxymethyl, 1-AlkynoyloxyMthyl oder Phthalidyl ist.

Die Entfernung der Triphenylmethyl-, substituierten Triphenylmethyl- c-nd TetrazDlylpenam-Sticksbffschutzgruppen nach bekannten Methoden ergibt die entsprechenden Verbindungen, in welchen R..und R„ Wasserstoff ist. Die Acylierung der 6-Amino-gruppe der erhaltenen Verbindungen und genebenenfalls dne ATkulDsrunn des Tetrazolylrestes (R₁=R₃=H) durch Umsetzen mit Alkynoylhvn-, 1-A]kannyloxyästhyl- oder Phthalidylchlorideniodor -bramiden)

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- ief πτ⁺ *"l't,3\,'r?

Dx_G Γι-Απ'/i-inirin-?., P-dirntK/i-Z—('ή-ΐΓ'ΐτπζηΊ y¹ )nrⁱnnmp der Fnrrrp] II Bind wertvnlle antibakteriell^ Mittel in vitro und in vivp negen eine große Vielzahl nrampositiver und qramnenativer Bakterien.

Ihre nützliche Aktivität kann sehne]] durch ip-vitro-Tests nenen verschiedene Drnanismen in einem Zentralhirninfursionsmedium (i.Grin. brainheart infusion medium) durch die übliche zweifache Gerienverdünnunostechnik demonstriert werden. Ihre in-vitra-Aktivität macht sie zur lokalen Anwenriunn in Form von Salben, Cremes und ähnlicher oder für Sterilisierunnszwecke, z.B. Krankenraum-Utensielien, brauchbar und neeinnet.

Sie stellen auch wirksame antibakterielle in-yiyo-Mittel bei Tieren, einschließlich Menschen, dar, und zwar nicht nur auf dem parentalen tdeqe der Verabreichung, sondern auch auf dem oralen Ueoe der Verabreichunn. Die Dasishöhen für die hier beschriebenen Verbindunoen lieoen im alloemeinen in der Größenordnung bis zu entsprechend 2no rng/kg und 1do mg/kg Körpergewicht prü Tag.

Für solche Zujecke können die reinen Materialien oder Gemische derselben mit anderen Antibiotika verwendet werden. Sie können allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichem Träger auf Basis des gewählten Verabreichungsweges und der phramazeutischen Standardpraktiken verabreicht werden.

Zum Beispiel können sie in Form von Tabletten oral verabreicht werden, die Streckmittel wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten von Ton usw. enthalten, oder in Kapseln allein oder im Gemisch von den gleichen oder aleichwertinen Exzipienten. Sie können auch oral in Form von Elixieren oder oralen Suspensionen verabreicht werden, die Geschmacks- oder Färbemittel enthalten können, oder parental injiziert werden, d.h. intramuskulär oder subkutan. Zur parentalen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrioen Lösung verwendet, welche entweder wäßriger Natur sein kann, wie bei Wasser, isotonischen Salzlösungen, isotonischer Dextrose, Rinner'sehe Lösunn, oder nichtwäßriger Natur, wie Fettöle pflanzlichen Urpaungs (Baumwollsamen, Erd-

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BAD ORIGINAL

nußöl, Mais, Sesam), oder ein anderes nichtwäßriges Trägermedium ist, welches nicht die therapeutische Wirksamkeit der Präparation beeinträchtigt, und im verwendeten Volumen- oder Anteilbetraci nichttüxisch ist (Glycerin, Propylenqlyknl, SarbitrDl).

Zusätzlich können zur extratempnranen PräparatiDn von Lösungen vor Verabreichung Mittel vorteilhaft hergestellt werden. Solche Mittel enthalten flüssige Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbitrol, usw.; Rfferunnsmittel wie. auch lokale Anaestetika und anornanische Salze, um die newünschten phormakolnnischen Eigenschaften hervorzuhrinnen.

e Beispiele für dan srfindunnsriemäße Verfahren und reoräsentative Prnnaratinnsn zur HsrstGliunn der nntuiendinen Ausgangsmaterialien werden nachfnlnenri nenehen.

Beispiel 1 ·

6-Amino-2,2-dimeth\/l-3-(5-tetrazolyl)penam

In einem flammgetrockneten, mit einem Magnetrührer, Thermometer und Trockenrohr ausgerüsteten Kolben werden 1o ml Methylenchlorid, α,716 g 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)pEnam und o,63o g i\l,l\!-Dimethylanilin bei Raumtemperatur eingefüllt. Chlortrimethylsilan (o,382 ml) wird dann zugegeben und das Reaktionsgemisch in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -5q^DC abgekühlt. Zur klaren, schwachweißen Lösung werden o,i*56 g Phospharpentachlorid in einem Ansatz zugegeben und das erhaltene Gemisch bei -35^DC bis -45°C 2 Stunden gerührt. Es wird dann auf -6d^dC abgekühlt und kontinuierlich gerührt, während 3,5 g n-Butylalkohol mittels einer Spritze durch einen Serumverschluß zugefügt werden. Die Temperatur, welche auf -5o°C nach Alkohalzugabe ansteigt, wird auf -^d C ansteigen gelassen und das Rühren 2 weitere Stunden fortgesetzt.

Das Reaktionsgemisch wird dann in ein Becherglas überführt, 3 ml blasser werden zugegeben und das pH auf k,5 mit Natriumbicarbonat und dann auf k,2 mittels einer 5-prazentigen Chloruasserstoffsäure eingestellt. Das Gemisch wird

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abgeschreckt und die lohefarbene Fällung abfiltriert, mit Äther gewaschen und in vacu unter Erhalt e von o,235 g (48,9 %) Ausbeute) des Produktes Detrocknet. Schmelzpunkt 186 C (Zers.).

Die Wiederholung dieser PoEEedur, jedoch unter Ersatz von Phosphorpentachlorid durch eine äquivalente Menge Phosphorpentabromid, PhosphoroxychlDrid, Phosgen, oder Phosphortribromid liefert ein gleiches Produkt.

Lüenn das Chlortrimethylsilan durch Dichlordimethylsilan in obiger Prozedur ersetzt wird, erhält man das gleiche Produkt.

Beispiel II

6-Amino-2-2-dimethyl-3-(1-(j)-methoxybenzyl·3tεtΓazol-5-yl)penam■-hvdΓochloΓid

Ein flammgetrockneter Holben wird mit 5,ο ml Methylenchlorid, k9k mg 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethyl-3-(1-[p-methoxy-benzylJtetrazol-5-yl)penam und 275mg frisch destilliertem Chinolin gefüllt. Die erhaltene Lösung wird gerührt und in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -25^DC gekühlt. Phasphorpentachlorid (228 mg) wird auf einmal zum Reaktionsnemisch gegeben, welches dann bei -25^DC bis -2o°C k Stunden gerührt tuird.

Das Gsmisch wird dann auf -3o C gekühlt, 6oo mn n-Propanol werden rasch tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei -25 C bis -2o^DC gerührt. Man behandelt dann mit k ml Salzlösung und rührt schnell, während auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wird.

Hexan (6o ml) wird langsam tropfenweise zum Reaktionsgemisch während des Erwärmungsschrittes zugesetzt. Das orangefarbene Öl, welches sich abtrennt, wird durch Dekantieren der organischen Lösung isoliert und zweimal mit Hexan gewaschen. Es wird dann in Methylenchlorid gelöst, die erhaltene Lösung einmal mit Salzlösung gewaschen und unter vermindertem Druck unter Erhalt von 3Go mg (% % Ausbeute) Produkt als schwachweißer Schaum'einneriampft.

Die Wiederholung der abincn Prozedur, jedoch unter Einsatz einer äquivalenten Menge Phosphoraxychlorid, Phosnhornentanrcmid oder o-TolunlEulfonylchljftrrici

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.,,-. phnr;nhn^nn_n|:ri_r_h] ρτι^ -jn ! 5 ^f PT^-!- rip ι ρ .1 niche Produkt.

tetraznl-5-yl)penam

Zn einer berührten Lösung aus π,932 π (7,21 γπΜπΙεπ) Chinolin in β,π ml ChIo " rnform ujcrricn π,Β^π π (4,ο5 rnMole) Phosnhornentachlnrid .gEgEhen. Die Sus-πππγ,τππ i.jird auf -15⁰C nekühlt und dann mit 1,81 π {3,&k mMolen) 6-(2-PhenylncEtnmiria)-2.2-dimpthyl-3-(2-/jiivalnylGxymEthyi]tEtrozal-5-yl)pEnam versetzt.

Dan Rühren wird uni-tere 3d Minuten bei ca. -5^DC fortnEsetzt; dann uierdsn 2,15 ρ (3^,7 mHnle) n-Pronannl zunenRben. Das Rühren uird UEitere 3d Minuten uiederum hei na. -5^DC fortnesetzt, dann uerrien 25 ml Isoprapyläther-Aceton 9d:1o zunenebEn, sofort gefolgt von einer Lösung von 1,35 q Natriumchlorid in fi,o2 ml Wasser. Die Temperatur steint an auf 15 C und uird dann uieder auf -15ⁿC nesEnkt.

Der Nierierschlan, uelcher sich nebildet hat, uird abfiltriert und getrocknet und ernibt 1,33 π (8Θ % Ausbeute) 6-Amina-2,2-dimethyl-3-(2-ipivaloylaxymethyl1tetrazol-5-yl) penamhydrochlorid. Das Infrarotspektrum (KBr-Scheibe)

—1 —1

zeigt Absorptionen bei 1785 cm (ß-Laktam) und 175o cm (Ester).

Das NKR-Spektrum (.ui.SD-dg) zeigt Absorptionen bei 6,7a ppm,¹ (Singulett, 2H, Pivalylaxymethylen-ülasserstoffe), 575 ppm (Dublett, 1H, C-5-Wasserstaff), 5,5o Dpm (SinguTett, 1H, C-3-Lüasserstoff), 5,7o ppm (Dublett, 1H, C-6-Uasserstoff), 1,75 ppm (Singüett, 3H, C-2-MethylujasserstDffe), 1,2o ppm'(Singulett, 9H, fit-Butyluasserstoffe) und 1,1a ppm (Singulett, 3H, C-2-Methylmasserstoffe).

BEispiel IU

fn-Amino-2,2-dimethy 1-3-(I-Qjivaloyloxymethy l~|tetrazol-5-yl-penam Die Titelverbinduno uird als Hydrochlorid in9o % Ausbeute aus S-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimEthyl-3-(1-^pivaloyloxymEthylj-tetrazol-5-yl)penam unter Uerrins Uerfahrens nach Beispiel III hergestellt. Das Infrarotspektrum

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— 1 — 1

(KBr-Scheibe) 7Eint AhsDrptianen bsi 178a cm (ß-Laktam und 17^o cm (Ester). Das IMMR-Spektrum (DMSD-d^) zeigt Absorptionen bei G,71 ppm (Sinqulett, 2H, Pivaloyloxymethylen-Uasserstoffe), ^88 ppm (Sjnqulett, 1H, C-3-Uasserstnff), 5,B3 ppm (Dublett, 1H, C-5-üJasserstof f), 5,Zn npm (Dublett, 1H, C-G-Wasserstoff), 1,8o ppm (Sinnulett, 3H, C-2-Methy]wasserstoffe), 1,2o ppm (Sjnnulett, 9H, t-ButyluiassErstoffe) und 1,16 ppm (Sinnulett, 3H, C-2-MethyltJasserstnffe).

BEispiEl U
6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penarn

Die ArbeitsuEisE riES Beispiels I wird lüisderhalt, -iedoch unter V/eruipnHimn fi-(2-PhennxyacEtamido)-2,2-riiniRthy]-3-(5-+ptTq'niy])nenan als Re Lg rier enaionen S-PhenyJa^Rtamirin-Uerb^nriLinn, \m Hin "Htplvprbinriunn l] en.

Beispiel UI
G-Amjna-2_i?-riimeth^l-3-(1-fg-methoxyhEn7\/.l]tetraznly-5-y!l)nenam-hyrirnchlnriri

Wach der Prozedur des Beispiels II, /jedoch unter Uerwendunq von 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimEthyl-3-(1-fp-mEthoxybEnzylJ-tetrazol-5-yl)penam anstelle der entsprechenden 6-Phenoxyacetamido-Uerbindung als Reaktant ergibt sich die Titelverbindung.

In ähnlicher UJeise werden die 6-(2-Arylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(1- [substituiertenJtetrazol-5-yl)pEname der Präparationsn DD-JJ in die entsprechenden 6-AminD-2,2-dimethyl-3-(1- [substituiertenJtetrazol-5-yl)penamE übErführt.

Beispiel Uli

Die Arbeitsueise des Beispiels III uird uiederholt, jedoch unter UEruendunn der Alkanoyloxymethyl-DErivate der Präparation X als Reaktant anstelle des 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(2-[pivaloyloxymEthylJtEtrazol-5-yl)pEnams,

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um in JEdEm Fall die entsprechenden 6-AminD-2,2-dimethyl-3-((substituierten/ tEtrazol-5-yl)pename herzustellen, ujorin der Substituent AlkanDylaxyalkyl Phthalidyl ist.

Beispiel Ulli

Die Arbeitsweise des Beispiels I unter Verwendung von PCl₅ als Halogenierungsmittel wird wiederholt, jedoch der üDrt uerwendete I\l-Buty!alkohol für die Iminoätherbildung durch die folgenden Alkohole ersetzt:

Methyl 4-Hydroxybutyl

n-Prapyl 6-HydroxyM%hy£hexyl

n-Hexyl 2-IsoprDpoxyäthyl

1-Dodecyl 2-(p-Chlorphenoxy)äthyl

1-Dctyl 2-Hydraxyäthoxyäthyl

Benzyl 2-(p-Methoxybenzylaxy)äthyl 2-Phenäthyl . 4-Methoxybutyl

3-Phenylpropyl 2-Phenayäthyl

2-Methoxyäthyl - *t-Phenoxy butyl

Präparation A

6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(1-[if-mBthoxybenzyl]-tEtrazol-5-yl) genam _ __ _ _

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 86,k g (o,8 Molen) ß-Aminapenicillansäure in 6αα ml uasserfreiem Chloroform werden 11,2 ml (o,o4 Male) Triäthylamin gegeben and das Gemisch bei Umgebungstemperaturen gerührt, bis eine klare Lösung Erhalten wird (ca. 15 Minuten). Zu dieser Lösung uerden dann portionsweise über etwa 25 Minuten 134,9 g (o,kk Mole) 9o % reines Triphenylmethylchlorid bei Umgebungstemperatur gegeben.

Das Rühren wird weitere 6k Stunden fortgesetzt, dann werden 5,6 ml Triäthylamin zuqesetzt. Die Lösung wird auf D bis 5 C abgekühlt, dann wird eine eis-

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kalte Lösung von 38 ml (o,k Molen) Äthylchlorofarmat in θα ml Chlnraform tropfenweise während 3o Minuten zugegeben, wabsi die ReaktiDnsteinperatur zwischen k^D und 9^DC gehalten wird. Nach weiteren 15 Minuten Rühren werden 52,4 ml (n,k Mole) 4-Methoxybenzylamin in das Reaktionsmedium unter die Oberfläche des Lösungsmittels bei 4^D bis 9^DC und über einen Zeitraum von 3o. Minuten einnespritzt. Das Rühren wird weitere 3o Minuten bei 3 Jiis 6 C und 2o Minuten fortoesetzt, während welcher sich das Reaktionsmedium nuf 2ü^DC erwärmt. Das Real·
Salzlösunn newaschen.

2ü^DC erwärmt. Das Reaktionsnemisch wird dann mit Wasser und nachfnlnnrd

Schließlich wird es unter Verwendunn von Msnnosiumsulfci+ rnfr^c^n^t '·ρΗ rv~ ⁿibt eine Ch] orof nrmlcisun^ des f-(Tr¹Dh^Py irREtN/Tnrnina }-?,ⁿ-^im2thy]-3-(l\'~ yi benzylj carhamnyl)penams.

B. F-(Triphenylmethylamina)-2,2-dimethyl-3-C1-^-methoxyhenzylj tetrazol-?- yl)penom

Zu einer Chlorofarmlösuno, die fi9,'t π (o,12o Male) 6-(Triphenylmethylamino) -2,2-dimethyl-3-(N-(4-methoxybenzylJ-carbamayl)penam enthält und ein Volumen von 133,3 ml hat,, das nach dem unter (A) beschriebenen V/erfahren hergestellt worden war, werden weitere 132,7 ml Chloroform zugegeben, gefolgt von 29,1 ml (o,36o Molen) Pyridin.

Diese Lösung wird auf 1o^DC nekühlt und dann mit 26,22 g (σ,126 Molen) Phasphorpentachlorid während 15 Minuten unter Rühren versetzt. Das Rühren wird bei ca. 1a°C 1o Minuten fortqesbzt und dann weitere 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur, was eine Lösung des Iminachlorids ergibt. Zu einem Sechstelaliquot dieser Iminochlorid-Lösung werden k,B5 ml (o,o6d Mole) Pyridin, gefolgt van 2,42 ml (d,d6d Malen) Methanol, bei ca. 25^DC unter Rühren zugesetzt.

Nach weiteren 15 Minuten Rühren werden 2,o3 g (a,o3B Male) Ammaniumchlarid, gefolgt van 2,59 g (a,a39 Malen) 95 proz. reinem IMatriumazid, zugesetzt. Das Reaktionsgemische wird dann bei Umgebungstemperatur weitere h Stunden gerührt. Zu diesem Zeitpunkt werden 4αα ml Wasser und 2oo ml Chloroform zugegeben und dann die Schichten getrennt. Die organische Phase wird mit üJasser gewaschen,

60983 β/09 SO _BAD0BielNAL

unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet und dann i.V. bis auf ein kleines Volumen konzentriert.

Diese fertige ChlorDformlösunq idirti tropfenweise unter Rühren in ein großes Volumen. Diisopropylather geqeben, und nach 3o Minuten wird der gebildete Niederschlag abfiltriert. Dies ergibt 6,1 ο 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(1-[.4-methoxybenzylJ-tetrazol-5-yl)penam. Das Infrarotspektrum des Produktes (KBr-Scheibe) zeigt eine Absorptionsbande bei 179o cm (ß-Laktam); das IMMR-Spektrum (in CDCl₃) zeigt Absorptionen bei 7,25 ppm (Multrip]ett, aromatische Wasserstoffe), 5,4a ppm (breites Singulett, Benzylaasserstoffe), 5,o5 ppm (Sinnulett, C-3-Wasserstoff), £f,5o - 4,3ο ppm (Multriplett, C-5- und C-6-UJasserstof f e), 3,7o ppm (Singulett, Methoxyuiasserstoffe), 3,5o 3,1o ppm (breiter Peak, IMH), 1,5α ppm (Singulett, C-2-Methyliuasserstoffe) und o,75 pnm (Sinnulett, C-2-MethyltuassErstaffe).

Präparation B

6-TriphEnylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(1-|_ⁱt"-henzyloxybenzylJ-tetrazol-5-yl) nenam

fi-(Triphenylmethylamina)-2,2-dimethyl-3-(l\!-[if-benzyloxy hen zyj/carbamoy^penam:

Zu einer nerührtsn Lösung von 2o,o π ß-Triphenylmethy]aminopenicillansäure (Shf?ehaⁿ und Henorv-Lnnan, Journn] nf thp American Chemical SnnJetv, 01, 1^qcn) τ" 1'·π π¹ A^ntpn uierden hei Π - 5"T- ί,ο⁰ mf TriätN/Damin, nefnl^t \'Gn

ri^nh i-initeren 1o Minuten'uprri das Gemisch direkt in eine nerührte Lfisunn von n_T?p π 'f-BRn^yloxyhenn/lamin, in I000 ml Wasser und 3oo ml Aceton bei LJmgehunnptnmnnratur filtriert. Das 50 erhaltene Gemisch wird k Minuten gerührt, dann folnt eine weitere Zugabe von 5oo ml Wasser. Das Rühren udrd weitere 7 Minuten fortnesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Der Äther wird unter Veruendunn von wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann i.V. zur Trockne eingeengt.

Das so erhaltene Rohprodukt wird erneut in 2oo ml Äther glöst, welche Lösung

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dann tropfenweise innerhalb 1d Minuten mit 2.5oo ml Hexan versetzt wird. Der ausgefallene Feststoff uird abfiltriert und ergibt 21,5 q 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(i\l-[4-benzyloxybenzyl]~carbamayl) penam.

6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(chlor-[l\!-(i)—benzyloxy benzyl) imino] methyDpenam:

Zu einer gerührten Lösung von 2,ο g des oben beschriebenen Amids in 1a ml trockenem Chloroform werden bei ü - 5^DC o,99 ml Pyridin gegeben, gefolgt von 5,*+2 ml einer 2,26 M-Lösung van Phosgen in Chloroform.

Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu diesem Zeitpunkt uird es i.V. zur Trockne eingeengt und ergibt einen viskosen Gummi, der mit 1oo ml Äther extrahiert wird. Der Äther uird filtriert und die V/erdampfung des Filtrats ergibt das Iminochlorid als gelben Schaum.

6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(1-\k-benzylaxybenzyl]tetrazol-5-yl) penam:

Das oben beschriebene Iminochlorid uiird mieder in 8 ml trockenem I\l,l\l-Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung werden 2*+9 mn Kaliumazid gegeben und die trübe Lösung bei Umgebungstemperatur 2,25 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel uird bei Umgebungstemperatur unter hohem Vakuum abgedampft und man erhält einen braunen Gummi. Dieser Rückstand wird aufgeteilt zuischen Go ml Wasser und 15o ml Äther.

Die Ätherphase uird abgetrennt, mit nesättigter Salzlösung geuaschen, unter Verwendung von uasserfreiem Natriumfulfat geuaschen, unter Verwendung von uasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich i.V. zur Trockne einneengt.

Dieser Rückstand entspricht 9Bo mg 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-Ci-[ff-benzylaxybenzylJtetrazol-5-yl)penam. Sein IMMR-Spektrum (in CDCl ) zeigt Absorptionsbanden bei 7,3o ppm (Multiplett, aromatische Wasserstoffe), 5,if5 ppm (Quartett, Benzylwasserstoffe), 5,o5 ppm (Singulett, C-3-üJasserstoff), 5,oo ppm (Singulett, Benzyluasserstoffe), k,ko pnm (Mltiplett, C-5- und C-6-

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Wasserstoffε) , 1,4d ppm (Singulett, C-2-Uasserstoffe), und o,7o ppm (Soingulett, C-2-tdasserstoff).

Präparation C
6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(1-furfuryltetrazol)-5-yl)penam

A. 6-(TrighEnyliriBthylaminD)-2,2-dimeth\/l-3-(l\l-rf urf ury Icarbamm/p-genam

Zu einer gerührten Aufschlämmunq aus 2,16 η (1 Mal) 6-Amina-pennicillansäure in 15nn ml ChlDrafarm werden bei 25 - 3a^aC 278 ml (2 Male) Triethylamin gennben. Zu der so erhaltenen Lösung werden anteilweise innerhalb 25 Minuten 3nS π (1,1 MdI) Trinhanylmethylchlorid bei 25 - 3o^DC neneben. Das Rühren ujird dnnn hl* Stunden bei UnneHjnnstemnerntur fartnesetzt.

Ein 5^no. rnl-Anteil (α,25 ΜπΙε) -der nbinen fi-(TrinhenylmE3thylaminD)penicillannöure.¹ önunn wird afu ^⁰C nekühlt und dann mit 3,5 ml Triäthylamin versetzt. Unter kräftigem Rühren.werden dann 23,75 ml Äthylchlnrafarmat bei 5 - 1d^DC zugesetzt. Das Rühren wird weitere 3d Minuten bei ca. S⁰C zu Ende der Zugabe fortgesetzt,' und dann werden 8,43 ml Furfurylamin in das Reaktionsmedium unter die Oberfläche des Lösunnsmittels einnespritzt.

In 1o-Minuteninterwallen werden drei weitere Anteile Furfurylamin (5,5o ml if,22 ml und 3,54 ml) dann in das ReaktiDnsmedium in ähnlicher Weise einge-SDritzt. Das Gesamtvolumen des zugesetzten Furfury!amins beträgt 22,o9 ml (α,25 Mole); die Temperatur wird bei ca. G⁰C während der gesamten Zugabe des Amins gehalten.

üJenn die Zugabe des Amins beendet ist, wird das KEJhlbad entfernt und das Reaktionsmedium 45 Minuten bei ca. 25⁰C gerührt. Es,wird nacheinander dann mit drei Teilen Wasser und einem Teil Balzlösung gewaschen. Schließlich wird es unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dies ergibt ml einer Chloroformlösung des 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(l\l-furfurylcarbamoyl)penams.

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- 3d -

Das NMR-Spektrum dieser Lösung zeigt Absarptianen bei 7,3 ppm (Ί7Η, m), 6,2 ppm (1H, m), 4,35 ppm (3H_r m), 4,ob ρμη (2H, s), 1,6 ppm (3H, s) und 1,35 ppm (3H, s).

B. 6-(Triphenylemethylamino)-2,2-dimethyl-3~(1-furfuryltetrazol5-yl)penam

Zu einer gerührten Lösung von 3,o5 g (5,7 mMolen) 6-(Triphenylmethylamino)- -2,2-dimethyl-3-(l\l-furfurylcarbamayl)penam in 8 ml Chloroform werden bei D⁰C 1,35 ml (17 mMale) Pyridin qeqeben, qefDlpt van 2,64 ml einer 4,33 M-Lösunq van Phasgen in Chloirfarm. Das Rühren uiird dann eine Stunde' hei 25 C fortgesetzt.

Das Chloroform und Uberschüssiqes Phosgen und Pyridin uierden dann durch Verdampfen i.V. entfernt und der Rückstand erneut in 5 ml Chloroform nelöst. Die Lösung ujird auf D^DC abgekühlt, dann werden 2,25 q (14,4 mMale) Tetramethyl· quanidiniumazid in mehreren kleinen Anteilen zuqeneben.

Das Rühren wird 15 Minuten bei Umgebungstemperatur fortgesetzt, dann 2o ml Chloiform, gefolgt van 3a ml Wasser, zuaegeben und das pH auf 6,5 einqestellt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser und nachfolgend Salzsäure gewaschen und dann getrocknet (MnSD_; ). Entfernunn des Lösunqsmittels durch Verdampfung i.V. hinterläßt 3,37 η eines dunkelraten Schaums. Der Schaum wird in einem kleinen Volumen Chloroform aufnenommen und auf einer Säule aus chromatographischem Kieselsäuregel (Silikaqel) absorbiert.

Elution der Säule mit Chloroform und anschließendes Eindampfen der qeeioneten Fraktionen i.V. ergibt 6(Triphenylmethylamina)-2,2-dimethyl-3-(1-furfiiryltetrazol-5-*yl)penam. Das NMR-Spektrum den Produktes (CDCl ) zeint Ahsorptianen bei 7,4o pp (m, 1fiH), 6,4o ppm (m, 2H), 5,5o pam (s, 2H), 5,2d ppm (s, 1H), 4,9a ppm (m, 2H), 1,Gd ppm (s, 3H) und o,8o ppm (s, 3H).

Präparation D

6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(1-[_5-methylfurfurylJ-4Etrazol-5-ylpenam

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Die TjtElverbinriunp wird nach der Prozedur der Pränaratinn C, jedoch unter Veriiisnriunn, υαπ 5-Methylfurfurylamin anstElle des Furfurylamins herpestEllt. Das IMMR-Spektrum (CDCl₃) dss Produktas zEiqt Absorptionsn bei 7,36 ppm Cm, 15H), fi.33 ppm Cm, 1H), 5,93 pom (m, 1H), 5,5o ppm (s, 2H), 5,2o ppm Cs, 1H),Ιφπ ppm Cm, 2H), 3,23 ppm (d, 1H), 2,25 ppm Cs, 3H), 1,63 ppm Cs, 3H), und o,9d ppm Cm, 3H).

Präparation E

fi-CTripheny lmethylamino)-2,2-dimethyl-3-C 1-J.2, if-dimethoxy benzyl^ -tEtrazol-5-yl)pEnam

Die Titeluerbindunq wird herqestellt in εϊπεγ 46-proz. GesamtausbEute aus 6-Ctriphenylmethy !aminopenicillansäure durch Ersatz dss Furfurylamins aus Präparation C durch 2,4-DimethoxybEnzylamin.

Das Rohprodukt uiird durch UmkristallisiErsn aus einem Gemisch aus MEthylenchlorid und Methanol qereinigt. Das IMMR-Spektrum des Produktes CCDCl₃) zeiot Absorptionen bei l.ka ppm Cm, 16H), 6,^5 ppm Cm , 2H), 5,^o ppm Cs, 2H), U,5a ppm Cm, 2H), 3,75 ppm Cs, 3H), 3,7o ppm Cs, 3H), 1,55 ppm Cs, 3H) und o,9o ppm Cs, 3H).

Präparation F

Die Arbeitsweise der Präparation E wird wiederholt mit der Ausnahme, daß das Furfurylamin ersetzt wird durch eine äquimolare Menqe eines qeeiqneten Amins, um die folgenden Verbindungen herzustellen:

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4-CH3

3-Cl

3-CH3

3-C6H

4-CH3

H

3-Br

4-F

H

4-CcH D

H

4-CH3

4-n-C

H

2-CH3

CH2O

5

0

5

3H7°

0

4-CH₃O

4-CH₃O

4-CH₃O

4-!-C₃H₇O 4-CH₃O R¹⁸

CH₃ ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 H

H CH₃ ^C6^H5 H

H H

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Präparation G

6-CTriphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-C1-/V-hydroxybenzyl/ -tetrazol-5-yl) pen am

A. 6-CTriphenylmEthylamina)-2,2-dimethyl-3-CN-[4-hydroxybenzylJ-carbamayl) penam

Zu εϊπεγ gerührten Aufschlämmung van 43,2 g Cd,2a Malsn) G-Aminopenicillansäure in 3oo ml Chlornfarm warden bsi Umgebungstemperatur 55,6 ml (α,^ο Male) Triethylamin gegEben, geFolqt von S1,2 g Cd,22 Molen) Triphenylmethylchlorid. Das Rühren wird dann weitere kB Stunden bei UmgEbungstemperatur fortgesetzt.

Ein 12o ml-Anteil Co,o6o Mole Triäthylammonium-6- (triphenylmethylaminoj pennicillinat enthaltend) der obigen Chloraformlösung wird gezogen. Er wird mit weiteren ka ml Chloroform verdünnt und dann mit 1,67 ml Co,o12 Molen) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch uird auf ca. k- C in einem Eisbad abgekühlt; dann werden 6,BA- ml ÄthyIchlaraformat auf einmal unter Rühren zugesetzt. Das Rühren uird ueitere 3o Minuten unter Eisbadkühlung fortgesetzt, dann uerden 7,5 g Co,o6o Mole) A-Hydroxybenzylamin zugegeben. Das Rühren uird 1o Minuten unter Eisbadkühlung fortgesetzt, dann uird ohne Hühlung eine weitere Stunde gerührt.

Zu diesem' Zeitpunkt uird die Chlaroformlösung mit Wasser, nachfolgend mit Salzlösung neuaschen und dann unter l/eruendung. von wasserfreiem Natriumsulfat netrDcknet. Entfernunn des Lösungsmittels durch l/erdampfen i.V. ergibt das Rahamid. Das Rahamid uird erneut in 5o ml Chloroform gelöst und auf äner Säule aus Silikanel für Chromatanraphdie eluirt, uobei Aoo ml-Fraktionen qennnmen np.Tnen. Dia Fralrticnen 9 bis 15 werden kombininrt und zu einem Öl kn"~antvi^.T+,, uelnhno bein Rnihon nit Methylenchlnrid fent wird.

IV'nnh hiüAtr-rem Reihen mit Äther werden 12,63 π 6-CTriphenyimethylamino)-2,2- -riimethyl-3-Cl\l-[ⁱt-hydroxybenzyl|carbamayl)penam· erhalten, Schmp. 166- 168^DC CZers.). ^

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Das Infrarot-Spektrum des Produktes (CHCl-,-Lösuno) zeint Absorntinnen hei

— 1 — 1

1785 cm (B-Laktam) und 1675 cm (Amid I). Das NMR-Spektrum des Produktes (CDCl,) zeigt Absorptionen bei 7,Gn - 6,'to ppm (Multiplett, 2oH, aromatische Wasserstoffe und Amidwasserstciffe), 4,7o - 4,1o ppm (Multiplett, 5H, C-5- und C-6-WassErstoffe, Benzylmethylenuiasserstoffe und C-3-Wasserstoff), 2,98 ppm (Dijblett, 1H, Aminuiasserstaf f ), 1,64 ppm (Binqulett, 3H, C-2-MBthyltjjasserstnffe) und 1,31 ppm (Sinnulett, 3H, C-2-Methylwasserstoffe).

B. 6-(Triphenylnri:hylaminD)-2,2-dimethvl-3-(1-|_4-hydroxybenzyiJ-tetrazol-5-yl)penam .

Zu einer nerührten Lösunq von 1,69 η (3 mMolen) 6-(Triphenylmethylamino)-2,2,-dimethyl-3-((\l-L4-hydroxybenzyl]carbamayl)penam (hergestellt ujie unter A beschrieben) in 9 ml Chloroform werden 1 ml (12 mMole) Pyridin geqeben. Die Lösunq wird auf ca. 4 C in einem Eisbad gekühlt und mit o,8n ml Chlortrimethylsilan versetzt.

Die Lösung wird 4o Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wiederum auf·ca. 4 C abgekühlt. Phosgen (1,5 ml einer 4,3 M-Lösunq in Chloroform, 6,45 mMole) wird zugegeben und das Hühlbad entfernt. Das Rühren wird weitere 1,5 Stunden fortgesetzt; dann werden sämtliche flüchtigen Komponenten durch Verdampfen i.V. entfernt.

Der ölige Rückstand wird erneut in 6 ml Chloroform gelöst und die Lösuno auf ca. 4^DC in einem Eisbad abgekühlt. Zur nerührten Lösung werden o,95 q (6 mMole) Tetramethylquanidiniumazid gegeben und das Rührend dann eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur fortgesetzt.

Zu diesem Zeitpunkt werden 25 ml Wasser zuaesetzt, gefolgt van genünend 1 PJ Natriumhydroxid, um das pH der wäßrigen Phase auf 1a zu bringen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, unter Verwendung vnn Natriumsulfat getrocknet und i.V. zur Trockne einoeennt. Der ölige Rückstand (2,3 g) wird in einem kleinen Volumen Chloroform gelöst und auf einer Säule aus 3o g chromatographischem Silikaqel absorbiert. Die Säule wird mit ChIo-

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25Ί1025

rnfDrm eluiert, wobei 5d ml-Fraktionen abgenommen werden. Die Fraktionen 13 bis 19 uierdEn kombiniert und i.V. konzentriert, um d,71 q G-TriphenylmEthv'lsmino)-2,2-riimethyl-3r(1-£4-hydroxybenzylJtetrazol-5-yl)penam zu erhalten.

Das InfrarntspEktrum des Produktes (in CHC],) zeigt eine Absorption bei 17Bo cm"¹ (ß-l.aktam). DAS I\!MR-Spektrum (CDCl₃) zeigt AbsorptionEn bsi 7,8o - f},f-l pnm ( Multip.lett, 2nH, aromatische Wasserstoffe und phennlischer lilasserr+'if*"), 5,^6 - 5, Io nnm Cnt'^rtptt. ?H. BenzyTmethvTnnujassepBtDffe), 5,n? nnm f^n^in+t. 1M, n-3-idr3Bsn-3toff), Ί,fin - '»,?n ppm (MiiltinlRtt, 2H, C-5- und C-^-Upp^prstDff), 3,1o ppp (Duhiett, 1H, Aminwasserstoff), 1,44 ppm (Sinnu-¹P-^t, 3H, C-2-MEthylwasserstoffn) und o,71 ppm (Sinqulett, 3H, C-2-Methyluas-Eerntoffe).

Präparation H

6-(Triphenylrnethylaminn)-2,2-dimethyl-3-( 1- [/t-acetaxybenzylJ-tetrazol-S-y]}-pEnam

Zu εϊπεγ qErührten Lrisunq von 1,69 ρ (3 mMolsn) 6-(TriphEnylmEthylamino)-2,2-dimEthyl-3-<r\)-^4-hydrDxybEnzylJcarbamoyl)penam uiird in 9 ml Chloroform 1 ml (12 mMole) Pyridin qegebEn.

Die Lösunn wird auf ca. 4^DC in sinsm Eisbad gEkühlt und mit 235mg Acetylchlorid lanqsam versEtzt. Die Lösung uird 2 Stundsn bei UmgebungstempEratur qsruhrt und dann uiEdsr· auf ca. 4^DC qskuhlt. PhosgEn (1,5 ml in einer 4,3 M-Lösunq in Chloroform, 6,45 mMols) uird zugesetzt und das Hühlbad entfernt. Das RührEn uird usitere 1,5 Stundsn fortgesetzt, dann uerden alle flüchtigen HomponentEn durch Verdampfen i.V. entfernt. Der Rückstand uird erneut in 6 ml Chloroform gelöst und die Lösung auf ca. 4^DC in einem Eisbad gekühlt. Zur gerührten Lösung werden o,95 mg (6 mMole) Tetramethylguanidiniuinazid gegeben und das Rühren eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur fortgesetzt.

Zu diesEm Zeitpunkt werden 25 ml Wasser zugegeben, gefolgt von genügend 1 IM

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Natriumhydroxid, um das pH der wäßrigen Phase auf 1o zu bringen. Die ChIomformschicht uiird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet und i.V. zur Trockne eingeengt. Dies ergibt ein rohes 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(1-/4-acetoxybenzyljtetrazol-5-yl)penam, welches weiter durch Chromatographie gereinigt wird.

Uenn die obige Arbeitsweise wiederholt, jedoch das Acetylchlorid durch eine äquimolare Menge flmeisensäure-Essigsäure-anhydrid und Chlormethylmethyläther entsprechend ersetzt wird, sind die entsprechenden Produkte 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(1-[4-formyloxybenzylJtetrazol-5-yl)penam und G-(Triphenylmethylamina)-2,2-dimethyl-3-(1-f4-methoxymethoxy)benzylJtetrBzol-5-yl)penam.

Präparation I

6-Amino-2,2-dimethyl-3-(1-L^£J--methoxybenzylJtetrazol-5-yl)penam-p-toluolsulfonat

Zu einer gerührten Aufschlämmung aus 143 g 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(1-[4-methoxybenzylJtetrazol-5-yl)-penam in 1ooo ml trockenem Aceton werden 45,0 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat beim Umgebungstemperatur gegeben. Die Feststoffe lösen sich langsam und ergeben eine klare Lösunn.

Nach etwa 15 Minuten beginnt das Produkt auszufallen. Das Rühren wird weitere 45 Minuten fortgesetzt, nachdem das Produkt zu erscheinen benannt; dann wird eine erste Ausbeute des Produktes abfiltriert und mit Schloroform newaschen. Das Aceton wird zur Trockne verdampft und der feste Rückstand 45 Minuten in 3od ml Chloroform aufgeschlämmt. Dies ernibt eine zweite Ausbeute des Produktes. Die beiden Ausbeuten werden kombiniert, 1 Stunde in 1ooo ml Chloroform aufgeschlämmt, abfiltriert und i.V. netrocknet.

Es ergeben sich 123 η G-Amino-2,2-dimethy]-3-(1-[4-methoxybenzylJtetraznl-5-yl)^enam-p-toluolsulfonnt, Schmp. 1^4 - 175,R⁰C. Das Infrstspektrum (KPr-

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^L>boi ^h"^~) ^rtRⁿ Prndukt^r: rm? ¹^⁺ ainn Ah^r^p+innnhindc bei. 17P5 cm . Das NMR- ^Γ^η\■"·:·"·τ-(?.η DMSn-d_r) zcr ~t AHnnrntiansbnnden hsi 7,2n ppn (MultinlEtt, aranotische WassETBtoffe, 5,Bd πηπ (Multinlett, BenzylwassErstaffE, C-5-üJassErst.nff und C-3-UaBserstDffe) , 5,2a ppm (Dublett, C-S-üiaaserstaff), ^75 ppm
(SinnulEtt, MethaxyuHssErstaffe), 2,35 ppm (Sinnulstt, SulfonatmEthylmassEr-BtDFfE), 1,7a ppm (Sinnulctt, C-Z-MEthyluasserstoffe) und ο,Β5 ppm (Singu-Istt, C-2-MEthylLjasserstaffe) .

Pränaratinn

Umsetzuna dss πεξϊππεϊξπ fi-CTriphcny]mEthylamino)-2,2-dimsthyl-3-(1-substituiertpn-tEtraznl-5-yl)nEnBms mit p-Taluolsulfonsäure-mDnohydrat, im uEssntlichEn oemäß dsr ArbeitsuiEisE der Präparation I, liefErt dis fDlnandEn Usrbindunnsn als p-TalualsulfDnatsalzE:

Uerbindunq AusbEuts

6-Amina-2,2-dimEthyl-3-(1-[4-bEnzyloxybEnzylJtEtrazDl-5-yl)pEnam 79

fi-Aminn-2,2-dimEthyl-3-(1-furfuryltstra-

znl-5-yl)pEnam. 62

S-Amino-2,Z-dimethy1-3-C1-[5-mEthyIfurfury lj
tetrazDl-5-yl-)pEnam 5^

G-Amino-2,2-dimEthyl-3-(1- [z,if-dimEthüxybEnzylJ-tEtrazDl-5-yl)pEnam ' 99

Zu Binar gErührtsn Lösung υαη 3α4 mg 6-AminD-2,2-dimEthyl-3-(i-/it-benzylDxybEnzylJtEtrazDl-5-yl)pEnam-p-talualsulfDnat in Ία ml MEthylsnchlorid wsrdsn 69,7 /ul Triethylamin gsgEbsn.

IMach 3 Minutsn ujsrdEn 5 ml üJassEr zugsfügt und das Gsmisch kräftig garührt. Die organischE Phass usivü dann Entfernt, mit Äther verdünnt, unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumaulfat getrocknet und i.V. zur Trockne einge-

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BAD ORKaiNAL

dampft. Der Rückstand sind 189 mg (85 % Ausbeute) 6-Arriino-2,2-dimethyl-3- -(1-'_4-benzylaxybenzylJtetrazDl-5-yl)penam als freie Base.

In ähnlicher Weise werden die Produkte der Präparationen F bis H und S his U zu den entsprechenden 6-Aminaderivaten detrityliert.

Präparation K
6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam

Eine gerührte Lösung von 32,ο π 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(1-(.4-rnethnxyhenzvlJ tetrazol-5-yl)penam-p-toluolsulfonat und 2h ml Anisol in 96 ml Trifluoressigsäure wird 35 Minuten bei 4o +_ 1^DC oehalten. Die Trifluoressinsäure wird dann schnell durch Vakuumdestillation entfernt. Ein 12o ml-Anteil Äther wird zum Rückstand neneben, was eine weiße flockige Suspension ernibt.

Suspension und Lösungsmittel werden auf etwa D C abgekühlt, dann werden anteilweise Bo ml 2 JM Natriumhydroxid zunesetzt, was zwei klare Phasen ernint. Das pH der wäßrigen Phase hetränt zu diesem Zeitpunkt etwa 2,7. Die Schichten werden getrennt und dann die Ätherphase verworfen. Das pH der wäßrinen Phase wird auf 4,1 mit 2 JM (Matiiumhydroxid annehoben. Diese wäßrine Phase wird dann mit 1oo ml Äther gewaschen und filtriert. Sie wird mit den entsprechenden wäßrinen Phasen aus vier anderen identischen Vers'Thon kambin-nm+ die nesamte wäßrige Lösunn wird lyophilisiert, um ein rchen fi-Amim-?,2-Kimethyl-3-(5-tetraznlyl)penam zu erhalten. Dieses Rohprodukt wird in einnr kleinen Menge Wasser aufgeschlämmt und abfiltriert. Es wird dann erneut in Wasser suspendiert und durch Anheben des pH's auf 7,4 mittels Zugabe vnn PJatriumhydroxidlösung in Lösung gebracht. Die klare Lösung wird mit Äther extrahiert und die Extrakte verworfen. Das pH der wäßrigen Phase wird auf 4,1 unter Verwendung von verdünnter Chlorwasserstoffsäure eingestellt und das Produkt, welches ausfällt, abfiltriert.

Das Infrarotspektrum des Produktes zeigt eine Absorption bei 1795 cm" ..Sein !-Spektrum (in DMSD-dg) zeigt Absorptionen bei 5,65 ppm (Dublett, C-5-Was-

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serstnff), 5,Zd ppm (Sinqulett, C-3-üJasserataff), 4,7o ppm (DublEtt, C-E-ldasserstoff), 1,65 ppm (Sinqulett, C-2-MEthyluassErstoffE) und 1,1o ppm (Sin-, C-2-MethyluassErstoffE).

LJenn jedES der 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(1-substituiErtEn tEtrazal-5-yl)penam- -p-toluolsulfanatsalzE dsr Präparation J mit TrifluorESsigsäurE/AnisDl gemäß der obiqen Arbeitsueiss bshandElt wird, ist das Produkt·in jsdem Fall 6-Amina-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazalyl)penani.

Präparation L

6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazalyl)penam

Zu ειπεγ gerührten Lösung von 1,69 g (3 mMolen) 'G-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl~3-(l\!~[A-hydroxyfflbenzylJ)penam, das uie in Präparation G bsschrieben hErgsstEllt üjordsn uar, in 9 ml Chloroform werden 1 ml (12 mMole) Pyridin qeneben. Die Lösung uird auf ca. 4 C in einem Eisbad abgekühlt und o,Bo ml ChlortrimEthylsilan usrden zugEgebsn. Die Lösung uird ha Minutsn bei UmnebungstEmpEratur gsrührt und dann mieder auf ca. 4°C abgekühlt.

Phosgen (1,5 ml εϊπεγ k,3 M-Lösnng in Chloroform,, 6,45 mMale) uird zugegeben und das Kühlbad entfernt. Das Rühren uird ueitere 1,5 Stunden fortge-SEtzt, dann uerden alle flüchtigen Komponenten durch Verdampfen i.V. entfernt. Dar öligE Rückstand uird ernsut gslöst in 6 ml Chloroform und diE Lösung uird auf ca. 4⁰C in Einsm Eisbad abgekühlt. Zur gerührten Lösung" uerdsn o,95 q (6 mMole) TetramEthylguanidiniumazid gEgEbsn; dann wird das Rüh-γεπ είπε ueitere Stunde bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Zu diesem Zeitpunkt uerdEn 25 ml Wasser zunefügt, gefolgt von genünenff 1 f\[ IMatriumhydroxid, um das pH der uäßriqen Phase auf 1o zu brinnen.

Die Chloroformschicht uird entfernt, mit tdasser neuaschsn, unter Veruendung von Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne i.V. eingeengt. Dies Ergibt ein rohes 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(1-[if-trimethylsQilyloxybenzyl] tetrazol-5-yl)penam, uelchesdurch Chromatographie auf Silikaqel unter Veruendunn von Chloroform als Elutionsmittel qereinint uird.

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- ka -

Zu einer gerührten Lösung von 2oo mg des gereininten Trimethylsilylnxybenzyl teivats, in 4 ml Tetrahydrnfuran, werden o,3 ml 1,o N_ IMatriumhydroxid neqeben. Die Lösung wird 5n Minuten bei Umnebunnstemperatur nErührt und dann das pH auf 5,7 unter Verwenduno von 5 %iqer ChIorwasserstoffsäure einnestellt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen i.V. entfernt, ns erniht sich ^in rnhns B-(Triphenylmethy].aminn)-2,?-dimethyi-3-(5-tetrezniv'] )penam.

Präparation M

Zu einer gerührten Lösung von 4,58 π (1n mMnlcn) G-(TrJnhenylmethylaminn) penicillansäure und 1,^+5 ml (1o mMolen) Triäthylamin in 75 ml Acetonitril werden 1,15 π do mMole) Äthoxycarbnnylisocyanot, nelöst in 5 ml Acetonitril negeben. Die erhaltene Lösung ujird bei ca. 25 C 1fi Stunden perührt; dann uird das Lösungsmittel wieder in Chloroform nclöst und die Chloroformlnsunn nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösunn und Nntriumchlaridlösung neuaschen.

Die Chlorofarmlösung wird dann unter Veruendung von wasserfreiem Maqnesiumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird wieder in Chloroform gelöst und die Chloraformlösunq mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure newaschen, unter Verwendung von Mannesiumsulfat getrocknet und wieder i.Ev. eitjedarnpft. Dies ergibt das Rohprodukt, welches durch Chromatographie unter Verwendung von Silikagel als Adsorbens und Eluieren der Säule mit k Vol.-% Äthanol enthaltendem Chloroform gereinigt wird.

Die Endausbeute des 6-(Triplienylmethyiamino)-2,2-dimethyl-3-(W-fäthoxycarboriylcarbamoyDpenams beträgt 2,54 g (^B % Ausbeute).

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BAD ORlGSMAL

B. 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(1-§thoxycarbonyi[-tetrazal-5-yl) penam

Zu einer nerührten Lösunn von 529 mq (1 mMol) 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(]\[-[_äthnxycarbanylJcarbamayl)penam und 2ko mg (3 mMole) Pyridin in 25 ml MethylenchlDrirt werden 2n8 mn (1 mMol) PhosphDrpentachlorid bei G C oeneben. Das Reaktionsnemisch wird bei O C o,5 Stunden und dann 2 Stunden bei ca. 25^DC gerührt. Die Lösunnsmittel und überschüssiqes Pyridin werden dann durch Verdampfunn i.U. entfernt und der Rückstand erneut in 15 ml Chloroform nnlfiet. Die letztere Chlorafformläsunq wird auf D C abgekühlt und mit O,hl η (3 mMolcn) Tetramethylnuanidiniumazid in mehreren kleinen Anteilen unter Rühren versetzt. Das Rühren wird 2 Stunden bei Umqebunnstemperatur fortnesetzt; dann werden zu dem Reaktionsqemisch weitere 15 ml Chloroform qeqeben, nefolnt von 3o ml Wasser. Das pH uiird auf 6,5 einnestellt, dann wird die Chlorofnrmschicht entfernt. Die Chloroformlösunn wird mit Wasser und nachfn]nenri Salzlüsunn neuasnhen [ind dann unter Ueruenduno von uasserfreiem IMatriL'rnsulfat netrocknet. Entfernunn des Lösungsmittels durch Verdampfen i.V. ergibt ein rohes 6-(Triphenylmethylamind)-2,2-dimethyl-3-(1-[äthoxycarbony]7 tetrazol-5-yl)pBnom. Das Rohprodukt wird weiter nereinint durch Chromatoqraphnn untnr Veririnnriun^ von Silikanel.

von e-(TrinhenvlrnBthylamina)penicillansäijre und des entsprechenden Tsocyannts werden die fnlnenden Verbindungen gemäß der Prozedur der Präparation M hergestellt:

,-C-NH

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R²

C₆H₅CH₂O-CO-C₆H₅O-CO-

,-0,.H JO-CO-ί 6 4

(3, 4-Cl₂-C₆II₃)O-CO-CH₃-SO₂-C₆H₅CH₂-SO₂-C₆H₅-SO₂-

(3-CH₃O-C₆H₄)-SO₂- .

(2, 4-IUO₂I₂-C₆H₃)-SO₂

Pärparation Π·

6-(TriphEnylmethylamina)-2,2-dimEthyl-3-(5-tetrazoIyI)penarn

Zu einem gerührten Gemisch aus 2 ml Tetrahydrofuran und k ml Wasser werden 15a mg 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(1-[äthoxycarbony]_v/tetraznl-5-yl)penam gegeben, das pH des Gemisches wird af 9,5 eingestellt und das Rühren bei diesem pH auf weitere 3d Minuten bei Umnebunnstemperatur fortgesetzt. Die Masse des Tetrahydrofurans wird durch Verdampfen i.V. entfernt und der Rückstand wird zwischen Wasser und Äthylacetat bei pH 9 verteilt.

Das Äthylacetat wird entfernt und verworfen. Frisches Äthylacetat wird zugegeben und das pH auf 2,α eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird entfernt, mit Wasser gewaschen, unter Verwendung von wasserfreiEm Natriumsulfat getrocknet und i.V. verdampft, um die rohe Titelverbindung zu erhalten.

Wenn jede der 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-('1-substituierten-tetrazal-5-yl)penemverbindungen der Präparation IM untsr Anwendung der obigen Prozedur hydrolysiert wird, ist das Produkt in jedem Fall auch 6-(Triphenylmethylamina)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam.

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Präparation P

S-Amino-2,2-dimethy1-3-C 5-1etra zoIy1)penam

Zu einer Aufschlämmung aus trockenem Aceton (5 ml) und 6-Triphenylmethylamino -2,2-dimethy1-3-(5-tetrazoIyI)penam (483 mg, 1,o mMole) uird bei Raumtempe- " ratur p-TDluolsulfonsäuremonohydrat (2o9 rnq, 1,1 mMole). zugegeben. Die erhaltene Lösung uird 1o Minuten gerührt; dann uird Äther (3o ml) über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben.

Das Gemisch uird 1o Minuten gerührt, uonach das Lösungsmittel von dem Feststoff, welcher sich abtrennt, dekantiert uird. Der Feststoff uird in Tetrahydrofuran (3d ml) gelöst und auf eine Säule (3oo χ 6 mm), die mit 1o g Florisil (synthetischem Magnesiumsilikat) bepackt ist, gegeben. Die Säule uird mit Tetrahydrofuran qeuaschen, bis sich insgesamt 125 ml angesammelt haben. Das Eluat uird unter vermindertem Druck bei 4o C bis zur Trockne konzentriert und ergibt 21o mg Feststoff. DEr Feststoff in Äther (3o ml) aufgeschlämmt, filtriert, mit Äther geuaschen und luftgetrocknet.

Ausbeute = 121 mo (5o %). Das NMR-Spektrum (in DMSD-dg) zeigt Absorptionsbanden hei 1,o8 ppm (2 s, jeueils 3H, C-2-Methyle), 4,6d + 5,52 ppm (2ύ, J=4,o Hz., 2H, H₅ +H₆), 5,1o (s, 1H, H₃) und 5,BB ppm (s, 3H, WH₃), 159 ppm &s, 3H), k,6o ppm (d, 1H), 5,52 ppm (d, 1H), 5,1o ppm (s, 1H) und 5,BB ppm (s, 3H).

Präparation Q . ' '

6-Amina-2,2-dimethyl-3-(1-fäthoxycarbanylJtetrazol-5-yl)penam

Zu einer nerührten Lösunn von 554 mg 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethy1-3-(i-[äthoxycarbanyl]tetrazol-5-yl)penam in 2 ml Aceton uird eine Lösung aus 19n mn p-Tn.1 uni nulfonsäursmonohydrat in 1 ml Aceton gegeben. Das Rühren uird bHitBTE 3 Stunden fnrtnesetzt und dann das Aceton durch Verdampfen i.V.. entfrr^nt. Der Rückstsnri uird aufgeschlämmt in Äther, filtriert, netrecknet und

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- UL· -

ernibt die Titelverbinriunn als n-TnlualsulfnnsaurGSBlz

Das obine p-Tnluolst'lfonsPuresalz wirr! "⁷L¹ sr'nw*· Remisch aus 15 η 3 Ι'Ηηπτ" und 15 ml Chloroform rEnsbEn. Dan pH rinr ι.ιπ^Πτ'^4γ-π^Γ| Phar:G uird at'f ⁿ,c "in-PEntellt und dir Chlnraformschicht nntfnrnt. Dnc:· Chloroform uird unter WorijjGnriunq von Natriumsulfat netrocknet und dann i.V/. verdampft, um din Titn.1-verbindung als freie Base zu erhalten.

Präparation R

Die Umsetzung des ggeeigneten 6-(Triphenylmethy lamina)-?., 2-dimethy]-3-(1-substituierten-tetrazol-5-yl)penams, das aus ienen V/erbindunoen der Präparation N ausgewählt uiird, mit p-Toluolsulfansäure erniht nach der Arbeitsweise gemäß Pränaration Q die folnenden Verbindungen als p-Tnlun]-sulfonsäuresalze:

C₆H₅CH₂O-CO-C₆H₅O-CO-

(4-NO₂-CgH JO-CO-(3,4-Cl₂-C₆H₃)O-CO

CH₃-SO₂-

C₆H₅CH₂-SO₂-

C₆H₅-SO₂-

(2,4-[NO₂]₂-C₆H3)"

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fi-CTriDhenylmethy!amino)-? _j 2-dimethvl-3-( 1-[_2-methoxycarnonvläthy;]J tetrazo 1-5-y 3.) nenam

A. 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(ili-Q?-methoxyca:rbanylathyif carbamov/1 )penam

Zu einer nerührten Lösunn von 35 η S-CTriphenylmethylaminoOpenicillansäure in 25o ml trockenem, äthannlfreiem Chloroform werden 11,7 ml Triäthylamin hei D his 3⁰C gegeben. Die so erhaltene Lösung wird dann tropfenweise unter Rühren bei D bis 6 C zu einer zweiten Läsung gefügt, die aus 7,3 ml ÄthyIchlaraformat in-155 ml trockenem, äthanolfreiem Chloroform hergestellt morden ist. Das Rühren wird weitere 1o Minuten fortgesetzt. Dies ergibt eine Chloroformlösunq des Gemischtanhydrids der 6-(Triphenylmethylamino) penicillansäure.

In einem gesonderten Halben wird eine Lösung van B-Alaninmethylester durch Zusetzen von 11,7 ml Triäthylamin zu einer Aufschlämmung aus 1o,7^ ß-Alaninmethylester-hydrochlorid und 2 g wasserfreiem Natriumsulfat in 115 ml trockenem, äthanolfreiem Chloiform bei ca. 1a°C hergestellt. Das Rühren wird weitere 1o Minuten fortgesetzt.

Die letztere Aminoester-Lösunq wird dann tropfenweise unter Rühren bei 3 bis 6 C zu der ohen beschriebenen nemischten Anhydridlösunq gefügt. Nach Ende der Zunabe wird das Rühren weitere 2 Stunden fortgesetzt.

Zu diesem Zeitpunkt wird die Reaktionslösung nacheinander mit 3 Teilen Wasser und 1 Teil Salzlösunn newaschen. Die Lösung wird dann unter Verwendung' von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und i.V. verdampft, um 4o,1 π rohes G-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(N- 2-methoxycarbonyläthyl carbamoyDpenam als glasinen Feststoff zu erhalten, Schmp. Go - 7d^DC. Das Rohprodukt wird durch Extrahieren in unter Rückfluß erhitzten Äther, Behandeln der filtrierten Lösunn mit Aktivkohle und dann erneutes Fällen des Produktes durch Zunahe von Petroläther oereinigt.

- iff; -

B. G-(Triphen\/lmethvlaminn)-2,2-dimeth\/3-3-(1—]_?-methaxvcarhQn\/läthv/]j tetrazol-5-yl)penam

Ζ'! ΡΤΠΡΓ PflTÜhrten Ι.ΡΏυΠΠ Von ? P rjp^ Hntpr A, hnt-j(-;h;rinhcinr>»·' Arn Hr -"π ^c τΛ

^π ■j^-ppnl^nppr^ p"f"^r»nn1 fppi prn Πρ"* H τ» ¹^ "FnTTq ijppHgp Hn^ P^. P ■"" ^ . "³^ ^m^ Pwtit Hip -^t '—

ppppj-ipp. nr>fr|]ri-f- y/nfl Γ?ΪΠΡΓ I ri<^''Π" ^l IP f^?n IT""¹ Phntqppri ^P ''- PT +'.T¹prL--nppf^ri

Die Lciaunn unrri 2,5 StünrJpn ^ei LlmnRhunrRtpmpprntnr pp.rührt, Hnnn i.prH rins LösunpamittR] durch V/erriarnpfunn i.V.-Entfernt· Der Rückstand iiijrri erneut in 9 ml trockenem, äthanalfreiem Chlnrnfarm qelnst und m|t 5Pa mn Tetramethylquanidiniumazid'versetzt. Das Reaktinnsnemisch biird h5 Minuten nerührt, zu uelchem Zeitpunkt ueitere 2dd mg Tetramethylnuanidiumazid zuaeneben uerrien.

Das Reaktionsqemisch uird dann 18 Stunden bis zur Uervnllständinuno der Umwandlung in Tetrazol gerührt. Zum Reaktinnsnemisch uird dann- eine aesättiqte Natriumbmcarbünatlösung in ausreichender Menae gegeben, um das pH der wäßrigen Phase auf 7,6 einzustellen. Die Chloraformschicht wird entfernt, mit üJasser van pH 5 gewaschen, mit Wasser pH 7 gewaschen, unter Verwendung uc-n wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich i.W. verdampft.

Dies ergibt 2,19 g Rohprodukt, welches aus Methanol umkristallisiert wird und 1,11 g (kB % Ausbeute) Produkt mit einem Schmp. von 1oo-145^DC ergibt. Das IMMR-Spektrum (CDCl₃) zeigt Absorptionen bei 7,4o ppm (m, 15H), 5,15 ppm (s, 1H), 3,θο ppm (m, 4H), 3,7o ppm (s, 3H), 3,1o ppm (t, 2H), 1,7o ppm (s, 3H) und 1,17 ppm (3, 3H) und läßt des weiteren erkennen, daß das Produkt Solvatisierungsmethanol enthält.

Präparation T

Die Arbeitsweise der Präparation S uird wiederholt mit der Ausnahme, daß der ß-Alaninmethylester ersetzt wird durch ein entsprechendes Amin, um die folgenden Verbindungen herzustellen:

5 0 9838/0980 BADORiGlNAL

CN

C (=0)-0-CH(CH₃) 3

C(=O)-O-C₆H₅

SO₂-CH₃

SO₂-C₆H₅

SO₂-N(CH₃J₂

SO₂-N(CgH ) ₂

SO₂-NH-CH₂-C₆H₅

Präparation U

6-( tripehny lmethy lamino)-2,2-dimethyl--3-(5"-tetraz0lyl)penarn

Zu einer gerührten Lösung von Son mg 6-CTriphenylmethylamino)-2,2-dimethyl- -3-(i-[2~methoxycarbonyläthyl[tetrazol-5-yl)penam (die ca. 4,5 % Methanol enthält) in 1ml Chloroform ujird eine Lösung von 375, 2 mg Diazabicyclo [4.3.0]ππη-5-επ in o,5 ml Chloroform gegeben. Das Rühren wird uieitere 3 Stunden fortnesetzt; dann uird die Lösunn mit ujeiteren 2 ml Chloroform verdünnt. Die letztere Lösung uiird schnell mit 5 ml 2 JV Chloruasserstoffsäure qeueschen, dann werden tätere 5 ml 2 W-Chlorujasserstoffsäure zugesetzt. Das erhaltene Gemisch uird auf ca. O⁰C abgekühlt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert;

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man erhält 323 mg (71 % Ausbeute) der Titeluerbindung. Das IMMR-Spektrum (DMSD-d_r) des Produktes zeiqt Absorptionen bei 7,£fO ppm (m, 15H), 5,3a ρ

(s, 1H), it,6a ppm (m, 2H), 1,5B ppm (s, 3H) und o,78 ppm (s, 3H).

Die Reaktion einer jeden der G-(Triphenylmethylaminn)-2,2-dimethyl-3-(1-substituierten-tetrazal-5-yl)penam-l/erbindunnen der Präparate Ξ mit Diazobicyclop+.3.oJnon-5-en nemäB der nbinen Prozedur ergibt in jedem Fall G-(Triphen\/lmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(tetrazol-5-yl)penam.

Präparation M
6-Amino-2,2-dimethyl-3-(2-^pivalnyloxymethylJtetrazol-5-yl)penam

Zu einer gerührten Lösung von o,932 η (7,?1 mMolen) Chinolin in fl,n ml Chloroform werden o,8'fo η (^,ο5 mMole) Phosphnrnentanhlorid penP-ben. Die Siέ-pensinn mird auf -15 C abrekühlt; dann u'prrinn 1,ni ρ (3,ΡΊ Phenyl ncEtnnidD)-2₎2-dlm

Das Rühren uird uoitnrn 3o Minuten hvA cn. -5 C fnrtn^setzt; rinnn wnrrien 2,15 π (35,7 mMole) n-Propanol zunesetzt. Das Rühren wird weitere 3n Minuten wieder bsi na. -5^DC fortqesetzt und dann 25 ml eines 9o:1o Isnpronyiäther-Aceton-Eemisches zunegeben, sofort nefolⁿt von einer Lösunn aus 1,35 π Natriumchlorid in G,a2 ml wasser. Die Temperatur steigt auf 15^DC und wird dann wieder auf -15^DC gesenkt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet und gibt 1,33 π (88 % Ausbeute) des G-Aminc~2,2-dimethyl-3-(2-fpivaloyloxymethylJtetrazol-5-yl)penam-hyrirnchlorids.

Das Infrarotspektrum (HBr-Scheibe) zeigt Absorptionen bei 1785 cm"¹ (B-Laktarn) und 175o cm (Ester. Das (MMR-Snektrum (DMSO-d_c) zeigt Absorptionen

bei 6,7o ppm (Sinnulett, 2H, Pivaloyloxymethylenwasserstoffe), 5,75 ppm (Dublett, 1H, C-5-üteaserstaff), 5,5o ppm (Sinnulett, 1H, C-3-LJasserstDff), 5,7a ppm (Dublett, 1H, C-6-ldasserstoff), 1,75 ppm (Singulett, 3H, C-2-Με-thylwasserstoffe), 1,2o ppm (Singulett, 9H, t-Butyluasserstoffe) und 1,1a ppm (Singulett, 3H, C-2-Methyluiasserstoffe).

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- 49 Präparation ld

6-Amino-2,2-dimethyl-3-(1-[pivaloyloxymethyl]tetrazol-5-yl)penam

Die Titelverbindung wird als Hydrochlorid in 9o % Ausbeute aus 6-(2-Phenylacetamida)-2,2~dimethyl-3-(1-[pivalayloxymethyljtetrazol-5-yl)penam unter Anwendung der Methode der Präparation W hergestellt.

Das Infrarotspektrum (KBr-Scheibe) zeigt Absorptionen bei 178o cm (ß-Laktam) und 174o cm (Ester). Das NMR-Spektrum (DMSG-dg) zeigt Absorptionen bei 6,71 ppm (Sinnulett, 2H, Pivaloyloxymethylenwasserstoffe), 5,88 ppm (Singulett, 1H, C-3-LJasserstoff), 5,83 ppm (Dbblett, 1H, C-6-LJasserstof f ), 1,Sd ppm (Singulett, 3H, C-2-MethylwasserstDffe), 1,2d ppm (Singulett, 9H, t-Butyluasserstoffe) und -1,16 ppm (Singulett, 3H, C-2-Methylwasserstoffe).

Präparation X

6-Amino-2,2-dimethyl-3-(1-nivaloyloxymethyltetrazol-5-yl)penam

und
S-Amino-2,2-dimethyl-3-(2-pi\yaloylDxymethyltetrazol-5-yl)penam

Zu einer gerührten Suspension von 2,4a q 6-Amina-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazal) -penam in 15 ml N,i\l-Dimethy!formamid werden 2,8 ml Triethylamin gegeben. Das Rühren wird ueitere 15 Minuten fortgesetzt, dann uerden 2,58 g Chloromethylpivalat zugefügt. Das Gemisch uird bei Umgebungstemperatur 5 Stunden gerührt und dann mit Ίοα ml Wasser verdünnt. Es wird dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, unter Verwendung von wasserfreiem IMatriumaifat netrocknet und dann i.U. verdampft, um ein Gemisch der' Titelverbindungen zu erhalten. Die einzelnen Isomeren werden durch chromato-πγ=!π(">ϊβππε Trennunn des Rnhprnduktes erhalten. '

Die ijJierierholunn dieser Prozedur, jedoch unter Ersatz des Pivaloyloxymethylchlorids durch 3-Bromphthalid oder das geeignete Alkynoyloxyalkylchlorid ergibt ein Isomerengemisch der entsprechenden monoalkylierten Produkte, in

B09 838/098Ö

- 5α -

ujelchenr der Alkanoylnxyalkyl- oder Phthalidylsubstituent in 1- oder 2-Stel-

lung des Tetrazolrinqes steht. Die falqenden Uerbindungen werden sd herne-

stellt. (Aus Zweckmäßigkeitsqründen ist nur der Alkylsubstituent in der Tabelle angeführt):

Acetoxymethyl

Isobutyryloxymethyl

Hexanayloxyrnethyl

1-AcetDxyäthyl

1-Pivaloyloxyäthyl

1-Hexanoyloxyäthyl

Phthalidyl

PropiDnylaxymethyl

Präparation Y
6-Amina-2,2-dimethyl-3-(i£23-triphenylmethyltetrazol)-5-yl)penam

Zu einer gerührten Aufschlämmung won 2^o mg 6-AminD-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazüDpenam in 1,5 ml trockenem, äthanolfreiem Chloroform uierden o,36 ml Triethylamin gegeben. Das Gemisch wird gerührt, bis man eine trübe Lösung erhält, ; dann werden ca. 2oo mg wasserfreies Natriumsulfat zugesetzt.

Das Rühren uird weitere 15 Minuten fortgesetzt und dann das Gemisch sterilisiert. Zum Filtrat werden 278,5 mg Triphenylmethylchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch bei Umgebungstemperatur ^,5 Stunden stehen gelassen. Zu diesem Zeitpunkt wird das Lösungsmittel durch Uerdampfen i.U. entfernt, wodurch die rohe Titelverbindungen als Gemisch der Isomeren (wie angegeben) zurückbleibt. Das'Rohprodukt wird erneut in einem kleinen Volumen Chloroform gelöst und dann auf einer kleinen Silikagelsäule absorbiert. Die Säule wird mit Chloroform eluiert und die ersten 2a ml Eluat werden gesammelt und i.U. zur Trockne eingeengt. Ein kleines l/olumen Äther wird zum Rückstand gegeben und das Gemisch wieder i.U. zur Trockne eingeengt.

Der letztere Rückstand wird mit Äther gewaschen und ergibt 357,k mg (77 % Ausbeute) eines weißen Feststoffs. Das IMMR-Spektrum- (CdCL.,) zeigt Absorptionen

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-.51 -

bei 7,15 ppm (breites Singulett), 5,7o ppm (Dublett), 5,35 ppm (Singulett), k,55 ppm (Dublett), 1,6a ppm (Singulett) und 1,1o ppm (Singulett).

Präparation Z

Die Umsetzung von 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam mit einem substituierten TriphenylmethylachlDrid als Alkylierungsmittel gemäß der Arbeitsweise der Präparation Y ergibt in jedem Fall ein Gemisch der entsprechenden G-Amino-2,2-dimethyl-3-(1-Isubstituierten-triphenylmethylj tetrazol-5-yDpename und G-Amino-2,2-dimethyl-3-(2- {substituierten-triphenylmethyljtetra zo1-5-y1)pename.

Auf diese Weise werden die Gemische der folgenden Verbindungen und ihrer Isomere hernestellt:

-J~X

R/

2-F	H	H-
3-Cl	H ·	H
4-Br	H	H-
2-C2II5	H	H
4-Ia-C^Hy	II	H
3-sec-C4Hq	H	H

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	H	2511025	H
4-OC H	4-C6H5	H
H	3-CH3	3-CH3
H	3-Cl	3-Cl
H	TT	4-OCH-,
	η	j
4-Cl	H	4-C6H5
4-C6H5	4-CH3	4-CH 3
4-CH3	3-OCH3	3-OCH3
4-1-C3H7

Die Gemische werden durch Chromatographie in die beiden Isomeren netrennt.

Präparation AA

Monotrimethylsilylderivat des 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penams

Zu einer gerührten Suspension aus 2,k g G-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl) -penam in 5o ml Chloroform werden Z,B ml Triethylamin geneben. Das Rühren Ljird uitere 15 Minuten fortgesetzt, dann wird die so erhaltene Lösung auf D^DC abgel·
neneben.

D C abgekühlt. Zu dieser Lösung uerdert dann 1,nG π Trimethylsilylch.¹ nrid

Das Kühlbad ujird entfernt und das Reaktionsnsrrüsch eins ueitere Htunde bsi Umqebunnstemperaturen nerührt, um eine ChiprofornlöBunn des Monotrimcthylsilylrierivats des 6-Aminn-2,?-dimethy]-3-(5-tetnznlyl)penams zu erhnlten.

Wenn die obige Prozedur wiederholt, jedoch das darin verwendete Trimethylsilylchlorid durch eine äquimolare Menne Triäthylsilylchlorid und Tri-n-butylsilylchlorid entsprechend ersetzt wird, sind die entsprechenden Reaktionsprodukte das Monotriäthylsilyl- und das Monatri-n-butylsilylderivat des

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- 53 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazalyl)penams).

Präparation BB

Bistrialkylsilylderivate rise G-flmJnü-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazalyl)pEnams

Zu εχπβγ nerührten Suspension von 2,k π 6-Amina-2,2-dimethyl-3-(5-tEtrazD-lyl)pEnam in 5o ml Chloroform werden k,2 ml Triäthylamin gegeben* Das Rühren wird weitere 15 Minuten fortgesetzt und die sd erhaltene Lösung auf D C ab-PEkühlt.

Zu dieser Lösunn werden dann 2,16 π TrimethylsilylcHarid gegeben. Das Hühlbad uiird entfernt und das Reaktionsqemisch bei Umgebungstemperatur eine Stunde nerührt und dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Es uird dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und ergibt eine Chlaroformläsung des Bistrimethyl-· silylderivats des 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetiazolyl)penams.

üJenn die obige Prozedur wiederholt wird mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Trimethylsilylchlarid ersetzt wird durch eine äquimolare Menge Triäthylsilylchlorid und Triisopropylsilylchlarid, werden die entsprechenden Bistriäthylsilyl- und Biistriisopropylderivate des 6-AminD-2,2-dimethyl-3- -(5-tetrazolyl)penams erhalten.

Präparation CC
6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam

Ein Halben, der 965 mg 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(1-lA-methDxybenzyi]tetrazol-S-yDpenam-p-tolualsulfanat, ^a Tropfen Amisol und 5 ml TrifluDressigsMure enthält, wird in ein bei 35-4o^DC gehaltenes Wasserbad getaucht. Das Fortschreiten der Reaktion wird durch Entnahme von Proben in Zeitabständen und Aufnahme ihrer kernmagnetischen ResDnanzspektren verfolgt.

[Mach, etwa 25 Minuten wird gefunden, daß die Abspaltung der 4-Methoxybenzyl-

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- 5k -

gruppe zu annähernd 9α % vollständig ist. Zu diesem Zeitpunkt wird die Re-_ aktinnslösung zu einer schnell gerührten, eiskalten Lösung van 1a ml Pyridin in 5n ml Chloroform gegeben.

Das Rühren wird 5 Minuten fortgesetzt, dann werden a,2'f m]. Phenylacetylchlorid zugesetzt. Das Hühlbad uiirri entfernt und das Reaktionsgemisch weitere 2d Minuten gerührt. Ein 1ao ml-Anteil LJasser idird zugegeben und das pH der wäßrigen Phase dann auf 2,5 durch tropfenweise Zugahe von o,5 N_ Chlorwasserstoffsäure eingestellt.

Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit nesättinter Salzlnsunn rpi.inschen, unter Verwenduno von wasserfreiem Natriumsulfat n_StrDn!'r™i < <rö γΙ^ρπ i.V. zur Trockne einneennt. Das so erhaltene Rohprodukt wird ernput in Chloroform gelöst und die Lösunn in zwei nleiche Teile unterteilt. Zu einem dieser Teile wird ein gleiches Volumen Wasser gerehen. Die Schichten werden · kräftig gerührt und das pH der wäßrigen Phase auf 6,9 durch tropfenweise Zugabe von o,1 JM Natriumhydroxidlösung angehoben. Das Chloroform wird abgetrennt und verworfen, dann wird eine gleiche Menge frisches Chloroform zur wäßrigen Phase zugefügt. Die Schichten werden kräftig gerührt und das pH auf 2,5 unter Verwendung von verdünnter Chlorwasserstoffsäure einoestellt. Das Chloroform wird abgetrennt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, unter Verwendung von wasserfreiem Mangnesiumsulfat getrocknet und dann i.V. zur Trockne eingeengt.

Dies ergibt 197 mg eines öligen Rückstandes. Der Rückstand wird erneut in 3 ml Chloroform gelöst, welches dann tropfenweise zu 3o ml Hexan zugefügt wird.

Der ausfallende flaumig-weiße Feststoff wird abfiltriert und gibt Bo mg fi-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl"-3-(5-tetrazolyl)penam. IR (KBr-Scheibe): 1795, 166o und 151o cm"¹.

(CDCl₃): 7,2a ppm (s, 5H), 5,55 ppm (m, 2H), 5,15 ppm (s, 1H), 3,So ppm (s, 2H), 1,ito ppm (s, 3H) und 1,o5 ppm (s, 3H).

Das MIC der Titelverbindung gegen einen Stamm aus Streptococcus pvoqenes beträgt ^ d,1' ,ug/ml.

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Präparation DD

Eine gerührte Aufschlämmung van UBd mg 6-Amino-2,S-di zalyl)penam in 1o ml Wasser udrd auf D C abgekühlt und dann das pH auf θ,α unter Verwendung von 1 j\[ Natriumhydroxid eingestellt. Zu dieser Lösung werden dann o,25 ml Phenoxyacetylnhlorid in Anteilen zugegeben, wobei das pH der Lösung während der Zugabe zwischen 7 und 8 gehalten wird,- unter Verwendung von n,1 N Natriumhydroxid.

Die Lösung ward weitere 3o Minuten bei D C und pH 8 gerührt. Sie wird dann mit Chloroform extrahiert und die Extrakte werden verworfen. Die wäßrige Phase wird auf pH 2 mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann weiter mit Chloroform extrahiert. Die letzteren Extrakte werden unter Verwendung von Calciumsulfat getrocknet und dann i.V. eingedampft, um das Rohprodukt als gummiartigen Festkörper zu erhalten. Dieset wird durch Lösen in 2o ml Chloroform und tropfenweises Zusetzen dererhaltenen Lösung zu 25o ml Hexan gereinigt.

Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert und ergibt 385 mg 6-(2-PhenoxyacetamidD)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam als weißen amorphen Feststoff.
IR-Spektrum (KBr-Scheibe): 1785, 167o und 154o cm"¹.

!-Spektrum (DMSD-dg): 7,5o - 6,7o ppm (m, 5H), 5,7o ppm (m, 2H), 5,35 ppm (s, 3H), if,Go ppm (s, 2H), 1,6o ppm (s, 3H) und 1,o5 ppm (s, 3H).

Das MIC der Titelverbindung gegen einen Stamm aus Streptococcus pyoqenes ist £ o,1 ,un/ml.

In ähnlicher üJeise werden die G-Amino-2,2-dimethyl-3-(substituierten-tetrazal-5-y.Openams der Präparation I, J, Q, R, V-Z, AA und BB mit Phenoxyacetylchlorid und Phenylacetylchlorid acyliert, um die entsprechenden Acylderivate herzustellen. ·

BÖ98"38-/0Ö8Ö

- 56 Präparation EE

6-(D-2-AminD-Z-phenylacEtamida)-2,2-diniEthyl-3-(5-tetrazDlyl)pEnam

Zu einer gerührten Lösung von 23,0 ml Äthylnhlnrnformat j η Boa m] Aceton werden 25 ml einer 3-praz. Lüsunn von PJ-Methylmnrpha] in in Aceton r.p.^Rb^r. Die erhaltene Lösunn wird auf -hc"V, cb^n^U^^; rinnn i'nrdnn ⁿ?,?. π IMatrinn--(\!-(2-rnethoxycarbonyl-1-rnethylyiny] )-_D-^-n^rnJ|n^r:-P-^rihenylncRtat zuncⁿpbon. Dip Temperatur wird auf -2oⁿC Eingestellt und das Rühren ?B Minuten fDrtreset?t_T

Die Lösunn wird erneut auf -^d⁰C gekühlt und mit einer eiskalten Lösung v/ersetzt, die durch Suspendieren von Go,d g G-Aminn-2,2-d3meth\/l-3-(5-tetrazolyl)penam in 25c ml Wasser und Einstellen des pH auf 7,π hergestellt worden. Die erhaltene Lösung wird 3n Minuten ahne weitere Kühlung gerührt; dann wird das Acetnn durch Verdampfen i.V. entfernt. Zu dem ujärßigen Rückstand wird ein gleiches Volumen Tetrahydrofuran neneben und dann das pH bei 5 C auf 1,5 mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure einnestellt. Das Gemisch ujirri he: dieser Temperatur und diesem pH 3o Minuten gehalten, dann uiird das Tetrahydrofuran durch l/erdampfen i.U. entfernt. Der wäßrige Rückstand uird mit Äthylacetat und nachfolgend Äther extrahiert, die Extrakte werden verworfen. Das . pH der verbleibenden wäßrigen Phase wird auf 5,k angehoben, das Produkt beginnt auszukristallisieren. Mach 1 Stunde wird es ahfiltriert und Getrocknet. Die RohausbeutE beträgt 68,8 g.

Das Produkt wird in Wasser bei 25^DC suspendiert und das pH auf 1,5 gesenkt. Nach Rühren für eine kurze Zeit wird die unlöslichs Materie abfiltriert und das Filtrat mit Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird dann auf 5⁰C gekühlt und das pH auf 5,2 eingestellt.

Der ausgefallenE Feststoff wird abfiltriert und gibt 62,7 g (58,7 % Ausbeute) 6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam-trihydrat, Schmp. 2a1-22o^DC,[k] ^⁵ + 228,2 (1 % in CH₃DH).

IR (HBr-SchEibe): 178d cm"¹ (ß-Laktam).

IMMR (in DMSD-d₆/D₂D): 7,60 ppm (s, 5H), 5,7o pom (d, 1H), 5,55 ppm (d, 1H),

5,2o ppm (s, 1H),- 5,¹B ppm (d, 1H), 1,5o ppm (s, 3H), o,9o ppm (s, 3H).

5098 38/0980

Analyse:

Βεγ. für C_ACH._a0„N_nS.3H„ü (.%)'. C 44,95 H 5,89 N 22,94 S 7,5α Io ty C. ι j-

EEf. (SS): C 45,n1 H 5,84 IM 22,81 S 7,34.

Das [\latrium-N-(2-mEthDxycarbDnyl-1-mEthyvinyl)-D-2-amina-2-phEnylacetat wird aus Methylacetoacetat und C>-2-Amino-2-phenylessiqsäure nach dem von Lonq Et al. O. Cham. Sdc. Lnndan, Part C, 192o (1971) ) für die entsprechende n-Hydroxyverbindung angewendeten UsrfahrEn hergestellt.

Das MIC der Titelverbindunq qeqen einen Stamm van Streptococcus pyoqenes ist< o,1 /Un/ml.

Präparation FF

fi-(2-PhenylacEtamido)-2,2-riimethy-l-3-(1~£pivaloyloxymethyl"ltEtrazol-5-yl)-penam

6-(2-PhEnylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(2-["pivalDyloxymethylJtetrazol-5-yl)-psnam

Zu einer qerührten Suspension von 1o,d q (o,o264 Molen) 6-(2-Phenylaoetamirin)-2,2-dimethyl-3-(5-tEtrazolyl)pEnam-natriumsalz in 1o5 ml Aceton warden 2,P ml 25-prnz. uäBriⁿes Natriumiodid geqGben, qefolqt von 4,35 q (o,o29o Molen) Chlormethylpivalat.

Das Gemisch uirri unter Rückfluß 4,5 Stunden erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur abnekühlt. Zu dem Gemisch werden dann 1oo ml Wasser«gegeben und die erhaltene Suspension mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakts werden getrocknet und eingedampft, um 6,3 g weißen Schaum zu erhalten. Das MIC dieses Gemisches der TitElverbindungen gegen Strept. pyoqenes ist o,2 ,ug/ml.

Der ueiße Schaum wird erneut in einem kleinen Volumen Sa^a-Chloroform/Äthyl-

509838/ΟΟδΟ

acHtat gelöst und auf einer Säule aus 1Ba q chromatoqraphischem Silikagel absorbiert. Die Säule wird dann mit 8o:2d ChlDraform/Äthylacetat eluiert. Dabei werden Fraktionen genommen. Jede Fraktion besteht aus 7oo Tropfen Lösungsmittel. Die Fraktionen 55 - 95 werden kombiniert und i.U. zur Trockne eingeengt und ergeben

2,o3 g 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(2-ipivaloyloxymethylj-tetrazol-5-yl)penam.

IR(KBr-Scheibe): 1785, 176o, 167o und 1515 cm"¹.

IMMR (DMSG-d./D^O): 7,5o Cs, 5H), 5,7d (s, 2H), 6,oo - 5,6a Cm/2H), 3,85 Cs, 2H), 1,65 Cs, 3H), 1,36 Cs, 9H), und 1,2a Cs, 3H) ppm.

Die Fraktionen 1ao - 164 werden kombiniert und i.U. zur Trockne eingeengt und ergeben a,8o g 6-C2-Phenylacetamida)-2,2-dimethyl-3-Ci-[pivaloylaxymethylJ tetrazol5-yl)penam.

IR CKBr-Scheibe): 17Bo, 176g, 167d nnd 1515 cm~¹.

CDMSD-d₆/D₂D): 7,5d Cs, 5H), 6,Bo Cs, 2H), 6,bo Cs, ZH), 5,6o Cs, 1H), 3,85 Cs, 2H), 1,75 Cs, 3H), 1,36 Cs, 9H) und 1,3k Cs, 3H) ppm.

Präparation GG

L-3-C1-jpivaloyloxy-

methylj tetrazol-5-yl)penam

Zu einer gerührten Suspension aus 287 mg Ci,o mMolen) l\latrium-l\l-C2-methoxy-Oarbanyl-i-methyluinyD-ID^-amino^-Cp-hydrDxyphenyDacetat CLang et al., JDurnal of the Chemical Society CLondon), Part C, 192o C671) und 1 Tropfen I\l-Methylmorphalin in S ml Äthylacetat werden o,97 ml Ci,o3 Mole) Äthylchlorofarmat bei -15 C gegeben. Das Rühren wird weitere 3o Minuten bei -15 C fortgesetzt. Dieses Gemisch wird dann zu einer vorgekühlten C-15^Dc) Suspension von 39o,5 mg Ci,o MMoI) 6-Amino-2,2-dimethyl-3-C2[pivaloyloxymethylJtetrazol-5-yl)penamhydrochlorid in 2 ml Äthylacetat gegeben, das 1o1 mg (1,O

509838/OSeO

γπΜοΙε) Triäthylamin Enthält. Das Reaktipnsgemisch uird dann bsi -15 C 1 StundE und weiter 1 Stunde bsi 5^DC oerührt.

Das ÄthylacEtat uird durch Verdampfen i.V. entfernt und dar sd erhaltene Feststoff in 1n ml 1:1 Wasser/Tatrahydrofuran suspendiert. Die Suspension uiird auf 0^DC gekühlt und ihr pH dann auf 2,1 eingestellt. Die Suspension wird bEi D⁰C 45 Minuten gerührt, tdobei nötigenfalls UEitsr SäurE zunenEbEn uird, um pH bei 2,1 zu halten.

Zu diesem Zeitpunkt uird das Tetrahydrofuran durch Uerdampfsn i.V. Entfsrnt, die zurückbleibende uiäßriqe Phase mit Natriumchlorid gesättigt und das Produkt in Äthylacetat extrahiErt. Das Äthylacetat uird gstrocknEt und i.V/. abnedcimpft und ergibt nach REiben des Rückstandss mit Äther 425 mg (81 % Ausheute)

6-(2~2-Amino-2-[p-hydraxyphEnyij -acetamido)-2,2-dimEthyl-3-(2-|[J3iualoyloxymethylJtetrnzol-5-yl)penam-h\'drnch]mriri.

Das Infrarotsnektrum (HBr-Scheibe) zeint Ahsorptionen bei 178o cm (B Laktam) -1 r), 1^β2 cm"¹ (Amid I).

Dnc W-IR-SnH'ttrurr. (DMSO-dp) ZEi^t Abenrptinnen bei 7,o^p npm (Quartett, 4H, in-nrifpntipnhe Ufosserstoffe), fi,5^q ppm (Sinnulett, 2H, Pinaloyloxymethylen), 5,52 ppm (MultiplBtt, 2H, C-5- und C-6-üIasserstoffe), 5,22 ppm (Binnulett, 1H, SEitEnkEttEnmethinuassErstoff), 5oo ppm (SingulEtt, 1H, C-3-UasserstDff), 1,47 Dpm (SinnulEtt, 3H, C-2-Methylujasserstoff), 1p7 ppm (Singulett, 9H, t-ButylidasserstoffE) und o,96 ppm (Singulett, 3H, C-2-MethylmassErstoffe).

Das MIC der Titelverbindung gegen Strept. pyogEnES beträgt o,39 ,ug/ml.

Präpration HH

6-(D-2-Amino-2-{p-hydroxyphenylJacEtamido)-2,2-dimEthyl-3-(1-fpivaloyloxymEthylJtEtrazol-5-yl)pEnam

Die Titelverbindunq uird als Hydrachlorid in 5o % Ausbsute aus 6-Amino-2,2- ·

B0 9838/0ÖlÖ

-Go-

-dimethyl~3-(1-(pivaloylaxymethy]Jtetrazol-5-yl)penam unter Anwendung der Prozedur gemäß Präparation GG hergestellt.

IR(KBr-Scheibe): 178o cm"¹ (ß-Laktam) und 1G8o cm" (Amid I).

NMR (DMSO-d_c): 7,o9 ppm (Quartett, 4H), 6,55 ppm (Singulett, 2H), 5,61 ppm

(Multipl-ett, 3H), 5,06 ppm (Singulett, 1H), 1,55 ppm (Singulett, 3H), 1,1o ppm (Singulett, 3H), 1,1o ppm (Singulett, 9H) und 1,o3 ppm (Singulett,

Präparation II

G_(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(1-[2j-[i-acetaxyäthyl]tetrazol-5-yl^ penam

Die Umsetzung von 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penamnatriumsalz mit 1-Acetoxyäthylchlorid nach der Arbeitsweise gemäß Präparation FF liefert die Titelverbindung als Isomerengemisch, Schmp. 55 - 7o C, Ausbeute 28 %.

IR (KBr-Scheibe): 17,So, 177o, 167o und 151 cm"¹.

(CDCl₃): 7,2o (s, 6H), 6,25 (m, 1H), 5,75 - 5,4o (m, 2H), 5,2o (s, 1H) 3,6o (s, 2H), 2,oo (m, 6H), 1,45 (s, 3H), und o,95 (s, 3H) ppm..

Präparation 33

6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(1-f2]-r3-phthalidyljtetrazol-5-yl) penam

Die Umsetzung von 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penamriatriumsalz mit 3-Bromophthalid gemäß der Arbeitsweise der Präparation GG liefert die Titelverbindung als Isomerengemisch, Schmp. 7o - 85⁰C, Ausbeute

38/0960

IR (HBr-Scheibe): 17B5, 1675 und 15αα cm"¹.

CSCDCl₃): S,o5 - 7,1o (m, 9H), 6,55 - 6,2α (m, 2H)₁ 5,.Bn (m, 2H), 5,2α (m, 1H), 3,6α (s, 2H), 1,6α Cs, 3H) und 1,αα Cs, 3H) ppm.

Dr.Ra/hD

Β09838/0

Claims (1)

1. Patentanspruchs

   1/ V/erfahren zur Herstellung einer 6-Amino-2,2-dimethyl-3

   -(5-tetrazolyl)penam-Verbindunq der Formel:

   Ή-

   H C

   in uelcher Y. ausgeuiählt ist aus der Gruppe:

   and

   ujorin R^ dem Rest R„ oder einer Tetrazolylpenam-Stickstoffschutzgruppe entspricht;

   R„ ein Rest ist aus der Gruppe: Wasserstoff, Trialkylsilyl mit 1 bis h Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, Alkanoyloxymethyl mit 3 bis θ Kohlenstoffatomen, 1-AlkanoyloxySthyl mit k bis 9 Kohlenstoffatomen, Phthalidyl und

   509838/0980

   und R^, R, und R₅ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe: Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis k Kohlenstoffatomen und Phenyl;

   dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der Formel II

   R - CO - NH - CH-

   H.

   in welcher R eine Benzyl- oder Phenoxymethylgruppe ist; Y₁ ¹ ausgeuählt ist aus der Gruppe

   -Cl

   and

   R₂'

   worin R ' dem Rest R ' oder einer Tetrazolylpenam-Stickstoffschutzgruppe entspricht;

   R₂'ein Rest ist aus der Gruppe: Trialkylsilyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-Alkanoyloxyäthyl mit k bis 9 Kohlenstoffatomen, Phthalidyl und

   Λλ

   509838/0980

   uiorin R,, R, und R₅ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe: Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Phenyl;

   unter wasserfreien Bedingungen mit einem Halogenierungsmittel bei einer Temperatur unterhalb etwa D⁰C unter Bildung des entsprechenden Iminohalogenids umsetzt;

   (b) dieses Iminohalogenid bei einer Temperatur unterhalb etwa -2o^DC mit einem Alkohol der Formel R'-DH, in welcher R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe: Alkyl mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 1 bis 3 Alky!kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis k Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, monocyclisches Aralkoxyalkyl mit 3 bis 5 Alkylkohlenstbffenatomen und Hydroxyalkoxyalkyl mit h bis 7 Kohlenstoffatomen, unter Bildung des entsprechenden Iminoäthers umsetzt;

   Cc) diesen Iminoäther unter sauren Bedingungen mit Wasser reagieren läßt; und

   (d) gegebenenfalls eine TetrazDlylpenam-Stickstaffschutzgruppe von R₁ oder R„ als H entfernt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

   ein Halogenierungsmittel verwendet, das aus der Gruppe: Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid und Phosgen, ausgewählt ist.

   3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenierunqsreaktion hei einer Temperatur von -1o^DC bis -^o C durchgeführt wird.

   4· V/erfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3,' dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Iminohalogenids mit dem Alkohol bei einer Temperatur von -2o°C bis -6o°C durchgeführt wird.

   509838/0980

   251Ί02-5

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis k, dadurch gekennzeichnet, daß diese Tetrazolylpenam-Stickstoffschutzgruppe R,. gleich -CH Id. ist, uiorin LL ausp.euiählt ist aus der Gruppe: Phenyl und mit bis zu ztjei Gruppen substituiertes Phenyl-, unbei diese Substituenten Hudroxy-, NitrD-, Fluor-, Chlor-, BrDm-, Jod-, Alkylreste mit 1 bis S Kohlenstoff atomen, Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acetoxy-, Formyloxy-, Methoxymethoxy-, Phenyl- und Benzyloxy-, Furyl-, 5-Methylfuryl-, Thienyl- und 5-Methylthienylreste sind.

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R„ Alkanoyloxymethyl ist.

   7. Verbindung der Fomel:

   IH—¥,

   in uelcher R ein Benzyl- oder Phenoxymethylrest ist, Y. ausgeuählt ist aus der Gruppe:

   and

   yiT. ι η

   und R. dem Rest R„ oder einer Tetrazolylpenam-Stickstoffschutzgruppe ent- · spricht, R„ ausgeijMhlt ist aus der Gruppe: Wasserstoff, Trialkylsilyl mit 1 bis h Kohlenstoff atomen, 1-Alkanoyloxyäthyl m-it k bis 9 Kohlenstoff atomen, Phthalidyl und

   509838/0980

   in welchem Rest R₃, R, und R₁- jeweils unabhännio voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe:

   Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Alkyl mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis h Kohlenstoffatomen und Phenyl; und Z einen Chlorrest oder OR'-Rest bedeutet, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe:

   Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 1 bis 3' Alky!kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis k Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, monocyclisches Aralkoxyalkyl mit 3 bis 5 Alkylkohlenstoffatomen und Hydroxyalkoxyalkyl mit h bis 7 Kohlenstoffatomen, mit der Maßgabe, daß Z = OR¹ ist, wenn R- und R„ andere Substituenten als Wasserstoff bedeuten.

   8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Z gleich DR' ist.

   9. Uerbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Chlorreat ist.

   Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß

   R Benzyl ist.

   11. . Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß F Phenoxymethyl ist.

   509838/0980