DE2509683A1 - Cyclopentan-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline - Google Patents

Cyclopentan-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline

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DE2509683A1
DE2509683A1 DE19752509683 DE2509683A DE2509683A1 DE 2509683 A1 DE2509683 A1 DE 2509683A1 DE 19752509683 DE19752509683 DE 19752509683 DE 2509683 A DE2509683 A DE 2509683A DE 2509683 A1 DE2509683 A1 DE 2509683A1
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Raymond H Jones
Ian W Mathison
Tenn Memphis
William E Solomons
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Marion Laboratories Inc
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Description

Die Erfindung betrifft Cyclopentan-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline der Formel: Formel 1
worin R und R[tief]1 gleiche oder verschiedene, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende niedere Alkylgruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl bedeuten, R[tief]2 Wasserstoff oder eine niedere, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisende Alkylgruppe wie Methyl oder Äthyl ist, m eine ganze Zahl von 1 bis 2, n eine ganze Zahl von 1 bis 2 und m + n gleich 3 sind.
Wenn m gleich 1 und n gleich 2 in der Formel 1 sind, können die Verbindungen durch die Formel 2 dargestellt werden: Formel 2
worin R, R[tief]1 und R[tief]2 die oben angegebene Bedeutung haben; diese Verbindungen haben die Bezeichnung 5,6-Dialkoxy-cyclopentan[h]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Wenn in der Formel 1 m gleich 2 und n gleich 1 sind, können die Verbindungen durch folgende Formel 3 dargestellt werden: Formel 3
worin R, R[tief]1 und R[tief]2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben; diese Verbindungen heißen 7,8-Dialkoxy-cyclopentan[f]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden als Zwischenprodukte zunächst Indanaldehyde der Formel 4 hergestellt: Formel 4
worin die -CHO oder Aldehydgruppe in der 6- oder 7-Stellung vorliegt.
Das Zwischenprodukt, das 7- oder 8-Indanaldehyd der Formel 4, kann in der Weise hergestellt werden, daß man ein 4,5-Dialkoxy-1-indanon zum 4,5-Dialkoxyindan reduziert und dann diese Verbindung durch eine Friedel-Crafts'sche Reaktion in eine Mischung aus 4,5-Dialkoxy-6-indanaldehyd und 4,5-Dialkoxy-7-indanaldehyd überführt. Diese Reaktionsfolge kann wie folgt dargestellt werden: worin R und R[tief]1 die oben angegebene Bedeutung haben.
Als Ausgangsmaterialien für diese Reaktionsfolge können 4,5-Dimethoxy-1-indanon, 4,5-Diäthoxy-1-indanon, 4,5-Dipropoxy-1-indanon und 4-Methoxy-5-äthoxy-1-indanon verwendet werden. Die Veröffentlichung von John Koo in J. Am. Chem. Soc., 75, 1891 (1953) beschreibt 4,5-Dimethoxy-1-indanon. Nach den in der Veröffentlichung beschriebenen Verfahren können weitere, den vorstehend beschriebenen Verbindungen ähnliche hergestellt werden.
Die Reduktion des 4,5-Dialkoxy-1-indanons kann in einfacher Weise katalytisch mittels Wasserstoff und eines geeigneten Katalysators wie Palladium erfolgen. Die Hydrierung wird dadurch bewirkt, daß man das Ausgangsmaterial in Eisessig gibt, der den Katalysator und eine kleine Menge konzentrierter Salzsäure enthält. Die Hydrierung verläuft bei Raumtemperatur bei einem Wasserstoffdruck von etwa 1,76 bis 7,03 kg/cm[hoch]2. Wenn die Aufnahme von Wasserstoff beendet ist, kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise gewonnen werden.
Auf diese Weise können zum Beispiel folgende 4,5-Dialkoxyindane gewonnen werden: 4,5-Dimethoxyindan, 4,5-Diäthoxyindan, 4,5-Dipropoxyindan, 4,5-Diisopropoxyindan, 4,5-Dibutoxyindan und 4-Methoxy-5-äthoxyindan.
Die Formylierung eines 4,5-Dialkoxyindans nach der Methode von Alfred Rieche et al. in Chem. Ber., 93, 88 (1960) unter Anwendung eines Friedel-Crafts-Katalysators wie Zinntetrachlorid, Aluminiumtrichlorid oder Titantetrachlorid und kleines Alpha,kleines Alpha-Dichlormethylmethyläther mit folgender Zugabe von Wasser führt zur Bildung eines Gemisches, welches 4,5-Dialkoxy-6-indanaldehyd und 4,5-Dialkoxy-7-indanaldehyd enthält. Die Gegenwart eines Gemisches isomerer Aldehyde wird durch die Buchstaben glc angegeben. Ein auf diese Weise hergestelltes Gemisch von 4,5-Dimethoxy-6- und -7-indanaldehyden enthält etwa 75 % 7-Formyl- und 25 % 6-Formyl-Isomere. Wenn andere Alkoxygruppen als die Methoxygruppe vorliegen, können in dem anfallenden Gemisch verschiedene Mengen der Isomere vorliegen.
Das auf diese Weise erhaltene Gemisch von isomeren Aldehyden ist im allgemeinen flüssig. Restliche Mengen des Lösungsmittels werden aus der Flüssigkeit durch Destillation entfernt, worauf das Produkt unter hohem Vakuum destilliert und so ein reines flüssiges Gemisch erhalten wird. Beim Kühlen kristallisiert eines der isomeren Aldehyde aus der Flüssigkeit aus und wird durch Filtration entfernt. So kristallisiert das 4,5-Dimethoxy-7-indanaldehyd aus, wobei eine Flüssigkeit zurückbleibt, die hauptsächlich das 4,5-Dimethoxy-6-indanaldehyd ist. Eine fraktionierte Destillation der Flüssigkeit gibt das reine 6-Formylisomer.
Auf die angegebene Weise können folgende abgetrennte gereinigte Aldehyde gewonnen werden:
4,5-Dimethoxy-6-indanaldehyd,
4,5-Dimethoxy-7-indanaldehyd,
4,5-Diäthoxy-6-indanaldehyd,
4,5-Diäthoxy-7-indanaldehyd,
4,5-Dipropoxy-6-indanaldehyd,
4,5-Dipropoxy-7-indanaldehyd,
4-Methoxy-5-äthoxy-6-indanaldehyd und
4-Methoxy-5-äthoxy-7-indanaldehyd.
Herstellung von Verbindungen der Formel 2
Die 5,6-Dialkoxy-cyclopentano[h]1,2,3,4-tetrahydroisochinoline der Formel 2 werden aus den 4,5-Dialkoxy-6-indanaldehyden in der Weise hergestellt, daß man das Aldehyd mit einem 1-Nitroalkan zur Bildung eines 4,5-Dialkoxy-6-nitrovinylindans umsetzt, die Nitrovinylverbindung chemisch zu der entsprechenden Aminoalkylverbindung reduziert, das erhaltene Amin mit Formaldehyd zur Bildung einer Schiff'schen Base umsetzt und dann die Schiff'sche Base mit Säure behandelt, um einen Pictet-Spengler durch Säure katalysierten Ringschluß zu bewirken. Diese Reaktionen verlaufen wie folgt: worin R, R[tief]1 und R[tief]2 die oben angegebene Bedeutung haben.
Zur Durchführung des ersten Verfahrensschrittes kann Nitromethan, Nitroäthan, 1-Nitropropan oder ein anderes 1-Nitroalkan verwendet werden.
Die Kondensation des 4,5-Dialkoxy-6-indanaldehyds mit dem Nitroalkan kann in einfacher Weise nach den von Gairaud et al. in J. Org. Chem., 18, 1 (1953) besprochenen Verfahren, insbesondere durch die Anwendung von Ammoniumacetat in Eisessig bei einer erhöhten Temperatur erfolgen. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches kristallisiert das gewünschte 4,5-Dialkoxy-6-nitrovinylindan aus der Lösung aus und wird durch Filtration abgetrennt.
Nach diesem Verfahren können 4,5-Dimethoxy-6-nitrovinylindan, 4,5-Dimethoxy-6-(2-nitro-2-methylvinyl)indan, 4,5-Dimethoxy-6-(2-nitro-2-äthylvinyl)indan, 4,5-Diäthoxy-6-nitrovinylindan, 4,5-Dipropoxy-6-nitrovinylindan und 4-Methoxy-5-äthoxy-6-nitrovinylindan erhalten werden.
Die 4,5-Dialkoxy-6-nitrovinylindane können auf einfache Weise nach der Methode von Marchant et al., J. Chem. Soc. 327 (1956) chemisch mit Lithiumaluminiumhydrid in trockenem Äther zur Bildung der gewünschten 4,5-Dialkoxy-6-aminoäthylindane reduziert werden. Einige dieser Verbindungen sind 4,5-Dimethoxy-6-aminoäthylindan, 4,5-Diäthoxy-6-(2-aminopropyl)indan, 4,5-Dipropoxy-6-(2-aminobutyl)indan und 4-Methoxy-5-äthoxy-6-aminoäthylindan.
Die 4,5-Dialkoxy-6-aminoäthylindane werden in die Schiff'schen Basen durch Umsetzung mit Formaldehyd in bekannter Weise übergeführt. Auf diese Weise können zum Beispiel folgende Indane hergestellt werden: N-Methyliden-4,5-dimethoxy-6-(2-aminoäthyl)indan, N-Methyliden-4,5-diäthoxy-6-(2-aminopropyl)indan, N-Methyliden-4,5-dipropoxy-6-(2-aminobutyl)indan und N-Methyliden-4-methoxy-5-äthoxy-6-(2-aminoäthyl)indan.
Diese Schiff'schen Basen werden in wäßriger Säure, zum Beispiel 23-prozentiger Salzsäure, bei einer mäßig erhöhten Temperatur von etwa 40 bis 75° schnell zu den Cyclopentan[h]1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen cyclisiert. Das Verfahrensprodukt wird durch Verdampfung des Lösungsmittels und der Säure leicht gewonnen.
Typische Beispiele solcher Isochinoline sind 5,6-Dimethoxy-cyclopentan[h]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 5,6-Diäthoxy-cyclopentan[h]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
5,6-Dipropoxy-cyclopentan[h]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 5-Methoxy-6-äthoxy-cyclopentan[h]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Herstellung von Verbindungen der Formel 3
Die 7,8-Dialkoxy-cyclopentan[f]1,2,3,4-tetrahydroisochinoline der Formel 3 werden aus den 4,5-Dialkoxy-7-indanaldehyden in der Weise hergestellt, daß man das Aldehyd mit einem 1-Nitroalkan zur Bildung der 4,5-Dialkoxy-7-nitrovinylindan umsetzt, die Nitrovinylverbindung zu der entsprechenden Aminoalkylverbindung chemisch reduziert, das erhaltene Amin mit Formaldehyd zur Bildung einer Schiff'schen Base umsetzt und dann die Schiff'sche Base mit einer Säure behandelt, um den Pictet-Spengler säurekatalysierten Ringschluß zu bewirken. Diese Reaktionsfolge kann wie folgt dargestellt werden:
worin R, R[tief]1 und R[tief]2 die oben angegebene Bedeutung haben.
Für den ersten Verfahrensschritt kann Nitromethan, Nitroäthan, 1-Nitropropan oder ein anderes 1-Nitroalkan verwendet werden.
Die Kondensation des 4,5-Dialkoxy-7-indanaldehyds mit dem Nitroalkan erfolgt in einfacher Weise nach dem Verfahren von Gairaud et al., J. Org. Chem. 18, 1 (1953) und insbesondere durch die Anwendung von Ammoniumacetat in Eisessig bei einer erhöhten Temperatur.
Auf die beschriebene Weise können die folgenden Indane erhalten werden: 4,5-Dimethoxy-7-nitrovinylindan, 4,5-Dimethoxy-7-(2-nitro-2-methylvinyl)indan, 4,5-Dimethoxy-7-(2-nitro-2-äthylvinyl)indan, 4,5-Diäthoxy-7-nitrovinylindan, 4,5-Dipropoxy-7-nitrovinylindan bzw. 4-Methoxy-5-äthoxy-7-nitrovinylindan.
Die 4,5-Dialkoxy-7-nitrovinylindane lassen sich auf einfache Weise chemisch mit Lithiumaluminiumhydrid in trockenem Äther nach der Methode von Marchant et al., J. Chem. Soc. 327 (1956) zur Herstellung der gewünschten 4,5-Dialkoxy-7-aminoäthylindane reduzieren. Beispiele in dieser Weise herzustellender Indane sind: 4,5-Dimethoxy-7-aminoäthylindan, 4,5-Diäthoxy-7-(2-aminpropyl)indan, 4,5-Dipropoxy-7-(2-aminobutyl)indan und 4-Methoxy-5-äthoxy-7-aminoäthylindan.
Die 4,5-Dialkoxy-7-aminoäthylindane werden in Schiff'sche Basen durch Umsetzen mit Formaldehyd in bekannter Weise übergeführt. Beispiele von auf diese Weise hergestellten Indanen sind: N-Methyliden-4,5-dimethoxy-7-(2-aminoäthyl)indan, N-Methyliden-4,5-diäthoxy-7-(2-aminopropyl)indan, N-Methyliden-4,5-dipropoxy-7-(2-aminobutyl)indan und N-Methyliden-4-methoxy-5-äthoxy-7-(2-aminoäthyl)indan.
Diese Schiff'schen Basen lassen sich schnell in wäßriger Säure, zum Beispiel in 23-prozentiger Salzsäure, bei einer mäßig erhöhten Temperatur von etwa 40 bis 75°C in die Cyclopentan[f]1,2,3,4-tetrahydroisochinoline überführen. Das Produkt wird durch Verdampfen des Lösungsmittels und der Säure schnell gewonnen.
Beispiele der auf diese Weise hergestellten Isochinoline sind: 7,8-Dimethoxy-cyclopentan[f]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 7,8-Diäthoxy-cyclopentan[f]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 7,8-Dipropoxy-cyclopentan[f]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 7-Methoxy-8-äthoxy-cyclopentan[f]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Die 5,6-dialkoxy-cyclopentan[h]1,2,3,4-tetrahydroisochinoline und die 7,8-Dialkoxy-cyclopentan[f]1,2,3,4-tetrahydroisochinoline, welche Amine sind, können mit einer geeigneten anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, wie Zitronensäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Benzolsäure oder Weinsäure, in Säuresalze übergeführt werden.
Die 5,6-Dialkoxy-cyclopentan[h]1,2,3,4-tetrahydroisochinoline und die 7,8-Dialkoxy-cyclopentan[f]1,2,3,4-tetrahydroisochinoline sind wertvolle Neutralisierungsmittel, da sie als Basen mit Säuren Salze bilden. Diese Verbindungen sind indes auch pharmazeutisch von Bedeutung, da sie bei einer intraperitonealen oder oralen Verabreichung eine anti-hypertensive Wirkung ausüben, so daß die Verbindungen zur Erniedrigung des Blutdruckes verwendet werden können.
Die Menge des zu verabreichenden wirksamen Mittels ist verschieden; es ist indes eine solche Menge des wirksamen Bestandteiles erforderlich, um zu einer geeigneten Dosierung zu führen. Die gewählte Dosierung hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung und der Dauer der Behandlung ab. Dosierungen von 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht je Tag, vorzugsweise in unterteilten Dosen, das heißt, daß das Mittel drei- bis viermal täglich verabreicht werden kann.
Die wirksamen Bestandteile der erfindungsgemäßen Mittel können Menschen und Tieren als reine Verbindungen verabreicht werden. Es ist indes empfehlenswert, eine oder mehrere der Verbindungen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger zu vereinigen, um auf diese Weise eine zufriedenstellende Größe des Dosierungsverhältnisses und so ein pharmazeutisches Produkt zu erhalten.
Die pharmazeutischen Träger sind flüssig oder fest. Feste Träger zur Herstellung von Pulvern sind zum Beispiel Stärke, Zucker und Talkum. Die Pulver können für eine unmittelbare Verabreichung verwendet werden, aber sie können auch zur Herstellung von Tabletten oder zur Füllung von Gelatinekapseln dienen. Zur Herstellung von Tabletten können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Bindemittel wie Gelatine und auflösende Mittel wie Natriumcarbonat in Kombination mit Zitronensäure verwendet werden.
Einheitsdosierungsformen wie Tabletten und Kapseln können eine geeignete, vorherbestimmte Menge von einem oder mehreren der wirksamen Mittel enthalten, und sie können einmal oder mehrere Male in regelmäßigen Abständen verwendet werden. Solche Einheitsdosierungsformen sollten im allgemeinen 0,1 bis 50 Gew.-% von einem oder mehreren der wirksamen Verbindungen enthalten. Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten und Kapseln, können etwa 2 bis 300 mg des wirksamen Mittels enthalten.
Eine Tablette kann zum Beispiel wie folgt zusammengesetzt sein:
Wirksames Mittel (1) 100 mg
Stärke U.S.P. 57 mg
Lactose U.S.P. 73 mg
Talkum U.S.P. 9 mg
Stearinsäure 12 mg
(1) 7,8-Dimethoxy-cyclopentan[f]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin . HCl oder 5,6-Dimethoxy-cyclopentan[h]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin . HCl
Die Verbindungen der Formel 2 und der Formel 3 besitzen sowohl eine orale als auch parenterale Wirksamkeit und können dementsprechend zu Dosierungsformen verarbeitet werden, damit sie einem Patienten entweder oral oder parenteral verabreicht werden.
Feste Dosierungsformen für eine orale Verabreichung sind zum Beispiel
Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate.
Flüssige Dosierungsformen für eine orale Verabreichung sind zum Beispiel Emulsionen, Lösungen, Suspensionen und Sirupe, die wie bekannt im allgemeinen Verdünnungsmittel wie Wasser enthalten. Außer inerten Verdünnungsmitteln können solche Präparate auch Arzneihilfsmittel wie Netz-, Emulgier- und Suspendierungsmittel und ferner auch Süßstoffe, sowie Geschmacks- und Riechstoffe aufweisen.
Präparate für eine parenterale Verabreichung weisen sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen auf. Beispiele nichtwäßriger Lösungsmittel oder Träger sind Propylenglycol, Polyäthylenglycol, pflanzliche Öle wie Olivenöl, sowie injizierbare organische Ester wie Äthyloleat. Die parenteralen Präparate werden in bekannter Weise sterilisiert.
5,6-Dimethoxy-cyclopentan[h]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hat als Grundstoff bei einer 25 mg/kg intraperitonealen Verabreichung bei Mäusen ein ALD[tief]50. Wenn 5 bis 10 mg/kg hypertensiven Ratten intraperitoneal verabreicht wurde, ergab sich eine beachtliche Erniedrigung des systolischen Blutdrucks, obwohl die 10 mg/kg Dosis dem Giftspiegel schon nahe kommt. Bei narkotisierten Hunden mit einem normalen Blutdruck führte eine intravenöse Dosis von 2 bis 4 mg/kg zu einer Erniedrigung des mittleren Blutdruckes um 71 % und nach sechs Minuten war eine Normalisierung des Blutdruckes um 50 % wieder eingetreten.
Bei einer 79 bis 89 mg/kg intraperitonealen Verabreichung bei Mäusen hat, wie festgestellt wurde, 7,8-Dimethoxy-cyclopentan[f]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin . HCl ein ALD[tief]50. Wenn hypertensiven Ratten 10 bis 20 mg/kg intraperitoneal verabreicht wurde, trat eine beachtliche Erniedrigung des systolischen Blutdruckes ein. Bei narkotisierten Hunden mit einem normalen Blutdruck führte eine intravenöse Dosis von 2 bis 6,6 mg/kg zu einer Erniedrigung des mittleren Blutdrucks um 48 %; nach 11 Minuten hatte sich der Blutdruck wieder um 50 % erhöht.
In den folgenden Beispielen ist die Erfindung näher beschrieben.
BEISPIEL 1
4,5-Dimethoxyindan
Es wurde eine Mischung von 52,6 g (0,275 Mol) 4,5-Dimethoxy-1-indanon, 3,0 g 5 % Pd/C, 100 ml Eisessig und 20 Tropfen konzentrierter HCl bei 3,16 kg/cm[hoch]2 und Raumtemperatur hydriert, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhörte. Nach dem Abfiltrieren des verwendeten Katalysators folgte die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches nach zwei Methoden.
A. Die Säure wurde mit verdünntem Natriumhydroxid neutralisiert und das Verfahrensprodukt aus der wäßrigen Phase mit Äther extrahiert. Der Äther wurde durch Destillation entfernt und das rohe 4,5-Dimethoxyindan wurde unter reduziertem Druck (15 mm) bei einem Siedepunkt von 133 bis 135°C destilliert und 42,0 g (86,4 %) einer klaren Flüssigkeit erhalten. Eine Infrarotanalyse zeigte die Abwesenheit einer Carbonylabsorption.
B. Der größte Teil der Essigsäure wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und die verbleibende Flüssigkeit wurde destilliert, wie vorstehend angegeben, und in praktisch gleicher Ausbeute 4,5-Dimethoxyindan wie nach der ersten Methode erhalten.
BEISPIEL 2
4,5-Dimethoxy-7-indanaldehyd
Eine Lösung von 10,0 g (0,056 Mol) 4,5-Dimethoxyindan, 24,0 g (0,126 Mol) Titantetrachlorid und 104 ml CH[tief]2Cl[tief]2 wurde in einem 250 ml Dreihals-Kolben, der mit einem Thermometer, einem Kondenser und einer magnetischen Rührvorrichtung versehen war, schnell und tropfenweise bei 0°C mit 11,0 g (0,096 Mol) kleines Alpha,kleines Alpha-Dichlormethylmethyläther versetzt. Während der Umsetzung wurde Hydrogenchlorid freigesetzt. Nachdem die heftige Entwicklung von HCl nachgelassen hatte, wurde die Reaktionslösung langsam auf Raumtemperatur erwärmt und eine bis zwei Stunden gerührt. Die Lösung wurde sechs Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und das Reaktionsgemisch über 200 ml Eis und Wasser gegossen (Äther und Salz wurden an diesem Punkt zugesetzt, um das Volumen der organischen Phase zu erhöhen, die beiden Phasen umzukehren und die Emulsionen zu brechen). Die organische Phase wurde mit 2 x 100 ml einer 8-prozentigen NaHCO[tief]3-Lösung, 1 x 100 ml Wasser gewaschen und über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wurde das Gemisch der isomeren Aldehyde unter hohem Vakuum (Siedepunkt 115 bis 126°C; 0,28 mm) destilliert und 10,2 g (88 %) der 6- und 7-Aldehyde erhalten. Das 7-Aldehyd wurde aus der Flüssigkeit kristallisiert und filtriert. Das Verfahren wurde mehrere Male wiederholt, und zwar durch Impfen und folgendem Kühlen. Die Gaschromatografie zeigte das weiße kristalline feste 4,5-Dimethoxy-7-indanaldehyd als eine Komponente der zwei Komponentenmischung. Auf diese Weise wurden 4,24 g eines weißen Feststoffes erhalten, F = 41 bis 44°C, Ausbeute 38,5 %.
Analyse für C[tief]12H[tief]14O[tief]3:
Theoretisch: C 69,88; H 6,84
Gefunden: C 70,03; H 6,66
BEISPIEL 3
4,5-Dimethoxy-7-nitrovinylindan
Es wurden 12,97 g (0,063 Mol) 4,5-Dimethoxy-7-indanaldehyd, 3,0 g (0,039 Mol) Ammoniumacetat, 13,0 ml (0,292 Mol) CH[tief]3NO[tief]2 und 40 ml Eisessig in einen 100 ml-Kolben mit rundem Boden gegeben, der drei Ansätze hatte, sowie mit einem Kondenser, einem Thermometer und einem magnetischen Rührwerk versehen war. Das Reaktionsgemisch wurde eine bis zwei Stunden auf 112°C erhitzt. Beim Abkühlen der Reaktionslösung verfestigte sich die gesamte Lösung. Nach dem Kühlen in einem Eisbad und Entfernung des Lösungsmittels durch Filtration wurde das feste 4,5-Dimethoxy-7-nitrovinylindan mit einer kleinen Menge Essigsäure gewaschen und nach gründlichem Waschen feine gelbe Nadeln (9,55 g) erhalten. Das Filtrat wurde in 300 ml Eis und Wasser gegossen, woraus ein leicht gummiartiger, gelbbrauner Feststoff ausfiel. Dies ergab eine zusätzliche Menge von 1,43 g kristallinen Feststoffes nach dem Trocknen und
Kristallisieren aus Methanol; so daß eine Gesamtausbeute von 10,98 g (70 %) erreicht wurde. Eine analytische Probe schmolz bei 128 bis 130°C.
Analyse für C[tief]13H[tief]15NO[tief]4:
Theoretisch: C 62,64; H 6,06; N 5,62
Gefunden: C 62,79; H 6,12; N 5,53
BEISPIEL 4
4,5-Dimethoxy-7-aminoäthylindan
In einem 5 Liter-Kolben mit drei Ansätzen, mit einem Kondenser, einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter wurde eine Aufschlämmung von 15,0 g (0,395 Mol) LiAlH[tief]4 und 500 ml wasserfreiem Äther mit 20,0 g (0,084 Mol) 4,5-Dimethoxy-7-nitrovinylindan (gelöst in zwei Liter Äther) versetzt, was im Verlauf von etwa vier Stunden erfolgte, wobei die Ätheraufschlämmung unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach Beendigung des Zusetzens wurde das Erhitzen unter Rückfluß weitere 1 bis 2 Stunden fortgeführt. Nach dem Zusetzen von 20 g Diatomeenerde und dann tropfenweise und langsam von 70 ml Wasser unter Kühlen in einem Eisbad wurde der oben schwimmende Äther dekantiert, die Salze mehrere Male mit frischem Äther gewaschen, jeweils dekantiert und schließlich filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation und noch weitgehender mittels eines Rotationsverdampfers entfernt. Beim Kühlen in einem Eisbad fielen 15,91 g (90 %) 4,5-Dimethoxy-7-aminoäthylindan als ein leicht gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 45 bis 48°C an. Eine Hochvakuumdestillation ergab eine analytische Probe.
Analyse für C[tief]13H[tief]19NO[tief]2:
Theoretisch: C 70,55; H 8,65; N 6,32
Gefunden: C 70,22; H 8,49; N 6,18
BEISPIEL 5
7,8-Dimethoxy-cyclopentan[f]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin . Hydrochlorid
11,1 ml Formalin wurden in einem Rundbodenkolben auf 60 bis 70°C erhitzt und magnetisch gerührt und mit 10,95 g (0,049 Mol) 4,5-Dimethoxy-7-aminoäthylindan (gelöst in 22 ml Methanol) schnell tropfenweise versetzt. Nach dem Erhitzen während 50 Minuten wurde das Lösungsmittel völlig auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Das Infrarotspektrum ergab die Abwesenheit von primärem Amin, Dehnungsschwingungen bei 3190, 3300, 3370 mit einer Schwächung in der Intensität der Spitze bei 1605 cm[hoch]-1. Das N-Methyliden-4,5-dimethoxy-7-(2-aminoäthyl)indan wurde in 55 ml Salzsäure (23 %) gelöst und auf dem Wasserbad unter Rühren 30 Minuten bei 50 bis 60°C erhitzt. Das Wasser-Säurelösungsmittel wurde auf dem Verdampfer entfernt und der Rückstand über Nacht in einem Vakuumofen getrocknet und ein harter Feststoff erhalten, der nach der Umkristallisation aus Acetonitril-absolutem Alkohol 11,14 g (84,1 %) 7,8-Dimethoxy-cyclopentan[f]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 235°C (Zersetzung) ergab.
Analyse für C[tief]14H[tief]20NO[tief]2Cl:
Theoretisch: C 62,33; H 7,47; N 5,19; Cl 13,14
Gefunden: C 62,58; H 7,36; N 5,33; Cl 13,29
BEISPIEL 6
4,5-Dimethoxy-6-indanaldehyd
Das 4,5-Dimethoxy-6-indanaldehyd wurde durch eine Hochvakuum (20 bis 50 µ) fraktionierte Destillation des Aldehydgemisches erhalten, das gemäß Beispiel 2 nach wiederholter Kristallisation und Abfiltrieren des 7-Aldehydes zurückblieb. Das 6-Aldehyd kristallisierte als reine Substanz in den ersten Fraktionen ab, worauf eine Mischung der Aldehyde und schließlich das reine 7-Aldehyd folgte. Das 4,5-Dimethoxy-6-indanaldehyd war bei Raumtemperatur flüssig, aber kristallisierte beim Tiefkühlen. Es wurde ein Schmelzpunkt von ungefähr 11°C von einer Temperatur einer Mischung des Feststoffes im Gleichgewicht mit der Flüssigkeit erzielt.
Analyse für C[tief]12H[tief]14O[tief]3:
Theoretisch: C 69,88; H 6,84
Gefunden: C 70,13; H 6,87
BEISPIEL 7
4,5-Dimethoxy-6-nitrovinylindan
In einem 2 Liter-Kolben mit drei Ansätzen, sowie mit einem Kondenser, Thermometer und einem magnetischen Rührer wurden 126,7 g (0,613 Mol) 4,5-Dimethoxy-6-indanaldehyd, 29,3 g (0,38 Mol) Ammoniumacetat, 127 ml (2,82 Mol) Nitromethan und 390 ml Essigsäure 45 Minuten bei 112°C erhitzt. Nach dem Kühlen in einem Kühlschrank und Kratzen mit einer Glasstange kristallisierte die Lösung. Nach dem Filtrieren und Waschen mit kalter Essigsäure wurde das Produkt unter Vakuum über Nacht getrocknet und aus Methanol umkristallisiert; es fielen 104,4 g (68 %) 4,5-Dimethoxy-6-nitrovinylindan als gelbe Nadeln an. Schmelzpunkt 103,5 bis 104,5°C.
Analyse für C[tief]13H[tief]15NO[tief]4:
Theoretisch: C 62,64; H 6,06; N 5,62
Gefunden: C 62,45; H 6,17; N 5,84
BEISPIEL 8
4,5-Dimethoxy-6-aminoäthylindan
9,2 g (0,242 Mol) LiAlH[tief]4 in 400 ml wasserfreiem Äther wurden mit 12,17 g (0,048 Mol) 4,5-Dimethoxy-6-nitrovinylindan in 1 Liter wasserfreiem Äther tropfenweise in vier Stunden unter Erhitzen unter Rückfluß versetzt, worauf das Erhitzen unter Rückfluß weitere zwei Stunden fortgeführt wurde. Nach dem Zusetzen von 15 g Diatomeenerde und Zersetzen überschüssigen LiAlH[tief]4 mit 40 ml Wasser bei Kühlen in einem Eisbad wurde der Äther dekantiert und die Salze zweimal mit Äther gewaschen, wieder dekantiert und schließlich filtriert. Der Äther wurde durch Destillation entfernt und das 4,5-Dimethoxy-6-aminoäthylindan destilliert; es fielen 7,42 g (68 %) mit einem Siedepunkt von 101 bis 103°C (75 µ) an.
Analyse für C[tief]13H[tief]19NO[tief]2:
Theoretisch: C 70,55; H 8,65; N 6,32
Gefunden: C 70,68; H 8,71; N 6,35
BEISPIEL 9
5,6-Dimethoxy-cyclopentan[h]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin . Hydrochlorid
Es wurden 7,42 ml Formalin in einem 100 ml Kochkolben tropfenweise unter magnetischem Rühren und Erwärmen mit 7,42 g (0,033 Mol) 4,5-Dimethoxy-6-aminoäthylindan in 15 ml Methanol versetzt. Nach dem Erhitzen auf 70 bis 75°C während 45 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in einen Trenntrichter mit 3 mal 50 ml Benzol gespült. Die Benzolschicht wurde mit 3 mal 100 ml Wasser gewaschen und dann das Benzol auf dem Verdampfer vollständig entfernt. Das Infrarotspektrum zeigte die Abwesenheit von NH, Dehnen und Schwächen der Intensität des Bandes bei 1576 cm[hoch]-1. Das N-Methylinden-4,5-dimethoxy-6-(2-aminoäthyl)indan wog 8,72 g und wurde in 39 ml Salzsäure (23 %) gelöst und dann 30 Minuten bei 50 bis 60°C erwärmt. Die wäßrige Säure wurde auf dem Rotationsverdampfer entfernt und eine ölige, viskose Substanz erhalten, die in einem Vakuumofen in Gegenwart von P[tief]2O[tief]5 getrocknet wurde. Es wurde ein klebriger, hygroskopischer Feststoff erhalten, der aus Ätheräthanol unter Bildung feiner Nadeln kristallisierte und einen Schmelzpunkt von 215,5 bis 216,5°C hat. Ein weiterer Versuch zeigte, dass Acetonitril-äthanol ein besseres Lösungsmittel zur Umkristallisation ist.
Analyse für C[tief]14H[tief]20NO[tief]2Cl:
Theoretisch: C 62,33; H 7,47; N 5,19; Cl 13,14
Gefunden: C 62,47; H 7,33; N 5,15; Cl 13,36

Claims (19)

1. Eine Verbindung der Formel worin R und R[tief]1 die gleiche oder eine verschiedene niedere Alkylgruppe bedeuten, R[tief]2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, m eine ganze Zahl von 1 bis 2, n eine ganze Zahl von 1 bis 2 und m + n gleich 3 sind, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindung.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m gleich 1 und n gleich 2 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m gleich 2 und n gleich 1 ist.
4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R und R[tief]1 Methyl und R[tief]2 Wasserstoff sind.
5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R und R[tief]1 Methyl und R[tief]2 Wasserstoff sind.
6. Pharmazeutisches Produkt, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil mindestens eine der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 enthält.
7. Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindungen der Ansprüche
1 bis 5, gekennzeichnet durch die Formel worin R und R[tief]1 dieselbe oder verschiedene niedere Alkylgruppen bedeuten und R[tief]2 Wasserstoff oder CHO- ist.
8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R und R[tief]1 Methyl und R[tief]4 CHO- ist.
9. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R und R[tief]1 Methyl und R[tief]4 Wasserstoff ist.
10. Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel worin R und R[tief]1 dieselbe oder verschiedene niedere Alkylgruppen sind und R[tief]3
oder ist,
worin R[tief]2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist.
11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R und R[tief]1 Methyl und R[tief]2 Wasserstoff sind.
12. 4,5-Dimethoxy-6-nitrovinylindan gemäß Anspruch 11.
13. 4,5-Dimethoxy-7-nitrovinylindan gemäß Anspruch 11.
<Seite 21
14. 4,5-Dimethoxy-6-aminoäthylindan gemäß Anspruch 11.
15. 4,5-Dimethoxy-7-aminoäthylindan gemäß Anspruch 11.
16. N-Methyliden-4,5-dimethoxy-6-(2-aminoäthyl)indan gemäß Anspruch 11.
17. N-Methyliden-4,5-dimethoxy-7-(2-aminoäthyl)indan gemäß Anspruch 11.
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung des Anspruches 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel zu einer Verbindung der Formel reduziert, und dann diese Verbindung in eine Verbindung der Formel überführt, worin R und R[tief]1 gleiche oder verschiedene Alkylgruppen bedeuten.
19. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel R[tief]2CH[tief]2NO[tief]2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel umsetzt und dann diese Verbindung zu einer Verbindung der Formel reduziert und diese Verbindung mit Formaldehyd zur Herstellung einer Verbindung der Formel
umsetzt und dann diese Verbindung zu einer Verbindung der Formel cyclisiert.
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