DE2508541A1

DE2508541A1 - Triazolo eckige klammer auf 4,3-d eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin- 3,6-dione

Info

Publication number: DE2508541A1
Application number: DE19752508541
Authority: DE
Inventors: Berthold Richard Vogt; Peter Cawthorn Wade
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1974-03-04
Filing date: 1975-02-27
Publication date: 1975-09-11
Also published as: FR2262992A1; FR2262992B1; GB1475056A; JPS50117798A

Description

E.R. SQUIBB Sc SONS, INC.
Princeton, New Jersey, V.St.A.

^,3-d//i ,4/benzodiazepin-3,6~dione

Priorität: 4. März 1974, V.St.A.,Nr. 447 625 4. März 1974, V.St.A.,Nr. 447 719

Die Erfindung betrifft den in den Ansprächen gekennzeichneten Gegenstand.

Der Ausdruck "Alkylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck Alkoxyrest bedeutet einen Rest der allgemeinen Formel Y-O-, in der Y einen Alkylrest der vorgenannten Art darstellt. Ms Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Beispiele für den heterocyclischen Rest der allgemeinen Formel

CH₂-(CH₂)_n

-N^ A

)—CHo — .

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sind die 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Oxazolidinyl-, 4-Morpholinyl-, 1-Imidazolidinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-, 3-Alkyl-i-imidazolidinyl-, 4-Alkyl-1~piperidiriyl- und 3-Alkyl-1-pyrrolidinylgruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen .Formel I werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel II

(II)

^E5

hergestellt, in der R^ einen Alkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe und R₁- ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, eine Sulfhydryl-, Alkoxy-, Alkylthiο- oder Phenylalkylthiοgruppe bedeutet. Verbindungen der allgemeinen Formel II sind aus der US-PS 3 414 563 und der CH-PS 485 742 bekannt.

Die Umsetzung der Benzodiazepine der allgemeinen Formel II mit einem Alkylcarbazat der allgemeinen Formel HpN-NHC-OZ, in der Z einen Alkylrest darstellt, liefert Verbindungen der allgemeinen Formel III

(III)

-N-C-OZ

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in der R^ einen Alkylrest, eine Pheßyl- oder Benzylgruppe darstellt. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei Temperaturen von etwa 50 bis 250°C während eines Zeitraumes von etwa 5 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise bei Temperaturen von 80 bis 14O⁰C während eines Zeitraumes von 30 Minuten bis 6 Stunden durchgeführt werden. ·

Das Benzodiazepin der allgemeinen Formel II und das Alkylcarbazat werden in einem Molverhältnis von etwa 1 : 1 umgesetzt. Beim Erhitzen der Verbindungen der allgemeinen Formel III auf Temperaturen von 80 bis 200⁰C, vorzugsweise 100 bis 180⁰C, werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV

(IV)

erhalten, in der R^ einen Alkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen'Formel IV sind neue Zwischenprodukte, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden die Triazolobenzodiazepine der allgemeinen Formel IV mit einer Base umgesetzt, die das Amidproton entfernt, beispielsweise Thallium(l)-äthoxid, Natriumhydrid, Natriumäthoxid oder Natriumamid. Es bildet sich ein Anion der allgemeinen Formel V ,

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(ν)

Dieses Salz wird sodann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIa

R₃(CH₂)_nX, (VII-a)

in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen' Alkylsulfonatrest, wie die Methansulfonatgruppe, oder einen Arylsulfonatrest wie die Toluolsulfonatgruppe, bedeutet, und FU und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umgesetzt. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formol VI

(VI)

erhalten, in der R-, einen Alkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Thallium(l)-äthoxid wird in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Dimethylfοιmamid, bei. Temperaturen von etwa 0 bis 180⁰C, vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 80 C, während eines Zeitraumes von etwa 1 Minute bis 5 Stunden, vorzugsweise während 10 Minuten bis 1 Stunde durchgeführt. Die Umsetzung des Salzes der allgemeinen Formel

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V mit der Verbindung der allgemeinen Formel VII-a wird bei Temperaturen von etwa 50 bis 200⁰C während eines Zeitraumes von etwa 30 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise bei Temperaturen von 80 bis 140°C während eines Zeitraumes von 2 bis 24 Stunden durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können auch durch ■ Umsetzen eines Salzes der Verbindung V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII-b

H0-(CH₂)_n-X (VII-b)

hergestellt werden, in der X und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Ss werden Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

P Wo

(CH₂J_n-OH

erhalten, in der R. einen Alkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet. Die Umsetzung der Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII-b wird bei Temperaturen von etwa 50 bis 200 C während eines Zeitraumes von etwa 30 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise bei Temperaturen von 80 bis 140⁰C während eines Zeitraumes von 2 bis 24 Stunden durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind neue- Zwischenprodukte, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel VI überführt werden. Das Proton der Hydroxylgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII wird zunächst in eine "leaving group" verwandelt, beispielsweise durch Umsetzen der Verbindungen mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid in Gegenwart einer inerten organischen. Base. Das erhaltene Zwischenprodukt wird sodann durch Umsetzen mit Ammoniak, einem Alkylamin, Dialkylamin oder einem Amin der allgemeinen Formel

HN

CH₂CH₂

in der A und m die vorstehende Bedeutung haben, in eine Verbindung der allgemeinen Formel VI überführt. Diese Umsetzung kann in "einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, bei Temperaturen von 25 bis 200⁰C während eines Zeitraumes von 15 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise bei Temperaturen von 80 bis 150⁰C während eines Zeitraumes von 1 bis 5 Stunden durchgeführt v/erden.

Die Reduktion der Triazolobenzodiazepine der allgemeinen Formel VI, in der R>| eine Benzylgruppe bedeutet, liefert Verbindungen der allgemeinen Formel IX

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(ix)

Die Reduktion kann durch katalytisch^ Hydrierung mit Wasserstoff unter Druck in Gegenwart von beispielsweise Palladium oder Raney-Nickel oder durch Umsetzen der Verbindung mit wasserfreiem flüssigen Fluorwasserstoff durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoff atom bedeutet, sind bevorzugt. Ferner sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in der R^ eine Dialkylaminogruppe darstellt. Schließlich sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in der η den Wert 2 oder 3 hat.

Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bevorzugt, in der R^ in der 9- oder 10-Stellung steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ in der 10-Stellung steht. Verbinduxigen der allgemeinen Formel I sind bevorzugt, in der R^ ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet. Als Halogenatom ist das Chloratom besonders bevorzugt.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I leiten sich von anorganischen und organischen Säuren ab. Beispiele

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für diese Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit antiphlogistischer Wirkung. Sie können daher "beispielsweise zur Behandlung von rheumatoider Arthritis verwendet werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

10-Chlor-2-/2- (dimethylamine)) -'aihylJ-2,7-dihydro-7-nethyl-3H-s- triazolo/4, 3-U.7/3, 4/benzodiazepin-5,_>6(!3H)-d.ion-hvdrochlorid (1:1)
A. IO-Chlor-2, 7-dihvdro-7-methyl-~5H-s-triazoloÄ, 3-d/Z?l ,4/ben-

zodiazepin~5,6(5H)-dion

50 g 5,7-Dichlor-1,3--dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 43 g Kohlensäureäthylesterhydrazid (Äthylcarbazat) werden in 2 Liter Toluol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Toluol vom unlöslichen Gemisch dekantiert und der Rückstand unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein weißes Pulver, das durch Digerieren mit Acetonitril von einem viskosen Produkt befreit wird. Das weiße Pulver ist unlöslich und wird abfiltriert. Das Filtrat wird nicht verworfen.

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Der Rückstand des ursprünglichen Reaktionsgemisches wird 4 Stunden in Dioxan unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ein weißes Pulver, das mit Ace'tonitril zur Abtrennung viskoser Verunreinigungen digeriert wird. Sodann wird das Gemisch abfiltriert. Das weiße Pulver wird mit dem vorher erhaltenen Pulver vereinigt. Ausbeute 45 g. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch gleicher Volumteile Methanol und Dioxan wird die Titelverbindung vom P. 268 bis 269 C erhalten.

Die beiden Acetonitrilfiltrate werden vereinigt, eingedampft und 2 Tage auf etwa 100 C erhitzt. Hierbei werden weitere 5,5 g der Titelverbindung erhalten.

B. 10-Chlor-2-/2- (dimethylamine?) -äthylT-2,7-dihydro-7-methyl-5H-s-triazolo/4,3-d77T,47benzodiaze-pin-3, 6(5H)-dionhydro chiο ri d (1:1)

7,92 g der in Beispiel 1 A. erhaltenen Verbindung werden in 120 ml Tetrahydrofuran suspendiert und unter Rühren tropfenweise mit 7,5 g Thallium(l)-äthoxid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 45 Minuten gerührt und sodann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Diäthyläther aufgeschlärnmt und sodann abfiltriert. Es werden 13>5 g des Thalliumsalzes erhalten.

Eine unter Rückfluß kochende Suspension des Thalliumsalzes in 600 ml Toluol wird mit 1,5 Äquivalenten 2-(Dimethylamine))-äthylchlorid versetzt. Nach 2-stündigem Rückflußkochen"wird

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nochmals die gleiche Menge 2-(Dimethylamine)-äthylchlorid zugegeben, und das Gemisch weitere 5 Stunden unter Rückfluß er-' hitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Abtrennung der Thalliumsalze durch Kieselgur filtriert. Die Kieselgur wird in Benzol aufgeschlämmt und durch frische Kieselgur filtriert. Die beiden Filtrate werden vereinigt und auf eine mit Magnesiumsilikat gefüllte Säule mit den Abmessungen 12 χ 4,5 cm gegeben. Die Säule wird mit etwa 3 Liter Äthylacetat eluiert. Die Eluate werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 7,5 g Produkt. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat und sodann aus Hexan wird die reine Verbindung erhalten.

3j5 g des Produktes.werden in einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther gelöst. Das Methanol wird dabei in solcher Menge verwendet, das gerade eine Lösung erzielt v/irci. Sodann wird die Lösung mit etwas mehr als einem Äquivalent einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, in heißem Methanol gelöst und durch Zusatz von Diäthyläther wieder ausgefällt. Ausbeute 3,6 g der Titelverbindung, die unter vermindertem Druck bei 140 C 15 Stunden getrocknet wird. Das Produkt schmilzt bei 284 bis 285,5°C.

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Beispiel 2 ~~~^

10-Chlor-2-/3-(dimethvlamino)-propYl7-2,7-dihvdro-7-methyl-5H- s-triazolo/4, ~?-<l]/λ ,4/benzodiazepin-5,6(5H)-dion 2,64 g der in Beispiel 1 A. erhaltenen Verbindung werden in 40 ml Dimethylformamid bei 7O⁰C gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 2,49 g Thallium(l)-äthoxid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 45 Minuten gerührt, sodann auf 25°C abgekühlt und mit 200 ml Diäthyläther versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und 4 Stunden unter vermindertem Druck bei 25°C getrocknet. Es werden 4,5 g des Thalliumsalzes erhalten.

Eine unter Rückfluß kochende,Lösung des Thalliumsalzes in 150 ml Toluol v/ird mit 1,5 Äquivalenten 3-(Dimethylamine)-propylchlorid versetzt. Nach 3-stündigem Rückflußkochen v/ird nochmals die gleiche Menge 3-(Dimethylamine)-propylchlorid zugegeben und das Rückflußkochen weitere 5 Stunden fortgesetzt. Danach v/ird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Abtrennung der Thalliumsalze durch Kieselgur filtriert. Die Kieselgur v/ird in Toluol auf geschlämmt und durch frische Kieselgur filtriert. Die beiden Filtrate v/erden vereinigt und auf eine mit Magnesiums'ilikat gefüllte Säule mit den Abmessungen 12 χ 3 cm gegeben. Die Säule wird mit etwa 3 Liter Äthylacetat eluiert. Die Eluate werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 2,6 g'Produkt. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat wird die Titelverbindung erhalten, die 2 Stunden bei 10O⁰C unter vermindertem Druck getrocknet wird. Die Verbindung schmilzt bei 178 bis 179°C.

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Beispiele 3 bis 13

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der in Spalte I aufgeführten Verbindungen, werden die in Spalte II aufgeführten' Verbindungen erhalten.

Beispiel

Spalte I

i-Benzyl-5-chlor-i,3-dihydro-7-(trifluormethyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

5-Chlor-1,3-dihydro-i-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

5-Chlor-7-äthylthio-1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

5-Chlor-1,3-dihydro-1,7-dimethyl~2H-1,4-benzodiazepin-2-on

5-Chlor-1,3-dimethyl-1,3-dihyd.ro-7-(trif luormethyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

8-Brom-5-äthoxy-1,3-dihydro-1-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

1-Benzyl-7-cyano-1,3-dihydro-5-(methylthio)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Spalte II

7-Benzyl-2-/2-(dimethylamino)-äthyl7-2,7-dihydro-10-(triflu'ormethyl)-3H-s-triazolo
/4,3-d7/i,4/benzodiazepin-3,6(5H)-di on-hydrο chiοri d

2-/2- (Dimethylamino) -äthylj⁷-2,7-dihydro-7-methvl-1O_ni-ΐΓο-3Η-8-ΐΓίΒζο1ο/4₉3-d7/i,47 benzodiazepin-3> 6-(5H)-dionhydrοchlorid

2-/2-(Dimethylamino)-äthyl/-1O-äthylthio-2,7-dihydro-7r
methyl-3H-s-triazolo/4,3-d7-/Ϊ,4/benzodiazepin-3> 6(5H)-dion-hydrochlorid

2-/2-(Dimethylamino)-äthyl/-2,7-dihydro-7,1O-dimethyl-3H-s-triazolo/4,3-d7/i, ^benzd*- diazepin-3j6(5H)-dion-hydrochlorid

2-/2-(Dimethylamino)-äthyl/-2,7-dihydro-5,7-dimethyl-10-(trifluormethyl)-3H-s-triazolo/4,3-d7/i,47benzodiazepin-3,6(5H)-dion-hydrochlorid

9-Brom-2-/2-(dimethylamino)-äthyl/-2,7-dihydro-7-phenyl-3H-s-triazolo/4,3-ä/fi>4/benzodiazepin-3,6(5H)-dionhydrochlorid

7-Benzyl-10-cyano-2-/2-(dimethylamino )-äthyl7-2,7-dihydro-3H-s-triazolo/4,3-d7-/Ϊ ,4/benzodiazepin-3,6(5H)- _x dion-hydrochlorid

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Beispiel

10

12

13

Spalte I

i-Benzyl-7-chlor-i,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-5-thion

5-Chlor-7-äthyl-1,3-dihydro-1-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

5-Chlor-1-äthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

5-Chlor-1,3-dihydro-7-(methoxy)-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Spalte II

7-Benzyl-10-chlor-2-/2~(dimethylamino )-äthyl/-2,7-dihydro-3H-s-tria2olo/4.3-d//i,4/Denzodiazepin-3,6(5H)-dion-hydrochlorid.

2-/2- (Diniethylamino) -äthyl7-10-äthyl-2,7-dihydro-7-phenyl-3H-striazolo/4,3~d7/i ,4_/benzodiazepin-3,6(5H)-dion~hydrochlorid

2-/2- (Diniethylamino) -äthylJ-7-äthyl-2,7-dihydro-3H-s-triazolo

%, 3-d//i ,4_7benzodiazepin-3,6-

5H)-dion-hydrochlorid

2-/2- (Dimethylamino) -äthyl7~2,7-dihydro-10-(methoxyl-7-methyl-3H-s-triazolo/4o-d//i ,4_/benzodiazepin-3,6(5H)-dion-hydrochlorid

B e i s ρ i

Gemäß Beispiel 2, jedoch unter geführten Verbindungen, werden Verbindungen erhalten.

Spalte I 3-Aminopropylchlorid

3-(Äthylamino)-propylchlorid.

4-(Diisopropylamino)-butylchlorid

Beispi el

14 e 1 e 14 bis 16

Verwendung der in Spalte I auf-

die in Spalte II aufgeführten

Spalte II

2-/3-(Amino)-propylj-10-chlor-2,7-dihydro-7-methyl-3H-s-triazolo/4.3-dZ/i,4/benzodiazupin-3,6(5H)-dion

10-ChI or- 2-/3- ( äthylamino ) -pro-pyl/-2,7-dihydro-7-methyl-3H-striazolo/?,3-d7/i,4/-benzodiazepin-3,6(5H)-dion .

10-Chlor-2-/4-(diisopropylamino)-butyl/-2,7-dihydro-7-methyl-3H-s-triazolo/4.3-47/Ϊ_}4/benzodiazepin-3,6(5H)-dion.

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Beispiel '17

10-Chlor-2-/3-(dimethylamino)-propvl7-2,7-dih'vdro-3H-s-triazolo/4,3-d7/i,47benzodiazepin-3»6(5H)-dion

A. 7-Benzvl-1O-chlor-2,7-dihydro-3H-s-triazolo/4,3-d7/i,47-benzodiazepin-3,6(5H)-dion

0,10 Mol 1-Benzyl-5,7-dichlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 0,11 Mol Athylcarbazat werden in 400 ml Dimethylformamid 30 Minuten auf 13O⁰C erhitzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

B. 7-Benzyl-10-chlor-2-/3-(dimethylamino)-propyl/-2,7-dihydro-3H-s-triazolo/^, 3~.&//ΐ .,47bGnzodiazepin-3_<6(5H)-dion

0,02 Mol der in Beispiel 1? A erhaltenen Verbindung werden in 100 ml Dimethylformamid bei 70⁰C gelöst, mit 0,02 Mol Thallium (l)-äthoxid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt; Danach wird die Lösung mit 300 ml Diäthyläther verdünnt und die entstandene Fällung des Salzes abfiltriert.

Eine unter Rückfluß kochende Lösung des Thalliumsalzes in 150 ml Toluol wird mit 1,5 Äquivalenten 3-(Dimethylamino)-propylchlorid versetzt. Nach 3-stündigem Rückflußkochen wird nochmals die gleiche Menge 3-(Dimethylamino)-propylchlorid zugegeben und das Gemisch weitere 14 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Abtrennung der Thalliumsalze durch Kieselgur filtriert. Die Kieselgur v;ird in Toluol auf ge schlämmt und nochmals durch frische Kieselgur filtriert. Die beiden Filtrate werden vereinigt und auf eine mit Magnesiumsilikat gefüllte

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Säule mit den Abmessungen 12 χ 3 cm gegeben. Die Säule wird mit etwa 3 Liter Äthylacetat eluiert. Die vereinigten Eluate werden unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.

C. 10-Chlor-2-/3-(dimethvlamino)-propvl7-2,7-dihvdro-3H-s-tria-

zolo/4,3-d7/T,47benzodiazepin-3i6(5H)-dion

0,01 Mol der in Beispiel 17 B. erhaltenen Verbindung werden bei 60⁰C in 300 ml Essigsäure und in Gegenwart von 0,3 g vorreduziertem Raney-Nickel hydriert. Der anfängliche Wasserstoffdruck beträgt 4 at. Die Reduktion wird abgebrochen, nachdem 0,01 Mol Wasserstoff aufgenommen sind. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser digeriert. Die entstandene Titelverbindung wird abfiltriert und getrocknet.

Beispiele 18 bis 20

Gemäß Beispiel 17, jedoch unter Verwendung der in Spalte I aufgeführten Verbindungen und der in Spalte II aufgeführten Verbindungen werden die in Spalte III aufgeführten Verbindungen erhalten.

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Beispiel

18

O CD CD CO -3

20

Spalte I

1-Benzyl-5-chlor-1,3-dihydro-7-(methoxy)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

y-i,3-dihydro-3,7-dimethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

1-3enzyl-5-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaze"Din-2-on

Sualte II

2-Aminoäthylchlorid

3-(Methylamino)-propylchlorid

2-(Isobutylamino) · äthylchlorid

Spalte III

2-/2-(Amino)-äthyi7-2,7-dihydro-10-(methoxy)-3H-s-triazoloZ4,3-d7 /Ϊ,4/benzodiazepin-3,6(5H)-dion

2,7-Dihydro-5,10-dimethyl-2-/B-(methylamino) -propyV^H-s-triazolo/4,3-d7Z3 , Vt^|enzod-i^azePⁱⁿ-3, 6 (5H)-dion

2,7-Dihydro-2-/2-(isobutylamino)-äthyl7-3H-s-triazolo/4,3-ä/ß,4/-benzodiazepin-3,6(5H7~dion

cn ο co cn

Beispiel 21

10-Chlor~2,7-dihydro-2-/3- (isopropvlamino)-propvl7-7-methyl-3H-s-triazolo/4, 3-d7/i , 47"benzodiazepin-3,6(5H)-dion A. 10-Chlor-2,7-dihvdro-2-(3-hvdroxypropvl)-7-methvl-3H-s-

triazolo/4,3-d//i , 4_/benzodiazepin-3,6(5H)-dion 7,92 g der in Beispiel 1 A. hergestellten Verbindung werden in 120 ml Tetrahydrofuran suspendiert und tropfenweise und unter Rühren mit 7,5 g Thallium(I)-äthoxid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 45 Minuten gerührt und sodann abfiltriert. Es werden 13,5 g des Thalliumsalzes erhalten.

Eine unter Rückfluß kochende Suspension von 3 g des Thalliumsal zes in Toluol wird unter Rühren mit 3 ml i-Ghlor-3-hydroxypro-. pan versetzt. Nach 72-stündigem Rückflußkochen werden weitere 3 ml 1-Chlor-3-hydroxypropan zugegeben, und das Gemisch wird weitere 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Abtrennung der Thalliumsalze durch Kieselgur filtriert. Die Kieselgur wird in Toluol aufgeschlämmt und durch frische Kieselgur filtriert. Die beiden Filtrate v/erden vereinigt und auf eine mit Magnesiumsilikat gefüllte Säule mit den Abmessungen 12 χ 3 cm gegeben. Die Säule wird mit etwa 3 Liter Äthylacetat eluiert. Die JEluate werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es ' werden 1,3 g eines Produkts erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat und 2-stündigem Trocknen bei 100⁰C unter vermin

dertem Druck wird die Titelverbindung vom F. 171 bis 172° erhalten.

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B. 10-Chlor-2.7-dihvdro-7-methvl-2-/5-(p-toluolsulfonvloxv)-propyl7-3H-s-triazolo/^·, 3-d7/i _T 47ben2pdia2epin-3_f 6(5H)-dion'

1,0g der in Beispiel 21 A. erhaltenen Verbindung und 0,20 Mol p-Toluolsulfonylchlorid werden in 150 ml 'Pyridin eingetragen. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 5⁰C gerührt und sodann in 700 ml Wasser eingegossen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, der Filterrückstand mit frischem Wasser gewaschen und 24 Stunden bei 25⁰C unter vermindertem Druck getrocknet, Es wird die Titelverbindung erhalten.

C. 10-Chlor-2,7-dihvdro-2-/3-(isopropylamirio)-OroPYl7-7-methvl- 3H-s-triazolo/4, p-ü/^jljjOenzpdi&zeOin-pj, 6 ( 5H) - dion

0,05 Mol der in:Beispiel 17 B. erhaltenen Verbindung und 0,1 Mol Isoprcpylamin v/erden in 600 ml Toluol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch, auf 25°C abgekühlt und die entstandene Fällung abfiltriert. Das Produkt wird aus dem Toliiölfiltrat mit lOprozentiger Sal2säure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird mit lOprozentiger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Die Kristalle werden 3 Stunden bei' 40⁰C unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird die Titelverbindung erhaltene

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Beispiel 22

1O-Chlor-2,7-dihvdro-7-methyl-2-Z2-(1-piperidinyl)-äthyl7-5H-s-triazolo/4,5-d7Zi^/benzodiazepine,6(5H)-dion

A. 1O-Chlor-2,7-dihydro-7-methvl-3H-s-triazolo^,3-d7Zi ,47-benzodiazepin-3,6(5H)-dion

Die Verbindung wird gemäß Beispiel 1 A. hergestellt. F. 268 bis 269⁰C

B. 10-Chlor-2,7-dihvdro-7-methvl-·2-/2-^ (1 ~piperidinyl)-äthyl7-3H-s-triazolo/4,3-,d7Zi .^/beng.odiazepin-g, 6(5H)"d.ion

7,92 g der in Beispiel 22 A.erhaltenen Verbindung v/erden in 120 jux Tetrahydrofuran suspendiert und tropfenweise und unter Rühren mit 7,5 g Thallium(I)-äthoxid versetzt, lisch beendeter Zugabe v^ird das Gemisch weitere 45 Minuten gerührt und sodann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Diäthyläther aufgeschlämmt und abfiltriert. Ausbeute 13,5 g des Thalliumsalzes.

Eine unter Rückfluß kochende Suspension des Thalliunisalzes in 600 ml Toluol wird mit 1,5 Äquivalenten 2-(i-Piperidinyl)-äthylChlorid versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird nochmals'die gleiche Menge 2-(1-Piperidinyl)-äthylchlorid zugegeben und das Gemisch v/eitere 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Abtrennimg der Thalliumsalze durch Kieselgur filtriert. Die Kieselgur wird in Benzol aufgeschlämmt und durch frische Kieselgur filtriert. Die beiden Filtrate werden vereinigt und auf eine mit Magnesiumsilikat gefüllte Säule mit den Abmessungen 12 χ 4,5 cm gegeben: Die

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Säule wird mit etwa 3 Liter Äthylacetat eluiert. Die Eluate
werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Beispiel 23

10-Chlor-2,7-dihvdro-7-methvl-'2-/3- (1-piperidinvl) -propyl7-5H- s-triazoloZA-, 3-d7Zi , 47benzodiazepin--3? 6,(,5H)-d.ion
2,64 g der in Beispiel 22 A. erhaltenen Verbindung werden in
40 ml Dimethylformamid bei 70⁰G gelöst und tropfenweise und
unter Rühren mit 2,49 g Thallium(I)-äthoxid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 45 Minuten gerührt,
sodann auf 25⁰C abgekühlt und mit 200 ml Diäthylät-her versetzt. Die entstandene .Fällung wird abfiltriert und 4 Stunden bei
25⁰C unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 4,5 g des
'Thalliumsalzes.

Eine unter Rückfluß kochende Lösung des Thalliumsalzes in
150 ml Toluol wird mit 1,5 Äquivalenten 3-(1-Piperidinyl)-propylChlorid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird nochmals die gleiche Menge 3-(1-Piperidinyl)-propylchlorid zugegeben und das Gemisch weitere 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Abtrennung der'Thalliumsalze durch Kieselgur filtriert. Die Kieselgur wird in Toluol aufgeschlämmt
und durch frische Kieselgur filtriert. Die beiden Filtrate werden vereinigt und auf eine mit Magnesiumsilikat gefüllte Säule mit den Abmessungen 12 χ 3 cm gegeben. 'Die Säule wird mit etwa 3 Liter Äthylacetat eluiert. Die Eluate werden vereinigt und

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unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Beispiele 24 bis 34

Gemäß Beispiel 22, jedoch unter Verwendung der in Spalte I aufgeführten Verbindungen, werden die in Spalte II aufgeführten Verbindungen erhalten.

Spalte I Spalte II

Beispi el

i-Benzyl-5-chlor-i,3-di- 7-Benzyl-2,7-dihydro-2-/2-(1-hydro-7-(trifluormethyl)-piperidinyl)-äthylj-10-(tri-

fluormethyl)-3H-s-triazolo /4,3-&7J3 j 4ybenzodiazepin-3,6(5H)-dion

2,7-Dihydro-7-methyl-10-nitro-2-/2-(1-piperidinyl)-äthyl7-3H~s-triazolo/4,3-47/Vt/-benzodiazepin~3₅ 6(5Hj-dion

10-Äthylthio-2,7-dihydro-7-methyl-2-/2-(1-piperidinyl)-äthyl/-3H~s-triazolo/5-, 3-d/-/ΐ ,4_/benzodiazepin-3,6(5H)- ^ dion

2H-1,4-benzodiazepin-2-on

5-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on -

5-Chlor-7-äthylthio-1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

5-Chlor-1,3-dihydro-1,7-

2,7-/

^-uiixui- ι,j—u.-L±AyvzA w— ι j ί — c-, ι —j-ii.ii.y'u.j.\j— ffiU—dimethyl—2— dimethyl-2H-1,4-benzodia- /β-(1-piperidinyl)-äthyl/-3H-zepin-2-on s-träazolo/%,3-d7/3,4_7benzo-

diazepin-3,6(5H)-dion

5-Chlor-1,3-dim9thyl-1,3- Z₁ 7-Dihydro-5,7-dimethyi_T2-dihydro-7-(trifluorme-/2-(1-piperidinyl)-äthyl/-10-

thyl )-2H-1,4-benzodiaze- (trif luormethyl)-3H-s-triazolo

y pin-2-on

8-Brom-5-äthoxy-1,3-dihydro-1-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Ih»3-d7/i, 4/benzodiazepin-3,6(5H)-dion

9-Brom-2,7-dihydro-2-/2-(1-piperidinyl ) -äthylLZ-Z-phenyl-SH-s-triazolo/4,3-d//i, V/benzodiazepin-3j 6(5HJ-dion

1-Benzyl-7-cyano-1,3-di- 7-Benzyl-1O-cyano-2.7-dihydrohydro-5-(methylthio)-2H-2-/2-(1-piperidinyli-äthvl/-1,4-benzodiazepin-2-on 3H~s-triazolo/4,3-d//i,4/ben-

zodiazepin-r3,6 (5H)-dion

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Beispiel

Spalte I

1-Benzyl-7-chlor-i,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-5-thion

y-i ,3-di hydro-1-phenyl-2H-1,4-.benzodiazepin-2-on

5-Chlor-1-äthyl-1,3-dihydro~2H-1,4-benzodiazepin-2-on

5-Chlor-1,3-dihydro-7-(methoxy)-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Spalte II

7-Benzyl-1O-chlor-2.7-dihydro-2-/2-(1 -piperidinylj-äthyl/-3H-s-triazolo/4,3-dy/i,4/benzodiazepin-3,6(5H)-dion

1O-Äthyl-2,7-dihydro-2-/2-(1-piperidinyl)~äthyl7-7-phenyl-3H-s-triazoio/4, 3-d//i ,4/benzodiazepin-3,6(5H)-dion

7-lthyl-2,7-dihydro-2-/2-(1-piperidinyl)-äthyl/-3H-s-triazolo/4.3-uJ3,4/benzodiazepin-3,6(5H)-dion

2,7-Dihydro-10-(methoxy)-7-•methyl-2-/2-(1-piperidinyl^ äthy\i7-3H-s-triazolo/4._ 3-d/ /Ϊ", 4/bensodiazepin-3, "' dion.

Beispiele 35 bis 37

Gemäß Beispiel 23» jedoch unter Verwendung der in Spalte I aufgeführten Verbindungen, werden die in Spalte II aufgeführten Verbindungen erhalten.

Spalte I
3-(1-Pyrrolidinyl)-proBeispiel

Spalte II

y
pylchlorid

3-(3-0xazolidinyl)-propylchlorid

4-(1-Imidazolidinyl)-butylchlorid

1O-Chlor-2,7-dihydro-7-methyl-2-/3-(1-pyrrolidinyl)-propyl/-3H-s-triazolo/4.3-d7/i,47benzodiazepin-3,6(5H)-dion

1O-Chlor-2,7~dihydro-7-methyl-

diazepin-3,6(5H)-dion

1O-Chlor-2,7-dihydro-7-methyl-2-/4-(1-imidazolidinyl)-butyl7-3Η-3-ΐΓΐ3ζο1ο/4.3-<ΐ7/ϊ ,47benzodiazepin-3,6(5H)-dion.

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Beispiel 38

10-Chlor-2,7-dihvdro-2-/r3-(1-piperidinvl)-propvl7-3H-s~triazo Io /4,3-d/ 'ß ^benzodiazepine,6(5H)-dion

A. 7-BBnZyI-IO-ChIOr^,7-dihydro-3H-s-triazolo/4,3~d7/i,47ben zodiazepin-3,6(5H)-dion

0,10 MoI 1-Benzyl-5,7-dichlor-1,3-dihydro-2H-1,4-'benzodiazepin-2-on und 0,11 Mol Äthylcarbazat werden in 400 ml Dimethyl formamid 30 Minuten auf 130⁰C erhitzt. Es wird die Titelverbinduiig erhalten.

B. 7-Benzyl~1O-chlor-2,7-dihydro-2-Z3-(i-piperidinyl)-propyl/

Zi ,4,7benzodiazepin~3_t6-(5H)-dion

0,02 Mol der in Beispiel 38 A. erhaltenen Verbindung werden bei 70°C in 100 ml Dimethylformamid gelöst, mit 0,02 Mol Thalliuni(l)-äthoxid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Lösung mit 300 ml Diäthyläther verdünnt und die entstandene Fällung des Salzes abfiltriert.

Eine unter Rückfluß kochende Lösung des Thalliumsalzes in 150 ml Toluol wird mit 1,5 Äquivalenten 3-(i-Piperidinyl)-propylchlorid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird nochmals die gleiche Menge 3-(1-Piperidinyl)-propylchlorid zugegeben und das Gemisch weitere 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird.das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Abtrennung der Thalliumsalze durch Kieselgur filtriert. Die Kieselgur wird in Toluol aufgeschlämmt und durch frische Kieselgur filtriert. Die beiden Filtrate werden vereinigt und auf eine mit Magnesiumsilikat gefüllte Säule mit den .Abmessungen 12 χ 3 cm gegeben. Die

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-24- 25085A1 ~*

C 10-Chlor~2,7-dihvdro-2-/5-(1-T3iperidinyl)-propvl7-3H-s-

triazolo/4,3-d7/i,47benzodiaze-pin-3»6(5H)-dion 0,01 Mol der in Beispiel 38 B. erhaltenen Verbindung werden bei 60⁰C in 300 ml Essigsäure In Gegenwart von 0,3 g vorreduziertem Raney-Nickel hydriert. Der anfängliche Wasserstoffdruck beträgt 4 at. Die Reduktion wird abgebrochen, sobald 0,01 Mol Viasserstoff aufgenommen sind. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser digeriert. Die entstandene Titelverbindung wird abfiltriert und getrocknet.

Beispiele 39 bis 41

Gemäß Beispiel 38» jedoch unter Verwendung der in Spalte I und II aufgeführten Verbindungen werden die in Spalte III aufgeführten Verbindungen erhalten.

J 509837/0943

σι ο co

Beispiel

39

40

41

Spalte I

1-Benzyl-5-chlor-1,3-dihydro-7-(methoxy)-2H-1,4-benzodiazepin-2~on

1-Benzyl-5-chlor-1,3-dihydror3,7-dimethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

1-Benzyl-5-chl9r-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

5υalte II

2-(4-Morpholinyl)>
äthylchlorid

3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propylchlorid

2-(4-Methyl-1-piperidinyl)-äthylchlorid

Spalte III

2,7-Dihydro-2-/2-(4-morpholinyl)-äthyl7-1O-(methoxy)-3H-s-triazolo

dion

2,7-Dihydro-5,1O-dimethyl-2-/3-_
(4-methyl-1-piperazinvl^l)-propy3_ll7-3H- s-triazolo/4 ₁3-dJJÄ, 4/b.enzodiazepin-3,6(5H)~dion·

2,7-Dihydro-2-/2-(4-methyl-1-piperidinyl)-äthyl7-3H-s-triazolo^, 3-d/Zi ,4/ benzodiazepin-3,6(5H)-dion

CD CX)

Beispiel 42

10-Chlor-2,7-dihvaro-7-methvl-2-Z3-(1-piperazinyl)-propvl7-5H-s-triazolo/4,3-d7/-1 , ^/benzodiazepine, 6(5H)-dion

A. 10-Chlor-2,7-dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-7-methyl-3H-striazole»,/4,3-ά7Ζΐ ^/benzodiazepine, 6(5H)-dion

7,92 g der in Beispiel 22 A. hergestellten Verbindung werden in 120 ml Tetrahydrofuran suspendiert und tropfenweise und unter Rühren mit 7,5 g Thallium(l)-äthoxid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 45 Minuten gerührt. Sodann wird das Thalliumsalz abfiltriert.

Eine unter Rückfluß kochende Suspension von 3 g des Thallium- · salzes in Toluol wird unter Rühren mit 3 ml 1-Chlor-3~hydroxypropan versetzt. Nach 72-stündigem Rückflußkochen werden weitere 3 ml 1-Chlor-3-hydroxypropan zugegeben, und das Gemisch wird weitere 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Abtrennung der Thalliumsalze durch Kieselgur filtriert. Die Kieselgur wird in Toluol aufgeschlämmt und durch frische Kieselgur filtriert. Die beiden Filtrate werden vereinigt und auf eine mit Magnesiumsilikat gefüllte Säule mit den Abmessungen 12 χ 3 cm gegeben. Die Säule wird mit etwa 3 Liter Äthylacetat eluiert. Die Eluate werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

B. 10-Chlor-2,7-dihydro-7-methyl-2-/3-(p-toluolsulfonyloxy)-propyl7-3H-s-triazolo _i /4,3-<l7Zi_>4^benzodiazepin-3,6(5H)-dion

1,0 Mol der in Beispiel 42 A.. erhaltenen Verbindung und 0,20 Mol

_] 509837/0943

p-ToluolsulfonylChlorid werden in 150 ml Pyridin 24 Stunden bei 5°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 700 ml Wasser eingegossen und die entstandene Fällung abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit frischem Was-ser auf geschlämmt, abfiltriert und 24 Stunden bei 25⁰C unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

C. 10-Chlor-2,7-dihvdro-7-methvl-2-Z3-(i-T3iperazinvl)-propvl7-

,47benzodiazepin-5> 6(5H)-dion

0,05 Mol der in Beispiel 42 B. erhaltenen Verbindung und 0,1 Mol Piperazin werden in 600 ml Toluol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 25°C abgekühlt und die entstandene Fällung abfiltriert. Die Toluollösung wird mit lOprozentiger Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird mit lOprozentiger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Äthanol ' umkristallisiert und 3 Stunden bei 40⁰C getrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

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Claims

Patentansprüche

,47"benzodiazepin-3,6-dione der allgemeinen Formel I

(CH ) -R, 2 η 3

in der R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom oder einen Alkylroat, R eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel

^CH₂-(CH,)

bedeutet, in der A die Gruppe CH-Q, ein Sauerstoffatom, oder die Gruppe N-Q darstellt, Q ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Phenylgruppe "bedeutet und m den Wert 0 oder 1 hat, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Cyan- oder Trifluormethylgruppe, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest bedeutet und η den Wert 2, 3 oder 4 hat, und wobei sämtliche Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und ihre Salze mit Säuren.

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2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R-. eine Aminogruppe bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R_v eine Alkylaminogruppe bedeutet.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der IU eine Dialkylaminogruppe bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R- eine Gruppe der allgemeinen Formel

/CH₂(CH₂)^

-na

^^CH2-^CH2 bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ einen Alkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet .

7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Wasserstoff atom bedeutet.

8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ ein V7ass er stoff atom bedeutet.

9. 10-Chlor-2-/2- (dimethylamino) -äthyl7-2,7-dihydro-7-methyl^- 3H-s-triazolo/Ä·, 3-47ΖΪ ,4/benzodiazepin-3,6(5H)dion-hydrochlorid.

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10. 10-Chlor-2-/3-(diraethylamino)-propyl7-2,7-dihydro-7-methyl-3H-s-triazolo₁₍/i, 3-d/Z3 ,4_7benzodiazepi'n-3, 6(5H)-dion.

11. Verbindungen der allgemeinen Formel 'IV

(IV)

in der R^ einen Alkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Cyan- oder Trifluormethylgruppe, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest bedeutet, und
sämtliche Alkylreste 1 bis 4 Kohienstoffatome enthalten.

12. Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

in der R^ einen Alkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe,· R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom,· eine Nitro-., Cyan- oder Trifluormethylgruppe, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest bedeutet, η den f

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Wert 2, 3 oder 4 hat und sämtliche Alkylreste 1 Ms 4 Kohlenstoff atome enthalten.

13. 1O-Chlor-2,7-dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-7-methyl-3H-striaz6lo/4j3-d//i ,4_7benzodiazepin-3,6(5H)dion.

14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

in der R₁ einen Alkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt und Rp und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Base behandelt, und das erhaltene Anion der allgemeinen Formel V

(V)

θ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII-a

Rf ΓΊΤ ¹^ V /tttt _ \

₇lUn_o) Λ - Ivll-aj

in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Alkylsulfonat- oder Arylsulfonatrest darstellt und R^ und η die in Anspruch 1

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angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der R^ einen Alkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der 'R^ die Benzylgruppe darstellt, zur Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert, in der R^ ein Wasserstoffatom darstellt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.

15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anion der allgemeinen Forwel V

(V)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII-b

H0-(CH₂)_n-Z (VII-b)

in der Z und η die in Anspruch 14 angegebene Bedeutung haben, umsetzt, in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIII

ι¹

-n-^~ (viii)

(CH₂)_n-OH

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die Hydroxylgruppe in eine leicht austretende Gruppe (leavinggroup) überführt und das erhaltene Zwischenprodukt mit Ammoniak, einem Alkylamin, Dialkylamin oder einem Amin der allgemeinen Formel

^CH(CH₂

2.

_HN

CH-, CH

behandelt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Benzylgruppe darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert, in der FLj ein Wasserstoffatom darstellt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.

16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzodiazepin der allge meinen Formel II

(II)

^R5

in der R^ einen Alkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe und R^ ein Halogenatom, eine Sulfhydryl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder. Phenylalkylthiogruppe darstellt und R₂ und R^ die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung haben, mit einem Kohlensäurealkylesterhydrazid der allgemeinen Formel

H₂N-NH-C-OZ

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in der Z einen Alkylrest bedeutet, kondensiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III

(III)

HN-N-C-OZ

H Il O

erhitzt.

17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anion der allgemeinen Formel V

(V)

in der FL, Rp und FL die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII-b

H0-(CH₂)_n-X · (VII-b)

in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Alkylsulfonat- oder Arylsulfonatrest darstellt und η den Weit 2, 3 oder 4 hat, umsetzt.

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• -35-

18. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.

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