DE2456603A1 - Fluessige zusammensetzungen fuer das szintillationszaehlverfahren - Google Patents
Fluessige zusammensetzungen fuer das szintillationszaehlverfahrenInfo
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Description
NEW ENGLAND NUCLEAR CORPORATION
575 Albany Street
Boston, Massachusetts 02118/V.St.A.
Flüssige Zusammensetzungen für das Szintillationszählverfahren
Wenn ein geladenes atomares oder nukleares Teilchen durch Materie tritt, gibt es seine Energie zur Ionisierung und'Erregung
der Moleküle des Materials ab. Diese Ionisierung und/oder Erregung bildet die Grundlage für die meisten Geräte, welche
für den Nachweis und die Messung solcher Teilchen verwendet werden. Ähnliche Geräte werden auch zum Nachweis von ungeladenen
Strahlungen verwendet, welche sekundär während ihres Durchgangs durch die Materie geladene Teilchen erzeugen.
Röntgenstrahlen, Gammastrahlen und Neutronen sind Beispiele für ungeladene Strahlungen. Die verschiedenen Typen von Geräten
zur Feststellung von Strahlung können in drei Kategorien unterteilt werden: Dosimeter, Geräte zur Sichtbarmachung
einer Spur und Zähler, z.B. Szintillationszähler.
Dr.Hä/Mk
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In Szintillationszähler! wird die in einem geeigneten Feststoff,
einer Flüssigkeit oder einem Gas durch energiereiche, geladene oder ungeladene Teilchen erzeugte Floureszenzemission
von einer oder mehreren Photovervielfacherröhren oder anderen lichtempfindlichen Vorrichtungen festgestellt.
Strahlungen und Teilchen, zu deren Feststellung Szintillationszähler verwendet werden, sind z.B. Neutronen, Röntgenstrahlen,
Gammastrahlen, Elektronen (ß-Strahlen), Positronen, Protonen, Deuteronen, Tritonen, Alphateilchen, Spaltprodukte, Mesonen
und andere Kernteilchen. Der Szintillationsyorgang ist die Umwandlung von zur Ionisierung und Erregung einer Substanz
abgegebener Energie in Fluoreszenzemission. Eine Substanz, welche diese gesamte Umwandlung ergibt, wird ein Szintillator
genannt und kann sich in jedem Aggregatzustand befinden, d.h. im Zustand eines Feststoffs, einer Flüssigkeit oder
eines Gases.
Sowohl organische als auch anorganische Stoffe wurden als
Szintillatoren in Szintillationszähler!! verwendet. Die frühesten Szintillatoren waren anorganische Stoffe, z.B.
Willemit, Barium-Platincyanid, brauner Diamant und Zinksulfid.
Ein primärer Nachteil der anorganischen Stoffe beruht darin, daß sie nur als kleine Kristalle und Kristallpulver
zur Verfügung stehen und so als multikristalline Schirme verwendet werden müssen, die für ihre eigene
Lumineszenz in Dicken von über etwa 0,1 mm undurchlässig sind. Ferner können sie infolge ihrer allgemeinen Unlöslichkeit
nicht in Form von Lösungen verwendet werden.
Viele neue organische Stoffe wurden auf ihre Verwendung als Szintillatoren in Szintillationszählern getestet. Eine der
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bedeutensten Verbesserungen besteht in der Feststellung, daß organische Szintillatorlösungen an Stelle von Feststoffen
verwendet werden können, so daß keine grossen, reinen, kristallinen Blöcke mehr nötig sind. Ferner wurde gefunden,
daß der Szintillatorlösung oder dem "Cocktail" zur Messung eine zu testende Substanz, z.B. ein mit radio-
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aktivem Material, z.B. C , markierter Stoff, direkt zugesetzt werden kann.
In den letzten Jahren wurde die Flüssigkeits-Szintillationszählung
eine sehr populäre Methode zur Messung energiearmer beta-Strahler, z.B.1 C,^S und ^H (Tritium). Flüssigkeits-Szintillationszählung
(FSZ) erfolgt in der Regel durch Vereinigen, Lösen, Dispergieren oder Löslichmachen einer
zu analysierenden radioaktiven Probe in einem flüssigen Szintillator unter Bildung einer Zählprobe. Jeder radioaktive
Zerfall kann zur Erzeugung eines Lichtpulses iühren und
diese werden dann in einer geeigneten Einrichtung, wie
Vorstehend erwähnt, gezählt. Ein Maß für den Erfolg der Analyse ist die Fähigkeit, die gleiche Anzahl Zählungen
pro Zeiteinheit von einer gegebenen Probe über eine bestimmte Zeit hinweg zu erhalten, wobei man selbstverständlich den
natürlichen radioaktiven Zerfall des Materials vor sich gehen läßt. Ein Maß für die Empfindlichkeit und die Brauchbarkeit
der Analyse ist die sogenannte "Zähleffektivität11
die allgemein wie folgt definiert wird:
.beobachtete Zählungen pro Zeiteinheit χ 100
■ ^tatsächliche Zerfallsvorgänge pro Zeiteinheit
Die üblichen Bestandteile eines flüssigen Szintillators
sind das Lösungsmittel und ein oder mehrere Fluore (fluoreszierende Stoffe, Phosphore). Das Lösungsmittel ist in der
Regel eine aromatische Flüssigkeit, z.B. ein Alkylbenzol.
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Sein Zweck besteht darin, die durch die radiaktoven Zerfallsvorgänge
erzeugte Erregungsenergie zu absorbieren und auf
den Fluor zu übertragen. Der Fluor (der manchmal auch als Szintillatorgelöstes bezeichnet wird) wandelt die übertragene
Energie in elektromagnetische Strahlung um. Wenn ein Fluor diese Strahlung bzw. Fluoreszenzlicht bei den Wellenlängen
der größten Empfindlichkeit der zur Verfügung stehenden Lichtmeßvorrichtung nioht erzeugt, kann ein zweiter Fluor
(der manchmal als Wellenlängenumsetzer oder sekundäres Szintillatorgelöstes bezeichnet wird) zugesetzt werden.
Dieser absorbiert das Licht von dem ersten oder primären Fluor und sendet es mit längeren Wellenlängen wieder aus,
die dann der Empfindlichkeit der Lichtmessvorrichtung angepaßt sein sollen, was zu einer höheren Zähleffektivität führt.
Einer der Hauptnachteile der üblichen aromatischen Lösungsmittel besteht jedoch darin, daß sie nicht das Zählen von
wässrigen Proben in homogenen Medien zulassen. Die meisten biologisch interessanten und viele für Umweltfragen interessante
Proben sind wässrig und enthalten Salze, Proteine und/oder Saccharide. Wenn solche Proben einem flüssigen Szintillator
zugegeben werden, der überwiegend aus einem aromatischen Lösungsmittel besteht, bildet sich in dem Behälter für die
Probe eine nicht-mischbare Schicht aus, die eine genaue oder eine reproduzierbare Bestimmung der radioaktiven Zerfallsvorgänge verhindert. Der mittlere Wegstreckenbereich eines
bei einer Tritiumzersetzung erzeugten beta-Teilchens beträgt etwa 1,2 Mikron in Wasser und die mittlere Wegstrecke des
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aus einer C-Zersetzung herrührenden beta-Teilchens beträgt etwa 12 Mikron. Wenn das Teilchen das aromatische Lösungsmittel nicht innerhalb eines so kleinen Abstands von seinem Entstehungspunkt in der wässrigen Phase erreichen kann, resultiert aus der Zersetzung keine Szintillation oder Zählung.
aus einer C-Zersetzung herrührenden beta-Teilchens beträgt etwa 12 Mikron. Wenn das Teilchen das aromatische Lösungsmittel nicht innerhalb eines so kleinen Abstands von seinem Entstehungspunkt in der wässrigen Phase erreichen kann, resultiert aus der Zersetzung keine Szintillation oder Zählung.
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Um dies zu umgehen wurden zwei Methoden entwickelt. Die eine bestand in der Verwendung von zusätzlichen Lösungsmitteln,
z.B. Methanol oder Dioxan, die sowohl mit Wasser als auch mit aromatischen Lösungsmitteln mischbar sind. Das ermöglichte
eine genauere Zählung wässriger Proben in homogener Lösung, vorausgesetzt, daß die Proben klein genug und sehr
verdünnt waren. Diese Systeme mit mehreren Lösungsmitteln besitzen jedoch eine Anzahl von Nachteilen, einschließlich
(a) daß die Menge der behandelbaren Probe begrenzt ist;
(b) daß das Salz, Protein, Saccharid oder andere interessierende wasserlösliche Bestandteile nur in ganz begrenzten
Konzentrationsbereichen zugegen sein können; (c) daß das typische zugesetzte Lösungsmittel entflammbar und flüchtig
ist und (d) daß das typische zugesetzte Lösungsmittel und insbesondere p-Dioxan flüchtig ist und seine Dämpfe giftig
sind. Die zweite versuchte Methode bestand in der Verwendung von oberflächenaktiven Stoffen und Emulgiermitteln,
so daß die wässrige Probe in dem für die Zählung verwendeten Behälter tatsächlich entweder in Form einer kolloidalen
Lösung oder in Form einer echten Dispersion oder Emulsion einer Vielzahl geeignet kleiner Zellen, vorlag. So wurden
zur Messung wässriger Proben verbreitet Zusammensetzungen akzeptiert, die aus Fluoren, Alkylbenzollösungsmitteln und
aethoxilierten Alkylphenoldetergentien, z.B. den von Rohm
& Haas erhältlichen vom Tritontyp, bestanden. Ihre Nachteile sind unter anderem Begrenzungen in Bezug auf die
in den Cocktail einbringbare Menge der wässrigen Probe und schwer vorhersagbare Temperatureinflüsse auf die Löslichkeit
oder die Dispergierbarkeit der Probe. Verwiesen wird auf D.I. Chapman and J. Marcroft, 22 Int. J.Appl.
Radlaf. Isotopes 371 (1971). Ein weiterer Nachteil besteht in dem schwer vorhersehbaren Einfluß der Zeit auf die
Stabilität der Probe. Ein weiteres Problem ist der Einfluß der Art und Weise der Herstellung auf die Zähleffektivität.
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Bei Chapman et al und anderen wurde festgestellt, daß für reproduzierbare Ergebnisse die Probe und der vorstehend
beschriebene Szintillator auf 400C erwärmt, gründlich gemischt
und dann ohne weiteres Mischen langsam abgekühlt werden müssen. Diese Art von System wird vieler Orts beschrieben,
z.B. in der US-PS 3 573 218 und in dem Artikel von R.I. Lieberman und A.A.Moghissi, 21 Int.J.April.Radiat.
Isotopes 319 (1970) sowie in den darin angezogenen Literaturstellen. Bei all den beschriebenen Beispielen dieses Systems
variiert die Kapzität der Probe stark mit der Temperatur und in störender Weise auch mit der Zeit.
Ein weiteres Problem bei bekannten^Emulgiermittel enthaltenden
Cocktails, wie sie in der Literatur beschrieben oder auf dem Markt sind, ist deren Neigung, falsche Zählungen infolge
von Phosphoreszenz zu ergeben, wenn die Zählprobe im Tageslicht oder unter Fluoreszenzlicht hergestellt
wird. Das ist wahrscheinlich auf Verunreinigungen in den Emulgiermitteln zurückzuführen. Es bedarf langer und störender
Wartezeiten, bevor das Zählen begonnen wird.
Von den analythischen Systemen, bei denen eine Szintillationszählung
wässriger Proben zur Anwendung kommt, ist die Löslichkeit der Probe in dem Szintillationscocktail für diejenigen
am wichtigsten, die als Radioimmunprüfmethoden eingestuft werden können, z.B. die Methoden, wie sie ausführlicher
in D.S. Skelley et al., "Radioimmunoassay", 19 Clinical Chemistry 146 (1973) beschrieben sind. Die Radioimmunprüfung
(Radioimmunoassay) ist eine derzeitig unübertroffene Methode zur Ultramikroanalyse von Komponenten
biologischer Stoffe. In der Regel umfaßt sie die Analyse eines Serums, das Antikörper oder ein anderes Material
mit chemisch spezifischen Bindungsstellen enthält, mit einem radioaktiv-markiert en Antigen oder einer anderen Flüssigkeit,,
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die von den Bindungsstellen des zu analysierenden Materials
gebunden werden. Die Mischung wird so lange gealtert oder "inkubiert" daß diese Bindung eintreten kann und das überschüssige
Antigen oder die überschüssige Flüssigkeit wird von dem zu analysierenden Material abgetrennt. Dieses Material
wird zu einem Szintillationscocktail gemischt und der Szintillationszählung unterworfen. Ein Vergleich des Zählergebnisses
mit geeigneten Kontrollen oder Standardmischungen ermöglicht eine genaue Bestimmung sehr kleiner Stoffmengen in biologischen
Proben. Zum Beispiel können winzige Mengen menschliches Plasma, Urin oder Serum unter Anwendung von Radioimmunprüf
methoden auf Anteile an Digoxin, Digitoxin, Angiotensin, Steroide und viele andere Stoffe getestet werden.
Eine große Anzahl von Ausrüstungen für Radiοimmunprüfungen
für solche Materialien sind im Handel zu haben, z.B. die Digoxin [ h] Radioimmunprüfausrüstung von der New England
125 Nuclear Corp., die Schwarz/Mann Angiotensin- J-Ausrüstung,
die von der Schwarz/Mann Abteilung von Becton Dickinson Corporation hergestellt wird und NEN General Steroids Pak,
ebenfalls von der New England Nuclear Corp, Für den Fachmann
bedeutet der Ausdruck "Radioimmunoassay" (nachstehend RIA)
keine Beschränkung auf Antikörper und Antigene umfassende Analysen, vielmehr schließt dieser Ausdruck ganz allgemein
konkurrierende Bindungsprozesse ein, einschließlich der von Skelley et al., supra als "konkurrierende.Proteinbindungsanalyse"
bezeichneten usw.
RIA bildet den größten Prüfstein für Szintillationsdetergentien oder -emulgiermittel, da RIA-Proben eine oder mehrere
Substanzen enthalten, die mit den bekannten flüssigen Szintillatoren nicht-homogene Lösungen ergeben; es sind
dies anorganische Phosphate oder andere Salze oder Puffer,
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menschliches Serum oder Rinderserumalbumin. Insbesondere
bilden flüssige Szintillatoren, die 25 bis 50 Vol.-96
aethoxilierte Nony!phenole, wozu die Emulgiermittel vom
iritontyp gehören, enthalten, keine homogenen Lösungen Oder noch nicht einmal gleichmässige Mikroemulsionen mit
normalen Gehalten RIA-Proben. Stattdessen erscheint ein bis zu 3 mm hohes Sediment, wenn 1 bis 2 ecm üblicher RIA-Proben
zu typischen Mengen, z.B. 10 bis 15 ecm, flüssiger Szintillatorcocktail zugegeben werden, die Alkylphenolderivate
und andere Arten von Elmugiermitteln enthalten. Manchmal bilden sich völlig getrennte flüssige Phasen
aus und/oder kristalline Feststoffe fallen aus, was die bisherigen FSZ-Methoden für das Zählen von RIA-Proben ungeeignet
macht oder mit zweifelhafter Genauigkeit behaftet. Ein weiteres Problem bei den1 bekannte Emulgiermittel enthaltenden
Cocktails besteht in der Bestimmung der Zähleffektivität auf automatischer Basis, was insbesondere dann
wünschenswert ist, wenn eine große Anzahl von RIA-Proben gezählt werden soll. Die Verwendung der automatischen
äusseren Standardvorrichtungen, die in viele technische
Fiüssigkeitsszintillationszähler eingebaut sind, ist dann ungenau, wenn diese emulgiermittelhaltigen Cocktails
bei nicht genau vorhersagbaren Gehalten an wässriger Probe Verwendet werden. Diese Probleme treten oft erst auf, nachdem
die Zählprobe mehrere Stunden stand und oft nur, wenn die Zähltemperatür von der Herstellungstemperatur abweicht.
AUs vorstehendem ergibt sich, daß viele Schwierigkeiten
bezüglich der bekannten wässrigen Szintillationscocktails existierten und daß diese Schwierigkeiten größer wurden
und noch weitere entstanden, wenn man versuchte, bekannte Szintillationscocktailzusammensetzungen für komplexe wässrige
Proben zu verwenden, wie sie bei der RIA-Analyse erhalten
werden.
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Eine Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung verbesserter
flüssiger Szintillatoren für die Szintillationszählung, welche die Messung von Zählproben mit einem verhältnismässig grossen
Wasseranteil mit grösserer Genauigkeit und Fehlerfreiheit als bisher ermöglichen. Eine weitere Aufgabe ist die Schaffung
von Zusammensetzungen für FSZ, die gegenüber der Reihenfolge oder der Art und Weise der Zugabe der Probe unempfindlich
sind. Die Erfindung betrifft ferner FSZ-Zusammensetzungen, die
bei Verwendung mit wässrigen Proben eine Flüssigkeit . ergeben, deren Aussehen das einer homogenen Lösung oder einer
homogenen Mikroemulsion oder -dispersion ist. Die Erfindung schafft ferner Zusammensetzungen für FSZ, deren Fähigkeit,
große wässrige Proben in homogen erscheinender Lösung zu halten, verhältnismässig unabhängig von der Temperatur
innerhalb des üblichen Bereichs von O bis 3O0C ist. Ferner
variiert bei den FSZ- Zusammensetzungen gemäß der Erfindung die Mischbarkeit mit Wasser nicht wesentlich über den gesamten
Bereich ihrer Wassergehalte, wodurch eine Bezugnahme auf und die Heranziehung komplizierter Phasendiagramme vermieden
wird. Die Erfindung betrifft ferner Zusammensetzungen für FSZ, deren Entflammbarkeit, Flüchtigkeit, Geruch und
die Entstehung giftiger Dämpfe aussergewöhnlich gering sind.
Die erfindungsgemässen FSZ-Zusammensetzungen lassen alle Methoden zur Bestimmung der FSZ-Effektivität in üblicher
Weise und unter Erzielung genauer Ergebnisse zu. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren für die Herstellung
einer FSZ-Probe, wobei das zu analysierende Material lediglich durch Schütteln der Bestandteile bei üblichen Raumtemperaturen
von 15 bis 350C ausreichend dispergiert oder
gelöst wird. Die erfindungsgemässen FSZ-Zusammensetzungen ergeben stabile Lösungen oder gleichförmige Mikroemulsionen
mit: RIA-Proben zur Bestimmung von Steroidhormonen, anderen
RIA-Proben verschiedener Arten, anorganischen Salzen ein-
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schliesslich Alkalimetallphosphaten, menschlichen und anderen Seren, Blutfraktionen, einschliesslich Rinderserum-Albumin
und vielenanderen interessantenProben. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen für FSZ zeigen keine oder nur eine geringe
durch Licht induzierte Phosphoreszenz und ermöglichen das Zählen der Probe genau ,innerhalb aussergewöhnlich kurzer
Zeit nach der Herstellung. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen für FSZ zeigen eine außergewöhnlich hohe Zähleffektivität,
wie sie vorstehend definiert ist, für große,
wässrige Proben, insbesondere für die Isotopen- H und
J, ohne Jedoch auf diese beschränkt zu sein.
Weitere Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden dem Fachmann aus der folgenden Erfindungsbeschreibüng ersichtlich.
Kurz zusammengefaßt betrifft die Erfindung die Verwendung bestimmter Emulgiermittel oder bestimmter Kombinationen
von Emulgiermitteln, in Szintillationscocktails, die über einen weiten Temperaturbereich für eine große Vielzahl und
die verschiedenartigsten Größen wässriger Proben brauchbar und äusserst wirksam sind. Solche Emulgiermittel sind im
allgemeinen Blockpolymerisate der folgenden Strukturformel:
HOtCH2-CH2-O]x- [QH-CH2-0]y- [CH2-CH2-o]z-H
Diese Blockpolymerisate besitzen einen hydrophoben Mittelteil
der Kette aus Oxypropylen-Bindungen, erhalten durch Addition von Propylenoxid an die beiden Hydroxylgruppen
eines Propylenglykolkerns, wobei beide Enden des Mittelteils der Kette in hydrophile Poly(oxyaethylen)-Gruppen
enden. Das Verfahren zur Herstellung dieser Polymerisate ist beispielsweise in der US-PS 2 674 619 beschrieben.
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Die Länge des hydrophoben Mittelteils der Kette kann beliebig
gesteuert werden und variiert von etwa 800 bis 3000 oder 4000 im Molekulargewicht. Die hydrophilen Poly(oxyaethylen)-Endgruppen
besitzen eine geregelte Länge, so daß sie etwa 10 bis 80 Gew.-% des fertigen Moleküls darstellen. Die brauchbarsten
Glieder dieser Gruppe von Copolymerisaten besitzen
eine Poly("oxypropylen)-Kettenlänge entsprechend einem y-Wert
von etwa 15 bis 56 und Poly(oxyaethylen)-Kettenlängen entsprechend
x-und ζ-Werten zwischen 1 und 35.
Die erfindungsgemäß verwendeten Fluore sind die auf diesem
Gebiet bekannten. Die jeweilige Zusammensetzung kann ein oder mehrere Fluore enthalten. Die Zusammensetzungen können
für gewisse Zwecke einen Neutronen abfangenden oder einen Gammastrahlen abfangenden gelösten Stoff enthalten; dies
ist jedoch nicht nötig. Die Fluore brauchen lediglich in solchen Mengen zugegen sein, daß die erfindungsgemässen
Zusammensetzungen als Lichtszinitillatoren geeignet sind. Die optimalen Ergebnisse variieren je nach der Art des
gewählten fluoreszierenden Stoffs, der Zusammensetzung des
Cocktails und der Art der anderen Bestandteile. Der primäre fluoreszierende Stoff ist in der Regel in Mengen von etwa
1'bis 100 g/Liter, vorzugsweise von 3 bis 6 g/Liter, zugegen. Der bevorzugte primäre fluoreszierende Stoff (Fluor)
ist 2,5-Diphenyloxazol(PP0). Andere Oxazole, Diazole, wie
2-(4-Biphenyl)-5-phenyl-1,3,4-oxadiazol (PB.D) und andere
bekannte Fluore, z.B. p-Terphenyl, bilden geeignete primäre Fluore. Geeignete.sekundäre Fluore sind ebenfalls bekannt,
einschließlich 1,4-Bis-(o-methylstyryl)benzol (Bis-MSB), 1,4-Bis-C2-(5-phenyloxazolyi)l benzol (POPOP), p'Bis-[2-(5-1-
naphthyloxazolyl)} benzol (alpha-NOPON), 1,6-Diphenyl-1,3,5-hexatrien
(DPH) und 2-(1-Naphthyl)-5-phenyloxazol (alpha-NPO).
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Der bevorzugte sekundäre Fluor ist Bis-MSB.
Die zur Herstellung der erfindungsgemässen Zusammensetzungen
geeigneten Lösungsmittel sind die flüssigen aromatischen Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise solche mit etwa 6 bis
und vorzugsweise etwa 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Diese umfassen Benzol, Toluol, o-, m- und p-Xylol, 1,2,4- und
1,3,5-Trimethylbenzol, alle Aethylmethylbenzole und Gemische
der vorstehend genannten Lösungsmittel. Die erfindungsgemäß bevorzugten Lösungsmittel sind die Dimethyl- und
Trimethylbenzole, einzeln oder in Mischung, wobei am meisten bevorzugt 1,2,4-Trimethylbenzol ist. Das Lösungsmittel kann
im allgemeinen etwa 20 bis 90 Vol.-% der FSZ-Zusammensetzung
und vorzugsweise etwa 40 bis 70 Vol.-%, ausmachen.
In Lieberman und Morghissi, 21 Int. J. Applied Radiat.
Isotopes 319 (1970) (nachstehend Lieberman), wurden eine Anzahl oberflächenaktiver Mittel ausgewertet, einschließlich
5 Verbindungen mit der vorstehend angegebenen polyaethoxylierten Poly(oxypropylen)-Struktur wobei geringe
tritiumhaltige Wassermengen gezählt wurden. In dieser Studie -wurde festgestellt, daß diese 5 Verbindungen schlechter
als andere bekannte oberflächenaktive Mittel bei der Verwendung in FSZ waren, und zwar sowohl was die Zähleffektivität
als auch die Fähigkeit anbelangt, große Mengen Wasser zu emulgieren. Die Reinigungsmittel vom Typ der
Alkylphenyl-Polyaethylenglykolaether (aethoxylierte Alkylphenole) z.B. Triton N-101 und Triton X-100, beide von
Rohm & Haas, wurden als den getesteten polyaethoxylierten Poly(oxypropylenen) überlegen angegeben. Nur bestimmte der
zur Verfügung stehenden polyaethoxylierten Poly(oxypropylen)-
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Mittel wurden in einem einfachen, reines· tritiumhaltiges
Wasser enthaltenden System getestet. Die angeführten Ergebnisse, welche sich auf die Fähigkeit der Emulgierung höherer
Wasserkonzentrationen bezogen, betrafen Wasserkonzentrationen von 30 bis 50%. Bei solch hohen Konzentrationen haben sich
die FSZ-Zusammensetzungen zu einem Gel verdichtet, das in vielen Beziehungen verglichen mit durchsichtigen, offenbar
einphasigen Flüssigkeiten, die sich viel besser zur Handhabung und zum Testen eignen und bei der Lagerung kaum
zwei Phasen bilden, unerwünscht ist.
Die vorliegende Erfindung hat gezeigt, daß sowohl die Zähleffektivität
als. auch die Wasseremulgierung wesentlich verbessert
werden, wenn man in Szintillationscocktails Mischungen bestimmter polyaethoxylierter Poly(oxypropylen)-Emulgiermittel
verwendet, verglichen mit früher verwendeten oder vorgeschlagenen Emulgiermitteln, einschließlich der einzeln
von Lieberman getesteten polyaethoxylierten Poly(oxypropylen)-Emulgiermittel.
Die Erfindung hat weiter gezeigt, daß bestimmte polyaethoxylierte Poly(oxypropylen)-Emulgiermittel,
wenn sie einzeln verwendet v/erden, und zwar einschließlich einig
der von Lieberman getesteten, wirksam sind und durch und
durch dispergierte Cocktails mit einem einphasigen Aussehen über weite Temperaturbereiche und Gehaltsbereiche wässriger
Proben ergeben, wenn sie zur Szintillationszählung von RIA-Proben verwendet werden, obwohl der Fachmann, insbesondere
im Hinblick auf die von Lieberman angegebenen Resultate, erwarten würde, daß diese Emulgiermittel hierfür
ungeeignet wären. Die Erfindung hat weiterhin ergeben, daß bestimmte polyaethoxylierte Poly(oxypropylen)-Emulgiermittel
bei einzelner Verwendung den von Lieberman getesteten polyaethoxylierten Poly(oxypropylen)-Emulgiermitteln überlegen
sind und sich sowohl für die Flüssigkeits-Szintillations zählung ganz allgemein als auch für RIA-Methoden eignen.
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Entgegen der in dem Lieberman-Artikel gezogenen Schlußfolgerung,
daß die polyaethoxylierten Poly(oxypropylen)-Emulgiermittel
nicht als FSZ-Emulgiermittel geeignet sind, wurde gefunden,
daß Mischungen verschiedener polyaethoxylierter Poly(oxypropylene) der vorstehend angegebenen Formel mit einem
y-Wert von etwa 15 bis 56, vorzugsweise von etwa 18 bis 40 und mit x- und z-Werten von etwa 1 bis etwa 30, die vorzugsweise
etwa 10 bis etwa 30 Gew.-% des Gesamtmoleküls ausmachen, Zähleffektivitäten, Emulgierungseigenschaften und
andere Eigenschaften aufweisen, die sie den bisherigen FSZ-Emulgiermitteln
weit überlegen machen. Vorzugsweise enthalten solche Mischungen eine Verbindung mit einer verhältnismässig
grossen Anzahl Oxypropylengruppen im Mittelteil ihrer Kette, z.B. etwa 30 bis 56 und vorzugsweise 32 bis 40 sowie
eine weitere Verbindung mit verhältnismässig weniger solcher Gruppen, z.B. 15 bis 30, vorzugsweise 18 bis 28.
Solche Mischungen ergeben wässrige FSZ-Cocktails, die über
einen weiten Bereich von Viasserkonzentrationen und Temperaturen klare Flüssigkeiten bilden. Das läßt sich leicht durch einen
Vergleich von Fig. 1, die ein Phasendiagramm typischer FSZ-Cöcktails
ist, welche einen bekannten Alkylphenylpolyaethylenglykolaether als Emulgiermittel (aethoxyliertes Alkylphenol)
(Triton-X-100, Rohm und Haas Co., siehe das nachfolgende
Beispiel 5) enthalten, mit Fig. 2 zeigen, die ein Phasendiagramm von FSZ-Cocktails darstellt, welche ein Gemisch
von erfindungsgemässen polyaethoxylierten Poly(oxypropylen)-Emulgiermitteln
enthalten (siehe das nachfolgende Beispiel 6). Es sei bemerkt, daß bei den geeignetsten Zähltemperaturen,
d.h. zwischen etwa 0 und etwa 300C, die Einbringung von mehr
als 12 bis 17 % Wasser in den Triton X-100 enthaltenden
Cocktail ein zweiphasiges System und ein Gel ergibt,
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das sich gegebenenfalls wieder in ein zweiphasiges System
umwandelt. Daher muß die Temperatur von dem Zeitpunkt,
zu welchem die Probe hergestellt wird, bis zur Durchführung der gewünschten Messungen genau geregelt werden, da sich
sonst die Probe in zwei Phasen trennen kann. Eine längere Lagerung von mehr als 12 bis 17% Wasser enthaltenden Proben
ist sehr schwierig. Messungen unter Verwendung solcher Systeme sind oft fehlerhaft, wobei Proben neu hergestellt und
oft längere Zeit vor der Messsung gelagert werden und einen
Gleichgewichtszustand erreichen müssen, da die ursprüngliche Probe eine Phasentrennung erlitt.
Im Gegensatz dazu zeigen die die erfindungsgemässen Mischungen von polyaethoxylierten Poly(oxypropylenen) enthaltenden
FSZ-Cocktails über den normalen Zähl-Temperaturbereich nur
eine sehr geringe Phasenempfindlichkeit und zwar sowohl in Bezug auf den Wassergehalt als auch auf die Temperatur.
Solche Cocktails können daher bei jeder Temperatur zwischen etwa O und 30 C mit nahezu ihrem maximalen Viassergehalt
hergestellt und bei jeder gewünschten Temperatur gemessen werden, wobei kaum die Gefahr einer Phasentrennung besteht.
Auch ist zwischen der Herstellung und der Durchführung der Messung keine genaue Temperaturregelung im Hinblick auf
eine Phasentrennung erforderlich. Auch ist die mit der Durchführung der Analyse betraute Person nicht mit einem
festen Gel befaßt,· das gegebenenfalls eine Phasehtrennung ·
erleidet, sondern sie hat es mit einer klaren homogenen Flüssigkeit zu tun. Tatsächlich tritt bei den meisten
erfindungsgemässen Cocktails selbst nach längerer Lagerung über Wochen oder Monate keine Phasenänderung auf. Diese
Cocktails besitzen weitere Vorteile, wovon einer ihre sehr geringe Lumineszenz oder Phosphoreszenz ist. Diese
Eigenschaft hält falsche Zählungen, wie sie durch einen Lichteinfall aus, der Umgebung während des Mischens des
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Cocktails verursacht werden, auf einem Minimum. Diese nahezu völlige Ausschaltung der Phosphoreszenz des Cocktails bedeutet
kürzere Zeiten zwischen der Herstellung des Cocktails und dem Zeitpunkt seiner Messung bis zur Einstellung eines
Gleichgewichts. Diese Cocktails sind besonders vorteilhaft, wenn sehr viele Proben automatisch analysiert werden sollen.
Alle erfindungsgemäß hergestellten Proben können kurz nach dem Mischen in den automatischen Probenhalter eingebracht
werden. Da die anfängliche Phosphoreszenz gering ist und rasch abnimmt und da der Cocktail so lange stabil bleibt,
können die Proben, welche den Zähler innerhalb einer Stunde erreichen genau mit den Proben verglichen werden,
welche den Zähler nach 18 oder 20 Stunden erreichen. Danach können die Proben normal bis zu 4 Monaten gelagert werden,
worauf die Zählungen jeder Probe immer noch wiederholbar sind, vorausgesetzt, daß der natürliche radioaktive Zerfall
stattfindet.
Diese Vorteile, die gegenüber bekannten Cocktails bei der Flüssigkeitsszintillationszählung erzielt werden, sind in
der Regel dann noch viel stärker ausgeprägt und von noch grösserem Nutzen,wenn durch Radioimmunprüfmethoden erhaltene
Proben analysiert werden. Dort variiert das Volumen der Probe, welches nach Trennung der gebundenen von den
ungebundenen Liganden oder Antigenen erhalten wird, von Probe zu Probe. Die Genauigkeit der Analyse wird wesentlich
verbessert, wenn grössere Proben gemessen werden können, weshalb bevorzugt die gesamte RIA-Probe dem
Cocktail zugegeben wird, ohne Berücksichtigung, wieviel man erhält. Auch aus praktischen Gründen ist es bevorzugt,
nicht genau jede Probe zur Zugabe zu dem Cocktail abmessen zu müssen, insbesondere wenn eine große Anzahl von Proben
analysiert werden soll. Jedoch selbst bei den besten bekannten
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Emulgiermitteln, d.h. bei denen, die einige Zeit ohne Phasentrennung
gewisse Mengen an RIA-Proben halten können, bestehen doch strenge Begrenzungen in Bezug auf die Größe der
RIA-Probe sowie strikte Temperaturbegrenzungen. Die die erfindungsgemässen
gemischten polyaethoxylierten Poly(oxypropylen)-Emulgiermittel enthaltenden Szintillationscocktails
bilden über einen weiten Bereich von Gehalten an RIA-Probe und über einen weiten Temperaturbereich keine getrennten
Phasen. Bei der Erfindung entfällt somit die Notwendigkeit', die Größe der RIA-Probe und die Temperatur genau zu regeln.
Obwohl bevorzugt eine Mischung von polyaethoxylierten Poly (oxypropylenen) als oberflächenaktives Mittel verwendet wird,
wurde doch gefunden, daß bestimmte Stoffe mit dieser Struktur ohne Mischen mit anderen polyaethoxylierten Poly(oxypropylenen)
von besonderem Vorteil für RIA-Analysen sind. Lieberman testete verschiedene polyaethoxylierte Poly(oxypropylene)
einzeln zur Verwendung bei FSZ, nämlich 5 Stoffe, die unter der Bezeichnung Pluronic von der BASF Wyandotte
Corp.verkauft werden: Pluronic L 35 (mittlere Anzahl von
Oxypropylengruppen 16,4 , 50% Poly(oxyaethylen) im Gesamtmolekül);
Pluronic L 61 (30 Oxypropylengruppen, 10% Poly(oxyaethylen) ); Pluronic L 62 (30 Oxypropylengruppen,
20% Poly(oxyaethylen) ); Pluronic L 92 (47,4 Oxypropylengruppen,
20% Poly(oxyaethylen) ); Pluronic L 121 (69 Oxypropylengruppen,
10% Poly(oxyaethylen) ). Das Lieberman-Testsystem war ein
einfaches,bei welchem der wässrige Anteil des Cocktails aus
reinem tritiumhaltigem Wasser bestand. Lieberman schloß, daß
keines der polyaethoxylierten Poly(oxypropylene) geeignet oder mit bekannten FSZ-Emulgiermitteln vergleichbar war..
Es wurde nun gefunden, daß polyaethoxylierte Poly(oxypropylene) mit etwa 18 bis 50 Oxypropyleneinheiten im Mittelteil der
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Kette und etwa 10 bis etwa 30 Gew.-% Oxyaethyleneinheiten
in dem Gesamtmolekül als FSZ-Emulgiermittel fur Radioimmunprüf-Proben
geeignet sind, welche Puffer und Plasma und/oder menschliches oder anderes Serum enthalten. Dieser Bereich
umfaßt verschiedene Stoffe, welche in Lieberman's System
von tritiumhaltigem Wasser getestet und als ungeeignet befunden wurden, d.h. Pluronic L 61, Pluronic L 62 und
Pluronic L 92. Warum solche Stoffe für einfache Systeme, z.B. tritiumhaltiges Wasser, ungeeignet sein mögen und
doch in den viel diffizileren Systemen mit RIA-Proben
gegenüber bekannten Emulgiermitteln vorteilhaft sind, ist im wesentlichen nicht bekannt. Der erfindungsgemässe
Bereich umfaßt auch eine Anzahl anderer handelsüblicher polyaethoxylierter Poly(oxypropylen)-Detergentien, z.B.
Pluronic L 42 (mit einer mittleren Anzahl von Oxypropylen- -" gruppen von 20, 20% Poly(oxyaethylen) in dem Gesamtmolekül)
und Pluronic L 72 ( 35 Oxypropylengruppen, 20% Poly(oxyaethylen) ), die beide ebenfalls von der BASF Wyandotte
Corp. erhältlich sind. Obwohl sie nicht annähernd so wirksam sind wie die vorstehend beschriebenen gemischten polyaethoxylierten
Poly(oxypropylen)-Emulgiersysteme zeigen die vorstehend genannten nicht-gemischten Emulgiermittel doch
eine wesentlich grössere Flexibilität als bekannte Emulgiermittel in Bezug auf die Fähigkeit, die RIA-Probe in einphasiger
Lösung oder Emulsion zu halten. Der Ausdruck "nicht-gemischt" dient hier zur Unterscheidung von den
vorstehend beschriebenen "gemischten" polyaethoxylierten Poly(oxypropylen)-Emulgiermitteln und soll nicht zusätzliche
Mengen bekannter Emulgiermittel, z.B. die aethoxylierten Alkylphenole und andere bereits genannte· Emulgiermittel,
ausschliessen. Tatsächlich scheint der Zusatz solcher
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Emulgiermittel die Flexibilität dieser "nicht-gemischten" polyaethoxylierten Poly(oxypropylen)-Emulgiermittel bei
der RIA-Analyse zu fördern.
Im übrigen wurde gefunden, daß innerhalb des Molekularstrukturbereichs
der "nicht-gemischten".polyaethoxylierten PoIy-(oxypropylen)-Emulgiermittel,
wie sie vorstehend beschrieben sind, bestimmte andere Stoffe als die von Lieberman getesteten
für die Flüssigkeitsszintillationszählung ganz allgemein sowie für RIA geeignet- sind. Diesbezüglich sind polyäthoxylierte
Poly(oxypropylen)-Verbindungen mit etwa 32 bis 40 Oxypropylengruppen und etwa 10 bis 30?S Poly(oxyaethylen)
den anderen Verbindungen der gleichen Formel und anderen bekannten oberflächenaktiven ..Mitteln überlegen. Ebenfalls
überlegen, obwohl nicht so ausgeprägt, sind ähnliche Stoffe
mit etwa 18 bis 25 Poly (· oxypropylen)-Einheiten. Die bevorzugte Verbindung ist Pluronic L 72, während Pluronic L 42
etwas weniger bevorzugt ist. Diese Verbindungen besitzen die Vorteile der Mischungen von Poly(oxyaethylen)-Poly(oxypropylen)
oberflächenaktiven Mitteln, wenn auch nicht im gleichen Maße. Sowohl Pluronic L 72 als auch Pluronic L
sind beispielsweise Pluronic L 62 in Bezug auf die Fähigkeit wässrige Proben in einphasiger Lösung oder Dispersion
zu halten, überlegen. Außerdem sind sie in Bezug auf RIA-Zählung besonders geeignet. Auch diese Emulgiermittel
können vorteilhaft in Kombination mit anderen Arten bekannter Emulgiermittel oder Detergentien verwendet werden.
Es existiert noch eine andere Klasse von Pluronic-Verbindungen, z.B. Pluronic 10R5 und Pluronic 25R2, die auch von der
Wyandotte Corp. verkauft werden und welche "umgekehrte
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Pluronics" genannt werden können, da ihre Struktur umgekehrt
wie die vorstehend aufgezeichnete ist. Das heißt, sie besitzen einen hydrophilen Mittelteil der Kette aus Poly(oxyaethylen)-Einheiten
und hydrophobe Endgruppen aus Poly(oxypropylen)-Einheiten. Diese Verbindungen können ebenfalls
allein oder gemischt verwendet werden; sie sind jedoch nicht annähernd so gut wie die vorstehend besprochenen
Emulgiermittel.
Dem Fachmann ist klar, daß jede der erfindungsgemässen Zusammensetzungen in vorteilhafter Weise unter bestimmten
Umständen in Systemen mit mehreren Lösungsmitteln verwendet werden kann.
Die Erfindung wird durch die folgende Beschreibung einzelner Ausführungsformen näher erläutert. Alle Proben werden bei
der angegebenen Temperatur mindestens über Nacht beobachtet, bevor der beobachtete physikalische Zustand aufgezeichnet
wird. Sofern nicht anders angegeben, sind alle Prozentgehalte Volumprozent.
Eine Zusammensetzung ohne Fluore jedoch sonst die eines flüssigen Szintillators wird durch Vermischen unter Bildung
einer farblosen Flüssigkeit von 50 Vol.-% eines polyaethoxylierten
Poly(oxypropylen)-Copolymerisats mit der vorstehend aufgezeichneten Struktur, worin y = 30 und χ = ζ = 50
(Pluronic L 62 von BASF Wyandotte Corp.) und 50VoI.-% 1,2,4-Trimethylbenzol
hergestellt.
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Eine Zusammensetzung ohne Fluore , jedoch sonst die eines
flüssigen Szintillators wird durch Zusammenmischen unter Bildung einer farblosen Flüssigkeit von 30 Vol.-% eines
Copolymerisats mit der vorstehend aufgezeichneten Struktur, worin y = 35 und χ =. ζ = 5,8 (Pluronic L 72), 20 Vol.-%
eines Copolymerisats mit der gleichen Struktur, worin jedoch y = 20,7 und χ = ζ = 3,4 (Pluronic L 42) und 50 Vol.-%
1,2,4-TrimethylbenzoT hergestellt.
Eine FSZ-Zusammensetzung ohne Fluore , jedoch sonst die
eines flüssigen Szintillators wird durch Vermischen unter Bildung einer farblosen Flüssigkeit von'40 Vol.-% eines
aethoxylierten Nonylphenols der folgenden durchschnittlichen Struktur (Tergitol NPX, Union Carbide Co.):
p-(t-C9H1g)-C6H4-0-(CH2-CH2-0)10#5-H
20 Vol.-56 p-Xylol und 30.Vol.-96 1,2,4-Trimethylbenzol hergestellt.
Eine Radioimmunoassay-Probe mit allen Bestandteilen außer der Radioaktivi.tät in einer Digoxin C Hj-Radioimmunoassay-Ausrüstung
von der New England Nuclear Corp. wird durch Vermischen mehrerer der Bestandteile dieser Ausrüstung
hergestellt. Die Mischung wird aus 7 Vol.-Teilen des Pufferkonzentrats, 2 Vol.-Teilen des in der Aktivkohlesuspension
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dieser Ausrüstung verwendeten Verdünnungsmittels (d.h. äquivalent der mit der Ausrüstung gelieferten Aktivkohlesuspension
ohne die Aktivkohle) und ein Vol.-Teil normalem menschlichen Serum hergestellt, wobei all diese Bestandteile
wässrige Lösungen oder Dispersionen sind. Außer normalem menschlichen Serum enthält die Mischung Rinderserum-Albumin
undprimäres Natriumphosphat als Puffer aus dem Pufferkonzentrat, Aktivkohleverdünnungsmittel und andere Stoffe.
Proben werden hergestellt, indem man 0.90 ecm der obigen
Mischung mit 10,0 ecm der FSZ-Zusammensetzungen der Beispiele
1, 2 und 3 schüttelt. Man läßt die Proben 20 Stunden bei 240C ungestört stehen und beobachtet sie dann. Der
Idealfall wäre eine homogene, durchsichtige bis schwach durchscheinende flüssige Lösung. Eine Abtrennung von festen
oder flüssigen Bestandteilen ist unerwünscht, da man nicht weiß, ob eine in einer tatsächlichen äquivalenten Probe
potentiell anwesende Radioaktivität dann noch genau gezählt wird. Die Proben wurden auch nach 18-stündigem Stehen
bei einer konstanten Temperatur von 50C begutachtet. Die
beiden Temperaturen von 24 und 50C repräsentieren die
üblichsten tatsächlichen Gebrauchsbedingungen für Mischungen von FSZ-Zusammensetzungen. Die Beobachtungen sind in
Tabelle 1 wiedergegeben.
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Aussehen von Radioimmunoassay-Proben in verschiedenen FSZ-
Zusammensetzungen beim Stehenlassen
PS2-2usammen-Setzungen
Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel 3
zugesetztes
Wasser.
0,9 ecm
24°/20 Stunden 5°/18 Stunden
homogene durch- homogene durchsichtige Lösung sichtige Lösung
homogene durch- homogene durchsichtige Lösung sichtige Lösung
Ausfällung
3 mm tief
3 mm tief
verschleierte Lösung
homogene durch- Ausbildung einer sichtige Lösung 2.flüssigen Phase
* Us ist bekannt, daß Verdünnungen von Wasserlösungen polarer
Stoffe mit zusätzlichem Wasser oft eine Lösung der verdünnten Probe in der FSZ-Zusammensetzung ermöglichen; dies ist hier
versucht worden, um die von Beispiel 3 erhaltene Ausfällung . zu vermeiden.
Eine FSZ-Zusammensetzung entsprechend einem derzeit allgemein
verwendeten Cocktail wird durch Zusammenmischen unter Bildung einer klaren, hellgelben, blaufluoreszierenden Flüssigkeit
Von 33,3 Vol.-% eines aethoxylierten Octylphenols der
folgenden mittleren Struktur (Triton X-100, Rohm & Haas Co.):
p-(t-C8H17)-C6H4-0-(CH2CH2-0) 9i5-H
mit 66,7 Vol.-95 Toluol, 5,55 g/Liter PPO und 0,12 g/Liter
Bis-MSB hergestellt. ■ ·
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Verschiedene Prozentanteile Wasser werden von. Hand mit dem
Cocktail so lange geschüttelt, bis ein weiteres Schütteln das Aussehen der Mischung nicht mehr merkbar verändert.
Die Mischungen werden dann mehrere Stunden in einem Bad mit geregelter Temperatur gehalten, erneut geschüttelt und
dann 18 Stunden auf der gleichen Temperatur gehalten. Das physikalische Aussehen ist in Fig. 1 aufgetragen. Wie man
sieht, sind die Wassergehalte von O bis 4% praktisch in der FSZ-Zusammensetzung unbrauchbar, da die Mischung sich
in zwei flüssige Phasen trennt. Bei der Zähltemperatur üblicher Geräte von 50C sind die Wassergehalte von 11 bis
nicht brauchbar und bei der üblichen Zähltemperatur
von 240C sind Wassergehalte von 15 bis 20% wegen der Phasentrennung
nicht brauchbar. Bis zu 240C bilden sich mit Wassergehaltenüber 15 bis 20% Gele. Diese Gele trennen sich
nach mehrtägigem Stehen bei 200C in zwei Phasen.
Eine FSZ-Zusammensetzung wird durch Vermischen unter Bildung einer klaren hellgelben, blaufluoreszierenden Flüssigkeit
von 24 Vol.-% eines polyaethoxylierten Poly(oxypropylen)-Copolymerisats
der vorstehend angegebenen Durchschnittsstruktur, worin y = 35 und χ = ζ = 5f8 (Pluronic L72),
24 Volumteilen eines Copolymerisats ähnlicher Struktur,
worin y = 20,7 und χ = ζ = 3,4 (Pluronic L 42), 52 Vol.-% 1,2,4-Trimethylbenzol, 0,50 g/Liter Bis-MSB und 4,0 g/Liter
PPO hergestellt.
Das Verhalten der Zusammensetzung beim Stehenlassen mit Wasser bei verschiedenen Temperaturen während 18 bis 24
Stunden auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise ist in Fig.2
gezeigt. Man bemerkt, daß die Wassergehalte von 0 bis 20% für diese FSZ-Zusammensetzung im Temperaturbereich von
0 bis 29 C brauchbar sind und daß die verschiedenen
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Mischungen mit Wasser offensichtlich keine grösseren zweiphasigen Bereiche bilden.
Eine FSZ-Zusammensetzung wird durch Vermischen unter Bildung
einer klaren, hellgelben, blaufluoreszierenden Flüssigkeit von 50 Vol.-% eines Copolymerisats der vorstehend beschriebenen
Durchschnittstruktur worin y = 30 und χ = ζ = 5
(Pluronic L 62), mit 50 Vol.-% 1,2,4-Trimethylbenzol,. dem
0,50g/Liter Bis-MSB und 5,0 g/Liter PPO zugemischt wurden, hergestellt.
Bei Zugabe zunehmender Viassermengen und Stehenlassen wie in Beispiel 7 erhält man eine klare, offenbar einphasige
Flüssigkeit über einen Bereich von 0 bis 12,5% Wasser und einen Temperaturbereich von etwa 5 bis 25°C. Oberhalb
12,5% Wasser trennte sich die Mischung beim Stehen in zwei Phasen. Bei Wassergehalten von etwa 30 bis 50% bildet
sich ein durchscheinendes Gel.
Eine FSZ-Zusainmensetzung wird durch Vermischen von 100 ecm
eines polyaethoxylierten Poly(oxypropylens) der vorstehend
aufgezeichneten Struktur, worin y = 20,7 und χ = ζ = 3,4 (Pluronic L 42), 100 ecm 1,2,4-Trimethylbenzol, 1 g PPO
Und 0,1 g Bis-MSB erhalten. Diese Zusammensetzung war bei Wassergehalten von 0%, 5%, 10%, 15% und 20% eine
klare Flüssigkeit. Bei einem Wassergehalt von 25% erhielt man ein zweiphasiges System.
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Eine FSZ-Zusammensetzung wird durch Vermischen von 100 ecm
eines polyaethoxylierten Poly(oxypropylens) der vorstehend
angegebenen Durchschnittsstruktur, worin y = 35 und χ = ζ = 5,8
(Pluronic L72), 100 ecm 1,2,4-Trimethylbenzol, 1 g PPO und
0,1 g Bis-MSB erhalten. Diese Zusammensetzung bildet bei Wassergehalten von 0%, 5%, 10%, 15% und 20% eine klare
Flüssigkeit. Bei einem Wassergehalt von 25% bildet sich ein klares Gel.
Die FSZ-Zusammensetzungen in dei Beispielen 5, 6, 7, 8 und 9
wurden auf ihre FSZ-Effektivitat nach der Methode getestet,
die derzeit allgemein in der Fachwelt als die genaueste anerkannt ist, nämlich diejenige der inneren Standardisierung
(internal standardization). Das verwendete Isotope ist H, \ind seine Verwendungsform ist -5HHO. Die Zähltemperatur beträgt
5 bis 120C und die verwendeten Geräte sind Packard
Tri-Carb 3320, hergestellt von der Packard Instruments Co., die in der für jede Mischung günstigsten ¥eise betrieben werden.
Die Effektivitäten variieren von Gerät zu Gerät und hängen von den Einstellungen aller für die Zählung erforderlichen
Parameter an dem Gerät ab. Das Packard Tri-Carb 3320 ist ein typisches derzeit verwendetes Gerät, das eine versiegelte,
ungelöschte Tritium-Standardprobe mit einer Effektivität von
etwa 60% zählen kann. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
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FSZ-Zusammensetzungen Beisp.5 .Beisp. 6 Beisp.7 |
40% | 40% | von: Beisp. 8 |
Beisp.9 | |
Tabelle 2 | 41% | 35% | ■ 35% | 36% | 35% |
34% | 33%· | 33% | 31% | 32% | |
32% | 32% 30% |
Phasen trennung Phasen trennung |
28% | 31% | |
Phasen trennung Phasen trennung |
27% 23% |
29% 23% |
|||
Tritium-Zähleffektivitäten von FSZ-Zusammensetzungen | |||||
Wasser in Probe |
|||||
keines | |||||
5% | |||||
10% | |||||
15% 20% |
Unter Anwendung der gleichen Methoden durchgeführte Messungen
ergaben eine Zähleffektivität von 33% für 10 ecm der FSZ-Zusammensetzung
von Beispiel 6 in Mischung mit 0,9 ecm der RIA-Probe von Beispiel 4 und eine Zähleffektivität von 33%
für 10 ecm der FSZ-Zusammensetzung von Beispiel 8 in
Mischung mit 0,9 ecm der RIA-Probe von Beispiel 4.
In vielen Fällen sind die wässrigen Proben für eine Flüssigkeitsszintillationszählung
nur in ziemlich kleinen Volumen erhältlich, z.B. die von einem von der Packard Instruments Inc.
hergestellten Packard 305-Oxidierer erhaltenen. Einige Systeme erzeugen wässrige Proben von nur 0,2 bis 0,3 ecm,
während andere Systeme Proben von etwa 0,8 bis 1,0 ecm abgeben. Bei der Analyse dieser kleineren wässrigen Proben
ist die Verwendung von FSZ-Zusammensetzungen mit hoher Effektivität und einem niedrigen Emulgiermittelgehalt erwünscht.
Besonders erwünscht ist eine einzige FSZ-Zusammensetzung
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zur abwechselnden Behandlung sowohl der 0,2 bis 0,3 ecm
als auch der 0,8 bis 1,0 ecm wässrigen Proben. Um zu zeigen, daß die erfindungsgemässen Mischungen für die
beiden Bereiche kleiner wässriger Proben mit höherer Effektivität als bisher möglich verwendet werden können, wurde
eine FSZ-Zusammensetzung, die geringere Mengen der Emulgiermittel von Beispiel 6 enthielt, durch Vermischen von 17 Vol.-%
Pluronic L 72, 17 Vol.-% Pluronic L 42 und 66 Vol.-% 1,2,4-Trimethylbenzol mit 0,5/Liter Bis-MSB und 5,0 g/Liter PPO
hergestellt. Bei diesem geringen Gehalt an Emulgiermitteln wurde eine Phasenbeobachtung mit zunehmenden Wassermengen
durchgeführt und es stellte sich ein Bereich zwischen etwa 0,6 und 1,1% Wasser in Mischung mit der vorstehenden Zusammensetzung
heraus, innerhalb dem man eine zweiphasige Flüssigkeit und nicht eine einzige homogene flüssige Phase erhielt.
Dieses Problem wurde jedoch durch Zugabe von 12,0 g Wasser pro Liter der vorstehenden Zusammensetzung und anschliessende
Behandlung dieser mit Wasser versetzten Flüssigkeit als die Basis-FSZ-Zusammensetzung gelöst. Die für diese mit
Wasser versetzte FSZ-Zusammensetzung gemessenen Effektivitäten für Volumen an wässrigen Proben von 0%, 5% und 0,1%
sind in Tabelle 3 als FSZ-Zusammensetzung 11-A angegeben. Bei dieser mit Wasser versetzten FSZ-Zusammensetzung beobachtete
man zwischen etwa 0% und 9,1% Wasser keinen zweiphasigen Bereich. Natürlich wäre der Wasserzusatz zur Vermeidung einer
Phasentrennung dann nicht nötig, wenn man sicher sein kann, daß alle zu testenden wässrigen Proben sich ausserhalb des
Bereichs von 0,6 bis 1,1% befinden und in diesem Fall wären die von den erfindungsgemässen Mischungen erhaltenen
Effektivitäten sogar noch etwas höher. Zugunsten einer FSZ-Zusammensetzung, die über diesen ganzen Bereich von niedrigen
Gehalten an wässriger Probe verwendbar ist, kann jedoch dieser durch den Wasserzusatz verursachte geringe Effektivitätsverlust
geduldet werden.
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Für Vergleichszwecke wird eine FSZ-Zusammensetzung gewählt,
von der angenommen werden darf, daß sie das wirksamste bekannte FSZ-System für diesen Bereich an Gehalten wässriger
Proben ist. Sie wird durch Vermischen von 250 ecm eines aethoxylierten Dodecylphenols der folgenden Durchschnittsstruktur (Tergitol 12P-9, Union Carbide):
p-(t-C12H25)-C6H4-0-(eH2CH2-0)9-H
mit 650 ecm 1,2,.4-Trimethylbenzol, 100 g Naphthalin, 3,92 g
PPO und 0,08 g Bis-MSB erhalten. Diese FSZ-Zusammensetzung wird in Tabelle 3als FSZtZusammensetzung 11-B bezeichnet.
Das Verhalten dieser Zusammensetzung, wenn man sie mit^Wasser
bei verschiedenen Temperaturen.während 18 bis 24 -Stunden stehen läßt, ist in Fig. 3 gezeigt. Wie man sieht sind
Wassergehalte bei 230C von 0 bis 0,9% brauchbar, nicht '[
brauchbar sind Wassergehalte von etwa 0,9 bis 2,9% während
Wassergehalte von 2,9 bis 13,5% wieder brauchbar sind. Man
sieht ferner, daß mit Wasser bei üblicher Raumtemperatur
von 20 bis 300C hergestellte Mischungen zwe'iphasig werden,
wenn man sie in FSZ-Geräten bei der üblichen Gerätetemperatur von 50C, 100C und 12,50C stehen läßt. Diese Phasenanomalien
lassen sich durch einen Wasserzusatz nicht beheben, wie dies bei den FSZ-Mischungen, denen dieser Vergleich dient, der
Fall ist. Die Zähleffektivitäten sind in Tabelle 3 angegeben und wurden in gleicher Weise bestimmt wie die in Tabelle 2
angegebenen.
Tabelle 3
Tritium-Zähleffektivitäten für geringe Wassergehalte der Probe
Wasser in der | Probe | FSZ-Zusammen- · | FSZ-Zusammen |
Setzung 11-A | setzung 11-B | ||
41% | ' 41% | ||
keines | 39°/o | 37% | |
5, | 36% . | 34% | |
9, | 509 | 823/0711 | |
,0% | |||
,1% | |||
Die mit Wasser versetzte FSZ-Zusammensetzung 11-A besitzt
nicht nur höhere Zähl'effektivitäten und ist über den ganzen Bereich von O bis 9,1% Wasser einphasig, sondern
sie erfordert auch nicht die Anwesenheit von Naphthalin, welches der SFZ-Zusammensetzung 11-B einen ziemlich beissenden
Geruch verleiht und ist somit bei der FSZ-Analyse angenehmer
zu handhaben.
Die FSZ-Zusammensetzungen in den Beispielen 6, 11-A und
11-B werden auf ihre Lumineszenz oder Phosphoreszenz getestet,
die,wenn vorhanden,zu falschen Zählungen im
Packard 3320 Zähler führen würde; zu diesem Zweck werden 10 ecm Volumina von jeweils 3 Proben jeder Zusammensetzung
unter Standardbedingungen in Bezug auf den Behälter, die Abmessungen, die Temperatur und die Zeit mit
einer Quecksilberdampflampe bestrahlt. Das soll das Mischen einer FSZ-Probe in Fluoreszenzlicht oder in einfallendem
Sonnenlicht simmulieren, was bekanntlich infolge von Phosphoreszenz anstelle von Radioaktivität falsche Zählungen
ergibt. Je weniger Zählungen man unter diesen Standardbedingungen erhält, wenn die Proben auf Tritium gezählt
werden, umso besser. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben.
Beobachtete Zählungen pro Minute bei einem Test auf durch
Ultraviolettlicht induzierte Lumineszenz
FSZ-Zusammensetzung von Beispiel 6 Mittelwert^ 650 zpm
FSZ-Zusammensetzung von Beispiel 11A Mittelwert~100 zpm
FSZ-Zusammensetzung von Beispiel 11B Mittelwert "-Ί 400 zpm
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Zusammenfassend wurde gefunden, daß FSZ-Zusammensetzungen,
die polyaethoxylierte Poly(oxypropylen-Emulgiermittel mit etwa 18 "bis 28 Oxypropylengruppen pro Kette oder etwa
32 bis 40 Oxypropylengruppen pro Kette und mit einem PoIy-(oxyaethylen)-Gehalt
in der Kette von etwa 10 bis 3O?6 ihres Poly(oxypropylen)-Gehalts bei einzelner Verwendung
große Mengen wässriger Probe über.weite Temperaturbereiche unter Erzielung homogener, offensichtlich einphasiger
Flüssigkeiten,, die sich für Flüssigkeits-Szintillationszählung eignen, akkomodieren. Das ist insbesondere deshalb
überraschend, weil ein Stoff der gleichen Struktur, jedoch mit einer Oxypropylenkettenlänge zwischen den
beiden genannten Bereichen (Pluronic L 62) nur eine viel begrenztere Fähigkeit besitzt, wässrige Proben unter
Bildung einer einphasigen Flüssigkeit zu halten. Es wurde ferner gefunden, daß Emulgiermittel der gleichen Struktur
mit einer Oxypropylenkettenlänge von etwa 18 bis etwa 50 bei einzelner Verwendung durchwegs erfolgreich Proben
für Radioimmunprüfungen oder andere konkurrierende Bindungsanlaysen
unter Bildung homogener Flüssigkeiten dispergieren, die sich für die Szintillationszählung eignen,
während bekannte Emulgiermittel erfolglos waren. Es wurde ferner gefunden, daß Mischungen von Emulgiermitteln
mit der gleichen Strukturformel mit etwa 15 bis 56 Oxypropyleneinheiten pro Kette und einem Kettengehalt
an Oxyaethyleneinheiten von etwa 1 bis etwa 30
sogar besser sind als die vorstehend genannten Gruppen dieser Emulgiermittel was die Fähigkeit anbetrifft,
wässrige Proben, einschließlich RIA und andere Proben, homogen unter Erzielung erhöhter Zähleffektivitäten
zu dispergieren.
Die Erfindung kann weitgehende Abänderungen erfahren,
ohne daß dadurch ihr Rahmen verlassen wird.
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Claims (5)
- - 32 PatentansprücheMJ Flüssige Zusammensetzungen für die Szintillationszählung, enthaltend mindestens ein Lösungsmittel, einen gelösten fluoreszierenden Stoff und ein oberflächenaktives Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel aus einer Mischung eines ersten Stoffs mit der folgenden StrukturformelHO- [CH2-CH2-O]x- [gH-CH2-0jy-[CH2CH2-0]2-Hworin y etwa 15 bis 56 und χ und ζ etwa 1 bis 35 betragen, und einem zweiten, anderen Stoff mit der folgenden . StrukturformelHO-[CH2-CH2-QJx,- tCH-CH2-0|yI- [CH2CH2Oj2,-Hbesteht, worin yf etwa 15 bis 56 und x' und z' etwa 1 bis 35 bedeuten.
- 2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß y und y1 etwa 18 bis etwa 50 betragen und die Gesamt-[.CH2CH20}-Gehalte etwa 10 bis 30% des Gesamtgewichts in beiden Molekülen ausmachen.
- 3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Summe von χ + y + ζ größer als die Summe von x't y1+ z1 ist.
- 4. Zusammensetzung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß y etwa 30 bis 56 und y1 etwa 15 bis 30 beträgt.
- 5. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,50 9823/0711daß y etwa 32 bis 40 und y· etwa 18 bis 28 beträgt. ■6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß y etwa 35 und y' etwa 20 beträgt.7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie noch eine zu messende wässrige Probe enthält.8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die wässrige Probe in der Flüssigkeits-Szintillationszusammensetzung in einer Menge zwischen etwa 1 und 25% enthalten ist.9. Verwendung eines einzelnen der obenflächenaktiven Mittel aus der Mischung nach einem der Ansprüche 2 bis 8 zur Dispergierung und zur Aufrechterhaltung der Dispersion einer wässrigen Probe für die Radiοimmunprüfung in einer flüssigen Szintillationszusammensetzung.10. Verwendungsart nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß "die Probe zur Radiοimmunprüfung anorganisches Salz und eine tierische Blutfraktion enthält.11. Verwendungsart nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Probe noch mindestens ein organisches Lösungsmittel enthält.12. Flüssige Zusammensetzung für die Szintillationszählung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie noch eine Probe für die Radioimmunprüfung enthält.5 0 98 23/0711
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