DE2450616A1 - Phenoxyaethylamin-derivate, ihre salze mit saeuren und n-acylierten derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Phenoxyaethylamin-derivate, ihre salze mit saeuren und n-acylierten derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2450616A1
DE2450616A1 DE19742450616 DE2450616A DE2450616A1 DE 2450616 A1 DE2450616 A1 DE 2450616A1 DE 19742450616 DE19742450616 DE 19742450616 DE 2450616 A DE2450616 A DE 2450616A DE 2450616 A1 DE2450616 A1 DE 2450616A1
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DE
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ethoxyphenoxy
butyl
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DE19742450616
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Shigenari Katayama
Isamu Maruyama
Masaru Nakao
Kikuo Sasajima
Hisao Yamamoto
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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    • F28B—STEAM OR VAPOUR CONDENSERS
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Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED
Osaka, Japan
11 Phenoxyäthylamin-Derivate, ihre Salze mit Säuren und N-acylierten Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "
Priorität: 25..Oktober 1975, Japan, Nr. 120516/73-
Die Erfindung betrifft Phenoxyäthylamin-Derivate der allgemeinen Formel I
Rp
(I)
in der R einen Alkyl- oder Aralkylrest, R und R^ Vasserstoff- oder rialog-eriatome, C .-Alkyl- oder C1 .-Alkoxyreste, R„ ein Wasserstoff atom oder einen C1 .-Alkylrest und R. und R„ liasserstoffatome oder C1 ^-Alkoxyreste bedeuten, ihre Salze mit Säuren und N-acylierten Derivate.
Als Haio^cnatome !common Fluor-, Chlor- und Broinatorne in Fra.^o,
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BAD OBIGSNAL
Fluor- und Chloratome sind bevorzugt.
Der Ausdruck "C1 ^-Alkylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- und Butylgruppe. Der Ausdruck "C1 .-Alkoxyreste" bedeutet Alkoxyreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Äthoxy- und Isopropoxygruppe. Der Ausdruck "Alkylrest" bedeutet Alkylreste mit 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis k Kohlenstoffatomen. Beispiele für "Aralkylreste" sind die Phenäthyl- und eine gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyloder niedere Alkoxyreste substituierte Benzylgruppe. Beispiele für N-acylierte Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die N-Formyl-, N-Acetyl~, N-Propionyl— und N-Benzoylverbindungen. Die N-Acetylderivate sind bevorzugt.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I haben die allgemeine Formel I-a
CHCHoCH„CH0-N-CH„CHo0 2 2 2 ι 2 2
in der R, R1, R?, R_, R. und R die vorstehende Bedeutung haben.
In besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I-a bedeutet R einen C1 .-Alkylrest oder eine Benzylgruppe, R1 ein Fluor- oder Chloratom oder einen C1 r-Alkoxyrest, R„ ein Wasserstoff atom oder einen C1 .-Alkoxyrest, R„ ein Wasserstoffatom, R^ einen C1 .-Alkoxyrest und R_ ein Wasserstoffatom oder einen
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C, ι-Alkoxyrest.
1 — Hr
Insbesondere sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I-a bevorzugt, in der R einen C1 .-Alkylrest, R1 ein Fluoratom oder eine Methyl—, Methoxy— oder Äthoxygruppe, R„ ein Wasserstoff atom oder eine Methoxygruppe, R_ ein Wasserstoffatom, R. einen C1 .-Alkoxyrest und R_ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet.
Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung haben die allgemeinen Formeln I-b, I-c und I-d:
F-(\ /)-CHCHoCHoCHo-NH-CHoCHo0-{, ,) (I-b)
I Δ Δ Δ Δ Δ
OR
O-^v/ //-CHCH2CH2CH2-NH-CH2Ch2O-(V y> (I-c)
R0 OR
»4
1 -\V />-CHCHoCHoCHo-NH-CHoCHoO-(\ Λ (I-d)
Λ f/ 1 2 2 2 2 2 \ //
R2 OR
R ist ein C1 .-Alkylrest, R1 ist ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe, R2 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und Ri einen C .-Alkoxyrest,
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder
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a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CHCH2CH2CH2-A-CH2O-V ^/ (il)
OR
in der R, R1, R„, Rr und R- die vorstehende Bedeutung haben und A eine Gruppe der allgemeinen Formel
-CO-N-CH-- oder -CH-N-CO-I I
R3 R3
darstellt, wobei R_ die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Reduktionsmittel behandelt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
(Hl)
in der R, R1 und R„ die vorstehende Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder eine Aminogruppe der allgemeinen Formel NHR„ ist, wobei R„ die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
-OCH2CH2-Y (IV)
in der R. und R- die vorstehende Bedeutung haben und Y eine Aminogruppe der allgemeinen Formel NHR- darstellt, in der R_ die vorstehende Bedeutung hat, wenn X ein Halogenatom ist, oder
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Y ein Halogenatom bedeutet, wenn X eine Aminogruppe der allgemeinen Formel NHR„ ist, wobei R„ die vorstehende Bedeutung hat, kondensiert und gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltene Verbindung N-acyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
Spezielle Beispiele für bevorzugt verwendete Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diboran, Natriumaluminiumdiäthyldihydrid, Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydi'id, Natriumborhydrid mit Aluniiniumchlorid und Natriumborhydrid mit Bortrifluorid.
Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels. Spezielle Beispiele für im Verfahren a) bevorzugte Lösungsmittel sind Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylal, N-Ä'thylmorpholin, Äthyl englykoldime thy lather und Toluol.
Spezielle Beispiele für im Verfahren b) verwendbare Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Äthanol, Isopropanol, sek0-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylformamid.
Im Verfahren a) wird die Umsetzung bei Temperaturen von O bis 100 C unter Verwendung einer mindestens stöchiometrischen Menge des Reduktionsmittels, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Toluol oder deren Gemisch, durchgeführt.
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Im Verfahren b) wird die Umsetzung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors, durchgeführt» Spezielle Beispiele für bevorzugte Säureacceptoren sind Natriumcarbonat f Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Triäthylamin, Pi-methylanilin und Kaliumacetato Zur Beschleunigung der Reaktion können noch kleine Mengen Kaliumjodid oder Natriumiodid zugesetzt werden. Die Reaktion ist gewöhnlich in 1 bis 40 Std.beendet.
Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt in an sich bekannter Weise isoliert und gegebenenfalls gereinigt, beispielsweise durch Umkristallisation.
Die N-Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formol I erfolgt in an sich bekannter* Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Acylhalogenid, Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäureester. Spezielle Beispiele für die N-acylierten Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die N-Formyl-, N-Acetyl-, N-Propionyl- und N-Benzoyl-Derivate.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel V
(V) CHCH0CH0-COOH
OR
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in der R, R1 und R9 die vorstehende Bedeutung haben, oder ihrer reaktionsfähigen Derivate, wie der Halogenide, Anhydride oder gemischten Anhydride, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
(VI)
in der R„, R^ und R_ die vorstehende Bedeutung haben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
und
in der R, R1, R2/ R_ die vorstehende Bedeutung haben, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel VIII
OCH2-COOH (VIII)
in der Rr und R_ die vorstehende Bedeutung haben, oder ihren reaktionsfähigen Derivaten, wie den Halogeniden, Anhydriden oder gemischten Anhydriden, hergestellt werden.
Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II wird eine Verbindung der allgemeinen
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Formel IX > i
R2^
==\ "
,VcHCH2CH2-A-CH2O-
in der R., R2, Rj, R- und A die vorstehende Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise O-allcyliert.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, SuIfaminsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Glykolsäure, Weinsäure und Ascorbinsäure.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind
N-Äthyl-N-/4-äthoxy-4-(4-fluorphenyl)-butyl/-2-(2-äthoxyphenoxy )-äthylamin-oxalat, F. 116 bis 120 C; N-ZJk- ( 4-Fluorphenyl) -4-methoxybutyl7~2- (2-äthoxyphenoxy) -äthylamin-oxalat, F. "\0k bis 1O7°C;
N-/4-(4-Fluorphenyl)-4-propoxybuty\J~2-(2-äthoxyphenoxy)-äthylamin-oxalat, F. 14O bis 144°C;
N-/4-But oxy-4-(k-fluorphenyl)-butyl7~2-(2-äthoxyphenoxy)-äthylamin-oxalat, F. 129 bis 131°C;
N-/^-(4-Fluorphenyl)-^-isopropoxybutyl/-^-(2-äthoxyphenoxy)-äthylamin-oxalat, F. 148 bis 151°C;
N-/^-Benzyloxy-4-(4-fluorphenyl)-butyl7-2-(2-äthoxyphenoxy)-
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äthylamin-oxalat, F. 117 bis 120°C; N-/4—Äthoxy—4— ( h—E luorphenyl) -butyl/—2- (2-methoxyphenoxy)— äthylamin-oxalat, F, 143 bis 144°C; N-/^-Äthoxy-4~(4-fluorphenyl)-butyl7-2-(2-propoxyphenoxy)-äthylamin-oxalat, F. 133 bis 136°C; N-/7j.«Äthoxy-4*- (4-fluorphenyl) -butyl7-2- ( 2-isopropoxyphenoxy) äthylamin-oxalat, F. 145 bis 147°C5 N^-^4-Äthoxy-4- ( 4-jTluorphenyl) -butyl/-2- ( 2-butoxyphenoxy ) -äthylamin-oxalat, F. 126 bis 13O°C; N-/4-(4-Chlorphenyl)-4-äthoxybutyl7-2-(2-äthoxyphenoxy)-äthylamin-oxalat, F. 125 bis 128°C;
r-4—(4—methoxyphenyl)-butyl/-2-(2-äthoxyphenoxy)-äthylamin-oxalat, F. 132 bis 134°C; N-/4-Äthoxy-4-(4-methylphenyl)-butyl7-2-(2-äthoxyphenoxy)-äthylamin-oxalat, F. 148 bis 151°C; N-/4- ( 3»4-Dime thoxyphenyl) -4-äthoxybut3rl/-2- ( 2-äthoxyphenoxy ) äthylamin-oxalat, F. 97 bis 100°C; N-^4-.Äthoxy-4-(l!i'luorphenyl)-butyl7-2-(2,6-dimethoxyphenoxy)-äthylamin-oxalat, F. 121 bis 124°C; N-/4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-4-äthoxybutyl7-2-(2-äthoxyphenoxy)-äthylamin-oxalat, F.92bis96°C; N-/I( -Äthoxy-4- ( 4-f luorphenyl) -butyl/-2- ( 2-äthoxyphenoxy ) äthylamin-oxalat, F0 157 bis I60 C und N-Acetyl-N-/ii-äthoxy-4- ( 4-f luorphenyl) -butyl]-2- ( 2-äthoxyphenoxy) ■ äthylamin, F. 58 bis 6O°C.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit ZNS-dämpfender und blutdrucksenkender Wirkung.» Sie sind ferner
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wirksam.im Anti-Apomorphintest und im Test zur Unterdrückung des bedingten Vermeidungsverhaltens bei Ratten, Ferner haben sie eine psychomotorisch dämpfende Wirkung und Anti-Methamphetamin-Wirkung und sind wertvolle Tranquillizer und Spychopharmaka.
Beispielsweise besitzt N-/4-Äthoxy-4-(4-fluorphenyl)-butyl/-2-(2-äthoxyphenoxy)-äthylamin-oxalat einen ED-_.-Wert von 1 mg/kg bei der Anti-Apomorphinaktivität, bestimmt nach P,A»J, Janssen et al., Arzneimittel-Forschung, Bd. 15, Nr. 2 (1965), S. 104 bis 117.
Die Verbindungen der Erfindung und ihre Salze mit Säuren können oral oder parenteral in einer Tagesdosis von 0,1 bis 200 mg verabfolgt werden. Hierzu werden sie mit Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Tragacanth, Gelatine oder Natriumcarboxymethylcellulose, vermischt und in üblicher Weise zu Kapseln, Tabletten, Pulvern, Pillen oder Ampullen konfektioniert.
Die Beispiele erläutern die Erfindung«
Beispiel 1
Ein Gemisch von 0,6 g Lithiumaluminiumhydrid und k0 ml Diäthyläther wird bei 20 bis 30 C tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 3»0 g N-/4-Äthoxy-4-(4-fluorphenyl)-butyryl7-2-(2-äthoxyphenoxy)-äthylamin in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt und zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung
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-■"-■■:--: tropfenweise
wird das Geraisch unter Eiskühlung/langsam mit wäßrigem Tetrahydrofuran versetzt, um das nicht umgesetzte, überschüssige Reduktionsmittel zu zersetzen. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Benzol extrahiert, mit !fässer gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ein Teil des erhaltenen Öls wird mit einer Lösung von Oxalsäure in Äthanol versetzt. Die entstandenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das N-/4-Äthoxy-4-(4-fluorphenyl)-butyl7-2-(2-äthoxyphenoxy)-äthylamin-oxalat vom F. 157 bis 16O C. Der Rest des Öls wird mit Essigsäureanhydrid umgesetzt und aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert. Das erhaltene N-Acetyl-N-/^-äthoxy-4-(4-fluorphenyl)-butyl/-2-(2-äthoxyphenoxy)-äthylamin schmilzt bei 58 bis 6o C.Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge N~/4-äthoxy-4- ( 4-fluorphenyl) -butyl/- ( 2-äthoxyphenoxy) acetamid, erhält man das N-/4-Äthoxy-4-(4-fluorphenyl)-butyl/-2-(2-äthoxyphenoxy)-äthylamin-oxalat vom F. 157 bis 16O C.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 4,4 g 4-Äthoxy~4-(4-fluorphenyl)-butylchlorid, 3,6 g 2-(2-Äthoxyphenoxy)-äthylamin, 2 g Natriumbicarbonat und 44 ml N,N-Dimethylformamid wird 20 Stunden auf 110°C erhitzt xmd gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in kaltes Wasser eingegossen und mit Benzol extrahiert„ Der Benzolextrakt · wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
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unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit einer Lösung von Oxalsäure in Äthanol versetzt. Die entstandenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene N-/^-Äthoxy-4-(4-fluorphenyl)-butyl/-2-(2~äthoxyphenoxy)-äthylamin-oxalat schmilzt bei 157 bis 16O C. ,
Beispiel k Ein Gemisch von 2 g N-/^-Äthoxy-4-(4-fluorphenyl)-butyl/-amin,
2 g 2-(2-Äthoxyphenoxy)-äthylchlorid, 0,1 g Natriumiodid, 1 g (bi/
Natriumcarbonat und 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird 20 Stunden auf 110 C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser eingegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Oxalsäure in Äthanol versetzt. Die entstandenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene N-/4-Äthoxy-4-(4-fluorphenyl)-butyl/-2-(2-äthoxyphenoxy)-äthylamin-oxalat schmilzt bei 157 bis 16O C.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    CHCII0CH0CH0-N-Ch0CH0O ι ZZZi ZZ
    in der R einen Alkyl- oder Aralkylrest, R1 und R„ Wasserstoff- oder Halogenatome, C1 .-Alkyl- oder C. .-Alkoxyreste, R_ ein Wasserstoffatom oder einen C1 ■-Alkylrest und R. und R- Wasserstoffatome oder C1 j,-Alkoxyreste bedeuten, ihre Salze mit Säuren und N-acylierten Derivate.
    2. Phenoxyäthylamin-Derivate der allgemeinen Formel I-a
    CHCH2CH2CH2-N-CH2CH2O-Zv
    OR R
    in der R, R1, R2, R~, R^ und R„ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ihre Salze mit Säuren und N-acylierten Derivate.
    3ο Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R einen C1 .-Alkylrest oder eine Benzylgruppe, R1 ein Fluoroder Chloratom oder einen C1 .-Alkoxyrest, R„ ein Wasserstoffatom oder einen C1 r-Alkoxyrest, R„ ein Wasserstoffatom, R. einen C1 .-Alkoxyrest und R_ ein Wasserstoffatom oder einen C1 ι-Alkoxyrest darstellt.
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    4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R einen C, .-Alkylrest, R1 ein Fluoratom, eine Methoxy-, Äthoxy- oder Methylgruppe, R„ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R» ein Wasserstoffatom, R. einen C1 κ-Alkoxyrest und R_ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt,
    5. Verbindungen der allgemeinen Formel I-b
    CHCH„CH„CH--NH-CHoCHo0 OR
    in der R einen C1 ^-Alkylrest und R^ einen C1 .-Alkoxyrest bedeutet, ihre Salze mit Säuren und N-acylierten Derivate.
    6. Verbindungen der allgemeinen Formel I-c
    CHCH0Ch0CH0-NH-CH0CH0O \ £ i ί 2 2
    OR
    in der R einen C1 .-Alkylrest, R_ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und R^ einen C, ^-Alkoxyrest bedeutet, ihre Salze mit Säuren und N-acylierten Derivate.
    7. Verbindungen der allgemeinen Formel I-d
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    C2H5O
    BAD ORiGfHAL
    in der R einen G1 < -^Alfeylrest, R1 ein Fluor atom oder eine Methoxygruppe und R9 ein \iasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, ihre Salze mit Säuren und N-acyliert en Deri τ vate. . ■. : . : -_ .. ■ ..,·-..·...-.-"·
    8. N-[k"'Äth.oxy-k-(h-f luorphenyl )-butyl/-2-( 2-äthoxyphenoxy )-äthylamin.
    9 ♦ N-/^+- ( 4-Fluorphenyl) -4-methoxybutyl7_2- (2-äthoxyphenoxy) äthylamin.
    10. N-/l·-(4-Fluorphenyl)-4-n-propoxybutyl7-2-(2-äthoxyphenoxy) -äthylamin. . ■ . .
    11. N-/^-n-Butyloxy-4- ( h-ΐ luorphenyl) -butyl_7-2- ( 2~äthoxyphenoxy)-äthylamin. -. .
    12. N-^-Benzyloxy-^- ( h-f luorphenyl) -butyl_7-2- ( 2-äthoxyphenoxy )-äthylamin.
    13. N,-/4rÄthoxy-4-(4-methoxyphenyl)-butyl7-2-(2-äthoxyphenoxy ).-äthylamin. . , . -.-■--..-..-
    1k. N-/4-Äthoxy-4-(4-methylphenyl)-butyl/-2-(2-äthoxyphenoxy )-äthylamino
    15. N-/4-Äthöxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-butyl7-2-(2-äthoxyphenoxy) -äthylamin. '
    509818/1224
    16. N-/4-Äthoxy-*l - ( 2 ,Λ-dime thoxyphenyl) -butyl/-2- ( 2-äthoxyphenoxy)-äthylamiiio ,
    17. N-/4-Äthoxy-4- (k-f luorphenyl) -butyl_7-2- ( 2-methoxyphenoxy)-äthylamin.
    18. N-/^-Äthoxy-4-(4-fluorphenyl)-butyl7-2-(2-isopropoxyphenoxy)-äthylamin.
    19. N-/4-Äthoxy-4-(k-fluorphenyl)-butyl/-2-(2-n-propoxyphenoxy)-äthylamin.
    20. N-/4-Äthoxy~4- ( k-f luorphenyl) -butyl_7-2- (2-n-butyloxyphenoxy)-äthylamin. " ■
    21 . N-/^+-Äthoxy-4- ( k-f luorphenyl) -butyl/-2- ( 2,6-dime thoxyphenoxy) -äthylamin.
    22. N-/4-Äthoxy-4~(k-fluorphenyl)-butyl7-2-(3,5-dimethoxyphenoxy ) -äthylamin.
    23. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    R4 CHCH2CH2 -A-CH2O-(V ^) (υ)
    R2 0R
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    in der R, R1, R», Rr und R_ die in Anspruch 1 angegebene Bodeutung haben und A eine Gruppe der allgemeinen Formel
    oder -CH0-N-CO-
    darstellt, wobei R„ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Reduktionsmittel behandelt oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    Rl
    yy-CHCH2CH2CH2-X (ill)
    R2 v ' OR
    in der1 R, R1 und R_ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder eine Aminogruppe der allgemeinen Formel NHR_ ist, wobei R„ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    in der R^ und R6. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y eine Aminogruppe der allgemeinen Formel NHR darstellt, in der R_ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, wenn X ein Halogenatom ist, oder Y ein Halogenatom bedeutet, wenn X eine Aminogruppe der allgemeinen Formel NHR_ ist, wobei R~ die vorstehende Bedeutung hat, kondensiert und gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltene Verbindung N-acyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz
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    überführt.
    24. Verfahren nach Anspruch 23a»dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Lithiumaluminiuinhydrid, Diboran, Natriumaluminiumdiäthyldihydrid, Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid mit Aluminiumchlorid oder Natriumborhydrid mit Bortrifluorid verwendet.
    25. Verfahren nach Anspruch 23 a, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.
    26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylal, N-Äthylmorpholin, Äthylenglykoldimethyläther oder Toluol verwendet.
    27· Verfahren nach Anspruch 23 a» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von O bis 100 C durchführt.
    28. Verfahren nach Anspruch 23 a, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Lithiumaluminiuriihydrid in Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Toluol oder deren Gemisch unter Rückflußkochen durchführt.
    29« Verfahren nach Anspruch 23 b, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt»
    30. Verfahren nach Anspruch 23 b, dadurch gekennzeichnet, daß
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    man die Umsetzung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchführt.
    31· Verfahren nach Anspruch 23 b, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Säureacceptors durchführt.
    32. Verfahren nach Anspruch 23 b, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Kaliumjodid oder Natriumiodid durchführtο
    33· Verfahren nach Anspruch 29» dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Benzol, Toluol, Xylol, Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Äthanol, Isopropanol, sek.-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid verwendet.
    3h» Verfahren nach Anspruch 31» dadurch gekennzeichnet, daß man als Saiireacceptor Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Triäthylamin, Dimethylanilin oder Kaliumacetat verwendet.
    35· Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffee
    5 0 9 8 18/1224
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