DE2449384A1

DE2449384A1 - Verfahren zur herstellung von arzneimittelkuegelchen

Info

Publication number: DE2449384A1
Application number: DE19742449384
Authority: DE
Inventors: Gerhart Rothgang; Gerhard Simon
Original assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 1974-10-17
Filing date: 1974-10-17
Publication date: 1976-04-29
Also published as: JPS5163926A; ATA552175A; JPS5824409B2; AT342205B; BE833953A; GB1485229A; FR2287898B2; FR2287898A2

Description

Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelkügelchen

Gegenstand des Hauptpatents 2 057 853 (z.Zt. DAS 2 057 ist ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelkügelchen durch abwechselndes Auftragen einer flüchtigen Flüssigkeit und eines wirkstoffhaltigen Pulvers, wobei eine dieser Komponenten ein in der Flüssigkeit lösliches Bindemittel enthält, auf ein Saatmaterial, das in einem Dragierkessel bewegt wird, wobei die jeweils zugegebene Flüssigkeitsmenge der kritischen Flüssigkeitsaufnahme der anschließend zuzugebenden Pulvermenge entspricht. Unter der "kritischen Flüssigkeitsmenge" wird dabei eine solche Menge der Flüssigkeit verstanden, die mit der dazugehörigen Pulvermenge eine weder klebende noch krümelnde Masse bildet. Eine Anzahl von Prüfmethoden, die die "kritische Flüssigkeitsmenge" in jedem Einzelfall leicht und genau zu bestimmen gestatten, ist im Hauptpatent beschrieben.

In der Regel beträgt die kritische FlUssigkeitsaufnahme etwa 10 bis 50 g Flüssigkeit auf 100 g Pulver. Ein typisches Beispiel für die gemäß dem Hauptpatent zu verwendende Flüssigkeit ist eine wäßrig-alkoholische Lösung von Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol. Eine in dem angegebenen Verhältnis aus den beiden Komponenten gebildete Masse hat eine solche Festigkeit, daß man daraus auf einem üblichen Saatmaterial ohne Zwischentrocknung Arzneimittelkügelchen aufbauen kann. Erst wenn die gewünschte Endgröße erreicht ist, wird ein Trocknungsvorgang angeschlossen.

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föhm

GmbH Darmstadt - 2 -

Es wurde nun gefunden, daß es für das Verfahren gemäß
Hauptpatent nicht von grundlegender Bedeutung ist, daß das Bindemittel in der verwendeten flüchtigen Flüssigkeit löslich ist. Gemäß der vorliegenden weiteren Ausgestaltung der Erfindung gemäß Hauptpatent liegt das
Bindemittel in Form von in Wasser dispergierten Partikeln vor. Die zum Schichtaufbau zusammen mit einer Pulverkomponente verwendete Flüssigkeit ist demnach eine wäßrige Kunststoffdispersion.

Die Kunststoffdispersionen werden zweckmäßig mit einem Feststoffgehalt von 5 bis 50 Gew.-^ verwendet. Die
kritische Flüssigkeitsaufnahme liegt dann - ebenso wie bei den Bindemittellosungen - in der Größenordnung von 10 bis 30 g Dispersion je 100 g Pulver. Der Aufbau des in der Dispersion dispergierten Kunststoffes wird in
stärkerem Maße von dem erwünschten Verhalten der Arzneimittelkügelchen im Organismus als vom Herstellungsverfahren der Kügelchen bestimmt. Für Arzneimittelkügelchen, die ihren Wirkstoff überwiegend durch Diffusion abgeben sollen, eignen sich Dispersionen von völlig wasserunlöslichen Kunststoffen, die nur aus Estern der Acryl- oder Methacrylsäure, Vinylestern, Styrol, Vinylchlorid oder anderen wasserunlöslichen Monomeren aufgebaut sein können. Wenn sich dagegen die Arzneimittelkügelchen im sauren Milieu des Magens oder im schwach alkalischen Milieu des Darmes auflösen oder dort zumindest stark quellen sollen, werden Dispersionen von Kunststoffen mit hydrophilen Gruppen
verwendet.

Vorzugsweise verwendet man Kunststoffdispersionen der letztgenannten Art, wie sie in der deutschen Patentschrift
2 135 073 beschrieben sind. Sie sind zu 10 bis 55 Gew.-^ aus Monomeren mit einer Carboxylgruppe oder/und einer Monoalkyl- oder Dialkylaminoestergruppe aufgebaut.

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IT ., 244S384

GmbH Darmstadt ■> -

.Die bevorzugten Monomeren aus dieser Gruppe sind Acryl- und Methacrylsäure sowie deren Diäthylamino-, Dimethylamino- oder Butylaminoäthylester. Den verbleibenden Teil von 45 bis 90 Gew.-^ des Mischpolymerisates bilden weitere Viny!monomere, wie Ester der Acryl- oder Methacrylsäure von aliphatischen Alkoholen, Glykolen oder von Glycerin, sowie die Nitrile oder Amide der genannten Säuren, Vinylester, Vinylchlorid, Vinylidenchlorid, Olefine, Styrole usw.

Der hohe Peststoffgehalt der wäßrigen Kunststoffdispersionen bei gleichzeitig niedriger Viskosität gestattet es, Arzneimittelkügelchen von erheblich höherem Bindemittelgehalt herzustellen, als dies mit Bindemittellösungen möglieh ist. Der Kunststoffanteil kann bis zu 10 % des Gewichts der fertigen Arzneimittelkügelchen ausmachen. Dadurch wird eine verzögerte Wirkstofffreigäbe ermöglicht. Ein weiterer Vorteil der Erfindung liegt darin, daß keine organischen Lösungsmittel mitverwendet werden, deren Rückgewinnung bei Verwendung von organischen Bindemittellösungen schon aus Gründen des Umweltschutzes unvermeidbar ist.

Die Arzneimittelkügelchen können in an sich bekannter Weise mit zusätzlichen überzügen, die gegebenenfalls die Wirkstofffreigabe beeinflussen können, versehen und in Gelatinekapseln abgefüllt werden.

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GmbHDarmrtadt - 4 - Beispiele Beispiel 1

In einen Dragierkessel werden 20 kg Zuckerkristalle mit einem Durchmesser von 0,5 - 0,8 mm eingelegt. 22 kg eines feinvermahlenen Gemisches von Milchzucker dienen als Aufstreupulver. Als Bindemittel wird eine 50 $ige Acrylharzdispersion mit einem Mischpolymerisat von Methacrylsäureester und Acrylsäureester benutzt.

Im Vorversuch wird als kritische Flüssigkeitsaufnahme 14 ml/ 100 g ermittelt.

Mit einer Sprühpistole werden jeweils 0,28 1 der Dispersion auf die im Kessel rotierenden Einlagen aufgesprüht. Unmittelbar darauf werden 2 kg des vorgenannten Pulvergemisches auf die feuchten Einlagen aufgestreut. Nachdem das Pulver von den Kristallen bzw. Kernen aufgenommen worden ist und die Einlagen wieder frei laufen, wird dieser Vorgang so lange wiederholt, bis die Gesamtmenge an Einstreugemisch aufgetragen ist. Nach erfolgtem Auftrag werden die so hergestellten Pellet über ein Sieb gesichtet und im Trockenschrank getrocknet. Der Anteil an Bindemittel liegt in diesem Falle bei 7 $» auf die aufgestreute Pulvermenge bezogen. Die Ausbeute an fertigen Pellet beträgt etwa 42 kg.

Beispiel 2

In einen Dragierkessel werden 20 kg Zuckerkristalle mit einem Durchmesser von 0,5 - 0,8 mm eingelegt. 22 kg eines feinvermahlenen Gemisches aus Milchzucker, Hydroxymethylnitrofurantoin (6l %) und Kollidon-25 dienen als Aufstreupulver. Als Bindemittel wird eine JOprozentige wäßrige

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GmbH Darmstadt - 5 -

Kunststoffdispersion auf Basis von Methacrylsäure und Äthylacrylat verwendet. Im Vorversuch wird ein Bedarf von 21 ml / 100 g als kritische Flüssigkeitsaufnahme ermittelt.

Mit einer Sprühpistole werden anfänglich 0,^2 kg der Dispersion auf die im Kessel rotierenden Einlagen aufgesprüht. Unmittelbar darauf werden 1,5 kg des vorgenannten Pulvergernisches auf die feuchten Einlagen aufgestreut. Nachdem das Pulver von den Kristallen bzw. Kernen aufgenommen worden ist und die Einlagen wieder frei laufen, wird dieser Vorgang so lange wiederholt, bis die Gesamtmenge an Einstreugemisch aufgetragen ist. Nach 5 Auftragungen wird die jeweils zuzugebende Flüssigkeitsmenge auf 0,6j 1 und die Pulvermenge auf 3 kg gesteigert. Nach erfolgtem Auftrag werden die so hergestellten Pellet über ein Sieb gesichtet und im Trockenschrank getrocknet. Der Anteil an Bindemittel liegt in diesem Falle bei 4,8 ^, auf die aufgestreute Pulvermenge bezogen. Die Ausbeute an fertigen Pellet beträgt etwa 42 kg.

Beispiel 3

Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird mit dem Unterschied wiederholt, daß als Einlage anstelle von Zuckerkristallen durch eine geeignete Granuliermethode gewonnene Granulate von Wirkstoffen als Saat mit einem Durchmesser von 0,5 0,8 mm je Korn verwendet werden. Die kritische Flüssigkeitsaufnahme beträgt 20 ml / 100 g Feststoff.

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Claims

röhm

GmbH Darmstadt - 6 -

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelkügelchen durch abwechselndes Auftragen einer flüchtigen Flüssigkeit und eines wirkstoffhaltigen Pulvers, wobei eine dieser Komponenten ein Bindemittel enthält, auf ein Saatmaterial, das in einem Dragierkessel bewegt wird, und wobei die jeweils zugegebene Flüssigkeitsmenge der kritischen Flüssigkeitsaufnahme der anschließend, zuzugebenden Pulvermenge entspricht, nach Hauptpatent 2 057 853 (z.Zt. DAS 2 057 853),

dadurch gekennzeichnet,

daß das Bindemittel in Form von in Wasser dispergierten Partikeln vorliegt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in Wasser dispergierte Bindemittel aus einem Viny!polymerisat besteht, das zu 10 - 55 Gew.-% aus Monomeren mit einer Carboxylgruppe oder/und einer Monoalkyl- oder Dialkylaminoalkylestergruppe aufgebaut ist.

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