DE2441646A1

DE2441646A1 - Substituierte ketone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2441646A1
Application number: DE2441646A
Authority: DE
Inventors: Michio Nakanishi; Oita Nakatsu; Takanori Oe; Mineo Tsuruda
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1973-09-04
Filing date: 1974-08-30
Publication date: 1975-03-06
Also published as: FR2242098B1; GB1434155A; US3974168A; AU7271474A; FR2242098A1; NL7411656A; CH597228A5; SE7411135L

Description

YOSHITOMI PHAHMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD. Osaka, Japan

" Substituierte Ketone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "

Priorität: 4. September 1973, «Japan, Nr.." 99828/73 5. November 1973, Japan, Nr. 124840/73

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Spezielle Beispiele für Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe. Spezielle Beispiele für Alkenylreste sind die Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl- und 2-Butenylgruppe. Spezielle Beispiele für Alkinylreste sind die Äthinyl-, 2-Propinyl- und 2-Butinylgruppe, Als Alkoxyreste kommen Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und Bufcoxygruppen, als Alkylengruppen Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, ^:: Propylen- und Totramethylengruppen und als Ilalogenatome.Fluor-, Chlor- und Bromatome in Frage,

509810/1150 ^J

Das Ringsystem

in den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann folgende Struktur (i) bis (k) aufweisen:

;ocq: 'σ!:'

1 10 9 ² 1 ₁₀ 9

(D (2)

1 10 9 1 10 9

7 χ ^o^ ^Y^ ^stfi^ 7

5 6' i* 5 6

(3)

Bei den verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II kann W beispielsweise einen Alkoxycarbonyl-

r~ν rest, eine Cyan-, Carbamoyl- oder CSN 0 —Gruppe bedeuten.

Wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel II der Rest

1 13

R eine Gruppe der allgemeinen Formel -B -R bedeutet und R einen Alkoxycarbonylrest darstellt und/oder wenn R eine

2 k k

Gruppe der allgemeinen Formel -B -R darstellt und *R eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, wird jede Alkoxycarbonylgruppe gleichzeitig zur Carboxylgruppe hydrolysiert.

Die Umsetzung gemäß VerfahrensVariante (a) wird in üblicher Weise durchgeführt. Beispielsweise wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II unter alkalischen Bedingungen mit Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder

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3- 2ΛΑ1646"¹

Kaliumcarbonat verseift und die erhaltene Carbonsäure unter neutralen oder sauren Bedingungen decarboxyliert, Vorzugsweise wird die Ausgangsverbindung gleichzeitig unter sauren Bedingungen mit Salzsäure, Schwofelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure verseift und decarboxyliert. Die Umsetzung wird gewöhnlich 3 bis 60 Stunden bei Temperaturen von TO bis 200°C und gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Essigsäure, Methanol, Äthanol, Dioxan, Aceton oder deren Gemisch durchgeführt,

Gernäß Verfahrensvariante (b) werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV eingesetzt, in der Z ein reaktionsfähiges Atom oder eine reaktionsfähige Gruppe bedeutet, beispielsweise ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest, wie die Methylsulfonyloxy- oder p-Toly1sulfonyloxygruppe.

Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Methylethylketon, Cyclohexanon, Benzol, Toluol, Xylol, Diäthylätlier, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, flüssigem Ammoniak, Wasser oder deren Gemisch, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumamid oder Natriumhydrid, während eines Zeitraumes von 10 Minuten bis 2 Stunden bei Temperaturen von 10 bis 150°C durchgeführt.

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BAD ORIGINAL

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine Carboxylgruppe tragen, können in an sich bekannter Ii ei se in die entsprechenden Metallsalze, wie die Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Alluminiumsalze, in die entsprechenden Ammoniumsalze und die Stilze mit organischen Basen, wie Di methyl am in oder Tr i — äthylamin, überführt werden. Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I Dialkylaminoreste tragen, können sie durch Umsetzen mit einer· anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Broinwassorstoff säure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Weinsäure, in die entsprechenden Salze überführt werden«

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit antiphlögistischer, analgotischer und antipyretischer Wirkung. Sie können beispielsweise zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden. Die Arznoistoffe werden in üblichen Darreichungsformen zusammen mit Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen konfektioniert und sie können oral, percutan oder parenteral verabfolgt werden, Als Darreichungsformen kommen beispielsweise Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Injektionspräparate und Cremes in Frage, Die Tagesdosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihres Salzes an Erwachsene beträgt bei oraler Verabfolgung 300 bis 600 mg in einer einzigen Dosis oder in mehreren Dosen, Die Dosis hängt vom Alter, Körpergewicht und bzw, oder der Schwere des Krankheitszustandes sowie von der Reaktion auf den Arzneistoff ab,

B09810/1150 _j

BAD ORIGINAL

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

2k g 5II-7*1.7^nünzoPy^ranoZ^»3-b/pyridin-7-yl-aceton werden in einer Lösung von 2,5 ft Natriummetall in 120 ml Isopropanol bei 50 bis 60 C unter Rühren gelöst. Die Lösung wird mit IJarjscr auf kO C abgekühlt und mit 17»2 g Methyljodid versetzt. Anschließend wird das Gemisch 1 Stunde"unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Isopropanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit V/asser gekühlt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol uinkristallisiert. Ausbeute 19 g •3-(5H-/"i7Benzopyrano/2,3-b7 pyridin-7-yl)-2-butanon vom F. 136 bis 137°C.

Beispiel 2

3 g 5H-^^ri7^^enzoPy^ranoZ^»3-b_7pyridin-7-yl-aceton werden in einer Lösung von 0,32 g Natriummetall in 15 ml wasserfreiem Isopropanol unter Erwärmen auf 50 bis 60 C gelöst. Die Lösung wird auf 40°C abgekühlt, mit 3,5 g p-Toluolsülfonsäure-2-niethoxyäthylester versetzt und 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Chloroform und Wasser versetzt und das Gemisch gerührt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an einer mit 100 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert und mit einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat (1O : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft,

5 0 9 810/1150

Ausbeute 2,0 ei 3-(5H-/l7l)eniiopyrario/^ ,3-b/pyridin~7-yl)-5-niethoxy-2-j)ontanon als hellgelbes durchsichtiges C)I; n_n° = 1.5764.

Beispiel 3

4,1 g 5H-/i/üGJizopyrano_</2,3-b7pyi'^<idin-7-yl-aceton werden in einer Lösung von O₁H-U g Natriurametall in 20 ml was s erfrei e:,i Isopropanol unter Erwärmen auf 50 bis 6θ C gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gekühlt und mit 2,3 g 2-Dimothylatninoäthylchlorid versetzt. Das Gemisch \iird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, sodann eingedampft, der Rückstand mit Chloroform und Wasser versetzt und durchgeschüttelt. Die Chlorofori.ilb'sung wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure extrahiert und der Salzsäureextrakt mit 1Oprozentiger Natronlauge neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 3 S rohes 3~(5H-/\/Bonzo pyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-5-dimothylamino~2-pentanon als hellgelbstichiq braunes durchsichtiges Öl. Das Produkt wird in üblicher Weise mit Maleinsäure in Aceton umgesetzt und das entstandene kristalline Maleat abfiltriort und aiU5 Isopropanol umkristallisiert. Die weißen Nadeln schmelzen bei 1^5 bis

Beispiel 4

2,2 g 3-(5H-/iJ⁷Benzopyrano/2,3-b/pyridin~7-yl)-3-cyan-2-butanon werden in 5 nil konzentrierter Schwefelsäure gelöst und unter Eiskühlung und Rühren rasch mit 15 ml Wasser ver-

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setzt. .Sodann wird das Gemisch 5 Stunden unter¹ Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch, im Eisbad abgekühlt und unto3? Rühren mit 30prozentigor Natronlauge ncu'tra"1 :i siort. Die entstandene kristalline Fällung wird abfi.ltT.iert, getrocknet und aus Isopropanol uinkrlstalllsiert, Au;;bou!.o 1,6 g 3- (5H-/!_/Bon.zopyrano/2, 3-b_7pyxidin-7-yl)-2-buta]]on vom F. 136 bis 137°C.

Beispiel 5

^»^ g 'J-{ 3H-/1/rSenzopyrano/2 , 3-b/pyridin-7-yl)~5~cyan-'loxüa'u] oriarisi.iuroäthylostor worden in 10 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird unter Eiskühlung und Rühren rasch i.iit 30 ml Wasser versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgeniisch im Eisbad abgekühlt und mit 30prozentiger Natronlauge auf einen pH-Ucrt von 3 eingestellt. Das entstandene Öl wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt über"Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Stellen. Der Feststoff wird aus einem Gemisch von Dioxan und Wasser (1 : 1) umkristallisiert, Ausbeute 3_f^ g 5-( SII-Zl/Benzopyrano /2, 3-b_7pyridin-7-yl )-'l-oxovaleriausäure in weißen Nadeln vom F. 1Ί6 bis 147°C.

Beispiel 6

11 g 1 - (5II-/l7Dcnzopyrano/2 , 3-b7pyridin-7-yl)-1-cyan-5-dimethylamino-2-])ontanon werden in einem Gemisch von 33 ml konzentrierter Salzsäure und 66 ml Essigsäure gelöst und 60 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgomisch

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- s - 2U1646 ^π

unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in liaeser gelöst. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und das entstandene Öl mit Benzol extrahiert. Dor Benzoloxtrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von n-IIexan und Benzol umkristallisiert· Ausbeute 7»5 S 1-(5H-/^ri7Benzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yi)-5-dimothylamino-2-pentanon vom F, 76 bis 78 C, Das entsprechende Maleat schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 117°C.

Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen werden folgende Verbindungen hergestellt:

(1) 5H-/\7Benzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl-aceton, F. 124-125°C;

(2) 5-Oxo-5H-/i_7bens5opyrano/2,3-b/pyridin-7--yl-aceton, F. 173-17^⁰C;

(3) 2-Methyl-5H-/\7benzopyrano/2,3-b.7pyridin-7-yl-aceton, F, 1O7-1O8°C;

(4) 9-Chlor~5Ii-/i./benzopyrano/2,3-b_7pyridin-7-yl-aceton;

(5) 3-(5-Oxo5H-/\7bonzopyrano/2,3-b7py^ridin-7-yl)-2-butanon, F. 193,5-19^^OCj

(6) 3-(5H-/\7Benzothiopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-2-butanon, n^⁸ = 1.62671

(7) 3-(iO-Metyl-5H, 10H-benzo/b_//i, 8ynaphthyridin-7-yl)-2-butanon;

(8) 3-(2-Methyl-5H-/^7t»enzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-2-butanon , F. 13*1-135°C;

509810/1 1 50 _i

Il lit

, 3-b7pyridin-7-yl).- 2-butanon,

F. 100-101,5°C;

(10) 1-(5II-/"i./Benzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-3-methyl-2-butanon, F. 92-93,5°C;

(11) 2-(5II-/i7Benzopyrano/2,3-b7pyi'idin-7-yl)-3-pentanon, n²^'⁵ = 1.5830;

(12) 2- (5H-/i7Benzopyrano/2,3-b7pyridin~7-yl)-^-mothyl-3-pentanon, η * - 1.5696;

(13) 3-(5H-/i7^Benzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-5-hexen-2-on, n²?'⁵ = 1.5852;

:, 3-b7'pyridin-7-yl) -5-hexyn-2-on,

F. 132-133,5°C; ·

(15) 3-(5H-/i7Bonzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-4-oxovalerian-

säure, F. 206-208°C;
(1 6) 5- ( 5II-/~i7BGnzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-4-oxohexan-

säure, F. 153-15^ C;
(17) 3-(5H-y^ri7Bcnzopyrano/2,3~b7pyx*idin-7—yl)—^-oxovaleriansäureäthyloster, F. 1O4-1O5°C.

Nachstehend sind die Ergebnisse pharmacologi-scher Versuche zusammengestellt.

Antiphlogistische Wirkung
(a) Rattenpfotentest

Nach der Methode von A. Winter et al., Proc. Soc. exp. Biol. Med., Bd. 111 (1962), S. 5hh_} wird einer Gruppe von fünf männlichen Ratten des Donryu-Stammes, die jeweils 130 g wiegen,

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eine Lösung der zu untersuchenden Verbindung oral vorabfolgt. Eine Stunde später wird durch Injektion von 0,05 ml einer 1 prozentigen Carrageeninlbsung ein lokales Ödem erzeugt. Das Pfotenvolumon wird volumetrisch vor und nach Ausbildung der entzündlichen Schwellung gemessen. Die Schwollungszunahi;;^-e, in Prozent des Ausgangsvolumens der· Pfote angegeben, dient als Maß der entzündlichen Reaktion und somit auch der Wirksamkeit. eines Antiphlogistikums, mit dem das Versuchstier behandelt wurde.

(b) UV-Erythemtest

Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 250 bis '+50 g werden am Stamm mechanisch und chemisch enthaart und 2h Stunden später einer konstant starken, mit Wärmefilter versehenen UV-Lichtquelle (Quecksilberlampe: 300 Watt) in einer Entfernung von 15 cm während 150 Sekunden ausgesetzt, nachdem ihnen um den Stamm eine Manschette mit drei ausgestanzten Löchern von jeweils 7 nun Durchmesser angelegt wurde. Zwei Stunden später \fird das Ausmaß und die Intensität des Erythems durch Zuerkennung bestimmter Punktzahlen nach der Methode von CV. Winder et al., Arch. int. Pharmacodynam., Bd, 116.(1958), S. 26I, bestimmt. Die Wirksamkeit wird berechnet, bezogen auf das Kriterium, das eine Punktzahl von 1,5 oder weniger Wirksamkeit anzeigt· Die Hälfte der Testlösung wird oral 1 Stunde vor und nach der Bestrahlung verabfolgt.

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Analgctische Vii"kung ( Phenyl chinon-Krümmungssyndroni)

Nach dor Methode von Hendershot et al., J. Pharmacol, exp. Tliorap., Bd. 125 (1957), S. 237, wird einer Gruppe von sechs männlichen Mäusen dos dd-Stämmes mit einem Körpergewicht von jeweils etwa 20 g eine Lösung der zu untersuchenden Verbindung oral verabfolgt. Eine Stunde später wird den Versuchstieren 0,2 ml pro 20 g Körpergewicht einer 0,02prozentigen o-Phenyl-p.-benzochinonlösung intraperitoneal injiziert. Die Frequenz der erzeugten KrümmungsSymptome wird während 30 Minuten bestimmt und mit der einer Kontrollgruppe verglichen. Daraus wird die prozentuale Hemmung durch die Testverbindung berechnet. Die Ergebnisse sind in den Tabellen zusammengefaßt. ·

Carrageenin-Odem-Methode	Dosis, mg/kg, p.o".	⁰Io Hemmung
Verbindung	5 25	■50 68
A	10 25	36 61
B .	25 50	32 63
C

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1646

UV-Erythonitest

Verbindung	Dosis, rag/kg, ρ.ο.	Tiere mit einer Punkt zahl von 1 _t 5 odor \fen±p;oT
A B C	1 2,5 100 250 1 5	Gesamtzahl der Tiere
3/10 6/10 2/5 4/5 2/5 3/5

Phenylchinon-Methode

	Dosis, rag/kg, p.o.	5&Hemraung
Verbindtalg	5 10	48,7 73,5
A	0,5 1	24,0 63,4
B	25 50	41,6 75,2
C

Testverbindungen:

A: 3-(5H-/\/Benzopyrano/2,3~b/pyridin-7-yl)-2-butanon B: 3- (2-Methyl-5H-/\7benzopyrano/2,3-b/pyridin-7-y:i)-2-butanon C: 2-(5H-/\7Benzopyrano/213-b/pyridin-7-yl)-3-oentanon

Zur Herstellung von Tabletten mit 100 mg Arzneistoff werden folgende Verbindungen miteinander vermischt:

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Vorbindung (Λ) Lactose

Micorcrystalline Cellulose MagiiG s iums t oarat Maisstärke

100 mg 100 mg 18 rag

2 rag

30 mg

250 mg

Aus folgenden Bestandteilen werden Kapselpräparate mit 100 mg

Arzneistoff hergestellt:

Verbindung (a) 100 mg

Lactose " 100 mg

Maisstärke 50 mg

Talcum 10 mg

260 mg

Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen können beispielsweise nach folgenden Methoden hergestellt werden:

^KCN

Pll

CV]

[VI]

x²

CIIIa] Hai bedeutet· ein Haiogenatom.

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CH₂CN -

C-COR

2 CN

Die Verbindung VI wird folgendermaßen hergestellt:

Ein Gemisch von 23 g 7-Chlormethyl-5H~/~i/bcnzopyrano/2, 3-b/ pyridiri und 200 ml Dimethylformamid wird tropfenweise mit einer Lösung von 7»8 β' Kaliumcyanid in 20 ml i/assor versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 55 bis 60 C erwärmt, sodann in Wasser eingegossen und die entstandene kristalline Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Dioxan unikristallisiert· Ausbeute 20 g 5II-/\/Benzopyrano/2,3-b/pyridJn-7-yl-acetonitril vom P. 166 bis 167°C.

Herstellung der Verbindung II a

33 S 5H-/x7Bonzopyrano/2,3-bJ7pyridin-7-yl~acetonitril werden in 75 ml Äthylacetat suspendiert, hierauf mit einer Lösung von 3»75 S Natriummetall in 75 ml wasserfreiem Äthanol versetzt und 1 Stunde unter liückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser abgekühlt, die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrock net· Ausbeute 38 S des Natriumsalzes von 1-(5H-/~i/]3enzopyrano £2,3-b_7pyridin-7-yl)-1-cyanaceton vom F. oberhalb 300°C. Das Natriumsalz wird in Wasser gelöst und mit Essigsäure angesäuert. Die erhaltene gelartige Substanz kristallisiert beim Erwärmen. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Dimethylformamid urakristallisiert. Man erhält das 1-(5H-^l/Benzopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl)-1-cyanaceton vom F. 2^5 bis 248°C.

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Herstellung der Verbindung Hb

2,9 g Natriumsalz von 1-(5H-/i_7Benzopyrario/2,3-b_7pyridin-7-yl)-1-cyanacoton werden in 15 nil getrocknetem Dimethylformamid tTGlöst, unter Rüliron mit· 1,6 g Methyljodid versetzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Re akt ions gemisch wird eingedampft und der öligo Rückstand mit Wasser versetzt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, Ausbeute 2,2 g 3-(5H-/\7Benzopyrano /2,3-b_7pyridin-7-yl)-3-cyan-2-butanon in weißen Nadeln vom F. 163,5 bis 16^,5⁰C.

Herstellung der Verbindung III a

Aus 33 g 5H-/\7Benzopyrano/2,3-b,7pyridin-7-yl-acetonitril und 75 ml Äthylacetat hergestelltes 1~(5H-/\7Benzopyrano/2,3-b7 pyridin-7-yl)-1-cyanaceton wird in kleinen Anteilen in 75 nil konzentrierte Schwefelsäure unter Rühren bei einer Temperatur unterhalb 20 C (Eiskühlung) eingetragen. Sodann wird das Gemisch rasch mit 225 ml V/asser versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das Realct ions gemisch im Eisbad abgekühlt und mit 30prozentiger Natronlauge unter Rühren stark alkalisch gemacht. Die entstandene kristalline Fällung wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand -wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 25 g 5H-/V7Benzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl~*aceton in weißen Nadeln vom F. 12U bis 125°C.

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Claims

-Ki-

Die Verbindungen der Formel V sind bekannte Verbindungen, die beispielsweise nach folgenden Methoden hergestellt werden können:

CH₂Br

CVb]

NBS=N-Bromsucc inimid.

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Pat cntansprüche 1 . Substituierte Ketone der allgemeinen Formel I

12
in dor X und X Wasserstoff- oder Halogenatome odor C₁ r-Alkylroste bedeuten, R ein Wasserstoffatom, einen C₁ j-Alkyl—

ti

rest, einen C .-Alkenylrest, einen C„ ■-Alkinylrest oder eine

13 1

Gruppe der allgemeinen Formel -B -R darstellt, in der B

einen C₁ r-Alkylenrost und R eine Carboxylgruppe, einen C₁ j — Alkoxycarbonylrest, einen C₁ i-Alkoxyrest oder-eine Di-C₁ .—

alkylaminorest bedeutet, R einen C₁ r-Alkylrest oder eine

2. h 2

Gruppe der allgemeinen Formel -B -R darstellt, in der B

h
einen C_? .-Alkylenrest und R eine Carboxylgruppe oder einen Di-C₁ .-alkylaminorest bedeutet, A eine Methylen- odor Carbonylgruppe, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine C₁ il-Alkyliminogruppe bedeutet und der Ring P einen Pyridinring darstellt, und ihre Salze mit Basen bzw. mit Säuren.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I-a

Λ" £- ,ι „ -} υηυυΛ , »-

12 in der X und X Wasserstoff- oder Halogenatome oder C₁ j-

Alkylreste, R ein Wasserst off atom oder einen C₁ r-Alkylre.st

und R einen C₁_.-Alkylrest bedeuten und ihre Salze«

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3. 5H/i7/7

A. · 5-Oxo-5n-/i_/benzopyrano/2,3-b_7pyridin-7-yl--aceton.

,3-b7pyridin-7-yl-acGton.

7. 3-(5H-/\7Benzopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl)-2-butanon.

8. 3-(5-Oxo-5H-/\7^benzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-2-butanon.

9. 3-(5H-/T7Benzothiopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-2-butanon.

10. 3-(2

butanon.

11. 1-(5H-/\7Benzopyrario/2,3-b7pyridin-7-yl)-2-butanon.

12. 1-(5H-/ij/Benzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-3-niethyl-2-butanon.

13. 2-(5H-/i7^Benz°Py^ran°Z2»3-b7pyridin-7-yl)-3-pentanon.

14. 2-(5H-/i7Benzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-^-mGthyl-3-pentanon_e

15. 3-(5H-/"i/Benzopyrano£2,3-b7pyridin-7-yl)-5-hexen-2-on.

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6. 3-(5H/ 7)

17. 3- (5II-/i7^Bon2;oPy^rano/2,3-b.7pyridin-7-yl )-5-nieth.oxy-2-pentanon.

18. 3- ( 5H-/"i7BGnzopyx^ano/2,3-b7pyridin-7-yl)-5-diinethylamino-2-pentanon.

19. 1 - (5H-/\7Bonzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-4-dimethylami-

no-2-butarion,

20. · 3-(5H-/^7Benzopyrano^2,3-b7pyridin.-7-yl)-4-oxovalerian-

säure,

21. 5- (5H-/"i/Benzopyrano/2, 3-b7pyridin-7-yl )-4-oxovalerian~ säure.

22. 5-(5H-/"17Benzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-^z^-oxohexansäure.

23. 3-(5H-/i7Benzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-4-oxovaleriansäureäthylester.

24. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet) daß man entweder

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

ν*

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in der ¥ eine zu einer Carboxylgruppe hydrolysierbaro funktionelle Gruppe bedeutet und der Rest R in der Gruppe der

2 h
allgemeinen Formel -B -R auch einen C₁ j-Alkoxycarbonylrest darstellt, hydrolysiert und deearboxyliert oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

R¹-Z (IV)

alkyliert, in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, jedoch kein Wasserstoffatom ist, und Z einen reaktionsfähigen Rest darstellt und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Base bzw. einer Säure in ein Salz überführt.

25. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.

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