DE2433608A1 - IMPROVED PROCEDURE FOR 11A-CHLORINATION OF OXYTETRACYCLINE - Google Patents
IMPROVED PROCEDURE FOR 11A-CHLORINATION OF OXYTETRACYCLINEInfo
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Description
ρ 819ρ 819
ηκεηκε
• KE• KE
Pfizer Inc., New York, N.Y., V.St.A.Pfizer Inc., New York, N.Y., V.St.A.
Verbessertes Verfahren zur lla-Chlorierung von OxytetraoyclinImproved Process for the Ila Chlorination of Oxytetraoycline
Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von lla-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal durch Chlorierung von 5-Oxytetracyclin und auf die Gewinnung von llä-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal in Form eines Säureadditionssalzes bei einem pH-Wert weniger als l,o.The invention relates to an improved process for the preparation of Ila-chloro-5-oxytetracycline-6,12-hemiketal by Chlorination of 5-oxytetracycline and the recovery of lla-chloro-5-oxytetracycline-6,12-hemiketal in the form of an acid addition salt at a pH value less than l, o.
lla-Chlor-5-Oxytetracyclin-6,12-hemik:etal ist ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung wirtschaftlich bedeutender Antibiotika, und zwar von 6-Demethyl-5-oxytetracyclin und 6^v-Deoxy-5-oxytetracyclin (US-Patentschriften 2 984 686 und 3 2oo 149)- Die US-Patentschriften 2 984 686 und 3 Io9 oo7 (Patenterteilung am 16. Mai I96I und 29. Oktober I963) beschreiben die Herstellung der genannten Verbindung durch Umsetzung con 5-Oxytetracyclin mit einem Chlorierungsmittel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -25 bis +500C und einem pH-Wert nahe dem isoelektrischen Punkt von 5-0xytetracycl-Ivi I>as reaktionsinerte Lösungsmittel istlla-chloro-5-oxytetracycline-6,12-hemik: etal is a valuable intermediate for the production of commercially important antibiotics, namely 6-demethyl-5-oxytetracycline and 6 ^ v-deoxy-5-oxytetracycline (US patents 2,984,686 and 3 2oo 149) - US Patents 2,984,686 and 3 Io907 (patent issued May 16, 1961 and October 29, 1963) describe the preparation of the compound mentioned by reacting 5-oxytetracycline with a chlorinating agent in one reaction-inert solvent at a temperature of about -25 to +50 0 C and a pH value near the isoelectric point of 5-0xytetracycl- Ivi I> as reaction-inert solvent
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ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel. Das Produkt wird durch Verdünnen des Reaktionsgemische mit Wasser ausgefällt und durch Filtration isoliert.a water-miscible solvent. The product is precipitated by diluting the reaction mixture with water and through Filtration isolated.
Die beigische Patentschrift 777 356 (Patenterteilung am I7. April 1972) beschreibt die Chlorierung von 5-Oxytetracyclin oder der Säureadditionssalze davon in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur unter 00C, während der pH-Wert zwischen etwa 2*5 und 5 gehalten wird, wobei die lla-Chlor-5-oxytdfcracyclin-6,12-hemiketalbase in der Enolform ausfällt. Die Hemiketalbase wird isoliert und nachfolgend la das Hydrochlorid-, Sulfosalicylat- oder p-Toluolsulfonatsalz durch Behandlung mit der entsprechenden Säure bei -Io bis +2o°C umgewandelt. The beigische Patent 777 356 (patent on I7. April 1972) describes the chlorination of 5-oxytetracycline or the acid addition salts thereof in a suitable solvent at a temperature below 0 0 C, while the pH is maintained between about 2 * 5 and 5 , wherein the lla-chloro-5-oxytdfcracycline-6,12-hemiketalbase precipitates in the enol form. The hemiketal base is isolated and then the hydrochloride, sulfosalicylate or p-toluenesulfonate salt is converted by treatment with the corresponding acid at -Io to + 20 ° C.
Die bekannten Verfahren führen zu ungleichmäßigen und/oder relativ schlechten Ausbeuten von lla-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketalhydrochlorid oder einem anderen Säureadditionssalz, dessen Qualität nicht immer gleichmäßig ist, wodurch sich Schwierigkeiten bei den nachfolgenden Verfahrensstufen ergeben, bei denen das Hemiketalprodukt als Zwischenprodukt dient. Außerdem erfordern die bekannten Verfahren die Isolierung der Hemiketalbase vor der Herstellung eines Säureadditionssalzes davon.The known processes lead to inconsistent and / or relatively poor yields of Ila-chloro-5-oxytetracycline-6,12-hemiketal hydrochloride or another acid addition salt, the quality of which is not always uniform, which leads to difficulties in the subsequent process stages in which the hemiketal product serves as an intermediate. In addition, the known methods require isolation the hemiketal base prior to the preparation of an acid addition salt thereof.
Es ist nun gefunden worden, daß lla-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-h.emiketalhydrochlorid und andere Säureadditionssalze mit gleichbleibender und ausgezeichneter Qualität in allgemeinen in hoher Auebeute nach einem Verfahren hergestellt werden können, bei dem 5-Oxytetracyclin bei einer Temperatur von -Io bis -4o°C und einem pH-Wert von 6,5 bis 7,7 in einem reaktionsinerten Lösungsmittel chloriert und nachfolgend der pH-Wert des Reaktionsgemische unmittelbar auf weniger als l,o durch Zugabe einer starken Mineralsäure gesenkt wird. Das lla-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal wird in Form eines Säureaddi-It has now been found that Ila-chloro-5-oxytetracycline-6,12-h.emiketalhydrochlorid and other acid addition salts with consistent and excellent quality in general can be produced in high yield by a process in which 5-oxytetracycline at a temperature of -Io to -4o ° C and a pH of 6.5 to 7.7 in a reaction-inert The solvent is chlorinated and then the pH of the reaction mixture is immediately reduced to less than 1.0 Adding a strong mineral acid is lowered. The lla-chloro-5-oxytetracycline-6,12-hemiketal is in the form of an acid additive
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tionssalzes gewonnen.tion salt won.
Nach der Erfindung wird ein Verfahren zur lla-Chlorierung von 5-Oxytetracyclin oder eines Säureadditionssalzes davon durch ein Chlorierungsmittel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Bildung von lla-rChlor-5-oxytetracyclin-6i12-hemiketal vorgeschlagen, wobei die Chlorierung bei einer Temperatur von -Io bis -4o°C und einem pH-Wert von 6,5 bis 7,7 in einem mit · Wasser mischbaren reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt und nachfolgend' eine starke Mineralsäure zugegeben wird, so daß der pH-Wert des so erhaltenen Reaktionsgemische auf weniger als l,o gesenkt wird.According to the invention, a process for Ila-chlorination of 5-oxytetracycline or an acid addition salt thereof by a chlorinating agent in a reaction-inert solvent to form Ila-rChlor-5-oxytetracycline-6 i 12-hemiketal is proposed, the chlorination at a temperature of -Io to -4o ° C and a pH of 6.5 to 7.7 carried out in a water-miscible reaction-inert solvent and then 'a strong mineral acid is added so that the pH of the reaction mixture obtained in this way to less as l, o is lowered.
Das Verfahren erlaubt normalerweise eine einfache Isolierung von lla-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal in Form eines beständigen,kristallinen Säureadditionssalzes durch Filtrieren oder Zentrifugieren. Das so erhaltene Produkt ergibt, wenn es mit Fluorwasserstoff dehydriert worden ist, im wesentlichen quantitative Ausbeuten von lla-Chlor-ö-demethyl-o-deoxy-ömethylen-5-oxytetracyclin. Diese letztere Verbindung ist ein bedeutendes Zwischenprodukt bei der Herstellung von 6-Demethylo-deoxy-e-methylen-S-oxytetracyclin und 6X-Deoxy-5- oxy tetracyclin. The procedure usually allows for simple isolation of lla-chloro-5-oxytetracycline-6,12-hemiketal in the form of a stable, crystalline acid addition salt by filtration or centrifugation. The product so obtained, when dehydrated with hydrogen fluoride, gives essentially quantitative yields of lla-chloro-ö-demethyl-o-deoxy-ömethylene-5-oxytetracycline. This latter compound is an important intermediate in the manufacture of 6-demethylo-deoxy-e-methylene-S-oxytetracycline and 6X-deoxy-5-oxy tetracycline.
Nach dem Verfahren der Erfindung wird 5-Oxytetracyclin mit einem Chlorierungsmittel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umgesetzt. Geeignete Chlorierungsmittel sind Chlor, N-Chlorniedrig.-alkansäureamide, wie z.B. N-ChIoracetamid, Kohlenwassers toff dicarbonsäureimide, wie z.B. N-Chlorsuccinimid, -phthalimid und -N-niedrig.-alkanoylamilide, wie z.B. N-Chloracetanilid, -propionanilid, ferner 3-Chlor- und 3»5-Diehlor-5,5-dimethylhydantoin, Pyridiniumperchloridhydrohalogenide, wie z.B. Pyridiniumperchloridhydochlorid und niedrigere Alky!hypochlorite, wie z.B. tert.-Butylhypochlorid. Es ist ersichtlich, daß im allgemeinen üblicherweise benutzte ChIo-According to the method of the invention is 5-oxytetracycline with a Chlorinating agent reacted in a reaction-inert solvent. Suitable chlorinating agents are chlorine, N-chlorinated lower alkanoic acid amides, such as N-chloroacetamide, hydrocarbons toff dicarboximides, such as N-chlorosuccinimide, -phthalimide and -N-lower alkanoylamides, such as N-chloroacetanilide, -propionanilide, also 3-chloro- and 3 »5-diehlor-5,5-dimethylhydantoin, Pyridinium perchloride hydrohalides such as pyridinium perchloride hydochloride and lower Alky! Hypochlorites, such as tert-butyl hypochlorite. It is can be seen that in general commonly used ChIo-
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rierungsmittel geeignet sind, doch werden die vorstehend angegebenen bevorzugt. Ein Besonders bevorzugtes Chlorierungsmittel ist N-ChIorsuccinimid, und zwar wegen der einfachen Handhabung und Benutzung und der schnellen Umsetzung mit 5-Oxytetracyclin und der anfallenden hohen Ausbeuten von chloriertem Produkt.Rating agents are suitable, but are those given above preferred. A particularly preferred chlorinating agent is N-chlorosuccinimide because of its ease of use and use and rapid implementation with 5-oxytetracycline and the resulting high yields of chlorinated product.
Unter "reaktionsinerten Lösungsmittels" ist ein Lösungsmittel zu verstehen, das unter den Reaktionsbedingungen sich nicht in unerwünschter Weise mit irgendwelchen Ausgangsverbindungen oder Endprodukten umsetzt. Ein sehr geringer laboratoriumsmäßiger experimenteller Aufwand ermöglicht die Wahl geeigneter Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren. Die bevorzugten Lösungsmittel sind mit Wasser mischbare Lösungsmittel und Gemische davon mit Wasser. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethyläther von Diäthylenglykol (diglym), Dimethyläther von Äthylenglykol (Monoglym), Acetonitril, Methyläthylketon, Monoäthyläther von Xthylenglykol, Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Gemische von diesen Lösungsmitteln mit Wasser. Solche Lösungsmittel können ein Einphasenreaktionsgemisch für die Chlorierungsreaktion ergeben und eine einfache und vollständige Isolierung des gewünschten Hemiketalsaureadditionssalzes ermöglichen. Ein besonders geeignetes Lösungsmittel ist ein Gemisch von Aceton und Wasser."Reaction-inert solvent" is to be understood as a solvent which is not subject to the reaction conditions reacts in an undesirable manner with any starting compounds or end products. A very little laboratory-like experimental effort enables the choice of suitable solvents for the process according to the invention. The preferred Solvents are water-miscible solvents and mixtures thereof with water. Examples of such solvents are dioxane, tetrahydrofuran, acetone and dimethyl ether of diethylene glycol (diglym), dimethyl ether of ethylene glycol (monoglyme), acetonitrile, methyl ethyl ketone, monoethyl ether of Xethylene glycol, Ν, Ν-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and mixtures of these solvents with water. Such solvents can be a single phase reaction mixture for the Result in chlorination reaction and a simple and complete isolation of the desired hemiketal acid addition salt enable. A particularly suitable solvent is a mixture of acetone and water.
Die Chlorierung wird bei einer Temperatur von -Io bis -4o°C und vorteilhaft bei einer Temperatur von -Jo bis -4-o°C durchgeführt. Höhere Temperaturen, d.h. Temperaturen bis zu +lo°C, können angewendet werden, werden jedoch im allgemeinen vermieden, um Nebenreaktionen, die die Ausbeute von dem lla-Chlor-6,12-hemiketalprodukt senken können, auf ein Kleinstmaß zu beschränken. Es können auch niedrigere Temperaturen angewendet werden, doch werden solche vermieden, um die Notwendigkeit spezieller Kühlmittel entfallen zu lassen.The chlorination is carried out at a temperature of -Io to -4o ° C and advantageously carried out at a temperature of -Jo to -4-o ° C. Higher temperatures, i.e. temperatures up to + lo ° C, can be used, but are generally avoided. to side reactions affecting the yield of the lla-chloro-6,12-hemiketal product can reduce to a minimum. Lower temperatures can also be used are avoided, however, in order to eliminate the need for special coolants.
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Das 5-Oxytetracyclin kann in der Basenform oder als Säureadditionssalz verwendet werden. Das Hydrochloridsalz wird bevorzugt, weil es eine beständige, leicht erhältliche Form des Antibiotikums dargestellt.The 5-oxytetracycline can be in the base form or as an acid addition salt be used. The hydrochloride salt is preferred because it represented a stable, readily available form of the antibiotic.
Ein leichter Überschuß von dem ChlorJerungsmittel, vorteilhafterweise von 1,1 bis 1,4 Mol je Mol 5-Oxytetracyclinbase oder Säureadditionssalz davon, wird im allgemeinen angwendet. Die Geschwindigkeit der Umsetzung hängt natürlich von dem gewählten Chlorierungsmittel ab, doch findet eine vollständige Umsetzung im allgemeinen in Minuten statt.A slight excess of the chlorine scavenger is advantageous from 1.1 to 1.4 moles per mole of 5-oxytetracycline base or Acid addition salt thereof is generally used. The speed of implementation depends of course on the chosen Chlorinating agent from, but a complete reaction generally takes place in minutes.
Der pH-Wert, beim Arbeiten in einem wasserfreien Lösungsmittel geeigneter als Schein-pH-Wert bezeichnet, des Chlorierungsreaktionsgemischs kann von 6,5 bis 7*7 reichen und sollte vorteilhafterweise in dem Bereich von 7,3 bis 7,5 zur Erzielung bester Ergebnisse liegen. Im Hinblick auf die Schwierigkeit, den Schein-pH-Wert zu messen, ist es vom praktischen Standpunkt aus einfacher, wenn 5-Oxytetracyclinhydrochlorid als Reaktionsmittel benutzt wird, diesen Parameter durch die Basenmenge zu definieren, die zur Neutralisation des Hydrochloridsalzes benutzt wird. Danach werden o,2o bis o,4o Triäthylamin je g 5-Oxytetracyclinhydrochlorid (äquivalent 1 bis 2 Mol Triäthylamin je Mol Oxytetracyclinhydrochlorid oder andere Additionssalze von einbasischen Säuren) zur Erzielung eines geeigneten pH-Bereichs angewendet.The pH, more appropriately called the sham pH when operating in an anhydrous solvent, of the chlorination reaction mixture can range from 6.5 to 7 * 7 and should be beneficial in the range of 7.3 to 7.5 to achieve best results. In view of the difficulty of measuring the sham pH, it is from the practical point of view from simpler, if 5-oxytetracycline hydrochloride is used as a reactant, this parameter is increased by the amount of base which is used to neutralize the hydrochloride salt. Thereafter, o, 2o to o, 4o triethylamine per g 5-oxytetracycline hydrochloride (equivalent to 1 to 2 moles of triethylamine per mole of oxytetracycline hydrochloride or other addition salts of monobasic acids) to achieve a suitable pH range applied.
Unmittelbar nach der Chlorierungsreaktion, die mit schneller Geschwindigkeit stattfindet, wird das Reaktionsgemisch mit einer starken Mineralsäure behandlet, um den pH-Wert unter l,o zu senken, Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Fluorwasserstoffsäure^, Bromwasser st off säure, Perchlorsäure, können angewendet werden. Die bevorzugte Mineralsäure ist Chlorwasserstoff, entweder gasförmig oder in Losungsform* weil . dieser das beständige, leicht Isolierbare HydrochloridsalzImmediately after the chlorination reaction, which takes place at a rapid rate, the reaction mixture becomes with treated with a strong mineral acid to lower the pH value below l, o, mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, Hydrofluoric acid ^, hydrobromic acid, perchloric acid, can be applied. The preferred mineral acid is hydrogen chloride, either gaseous or in solution form. this the stable, easily isolable hydrochloride salt
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bildet, d.h. das lla-Chlor-S-oxytetracyclin-öjlS-hemiketalsalz, das im allgemeinen bei der industriellen Herstellung von 6X-Deoxy-5-oxytetracyclin benutzt wird.forms, ie the Ila-chloro-S-oxytetracycline-öjlS-hemiketal salt, which is generally used in the industrial production of 6X- deoxy-5-oxytetracycline.
Das lla-Chlor-5-oxytetracyGlin-6,12-hemiketalsalz kann aus dem Säuregemisch durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels für das SsLz isoliert werden. Die Unlöslichkeit des Hydrochloridsalzes in Aceton ist der Hauptgrund, warum Aceton-Wasser das bevorzugte Lösungsmittel bei diesem Verfahren ist, und der Grund, warum Chlorwasserstoff als Mittel zum Ansäuren in der letzten Stufe des Verfahrens bevorzugt wird.The lla-chloro-5-oxytetracyGline-6,12-hemiketal salt can be obtained from the Acid mixture can be isolated by adding a non-solvent for the SsLz. The insolubility of the hydrochloride salt in acetone is the main reason acetone-water is preferred Solvent in this process is, and the reason why hydrogen chloride is used as an acidifying agent in the last Stage of the process is preferred.
Die Wahl der besten Reaktionsbedingungen, z.B. der Temperatur, des Lösungsmittels, des Chlorierungsmittels, des Mittels zum Ansäuern und der Isolierungsmethode, kann nach routinemäßigen Versuchen getroffen werden.The choice of the best reaction conditions, e.g. the temperature, the solvent, the chlorinating agent, the agent for Acidification, and the method of isolation, can be taken after routine experimentation.
lla-Chlor-^-oxytetracyclin-ojlE-hemiketalhydrochloridlla-chlorine - ^ - oxytetracycline-ojlE-hemiketal hydrochloride
Ein mit einem Mantel versehenes und mit Glas ausgekleidetes Reaktionsgefäß, das mit Aceton (24 1), deionisiertem Wasser (4,5 1) und S-Oxytetracyclinhydrochlorid (5 kgi Io,o6 Mol) beschickt worden ist, wird gerührt und mit flüssigem Stickstoff auf -4o°C abgekühlt. Auf -4o°C vorgekühl^tes Triäthanolamin (1,6 1, 11,5 Mol) wird innerhalb von }o Sekunden unter gleichzeitigem Eintragen voä flüssigem Stickstoff, um die Tenperatur bei -4o°C zu halten, dem Gemisch zugegeben. Eine Aufschlämmung von N-Chlorsuccinimid (1,695 kg, 11,5 Mol) in Aceton (3,8 1) wird dann innerhalb von 2 Minuten unter gleichzeitigem und fortwährendem Eintragen von flüssigem Stickstoff, um die Temperatur bei -4o°C zu halten, zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Einleiten von flüssigem Stickstoff gestoppt, und wird das Reaktionsgemisch für 3 Minuten gerührt. Eine Lö-A jacketed and glass-lined reaction vessel filled with acetone (24 1), deionized water (4,5 1) and S-oxytetracycline hydrochloride (5 kgi Io, o6 mol) has been charged, is stirred and cooled to -4o ° C with liquid nitrogen. Triethanolamine precooled to -4o ° C (1.6 1, 11.5 mol) is within} o seconds with simultaneous Adding liquid nitrogen to the temperature to keep at -4o ° C, added to the mixture. A slurry of N-chlorosuccinimide (1.695 kg, 11.5 moles) in acetone (3.8 L) is then within 2 minutes with simultaneous and continuous introduction of liquid nitrogen to the temperature to keep at -4o ° C, added. When the addition is complete, the introduction of liquid nitrogen is stopped, and the reaction mixture is stirred for 3 minutes. A lo-
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sung von Aceton (5^ 1), vorgekühlt auf 80C, der Chlorwasserstoffgas (1,2 kg) zugegeben worden ist, wird dann in das Reaktionsgefäß innerhalb einer Zeitspanne von 2 Minuten eingetragen. Um das Ausfällen des Hydrochloridsalzes zu fördern, werden 125 g kristallines lla-Chlor-^-oxytetracyclin-öi^-hemiketalhydrochlorid dem Reaktionsgemisch zugegeben, wenn etwa die Hälfte des Aceton-HCl-Lösung zugegeben worden ist. Die Kristallisation beginnt sofort. Das Reaktionsgemisch wird auf 15 bis l8°C un^ ter Anwendung von Wasser mit einer Temperatur von 6o°C in dem Mantel erwärmt. Das Produkt wird für eine Stunde bei 15 bis 2o°C und dann für 1,5 Stunden bei -5 bis -lo°C granuliert. Das Produkt wird durch Filtrieren isoliert, mit Aceton (3x3 1) gewaschen und bei 3° bis 35 C in einem Vakuumtrockner getrocknet (Ausbeute - 78,4 %).Solution of acetone (5 ^ 1), pre-cooled to 8 ° C., to which hydrogen chloride gas (1.2 kg) has been added, is then introduced into the reaction vessel within a period of 2 minutes. In order to promote the precipitation of the hydrochloride salt, 125 g of crystalline Ila-chlorine - ^ - oxytetracycline-öi ^ -hemiketalhydrochlorid are added to the reaction mixture when about half of the acetone-HCl solution has been added. Crystallization begins immediately. The reaction mixture is heated to 15 to 18 ° C. using water at a temperature of 60 ° C. in the jacket. The product is granulated for one hour at 15 to 20 ° C and then for 1.5 hours at -5 to -lo ° C. The product is isolated by filtration, washed with acetone (3 × 31) and dried at 3 ° to 35 ° C. in a vacuum dryer (yield - 78.4 %) .
Ähnliche Ergebnisse werden erhalten, wenn die Chlorierung bei Temperaturen von -3°, -2o und -lo°C durchgeführt wird.Similar results are obtained when the chlorination is carried out at temperatures of -3 °, -2o and -lo ° C.
Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, jedoch unter Anwendung der folgenden Säuren in Acetonlösung anstelle von Chlorwasserstoff:'The procedure of Example 1 is repeated, but using the following acids in acetone solution instead of Hydrogen chloride: '
Bromwasserstoff
Fluorwasserstoff
Schwefelsäure
Perchlorsäure
konzentrierte SalzsäureHydrogen bromide
Hydrogen fluoride
sulfuric acid
Perchloric acid
concentrated hydrochloric acid
In jedem Fall wird das Ausfällen der Säureadditionssalze durch Zugabe von Saatkristallen von den entsprechenden Säureadditionssalzen gefördert.In any case, the acid addition salts are precipitated by adding seed crystals of the corresponding acid addition salts promoted.
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Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, jedoch unter Anwendung von 5-Oxytetracyclin in den folgenden Formen als Ausgangsmaterial:The procedure of Example 1 is repeated, but using 5-oxytetracycline in the following forms as Starting material:
(a) freie Base(a) free base
(b) Hydrofluoridsalz(b) hydrofluoride salt
(c) Hydrojodidsalz(c) Hydroiodide salt
(d) Perchloratsalz(d) perchlorate salt
(e) Naphthalinsulfonatsalζ(e) Naphthalenesulfonate Salζ
(f) Sulfosalicylatsalz(f) sulfosalicylate salt
(g) p-Toluolsulfonatsalz (h) Zitratsalz(g) p-toluenesulfonate salt (h) citrate salt
(i) Tartratsalz (j) Benzoatsalz(i) tartrate salt (j) benzoate salt
In jedem Pail sind die Ausbeuten von lla-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketalhydrochlorid den Ausbeuten vergleichbar, die nach dem Beispiel 1 erhalten werden.In each pail are the yields of Ila-chloro-5-oxytetracycline-6,12-hemiketal hydrochloride comparable to the yields obtained according to example 1.
- Patentansprüche 509808/1086 - Claims 509808/1086
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