FI59394B - FOERFARANDE FOER 11A-KLORERING AV OXITETRACYKLIN - Google Patents
FOERFARANDE FOER 11A-KLORERING AV OXITETRACYKLIN Download PDFInfo
- Publication number
- FI59394B FI59394B FI2072/74A FI207274A FI59394B FI 59394 B FI59394 B FI 59394B FI 2072/74 A FI2072/74 A FI 2072/74A FI 207274 A FI207274 A FI 207274A FI 59394 B FI59394 B FI 59394B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxytetracycline
- hemiketal
- chlorination
- chloro
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
rftl KUULUTUSJULKAISU _ Λ , Ä „ ^ 1 UTLÄGG NINCSSKRI FT 5 9394 JOÄ C (45) Patentti myönnetty 10 03 1931rftl NOTICE OF PUBLICATION _ Λ, Ä „^ 1 UTLÄGG NINCSSKRI FT 5 9394 JOÄ C (45) Patent granted on 10 03 1931
Patent meddelatPatent patent
Vs y ^ (51) k*aW3 C 07 G 103/19Vs y ^ (51) k * aW3 C 07 G 103/19
SUOMI—FINLAND (21) νμμιη»*·*** - ρ***™^™, 2072/7UFINLAND — FINLAND (21) νμμιη »* · *** - ρ *** ™ ^ ™, 2072 / 7U
(22) Haktmltpllrt—AM«ki>k>|id*t O5.O7.7U(22) Haktmltpllrt — AM «ki> k> | id * t O5.O7.7U
(23) Allwpaiv·—GlW|h«odag 05.07.7U(23) Allwpaiv · —GlW | h «odag 05.07.7U
(41) Tulkit lutklsaksi —ftllvlt offattllg qj(41) Interpreters in Lutkls —ftllvlt offattllg qj
Patentti ja retel«terlh»Hltu« (44) „ kliuMullulwn ^ _Patent and retel «terlh» Hltu «(44)„ kliuMullulwn ^ _
Patent» och raglsteratyralsan ' Ansakan utiagd och uti.skrift«i puwictrad 30.0U.81 (32)(13)(31) «uolktu·—tegM prtorHat 02.08.73 USA(US) 38U969 (71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Neil Montgomery Scollick, Stamford, Connecticut, USA(US) (7U) Oy Roister Ab (5U) Menetelmä oksitetrasykliinin lla-klooraamiseksi - Förfarande för lla-klorering av oxitetracyklin Tämä keksintö kohdistuu parannettuun menetelmään 11a-kloori- 5-oksitetrasykliini-6,12-hemiketaalin valmistamiseksi 5-oksitetra-sykliiniä klooraamalla ja 11a-kloori-5-oksitetrasykliinim6, 1 2- hemi-ketaalin talteenottamiseksi happoadditiosuolana pH-arvon ollessa alle 1,0.Patent and octagsteratures Ansakan utiagd och uti.skrift «i puwictrad 30.0U.81 (32) (13) (31)« uolktu · —tegM prtorHat 02.08.73 USA (US) 38U969 (71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, New York, NY, USA (US) (72) Neil Montgomery Scollick, Stamford, Connecticut, USA (US) (7U) Oy Roister Ab (5U) Method for oxytetracycline 11α-chlorination - Formation of oxytetracycline with oxytetracycline This the invention relates to an improved process for the preparation of 11α-chloro-5-oxytetracycline-6,12-hemiketal by chlorination of 5-oxytetracycline and to the recovery of 11α-chloro-5-oxytetracycline 6,12-hemi-ketal as an acid addition salt at a pH below 1.0.
11a-kloori-5-oksitetrasykliini-6,2-hemiketaali on arvokas välituote valmistettaessa 6-demetyyli-5-oksitetrasykliini- ja 6e<-.-deoksi-5-oksitetrasykliini-antibiootteja (US-patentit 2984686 ja 3200149). US-patenteissa 2984686 ja 3109007, julkaistu toukokuun 16. 1961 ja lokakuun 29. 1963, on esitetty sen valmistus saattamalla 5-oksitetrasykliini reagoimaan kloorausaineen kanssa iner-tissä liuottimessa noin -25°C-+50°C:ssa ja lähellä 5-oksitetrasyk-liinin isoelektristä pistettä olevassa pH-arvossa# Reaktioinertti liuotin on veteen sekoittuva liuotin. Tuote saostetaan laimentamalla reaktioseos vedellä ja suodattamalla.11α-chloro-5-oxytetracycline-6,2-hemiketal is a valuable intermediate in the preparation of 6-demethyl-5-oxytetracycline and 6α-deoxy-5-oxytetracycline antibiotics (U.S. Patent Nos. 2,984,686 and 3,200,149). U.S. Patents 2,984,686 and 3,109,007, issued May 16, 1961 and October 29, 1963, disclose its preparation by reacting 5-oxytetracycline with a chlorinating agent in an inert solvent at about -25 ° C to + 50 ° C and near 5-oxytetracycline. at the pH of the isoelectric point of the line # The reaction-inert solvent is a water-miscible solvent. The product is precipitated by diluting the reaction mixture with water and filtering.
BE-patentissa 777356, myönnetty 17. huhtikuuta 1972, on esitetty 5-oksitetrasykliinin tai sen happoadditiosuolojen klooraus 2 59394 sopivassa liuottimessa 0°C:n alapuolella olevassa lämpötilassa, jolloin pH-arvo pidetään välillä noin 3,5-5 ja jolloin 11a-kloori-5-oksitetrasykliini-6 ,12-hemiketaaliemäs saostuu enolimuodossa. Hemiketaaliemäs eristetään ja muutetaan sitten hydrokloridiksi, sulfosalisylaatiksi tai p-tolueenisulfonaatiksi käsittelemällä vastaavalla hapolla -10°C - +20°:ssa C.BE Patent 777356, issued April 17, 1972, discloses the chlorination of 5-oxytetracycline or its acid addition salts 2 59394 in a suitable solvent at a temperature below 0 ° C, maintaining the pH between about 3.5-5 and wherein 11a-chloro -5-oxytetracycline-6,12-hemiketal base precipitates in enol form. The hemiketal base is isolated and then converted to the hydrochloride, sulfosalicylate or p-toluenesulfonate by treatment with the corresponding acid at -10 ° C to + 20 ° C.
Alan aikaisemmissa menetelmissä 11a-kloori-5-oksitetrasyk-liini-6,12-hemiketaalihydrok]oridia tai muita happoadditiosuoloja on saatu sangen vaihtelevilla ja heikqjlla saannoilla, eikä välituotteena hemiketaalin laatu ole ollut aina tyydyttävä seuraavan prosessivaiheen suorituksen kannalta. Lisäksi näissä menetelmissä hemiketaaliemäs on eristettävä ennen sen happoadditiosuolan valmistamista.In previous methods in the art, 11α-chloro-5-oxytetracycline-6,12-hemiketal hydrochloride or other acid addition salts have been obtained in quite variable and low yields, and as an intermediate, the quality of the hemiketal has not always been satisfactory for the performance of the next process step. In addition, in these methods, the hemiketal base must be isolated before preparing its acid addition salt.
Nyt on havaittu, että 11a-kloori-5-oksitetrasykliini-6,12-hemiketaalihydrokloridi ja muita happoadditiosuoloja, joiden laatu on tasainen ja erinomainen, voidaan yleisesti valmistaa hyvällä saannolla menetelmän avulla, joka käsittää 5-oksitetrasykliinin kloorauksen -10°C - -40°C välillä olevassa lämpötilassa pH:n arvolla 6,5-7,7 reaktiolle inertissä liuottimessa, jota välittömästi seuraa reaktioseoksen pH:n säätäminen mineraalihapolla alle 1,0.It has now been found that 11α-chloro-5-oxytetracycline-6,12-hemiketal hydrochloride and other acid addition salts of uniform and excellent quality can generally be prepared in good yield by a process comprising chlorination of 5-oxytetracycline from -10 ° C to -40 ° C. ° C at a pH of 6.5-7.7 in a reaction inert solvent, immediately followed by adjusting the pH of the reaction mixture to less than 1.0 with mineral acid.
11a-kloori-5-oksitetrasykliini-6,12-hemiketaali otetaan talteen happoadditiosuolana.11α-Chloro-5-oxytetracycline-6,12-hemiketal is recovered as the acid addition salt.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista että klooraus suoritetaan N-kloorisukkiini-imidillä lämpötila-alueella -10°C - -40°C ja pH:n arvolla 6,5 - 7,7 veteen sekoittuvassa reaktiolle inertissä liuottimessa, ja kun klooraus on saatettu loppuun lisätään välittömästi voimakasta mineraalihappoa saadun reaktio-seoksen pH:n alentamiseksi pienemmäksi kuin 1,0.The process according to the invention is characterized in that the chlorination is carried out with N-chlorosuccinimide in a temperature range of -10 ° C to -40 ° C and a pH of 6.5 to 7.7 in a water-miscible reaction-inert solvent, and when the chlorination is completed is added immediately strong mineral acid to lower the pH of the resulting reaction mixture to less than 1.0.
11a-kloori-5-oksitetrasykliini-6,12-hemiketaali saadaan helposti talteen stabiilina, kiteisenä happoadditiosuolana suodattamalla tai linkoamalla. Saatu tuote voidaan dehydratoida fluorive-dyn avulla lähes kvantitatiivisella saannolla 11a-kloori-6-demetyy-li-6-deoksi-6-metyleeni-5-oksitetrasykliiniksi, joka on tärkeä välituote 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-oksitetrasykliinin ja 6 -deoksi-5-oksitetrasykliinin synteesissä.11α-Chloro-5-oxytetracycline-6,12-hemiketal is readily recovered as a stable, crystalline acid addition salt by filtration or centrifugation. The product obtained can be dehydrated with hydrogen fluoride in almost quantitative yield to 11α-chloro-6-demethyl-6-deoxy-6-methylene-5-oxytetracycline, which is an important intermediate 6-demethyl-6-deoxy-6-methylene-5 -oxytetracycline and 6-deoxy-5-oxytetracycline.
Keksinnön mukaisesti kloorausaineena käytetään N-kloorisukkii-ni-imidiä, koska sitä on helppo käsitellä ja se reagoi nopeasti ja hyvällä saannolla 5-oksitetrasykliinin kanssa.According to the invention, N-chlorosuccinimide is used as the chlorinating agent because it is easy to handle and reacts rapidly and in good yield with 5-oxytetracycline.
3 59394 "Reaktiolle inertillä liuottimena" tarkoitetaan liuotinta, joka reaktio-olosuhteissa ei reagoi epäsuotavalla tavalla lähtöaineiden tai lopputuotteiden kanssa. Sopivia liuottimia ovat veden kanssa sekoittuvat liuottimet ja niiden seokset veden kanssa. Esimerkkejä näistä liuottimista ovat dioksaani, tetrahydrofuraani, asetoni, dietyleeniglykolin dimetyylieetteri (diglyymi), etyleeni-glykolin dimetyylieetteri (monoglyme), asetonitriili, metyylietyy-liketoni, etyleeniglykolin monoetyylieetteri, N,N-dimetyyliforma-midi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi sekä näiden liuottimien seokset veden kanssa. Nämä liuottimet voivat muodostaa yksifaasisen reaktioseok-sen kloorausreaktiota varten ja ne sallivat halutun hemiketaalin happoadditiosuolan helpon ja täydellisen talteenoton. Erikoisen käyttökelpoinen liuotin on asetonin ja veden seos.3,5394 "Reaction inert solvent" means a solvent which, under the reaction conditions, does not react undesirably with the starting materials or final products. Suitable solvents are water-miscible solvents and mixtures thereof with water. Examples of these solvents are dioxane, tetrahydrofuran, acetone, diethylene glycol dimethyl ether (diglyme), ethylene glycol dimethyl ether (monoglyme), acetonitrile, methyl ethyl ketone, ethylene dimethyl ethers, ethylene glycol monoethyl ether, N, N-dimethyl with water. These solvents can form a single phase reaction mixture for the chlorination reaction and allow easy and complete recovery of the acid addition salt of the desired hemiketal. A particularly useful solvent is a mixture of acetone and water.
Klooraus suoritetaan -10°C - -40°C välisessä lämpötilassa ja edullisesti alueella -30°C - -40°C olevassa lämpötilassa.The chlorination is carried out at a temperature between -10 ° C and -40 ° C and preferably at a temperature between -30 ° C and -40 ° C.
5-oksitetrasykliiniä voidaan käyttää emäksenä tai happoadditio-suolana. Hydrokloridisuola on suositeltava, koska se on stabiili, helposti saatava antibiootin muoto.5-Oxytetracycline can be used as a base or as an acid addition salt. The hydrochloride salt is recommended because it is a stable, readily available form of antibiotic.
Yleensä käytetään pientä kloorausaineen ylimäärää, edullisesti 1,1 - 1,4 moolia yhtä moolia kohti 5-oksitetrasykliiniemästä tai sen happoadditiosuolaa. Reaktioaika on yleensä joitakin minuutteja.In general, a small excess of chlorinating agent is used, preferably 1.1 to 1.4 moles per mole of 5-oxytetracycline base or its acid addition salt. The reaction time is usually a few minutes.
Optimisaannon kannalta kloorausreaktioseoksen pH-arvo, tai oikeammin käytettäessä vedetöntä liuotinta, näennäinen pll-arvo, tai olla alueella 6,5 - 7,7 ja edullisesti alueella 7,3 - 7,5. Näennäisen pH-arvon mittaamisen vaikeuden vuoksi on tarkoituksenmukaista käytettäessä 5-oksitetrasykliiniä reaktanttina, määrittää tämä parametri sen emäsmäärän mukaan, joka tarvitaan hydrokloridisuolan sopivan pH-alueen saamiseksi. Neutraloimiseen käytetään tällöin 0,20-0,40 grammaa trietyyliamiinia yhtä grammaa kohti 5-oksitetra-sykliinihydrokloridia (vastaten 1-2 moolia trietyyliamiinia yhtä moolia kohti oksitetrasykliinihydrokloridia tai muuta yksiemäksistä happoadditiosuolaa).For optimum yield, the pH of the chlorination reaction mixture, or more properly, using an anhydrous solvent, an apparent pI, or is in the range of 6.5 to 7.7, and preferably in the range of 7.3 to 7.5. Due to the difficulty of measuring the apparent pH, it is appropriate when using 5-oxytetracycline as a reactant, to determine this parameter according to the amount of base required to obtain the appropriate pH range of the hydrochloride salt. In this case, 0.20 to 0.40 grams of triethylamine per gram of 5-oxytetracycline hydrochloride (corresponding to 1-2 moles of triethylamine per mole of oxytetracycline hydrochloride or other monobasic acid addition salt) is used for neutralization.
Välittömästi verrattain nopeasti tapahtuvan kloorausreaktion jälkeen reaktioseosta käsitellään voimakkaalla mineraalihapolla pH-arvon laskemiseksi pienemmäksi kuin 1,0. Mineraalihappoina voidaan käyttää suolahappoa, rikkihappoa, fluorivetyhappoa, bromivetyhappoa, perkloorihappoa jne. Suositeltava mineraalihappo on kloorivety, joko kaasumaisena tai liuoksena, koska se muodostaa stabiilin, helposti talteenotettavan lla-kloori-5-oksitetrasykliini-6,12-hemiketaa- 4 59394Immediately after the relatively rapid chlorination reaction, the reaction mixture is treated with a strong mineral acid to lower the pH to less than 1.0. As the mineral acids, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, perchloric acid, etc. can be used.
Iin hydrokloridisuolan, jota tavallisesti käytetään 6 e<. -deoksi-5-oksitetrasykliinin teollisessa valmistuksessa.Iin hydrochloride salt, which is usually used 6 e <. in the industrial manufacture of -deoxy-5-oxytetracycline.
11a-kloori-5-oksitetrasykliini-6,12-hemiketaalisuola voidaan ottaa talteen happoseoksesta lisäämällä liuotinta, joka ei liuota suolaa. Koska hydrokloridisuola on liukenematon asetoniin, niin asetonivesi on edullinen liuotin, kun menetelmän loppuvaiheessa käytetään kloorivetyhappoa.The 11α-chloro-5-oxytetracycline-6,12-hemiketal salt can be recovered from the acid mixture by adding a solvent that does not dissolve the salt. Because the hydrochloride salt is insoluble in acetone, acetone water is the preferred solvent when hydrochloric acid is used in the final step of the process.
Parhaat reaktio-olosuhteet* so~ lämpötila, liuotin, happo ja talteenottomenetelmä, valitaan rutiinikokeiden avulla.The best reaction conditions * i.e. temperature, solvent, acid and recovery method are selected by routine experimentation.
Esimerkki 11a-kloori-5-oksltetrasykllini-6,12-hemiketaalihydrokloridlExample 11a-Chloro-5-oxytetracycline-6,12-hemiketal hydrochloride
Vaipalla varustettu, lasilla vuorattuun reaktoriin panostettiin asetonia (24 litraa), deionisoitua vettä (4,5 litraa) ja 5-oksitetrasykliinihydrokloridia ( 5 kg, 10,06 moolia), seosta sekoitettiin ja jäähdytettiin -40°C:seen nestemäisen typen avulla. Seokseen lisättiin -40°C:seen esijäähdytettyä trietyyliamiinia (1,6 litraa, 11,5 moolia) 30 sekunnin aikana pH:n säätämiseksi arvoon 7,3 - 7,5 lisäten samanaikaisesti nestemäistä typpeä lämpötilan pitämiseksi -40°C:ssa. N-kloorisukkiini-imidin (1695 kg, 11,5 moolia) liete asetonissa (3,8 litraa) esijäähdytettynä -40°C:seen lisättiin sitten kahden minuutin aikana lisäten samanaikaisesti ja jatkuvasti nestemäistä typpeä lämpötilan pitämiseksi -40°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä nestemäisen typen lisääminen keskeytettiin, ja reaktio-seosta sekoitettiin kolme minuuttia. Asetonin (54 litraa) HCl-liuos esijäähdytettynä 8°C:seen (1,2 kg HC1, 33 moolia) lisättiin sitten reaktioseokseen kahden minuutin aikana. Hydrokloridisuolan saostu-misen nopeuttamiseksi reaktioseokseen lisättiin 125 g kiteistä 11a-Idoori-5-oksitetrasykliini-6,12-hemiketaalihydrokloridia, kun likimain puolet asetoni-HCl-liuoksesta oli lisätty. Kiteytyminen alkoi välittömästi. Reaktioseos lämmitettiin vaippaan johdetulla 60°C: adla vedellä 15-18°C:seen. Tuote granuloitiin tunnin aikana 15-20° C:ssa ja sitten -5° - -10°C:ssa 1,5 tunnin aikana. Tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla (3x3 litraa) ja kuivattiin 30-35°C:ssa tyhjiökuivaajassa (saanto 78,4%).A jacketed, glass-lined reactor was charged with acetone (24 liters), deionized water (4.5 liters) and 5-oxytetracycline hydrochloride (5 kg, 10.06 moles), and the mixture was stirred and cooled to -40 ° C with liquid nitrogen. Triethylamine (1.6 liters, 11.5 moles) precooled to -40 ° C was added over 30 seconds to adjust the pH to 7.3-7.5 while adding liquid nitrogen to maintain the temperature at -40 ° C. A slurry of N-chlorosuccinimide (1695 kg, 11.5 moles) in acetone (3.8 liters) pre-cooled to -40 ° C was then added over two minutes while simultaneously and continuously adding liquid nitrogen to maintain the temperature at -40 ° C. At the end of the addition, the addition of liquid nitrogen was stopped and the reaction mixture was stirred for three minutes. A solution of acetone (54 liters) in HCl pre-cooled to 8 ° C (1.2 kg HCl, 33 moles) was then added to the reaction mixture over two minutes. To accelerate the precipitation of the hydrochloride salt, 125 g of crystalline 11α-Idoro-5-oxytetracycline-6,12-hemiketal hydrochloride was added to the reaction mixture after approximately half of the acetone-HCl solution was added. Crystallization began immediately. The reaction mixture was heated to 60-18 ° C with water introduced into the jacket to 15-18 ° C. The product was granulated for 1 hour at 15-20 ° C and then at -5 ° -10 ° C for 1.5 hours. The product was collected by filtration, washed with acetone (3 x 3 liters) and dried at 30-35 ° C in a vacuum dryer (yield 78.4%).
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38496973A | 1973-08-02 | 1973-08-02 | |
| US38496973 | 1973-08-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI207274A FI207274A (en) | 1975-02-03 |
| FI59394B true FI59394B (en) | 1981-04-30 |
| FI59394C FI59394C (en) | 1981-08-10 |
Family
ID=23519498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2072/74A FI59394C (en) | 1973-08-02 | 1974-07-05 | FOERFARANDE FOER 11A-KLORERING AV OXITETRACYKLIN |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5835982B2 (en) |
| AR (1) | AR199626A1 (en) |
| AT (1) | AT333426B (en) |
| AU (1) | AU476600B2 (en) |
| BE (1) | BE817406A (en) |
| CA (1) | CA1008068A (en) |
| CH (1) | CH582650A5 (en) |
| CS (1) | CS183754B2 (en) |
| DD (1) | DD113527A5 (en) |
| DE (1) | DE2433608C2 (en) |
| DK (1) | DK153400C (en) |
| ES (1) | ES428365A1 (en) |
| FI (1) | FI59394C (en) |
| FR (1) | FR2239450B1 (en) |
| GB (1) | GB1465542A (en) |
| HK (1) | HK28479A (en) |
| HU (1) | HU170051B (en) |
| IE (1) | IE39803B1 (en) |
| IL (1) | IL45119A (en) |
| KE (1) | KE2934A (en) |
| LU (1) | LU70504A1 (en) |
| MY (1) | MY7900241A (en) |
| NL (1) | NL177596C (en) |
| PH (1) | PH10821A (en) |
| PL (1) | PL94201B1 (en) |
| SE (1) | SE416727B (en) |
| YU (1) | YU39463B (en) |
| ZA (1) | ZA744126B (en) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2984686A (en) * | 1960-12-19 | 1961-05-16 | Pfizer & Co C | 6-deoxy-6-demethyl-6-methylene-5-oxytetracyclines |
-
1974
- 1974-02-04 GB GB512474A patent/GB1465542A/en not_active Expired
- 1974-06-24 CA CA203,251A patent/CA1008068A/en not_active Expired
- 1974-06-24 SE SE7408295A patent/SE416727B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-06-25 IL IL45119A patent/IL45119A/en unknown
- 1974-06-26 ZA ZA00744126A patent/ZA744126B/en unknown
- 1974-06-26 YU YU1788/74A patent/YU39463B/en unknown
- 1974-06-26 IE IE1360/74A patent/IE39803B1/en unknown
- 1974-06-27 PH PH15989A patent/PH10821A/en unknown
- 1974-07-05 AU AU70885/74A patent/AU476600B2/en not_active Expired
- 1974-07-05 FI FI2072/74A patent/FI59394C/en active
- 1974-07-09 BE BE1006064A patent/BE817406A/en not_active IP Right Cessation
- 1974-07-09 FR FR7423842A patent/FR2239450B1/fr not_active Expired
- 1974-07-09 JP JP49078645A patent/JPS5835982B2/en not_active Expired
- 1974-07-09 NL NLAANVRAGE7409249,A patent/NL177596C/en not_active IP Right Cessation
- 1974-07-10 DK DK370074A patent/DK153400C/en not_active IP Right Cessation
- 1974-07-10 CH CH950974A patent/CH582650A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-10 DE DE2433608A patent/DE2433608C2/en not_active Expired
- 1974-07-11 LU LU70504A patent/LU70504A1/xx unknown
- 1974-07-12 AT AT579274A patent/AT333426B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-07-17 HU HUPI426A patent/HU170051B/hu not_active IP Right Cessation
- 1974-07-17 PL PL1974172793A patent/PL94201B1/pl unknown
- 1974-07-17 ES ES428365A patent/ES428365A1/en not_active Expired
- 1974-07-18 AR AR254757A patent/AR199626A1/en active
- 1974-07-18 CS CS7400005144A patent/CS183754B2/en unknown
- 1974-07-18 DD DD179987A patent/DD113527A5/xx unknown
-
1979
- 1979-03-16 KE KE2934A patent/KE2934A/en unknown
- 1979-05-03 HK HK284/79A patent/HK28479A/en unknown
- 1979-12-30 MY MY241/79A patent/MY7900241A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1848724A2 (en) | Process for the preparation of cefdinir | |
| CN112218856A (en) | Process for preparing apaluramine | |
| FI59394B (en) | FOERFARANDE FOER 11A-KLORERING AV OXITETRACYKLIN | |
| CN112645833A (en) | Synthesis method of (S) -2, 6-diamino-5-oxohexanoic acid | |
| CA1148535A (en) | Process for the production of penicillins | |
| JP4022070B2 (en) | Novel thiazole compound and method for producing the same | |
| US11498917B2 (en) | Process for the preparation of lifitegrast | |
| EP4081503A1 (en) | A process for the synthesis of melphalan | |
| HU182572B (en) | Process for producing syn-isomeres of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| EP0029202A1 (en) | Novel tetrazole-5-thiol esters and process for preparing cefamandole using same | |
| US5091540A (en) | Process for preparing clotrimazole | |
| JP3322107B2 (en) | Method for producing sulfonamide compound | |
| CN116082361B (en) | Method for preparing Marbalo Sha Wei intermediate and Marbalo Sha Wei | |
| CN115385822B (en) | Synthesis method of 1, 5-diazido-3-nitroazane | |
| JPS5858341B2 (en) | Kagaku Tekihouhou | |
| NZ238525A (en) | Preparation of indapamide | |
| KR100477763B1 (en) | The Novel preparation of Intermediate of Cefatrizine Propylene gylcol | |
| KR890000523B1 (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives | |
| CN114835589A (en) | Preparation method of 2,4-difluoro-3,5-dichloroaniline | |
| KR930007810B1 (en) | Process for preparing 7-acylamino-3-vinyl cephalosporanic acid | |
| KR100386906B1 (en) | Novel method for manufacturing (1)3-halomethyl-3-cephem-4-carboxylate 1-oxide | |
| SU368235A1 (en) | [PDTNII ^ 'G'CH-y! | |
| JP3257830B2 (en) | Novel thiophene derivatives, their production and use | |
| JPS58164573A (en) | Manufacture of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy- 2-methyl-3-indole acetoxyacetic acids | |
| JPH02104552A (en) | Production of potassium monochloroacetate |