DE2431255B2 - Amino-alkyläther des Morphins, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung eines Reagens zur antikörperspezifischen Bestimmung von Opiumalkaloiden - Google Patents
Amino-alkyläther des Morphins, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung eines Reagens zur antikörperspezifischen Bestimmung von OpiumalkaloidenInfo
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Description
Die starke Zunahme der Einnahme von narkotischen Mitteln einschließlich Opiumalkaloiden durch die
allgemeine Bevölkerung hat die praktische Notwendigkeit zur Verbesserung der analytischen Arbeitsweisen
zur Bestimmung solcher Mittel in biologischen Flüssigkeiten mit sich gebracht. In zahlreichen Fällen sind die
Stellen für eine medizinische Behandlung mit der Notwendigkeil konfrontiert, die Ideptität und die
Menge eines narkotischen Mittels zu bestimmen, das von einem Patienten eingenommen wurde, der sich in
einem Komazustand befindet und nicht in der Lage ist, dem behandelnden Arzt eine Information zukommen zu
lassen. Bekannte Arbeitsweisen umfassen die Identifizierung von Opiumalkaloiden durch Extraktion und
dünnschichtchromatografische Methoden. Diese Arbeitsweisen besitzen jedoch den Nachteil, daß sie relativ
zeitraubend, arbeitsaufwendig und ohne große Empfindlichkeit sind. In neuerer Zeit wurde eine rasche und
empfindliche radio-immunologische Methode zur Bestimmung von Opiumalkaloiden beschrieben, die auf
deren kompetitiver Inhibierung der Fällung von radioaktivem Dihydromorphin durch Opiumalkaloidspezifische
Antikörper beruht, siehe US-Patentschrift 37 09 868. Diese Arbeitsweise erfordert jedoch eine
komplizierte Ausrüstung, wie Szintillationszähler. Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine rasche
und hochempfindliche Untersuchungsmethode zur Feststellung der Anwesenheit von Opiumalkaloiden in
biologischen Flüssigkeiten zu entwickeln, welche keine komplizierte Ausrüstung erfordert und in einfacher
Weise durch Laborpersonal mit einem Minimum an Ausbildung durchgeführt werden könnte.
Die Erfindung betrifft 3-O-Amino-C2-bis C8-alkyläther
des Morphins, ihre Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Reagentien zur
antikörpevspezifischen Bestimmung von Opiumalkaloiden in Körperflüssigkeiten durch Bindung dieser neuen
Morphinderivate über eine Amidbindung an carboxylierte Latexpolymerisate.
Die erfindungsgemäßen neuen Morphinderivate werden erfindungsgemäß aus dem Morphin selbst
ίο hergestellt nach Arbeitsweisen, die an sich auf dem
Fachgebiet bekannt sind.
Gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren wird in
einer ersten Stufe der phenolische Hydroxylrest des Morphins mit einem Reagens, das eine geschützte
Aminogruppe bzw. eine Gruppe, die einfach in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, enthält,
alkyliert. Nach der einen Variante wird Morphin mit dem entsprechenden N(Halogen-C2-bis C8-a!kyl)-phthalimid
in Anwesenheit einer Base alkyliert, um den Phthalimido-C2-bis Ce-alkyläther von Morphin zu
erhalten. So wird z. B. Morphin mit N-(3-Brompropyl)-phthalimid unter Bildung des entsprechenden 3-O-(3-Phthalimidopropyl)-morphins
umgesetzt.
Diese Reaktion wird in Anwesenheit einer Base, z. B. -">
eines Alkalimetalloxides wie Natriummethoxid, Natriumäthoxid oder Kaliumtert.-butoxid durchgeführt. Geeignete
Lösungsmittel für die Alkylierungsreaktion umfassen aprotische organische Lösungsmittel wie
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexame-Ji)
thylphosphoramid. Ein besonders bevorzugter, basischer Katalysator ist Kalium-tert.-butoxid, und ein
besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Hexamethylphosphoramid.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen ij 0°C und etwa +50° C, besonders bevorzugt bei etwa
Zimmertemperatur, durchgeführt werden.
In der nächsten Stufe wird der Phthaloylrest entfernt,
um das freie Amino-C2-bis Cg-alkylmorphin zu erhalten.
Die Entfernung dieses Restes erfolgt nach Standardsar-4(i
beitsweisen einschließlich der Reaktion des Phthalimido-C2-bis Ce-alkylmorphinderivates mit einem niederen
Alkylamin wie Methylamin. Die Entfernung kann in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel,
vorzugsweise einem Alkohol wie Äthanol, durchgeführt 4i werden. Die Reaktionstemperatur kann in dem Bereich
von etwa 00C bis etwa 50°C, besonders bevorzugt bei etwa Zimmertemperatur, liegen.
Bei der anderen erfindungsgemäßen Arbeitsweise wird der Amino-C2-bis Ce-alkylrest durch Alkylierung
w von Morphin mit einem Halogen-Q-bis C?-alkylnitril
unter Bildung eines Cyano-Ci-bis C7-alkyläthers von
Morphin mit anschließender Reduktion des Nitrilrestes zu einem Aminomethylenrest eingeführt.
Beispielsweise kann Morphin mit 4-Brombutyronitril ν·, unter Bildung von 3-0-(3-Cyanopropyl)-morphin umgesetzt
werden. Bei einer solchen Reaktion wird das Halogen-Ci-bis C7-alkylnitril mit Morphin in Anwesenheit
einer Base, vorzugsweise eines Alkalimetallalkoxides, umgesetzt. Geeignete Basen sind z. B. Nalriumbo
methoxid, Natriumäthoxid oder Kaliumtert.-butoxid. Als geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion seien
niedere Alkenole wie Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol erwähnt. Vorzugsweise wird ein Alkalimetallalkoxid
verwendet, welches sich von dem verwendeten b) Lösungsmittel ableitet, z. B. Natriumäthoxid in Äthanol
oder Kalium-tert.-butoxid in tert.-Butapol.
Diese Alkylierungsreaktion kann in einem Temperaturbereich von etwa 200C bis l00°C, besonders
bevorzugt zwischen etwa 70° C und etwa 900C,
durchgeführt werden.
Das Nitril wird anschließend in einen Aminomethylenrest durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel in
Form eines komplexen Metallhydrids umgewandelt Geeignete Reduktionsmittel in Form von komplexen
Metallhydriden für diesen Zweck schließen Alkalimetallaluminiumhydride wie Lithiumaluminiumhydrid ein.
Als Lösungsmittel für diese Reduktionsreaktion können Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran genannt
werden. Die Reduktion kann bei einer Tempeiatur von etwa 00C bis etwa !000C, besonders bevorzugt bei etwa
400C bis 60° C, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Amino-alkyläther des
Morphins werden kovalent über eine Amidbindung an ein carboxyüertes Latexpolymeres gekuppelt. Das auf
diese Weise an das Latexpolymere mittels dieser verbindenden Gruppe gebundene Moiphin kann dann
als Reagens in einem empfindlichen, diagnostischen Test auf Anwesenheit von Opiumalkaloide^ wie
Morphin, Codein oder Heroin, in biologischen Flüssigkeiten angewandt werden. Diese Untersuchungsmethode
beruht auf der an sich bekannten Bindung von Antigen an hierfür spezifische Antikörper, wobei diese
durch eine Insolubilisierung oder Agglutination gezeigt 2r>
wird. Wenn entweder das Antigen oder der Antikörper an ein geeignetes Polymeres wie ein Latexpolymeres,
wie es noch im folgenden beschrieben wird, gebunden ist, wird der Nachweis der Antigen-Antikörperbindung
mittels Agglutination signifikant erhöht, so daß eine to solche Agglutinationsreaktion schon bei niedrigen
Antigen-Konzentrationen mit dem bloßen Auge beobachtet werden kann.
Die allgemeine Arbeitsweise der Verwendung von Latexteilchen als Träger für Antigene oder Antikörper π
für eine leichte Sichtbarmachung der Antigen-Antikörperreaktion
ist bereits in der Literatur beschrieben worden, z. B. in der niederländischen Patentschrift
72 01 308.
Vorteilhafte Latexpolymere für diesen Zweck sind
carboxylierteStyrolbutadiene.carboxylierte Polystyrole
und Acrylsäurepolymere.
Geeignete Latexträgerteilchen werden im allgemeinen im Handel in Form einer wäßrigen Latexsuspension
angeliefert, üblicherweise in Konzentrationen von etwa 40 bis 60% Feststoffen. Diese Polymere sind in Wasser
unlöslich, besitzen Teilchengrößen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 0,9 Mikron, vorzugsweise zwischen etwa
0,1 und 0,3 Mikron, und haben ein spezifisches Gewicht in der Nähe von Wasser, so daß sie in wäßriger w
Suspension bleiben können. Die Teilchen sollten eine ausreichende Oberflächenladungsdichte besitzen, so
daß beim Kuppeln an das Morphinderivat ihre Rückstoßkräfte ausreichend sind, um ein Zusammenklumpen
oder eine Aggregation zu verhindern. V)
Die Bildung des Amids aus den erfindungsgemäßen
Morphin-Derivaten und den carboxylierten Latexpolymeren wird in Anwesenheit eines in Wasser löslichen
CarbodiimidkondensationsmiUels durchgeführt. Der Kupplungsgrad hängt von der Dichte der reaktionsfähi- h0
gen Gruppen in den Polymeren ab. Die Dichte der reaktionsfähigen Gruppen ist für die Durchführbarkeit
der Erfindung nicht kritisch, sofern eine ausreichende Anzahl von reaktionsfähigen Gruppen vorliegt, um das
Kuppeln einer für den diagnostischen Test ausreichen- ,,<-,
den Menge von Alkaloideinheiten zu ermöglichen. Jedoch sollte eine geeignete Dichte im Bereich von etwa
1 bis etwa 5 Gew.-% und vorzugsweise bei etwa 3 Gew.-% liegen. Das erhaltene Reagens sollte von etwa
0,01 bis etwa 15,0Gew.-% der Alkaloideinheit enthalten. Die Kupplungsreaktion mit Carbodiimiden ist im
einzelnen in der niederländischen Patentschrift 72 01 308 beschrieben.
Das an Latex gekuppelte Produkt kann in jeder beliebigen, geeigneten Konzentration in Abhängigkeit
von dem spezifischen Test und den spezifischen, hierzu verwendeten Proben verwendet werden. Jedoch sind
Konzentrationen von etwa 0,1 bis 2 Gew.-°/o an Latexfeststoffen vorteilhaft, und die bevorzugten
Konzentrationen betragen von etwa 0,3 bis etwa 1,5 Gew.-%. In dem durchzuführenden Test wird die
Agglutination des die erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden Latex-Polymeren mit Opiumaikaloid spezifischem
Antiserum in kompetitiver Weise durch die zu bestimmenden Opiumalkaloide inhibiert Bei der Standardisierung
des Tests ist zu beachten, daß die Konzentration des Opiumalkaloide, bei der die Agglutination
gerade verhindert wird, abhängig ist von der Art der Körperflüssigkeit, von dessen Volumen, vom
Volumen und der Konzentration des Antiserums und des Latex-Antigens.
Bei einem typischen Test wird eine abgemessene Menge von Antiserum gegen Opiumalkaloide mit der zu
untersuchenden Körperflüssigkeit ζ. Β. Serum oder Urin bei leicht erhöhter Temperatur, z. B. 37° C, inkubiert.
Dann wird eine gemessene Menge des mit 3-0-AminoC2-bis Ca-alkylmorphin gekuppelten Latex hinzugesetzt,
und das Gemisch wird bei der leicht erhöhten Temperatur weiter für eine Zeitspanne, z. B. von etwa 1
bis etwa 3 h, vorzugsweise für etwa 2 h, inkubiert. Der pH-Wert des Testgemisches liegt vorteilhafterweise im
Bereich von etwa pH = 5,0 bis 8,0 und besonders bevorzugt von etwa 6,5 bis 7,0. Nach dem Inkubieren
wird das Ausflocken oder die Agglutination der Latexteilchen beobachtet. Zur Standardisierung des
Testes werden zunächst in einem System, das die gleiche Körperflüssigkeit, jedoch ohne Opiumalkaloide enthält,
die Konzentration und Menge sowohl des Antiserums als auch des Latexkomplexes so eingestellt, um eine
starke Ausflockung herbeizuführen, und die minimalen Konzentrationen an beiden Reagentien, welche eine
starke Ausflockung herbeiführen, werden bestimmt. Sodann wird im gleichen System nach Zufügen von
verschiedenen Mengen an Morphin, oder einem Salz hiervon, z. B. Morphinsulfat, zur gleichen, von Opiumaikaloid
freien Körperflüssigkeit die minima'e Menge an Morphin, welche zur Inhibierung der Ausflockung
erforderlich ist, ermittelt.
Die Antiseren, welche bei dem erfindungsgemäßen diagnostischen Test verwendet werden können, sind
Antiseren, welche für Opiumalkaloide wie Morphin spezifisch sind. Die Herstellung solcher Antiseren ist in
der US-Patentschrift No. 3 709 868 beschrieben.
Der Test kann so standardisiert werden, daß eine medizinisch und statistisch einwandfreie Konzentrationsschwelle
erhalten wird. So bewirken Konzentrationen an Opiumaikaloid in Körperflüssigkeit größer als
diese Konzentration eine Inhibierung der Ausflockung (ein positiver Test für die Anwesenheit einer solchen
Droge in der Körperflüssigkeit) und Konzentrationen geringer als diese Konzentration inhibieren die
Ausflockung nicht (negativer Test).
Die Empfindlichkeit der Untersuchungsmethode liegt im Bereich von Nanogramm-Mengen pro ml Körperflüssigkeit.
Der Test wird durch den folgenden Versuchsbericht näher erläutert:
Versuchsbericht
a) Herstellung des Morphin-Latexpolymeren
allgemeine Arbeitsweise
allgemeine Arbeitsweise
Das 3-O-Aminopropylmorphin wurde in einer Konzentration
von 1 mg pro ml ii? destilliertem Wasser eingesetzt Die Lösung wurde aus pH = 5,0 eingestellt
Die Latexsuspension war ein carboxyliertes Styrol-Butadien-Copolymeres,
welche gewaschen und dann in Wasser verdünnt worden war, so daß sie etwa 5% Latexfeststoffe enthielt Als Carbodiimid wurde 1-Cyclohexyl-S-^-morpholino-äthyO-carbodimid-metho-ptoluolsulfonat
eingesetzt; die Konzentration des verwendeten Carbodiimids betrug 1 Gew.-%/Vol.-°/o in
destilliertem Wasser. Das Reaktionsgemisch bestand aus dem folgenden Verhältnis von Reaktionsteilnehmern:
1 Volumen von 1 %igem Carbodiimid, 1 Volumen von Aminopropylmorphin und 6 Volumina von Latexpolymersuspension.
Die Reaktion wurde bei Zimmertemperatur über Nacht für 16 h unter dauerndem Rühren ablaufen gelassen. Der feste Polymerkomplex
wurde dann durch Zentrifugieren und Suspendieren in Wasser oder in 0,1 M Trissalzlösungspuffer vom
pH = ?,3 gewaschen, bis kein freies Aminopropyl-morphin
in der wäßrigen Phase der Suspension übrigblieb und in dem genannten Puffer zu einer Endkonzentration
von 80 mg Feststoffe/ml suspendiert.
b) Verdünnung des Antiserums für den Test
Kaninchen-Antiserum gegen Opiumalkaloide, welches entsprechend der Arbeitsweise in der US-Patentschrift
No. 37 09 868 hergestellt worden war, wurde im folgenden Puffersystem, das auf pH = 6,5 eingestellt war,
verdünnt:
1. 0,1%Natriumazid
2. 1% Rinderalbumin, hoch gereinigt
3. 0,01% EDTA (Äthylendiamintetraacetat in der Dinatriumform)
4. MES[O1I molare 2-(N-Morpholino)-äthansulfonsäure].
c) Testmethode
1 ml des verdünnten Antiserums wurde in kleinen Reagenzgläsern von 7 χ 75 mm eingefüllt. Zu dieser
Menge wurden 200 μΐ von Morphin freiem Urin zugesetzt. Die beiden Flüssigkeiten wurden miteinander
vermischt und bei 37°C für 10 Minuten inkubieren gelassen. Dann wurden 10 μΙ von verdünnter, wäßriger
Aminopropylmorphinlatexsuspension, welche annähernd l,25Gew.-% Latexfeststoffe enthielt, hinzugesetzt
und mit dem Antiserum und dem Urin vermischt. Die fertige Lösung enthielt annähernd 600 ng/ml
3-O-Aminopropylmorphinäquivalente. Die Reagenzgläser
wurden dann in ein Wasserbad oder einen Heizblock von 37°C eingesetzt, so daß etwa 1A der Flüssigkeitssäule
im Reagenzglas sich unter Wasser oder innerhalb des Metallblockes befand. Das Aussehen der Flüssigkeit in
den Röhrchen ist durchscheinend, trübe oder schwach milchig. Etwa 45 Minuten nach dem Beginn der
Inkubation beginnen reine Flocken in dem Reagenzglas sichtbar zu werden. Große, leicht sichtbare Flocken
werden während der zweiten Inkubationsstufe sichtbar, und sie neigen zum Absetzen, wodurch die Flüssigkeit
zunehi' end klarer und transparenter wird. Das Antiserum wird so verdünnt, daß die höchste Verdünnung ein
starkes Ausflocken nach 2 h, wie zuvor beschrieben, ergibt Zur Standardisierung des Testes wird Morphin
im Urin aufgelöst. Das Testsystem wird so eingestellt, daß bei einer Morphinkonzentraiion von etwa 100 ng
pro ml Urin gerade keine Ausflockung mehr auftritt. ϊ Wenn für das oben beschriebene System 200 μΐ Urin,
welche 100 ng Morphin/ml enthalten, gerade ausreichen, um das Ausflocken zu verhindern, zeigen 100μ1,
Urin, welche 200 ng/ml enthalten, oder 50 μΐ Urin, welche 400 ng/ml enthalten, dasselbe Verhalten. Die
ίο Amino-alkyläther des Morphins können auch an
immunisierende Trägermaterialien wie Proteine oder Polypeptide mittels einer Amidbindung gebunden
werden, um Antigene zu liefern, welche zur Herstellung von auf Opiumalkaloide spezifische Antikörper brauchbar
sind. Die Methode der Bindung an immunisierende Trägermaterialien, ebenso wie die Herstellung der
Antikörper, sind ganz allgemein in der US-Patentschrift No. 37 09 868 für die entsprechenden Carboxy-niederen-alkyläther
von Opiumalkaloiden beschrieben.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weitererläutert:
a)3-(3-Phthalimidopropoxy)-7,8-didehvdro-4,5«-epoxy-17-methyl-morphinan-6;\-ol
Eine gerührte Lösung von 25,0 g (87.7 mMol) Morphin in 350 ml Hexamethylphosphoramid wurde in
einem Eis-Wasserbad abgekühlt, und es wurden 10.3 g (92,0 mMol) Kalium-tert.-butoxid über einen Gooch-Trichter
während einer Zeitspanne von 10 Minuten hinzugesetzt. Nach dem Rühren bei Zimmertemperatur
während 0,5 h wurden 23,5 g (87,7 mMol) N-(3-Brompropyl)-phthalimid hinzugesetzt, und das Rühren wurde
bei dieser Temperatur für 21 h fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Eis-Wasser eingegossen,
dann wurden 500 ml Äthylacetat hinzugesetzt.
Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Lösung wurde mit 500 ml Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser (3x250mI), 2 N Natriumhydroxid und mit
Wasser (3 χ 300 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel in Vakuum entfernt, wobei
31,0 g Rohprodukt anfielen, die nach der Umkristallisa-
« tion aus Isopropanol-Äther reines 3-(3-Pthalimidopropoxy)-7,8-didehydro-4,5a-epoxy-17-methylmorphinan-6ä-o1
ergaben, F= 121 — 1230C, [«] V= -76,63°
(C= 1,03, MeOH).
b)3-(3-Aminopropoxy)-7,8-didehydro-4,5Ä-epoxy-17-methylmorphinan-6a-ol;
(3-O-Aminopropylmorphin)
Zu einer 13,4%igen Lösung von Methylamin in 100 m1
absolutem Äthanol wurden 5,0 g (10,7 mMol) 3-(3-Phthalimidopropoxy)-7,8-didehydro-4,5ft-epoxy-17-
methylmorphinan-6Ä-ol hinzugesetzt. Nach dem Rühren bei Zimmertemperatur während 3.5 h wurde das
Reaktionsgemisch auf ein Volumen von 50 ml konzentriert und mit 200 ml Wasser und 200 ml Chloroform
bo verdünnt. Die organische Lösung wurde abgetrennt, und
die wäßrige Phase wurde mit Chloroform (2 χ 200 ml)
extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen wurden mit 1 N Salzsäure (2 χ 100 ml) extrahiert. Die sauren
Extrakte wurden vereinigt und mit 2 N Natriumhydro-
6'j xid (150 ml) basisch gemacht. Die wäßrige Suspension
wurde mit Chloroform (3 χ 200 ml) extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser (2 χ 200 ml)
gewaschen und getrocknet. Die Entfernung von
Lösungsmittel im Vakuum lieferte 3,8 g Rohprodukt, welches nach der Umkristallisation aus Benzol-Äther
reines 3-(3-Aminopropoxy)-7,8-didehydro-4,5«-epoxy-17-methylmorphinan-6«-ol
lieferte, F = 132 —134°C; [«] £'=-110,2° (C= 1,06, MeOH).
a)3-(3-Cyanopropoxy)-7,8-didehydro-4,5«-epoxy-17-methylmorphinan-6(x-ol
Zu einer Lösung von 0,973 g Natrium, aufgelöst in 100 ml absolutem Äthanol, wurden 12,1 g (0,042 Mol)
Morphin hinzugesetzt. Nach dem Erhitzen auf Rückfluß während 1 h wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur
abgekühlt und es wurden 6,3 g 4-Bronibulyronitril hinzugesetzt, dann wurde das Erhitzen unter
Rückfluß für weitere ibh wieder aufgenommen. Nach der Entfernung des Äthanols wurde der Rückstand in
Chloroform (150 ml) aufgelöst. Die Chloroformlösung wurde mit 2 N Natriumhydroxid (2 χ 50 m!) und mit
Wasser (50 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 14,0 g
rohes 3-(3-Cyanopropoxy)-7,8-didehydro-4,5ix-epoxy-17-methy!morphinan-6«-ol
anfielen. Eine Probe diesel Verbindung wurde destilliert, K = 260 - 265° C/0,2i
mm;[«]?= -104-900CC= 1,06,MeOH).
b)3-(4-Aminobutoxy)-7,8-didehydro-4,5cc-epoxy-17-methylmorphinan-6<x-ol;
(3-0-Aminobutylmorphin)
Zu einer Suspension von 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Äther wurde tropfenweise
eine Lösung von 3,1 g (0,009 Mol) 3-(3-Cyanopropoxy)-7,8-didehydro-4,5a-epoxy-17-methylmorphinan-6«-ol
in 25 ml trockenem Benzol hinzugesetzt. Nachdem das Gemisch 16 h unter Rückfluß gehalten worden war
wurde es auf Zimmertemperatur abgekühlt, und es wurden 10 ml Äthylacetat und anschließend 10 ml
Wasser (gesättigt mit Natriumchlorid) tropfenweise hinzugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde mil 15t
ml Dioxan verdünnt, getrocknet und filtriert. Das Filtrai lieferte bei der Konzentration im Vakuum 2,9 g rohe«
Amin, welches nach der Umkristallisation aus Benzo! reines 3-(4-Aminobutoxy-7,8-didehydro-4,5a-epoxy-17-methylmorphinan-6A-ol
lieferte, F = 140- 142°C:[i*]£ = -104.40CC= 1,02,MeOH).
Claims (5)
1. 3-0-Amino-Crbis Cg-alkyläther des Morphins.
2. 3-0-(3-Aminopropyl)-morphin.
3. 3-O-(4-Aminobutyl)-morphin.
4. Verfahren zur Herstellung eines 3-O-Amino-C2-bis
Ce-alkyläthers des Morphins nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man auf an sich bekannte Weise
a) den phenolischen Hydroxylrest des Morphins mit einem N(Halogen-C2-bis Cg-alkyl)phthalimid in
Anwesenheit einer Base alkyliert und den Phthaloylrest im erhaltenen Phthalimido-C2-bis Cs-alkyläther
von Morphin durch Reaktion mit einem niederen Alkylamin entfernt oder
b) den phenolischen Hydroxylrest des Morphins mit einem Halogen-Ci-bis C7-alkyl-nitril unter Bildung
eines Cyano-O-bis C7-alkyläthers von Morphin alkyliert und den Nitrilrest mit einem komplexen
Metallhydrid zu einem Aminomethylenrest reduziert.
5. Verwendung eines 3-O-Amino-C2-bis Ca-alkyläthers
des Morphins nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Reagens zur Bestimmung von Opiumalkaloiden
durch Bindung derselben an carboxylierte Latexpolymere unter Amidbildung.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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| DE2431255C3 DE2431255C3 (de) | 1980-11-06 |
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