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Intracervicales Anhängsel für metallhaltige intrauterine Empfängnisverhütungsmittel
und Empfängnisverhütungsmittel mit Anhängsel Die Erfindung betrifft ein beim Menschen
intracervical zu applizierendes Anhängsel für metallhaltige Empfängnisverhütungsmittel,
die neben dem Metall noch nichtmetallische Arzneimittelwirkstoffe enthalten können
und Empfängnisverhütungs mittel mit Anhängsel.
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Empfängnisverhütungsmittel zur intrauterinen Anwendung, die Metalle
und zusätzlich noch nichtmetallische Arzneimittelwirkstoffe wie Hormone mit gestagener
Wirkung über einen begrenzten Zeitraum nebeneinander abgeben, belasten den Organismus
der Frau nur geringfügig und entfalten ihre Wirkung lokal im cavum uteri und Cervikalkanal
ohne Ovulationshemmung.
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Das Einbringen von in Material und Formgebung unterschiedlichsten
Vorrichtungen in die Gebärmutter zur Empfängisver hütung an sich ist seit langem
bekannt.
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Ein intrauterin anwendbares Empfängnisverhütungsmittel wurde schon
1920 von GRÄFENBERG unter Verwendung einer Kupfer-Silber-Legierung hergestellt.
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In der Folgezeit wurden in Form und Größe sehr unterschiedliche empfängnisverhütende
Vorrichtungen aus Kunststoffen, wie beispielsweise Nylon, Polyaethylen oder Polyaethylen/Vinylacetat
rein oder unter Zusatz von Bariumsulfat geformt: MARGULIS Spirale (U.S.P. 3,200,815;
D.B.P. 1,416,942 und 1,441,359), BIRNBERGS Bow (U.S.P. 3,253,590), SAF-T-Coil (u.s.P..
3,234,938 und 3,374,788) und LIPPES Loop (U.S.P.
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3,250,271).
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Die Zuverlässigkeit der empfängnisverhütenden Wirkung von solchen
und ähnlichen Kunststoffvorrichtungen konnte durch Aufbringen von metallischem Kupfer
auf die Oberfläche der Vorrichtung oder durch Inkorporation verschiedener Arzneimittelwirkstoffe
in das Kunststoffmaterial erhöht werden (ZIPPER, Amer.J.Obstet.Gynec. 105(1969)
1274, COPPER-T und COPPER-7 (U.S.P. 3,533,406).
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Als Arzneimittelwirkstoffe werden Kupferpulver oder Steroidhormone
mit gestagener Wirkung verwendet, die im Kunststoffmaterial dispergiert sind: Eine
Ausführungsform des DALKON-Shields z.B. enthält Kupfer im Kunststoffmaterial dispergiert
(DT OS 1,956,701). Andere intrauterin zu applizierende Vorrichtungen
enthalten
Progestagen als Arzneimittelwirkstoff (DT PS 2,247,949; DT OS 2,028,828). Bekannt
sind des weiteren intrauterine Empfängnisverhütungsmittel, bestehend aus einer Kunststoffvorrichtung
und einer mit ihr verbundenen arzneimittelwirkstoffhaltigen Silikonkautschukkapsel.
Derartige Kombinations-Empfängnisverhütungsmittel sind ebenfalls zur Applikation
im cavum uteri bestimmt (Int.J.Fert. 15 (1970) 210).
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Arzne imittelwirkstoffhaltige intrauterine Empfängnisverhütungsmittel
führen jedoch, ebenso wie die formgleichen arzneimittelwirkstoffreien Vorrichtungen,
im Anwendungszeitraum zu unerwünschten Nebenwirkungen wie Blutungen und Schmerzen
(FORTIER et al., J.Amer.Obs;tet.Gynec. 115(1973)291; TATUM, Contraception 6 (1972)179;
MISHELL et al., Amer.J.Obstet.Gynec. 116 (1973)1092.
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Nachteile bekannter intrauterin anwendbarer Empfängnisverhütungs mittel
sind Spontanausstoßungen, Auftreten von Schwangerschaften oder notwendig werdende
Entfernungen aus medizinischen Gründen.
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Entfernungen aufgrund von Nebenwirkungen kommen besonders zu Beginn
des Anwendungszeitraumes vor (AVERY, Rep.Popul.Family Plan 4,6: (1973)139 ).
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Entfernungen aufgrund von Nebenwirkungen zu Beginn der Anwendung von
intrauterinen Empfängnisverhütungsmitteln lassen sich auch durch den Zusatz von
Arzneimittelwirkstoffen zu verschiedenen Kunststoffkörpern nicht vermeiden: Nach
MISHELL (2nd Internat.Meeting on Fertility Control, Genua 1974) weisen kupferhaltige
intrauterine Empfängnisverhütungsmittel eine kritische frühe Anwendungsphase auf.
Des weiteren wurde beobachtet, daß etwa 30 % der im ersten Anwendungsjahr beobachteten
Schwangerschaften auf unbemerkte Ausstoßungen des intrauterinen Empfängnisverhütungsmittels
zurückzuführen sind.
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Ein weiterer Nachteil bisher bekannter arzneimittelwirkstoffhaltige
intrauteriner Empfängnisverhütungsmittel ist, daß die Abgabe nichtmetallischer Wirkstoffe
aus ihnen langfristig nicht mit der zur Aufrechterhaltung der empfängnisverhütenden
Wirkung erforderlichen Regelmäßigkeit und in bestimmten, vorgegebenen Grenzen sich
einstellenden Höhe erfolgt. Dieser Nachteil haftet auch dem Kombinations-Empfängnisverhütungsmittel,
bestehend aus einer Kunststoffvorrichtung mit angeknüpfter arzneimittelwirkstoffhaltiger
Silikonkautschukkapsel (Int.J.of Fertil. 15 (1970)210), an.
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Von GREENHILL ei al. (Contraception 6(1972)287) sind Untersuchungen
an Ratten unter Einsatz von Chlormadinon-acetatimprägnierten Silastic-383-fäden
bekannt. Abgesehen von der mangelnden Ubertragbarkeit der Ergebnisse solcher Tierversuche
auf den Menschen und der fehlenden Praktikabilität der Anwendung solcher Wirkstoffträger
am Menschen ist als negativ die Tatsache zu werten, daß degenerative Gewebeveränderungen
am Applikationsort beobachtet wurden.
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Empfängnisverhütungsmittel gemäß DT PS 1,441,359 und DT OS 2,207,939
weisen eine Verlängerung der intrauterin zu applizierenden Spirale auf, die sich
aus dem cavum uteri durch den Cervikalkanal bis in die Vagina hinein erstreckt.
Diese Vorrichtungen werden einheitlich aus einem Kunststoffmaterial hergestellt.
Der für die Formung der Spirale gut geeignete Kunststoff ist jedoch für das intracervikal
und intravaginal gelegene Teil zu starr. Daher werden für diese in den Cervikalkanal
hineinreichende Empfängnisverhütungsmittel besonders viele Nebenwirkungen wie krampfartige
Schmerzen und Blutungen beobachtet (WILLSON, Anier.J.Obstet.Gynecol. 92(1965)62).
Die Folge der Uterusverkrampfungen sind häufig unbemerkte Spontanausstoßungen und
nachfolgend Schwangerschaften.
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Die Schwangerschaftsrate, die nach der life-table-Methode (TIETZE,
Intra-Uterine Contraception, Recommended Proc. for Data Analyses Studies in Family
Planning No. 18 (Suppl.), The Population Council, New York, 1967) errechnet wurde,
ist bei Anwendung der bisher bekannten und gebräuchlichen intrauterinen Empfängnisverhütungsmittel
so hoch, daß sie in ihrer Wirkung nie die Zuverlässigkeit bekannter, per os verabreichter
Empfängnisverhütungsmittel, die Hormone als Arzneimittelwirkstoffe enthalten, erreicht
(DAVIS, Amer.J.Obstet.
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Gynec. 114(1972)134; FUCHS et al., Contraception 5(1972)119).
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Empfängnisverhütungsmittel
bereitzustellen, die universell und komplikationslos intrauterin beim Menschen anwendbar
sind und zuverlässig wirken.
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Das Empfängnisverhütungsmittel muß risikolos über den Zeitraum von
mehreren Jahren kontinuierlich ohne psychische oder physische Beeinträchtigung bei
Nulliparae, Nulligravidae, Multiparae und Multigravidae angewendet werden können.
Das Empfängnisverhütung 5-mittel soll die Nachteile bekannter Empfängnisverhütungsmittel
im ersten Anwendungszeitraum, insbesondere unbemerkte Spontanausstoßungen, nicht
aufweisen. Es muß so beschaffen sein, daß es die Fertilität über den Anwendungszeitraum
hinaus weder hemmt
noch beeinträchtigt. Die Anwendung des Arzneimittelwirkstoffe
enthaltenden Empfängnisverhütungsmittels darf nicht mit dem Risiko unerwünschter
Nebenwirkung wie dysfunktionellen Blutungen, Infektionen, krampfartigen Schmerzen,
Translokationen einschließlich Perforationen und Migrationen und dem Risiko von
Spontanausstoßungen verbunden sein. Das Empfängnisverhütungsmittel soll so beschaffen
sein, daß die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Schwangerschaften im Anwendungszeitraum
möglichst gleich Null ist.
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Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man bekannte
metall- und/oder nichtmetallhaltige intrauterine Empfängnisverhütungsmittel mit
einem intracervikalen Anhängsel aus Kunststoff, insbesondere aus einem LTV-Silicon-Elastomer,
in Form eines einen nichtmetallischen Arzneimittelwirkstoff ent hältenden Fadens
versieht. Der fadenförmige Wirkstoffträger enthält vorzugsweise Steroidhormone mit
gestagener Wirkung.
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Die im fadenförmigen Anhängsel enthaltenen Arzneimittelwirkstoffe
werden aus dem Trägermaterial in einer in bestimmten, vorgegebenen Grenzen sich
einstellenden Höhe über einen begrenzten Zeitraum, d.h. in den ersten Anwendungsmonaten
des Empfängnisverhütungsmittels regelmäßig abgegeben, anschließend
ist
die empfängnisverhütende Wirkung auf die auch allein als wirksam erwiesene metallhaltige
Vorrichtung zurückzuführen.
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Das erfindungsgemäße Anhängsel kann an sich mit allen metallhaltigen
intrauterin anwendbaren Empfängnisverhütungsmitteln verwendet werden, die geeignet
sind, lege artis mit einem intracervikalen fadenförmigen Arzneimittelwirkstoffträger
verbunden zu werden, z.B. durch Verknoten, Einkleben oder Umschweißen.
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In diesem Zusammenhang werden insbesondere Empfängnisverhütungsmittel
gemäß U.S.P. 3,533,406, DT OS 1,956,701, U.S.P. 3,563,235, DT OS 2,207,939 und ein
in Fig. 1 dargestelltes I.U.D.
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genannt.
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Dieses arzneimittelwirkstoffhaltige intrauterine Empfängnisverhütungsmittel
besteht aus einem Rundstabverbund mehrerer Kugeln aus Kunststoff hoher Elastizität,
Reißfestigkeit und mittlerer Härte mit einem Höchstgewicht von 0,5 g. Es hat bei
einem Y-ähnlichen Grundriß die Gesamtlänge von 3-4 cm, und von einer zentralen Kugel
(1) mit einem Durchmesser von 2,5 bis 3,0 mm gehen drei in Kugeln auslaufende Rundstäbe
(2-4) unterschiedlicher Länge vom Durchmesser 1,0 bis 1,5 mm aus, wobei die Rundstäbe
(3) und (4) bei einer Länge von 0,8 bis 1,2 cm (3) bzw.
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0,5 - 0,8 cm (4)~in die Kugeln (5) und (6) von 4 bis 5 mm (5) Durchmesser
bzw. 1,5 bis 2,0 mm (6) Durchmesser enden und in einem stumpfen Winkel zum dritten
Rundstab (2) angeordnet sind, während sich der dritte Rundstab (2) im Dreier-Rundstabverbund
(7,8,9) von 4 Kugeln (10-13) mit dem Durchmesser 2 bis 3 mm in ein bohnenähnliches
Endstück (14) von 4 bis 5 mm Länge und 2 bis 3 mm Durchmesser mit zentraler Bohrung
(15) von 0§5 bis 1,5 mm Durchmesser fortsetzt.
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An der Bohrung (15) ist das erfindungsgemäße Anhängsel (19) angebracht.
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Es hat insbesondere den Vorteil, daß seine Nebenwirkungsrate an sich
niedrig ist, relativ selten ausgestoßen wird oder aus medizinischen Gründen entfernt
werden muß. Alle diese Faktoren sind wichtig, da sie indirekt die Verträglichkeit
und Wirksamkeit des angeknüpften fadenförmigen Wirkstoffträgers beeinflussen.
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Durch den fadenförmigen intracervikalen Arzneimittelwirkstoffträger
kann mit einer zusätzlichen kontrazeptiv wirkenden Komponente die erste kritische
Phase bei der Anwendung intrauteriner
Empfängnisverhütungsmittel
überbrückt werden.
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Die Abmessungen des Fadens werden so gewählt, daß der Faden wohl in
den Cervikalkanal1 nicht aber in die Vagina hineinreicht. Dieser arzneimittelwirkstoffhaltige
Faden hat einen Durchmesser von 0,2 bis 1,0 mm und eine Länge von 1,0 bis 5,0 cm.
Der Arzneimittelwirkstoffgehalt des Fadens beträgt zwischen 10 und 70 :/o. .Außerdem
darf er den Cervikalkanal nicht vollständig ausfüllen. Neben dem erfindungsgemäßen
Anhängsel kann das intrauterine Empfängnisverhütungsmittel noch mit einem Anzeige-
oder Rückholfaden aus geeignetem Material versehen sein, der bis in die Vagina hineinreicht.
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Die metallhaltige intrauterine Vorrichtung und der mit ihr verbundene
intracervikale Arzneimittelwirkstoffträger wirken schwangerschaftsverhütend, ohne
die Ovulation zu hemmen. Die metallhaltige Kunststoffvorrichtung im cavum uteri
erschwert durch Veränderung des Endometriummilieus die Nidation des befrluchteten
Eies und der arzneimittelwirkstoffhaltige Intracervikalfaden übt einen Hemmeffekt
auf die Spermienmigration und -aszension aus. Somit werden die bekannten Effekte
metallhaltiger intrauteriner Empfängnisverhütungsmittel verstärkt, wenn auch über
einen anderen Wirkungsmechanismus.
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Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Anhängsels ist, daß sich
die ruhigstellende Wirkung der Gestagene günstig auf den Uterus auswirkt (UFER,
J., Hormontherapie in der Frauenheilkunde, Verlag Walter De Gruyter Berlin, 1972,
S. 124).
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Die physiologische nach Einbringen eines Fremdkörpers auftretende
Erhöhung der Motilität der Uterusmuskulatur wird dadurch herabgesetzt. Hierdurch
wird die Rate der frühen Expulsionen und in Abhängigkeit davon auch die Zahl der
eintretenden Schwangerschaften verringert. Damit wird der bisher für alle intrauterinen
Empfängnisverhütungsmittel bestehende Nachteil einer höheren Versagerquote in den
ersten Anwendungsmonaten ausgeschaltet, d.h., es kann die erste kritische Phase
bei der Anwendung von Intrauterinpessaren überbrückt werden.
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Als Kunststoffe zur Herstellung des arzneimittelwirkstoffhaltigen
Fadens dienen insbesondere bekannte LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmassen,
wie sie z.B. nach dem Verfahren der US PS 2,823,218 hergestellt werden können. Besonders
geeignet sind solche Massen, die aus 89-91 % linearen, maximal 0,5 Mol % Methylvinylsiloxaneinheiten
enthaltendes Dimethylpolysiloxan und 9-11 % Si-H-Bindungen enthaltendes Dimethylpolysiloxan
mit einem Molekulargewicht von 500 - 1000, die bis zu 3 Si-H-Bindungen enthalten
können und mit Platin oder Platinverbindungen wie
Hexachloroplatirisäure
katalysiert sind (Elastomerenmasse I) oder solche, die 85-89 °,ó Dimethylpolysiloxan
mit maximal 0,5 Mol % Methylvinylsiloxaneinheiten, 5-6 % Dimethylpolysiloxan mit
Si-H-Bindungen, 5-10 % eines vernetzend und verstärkend wirkenden Dimethylpolysiloxanharzes
mit maximal 1,2 Mol % Methylvinylsiloxaneinheiten, die mit einer Platinäthanolkomplexverbindung
katalysiert ist (Elastomerenmasse II).
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Die in dem fadenförmigen intracervikalen Anhängsel enthaltenen nichtmetallischen
Arzneimittelwirkstoffe sind vorzugsweise Verbindungen mit hormoneller Wirksamkeit.
Beispielsweise seien genannt #4-Pregnen-3.20-dion (Progestero@, d-13-Aethyl-17aaethinyl-17ß-hydroxy-4-gonen-3-on
(d-Norgestrel) und dessen Ester, 17a-Aethinyl-19-nortestosteron (Norethisteron)
und dessen Ester, 6-Chlor-17-hydroxy-la.2a-methylen-pregna-4.6 dien-3.20-dion (Cyproteron)
und dessen Ester, 3-Methoxy-19-nor-17a-pregna-l.3.5(10)-trien-20-yn-17-ol (Mestranol),
18-4 Methyl-l9-nor-# pregnen-17#-ol-3.20-dion-17a-capronat, 3-Hydroxy-l.3.5(10)-trien-17-on
(Östron), 17-Acetoxy-6ß,7ß-epoxyla.2a-methylen-4-pregnen-3.20-dion, 4.6-Dichlor-17-acetoxy-16a-methyl-4.6-pregnadien-3,20-dion,
17a-Hydroxy-6-methyl pregna-4.6-dien-3.20-dion-acetat (Megestrolacetat), 19-Nor-5#-pregnan-3.20-dion,
3ß-Hydroxy-19-nor-5a-pregnan-20-on,
l9-Norhydroxyprogesteron und
dessen Ester, 6-Chlor-17-hydroxypregna-4.6-dien-3.20-dion-acetat (Chlormadinonacetat),
15.16al und 15 .16ß-Methylen-l7ß-hydroxy-18-me£hyl-17a-äthinyl-4-östren-3-on, 17ß-Hydroxy-4-androsten-3-on
(Testosteron) und dessen Ester, 21-Hydroxy-5ß-pregnan-3.20-dion und dessen Ester,
17a-Acetoxy-6a-methyl-progesteron (Medroxy-progesteronacetat), lOa-Pregna-4.6-dien-3.20-dion
(Dydrogesteron) Bevorzugt sind Steroidhormone mit gestagener Wirksamkeit wie D-Norgestrel
und Progesteron, Norethisteron, Cyproteronacetat, Norhydroxyprogesteron, 15.16a-
und 15.16ß-Methylen-D-Norgestrel.
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Die nichtmetallischen Arzneimittelwirkstoffe werden homogen in dem
arzneimjttelwirkstoffhaltigen Faden gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen
dispergiert. Hilfsstoffe sind beispielsweise Tenside, Antischaummittel, Solubilisatoren
und Resorptionsverzögerer wie hochdisperses Siliciumdioxid u.a.
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Die mit dem erfindungsgemäßen intracervicalen Anhängsel versehenen
intrauterinen Empfängnisverhütungsmittel werden mit bekannten Einführungsrohren,
mit z.B. 3,5 mm lichter Weite und 0,5 mm Wandstärke aus Hochdruckpolyaethylen oder
anderen geeigneten Kunststoffen, appliziert.
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Beispiel 1 Es werden 30,0 g mikronisiertes D-l3-Äthyl-17a-äthinyl
17ß-hydroxy-4-gonen-3-on (D-Norgestrel) und 70,0 g LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse
(Elastomerentyp I) zu einer luftblasenfreien Suspension verarbeitet. Die Suspension
wird durch eine Düse zu Fäden ausgeformt und durch zweistündiges Erhitzen auf 100
OC vulkanisiert. Man erhält einen Faden von 0,5 mm Durchmesser, der auf Längen von
4 cm zugeschnitten wird, wobei nach dem Anknüpfen an ein intrauterines Empfängnisverhütungsmittel
gemäß Figur 1 noch eine freie Länge von 2 cm verbleibt. Der Faden wird zusammen
mit dem Empfängnisverhütungsmittel in gespanntem Wasserdampf während 30 Minuten
sterilisiert und steril verpackt.
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Beispiel 2 Analog Beispiel 1 wird ein Faden mit den gleichen Abmessungen
hergestellt, der als gestagenes wirksames Steroidhormon 25 O,o/ 17ß-Acetoxy-17«-äthinyl-4-östren-3-on
(Norethisteronacetat) enthält.
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Beispiel 3 Der Intracervikalfaden wird unter Verwendung von 40 Gewichtsteilen
feinst mikronisiertem Progesteron, das mit 60 Gewichtsteilen katalysierter LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse
(Elastomerenmasse II) vermischt-wird, durch Ausformen der Progesteronsuspension
und anschließendes einstündiges Erhitzen auf 100 OC hergestellt. Er ist 2,5 cm lang
und hat einen Durchmesser von 0,5 mm.
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Beispiel 4 Analog Beispiel 1 wird ein Faden mit der gleichen Länge,
jedoch einem Durchmesser von 0,4 mm hergestellt, der als gestagen wirksames Steroidhormon
30 % 17a-Hydroxy-19-norpregn-4-en-3.20 dion (Norhydroxyprogesteron) enthält.