DE2350193A1

DE2350193A1 - Praeparate in fester form mit gesteuerter konstanter wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE2350193A1
Application number: DE19732350193
Authority: DE
Inventors: Coenraad Ferdinand Lerk
Original assignee: Gist Brocades NV
Current assignee: Gist Brocades NV
Priority date: 1972-10-06
Filing date: 1973-10-05
Publication date: 1974-04-25
Also published as: FR2201899B1; US4244941A; BE844777Q; NL7313696A; JPS4993520A; GB1456365A; NL155729B; JPS5241325B2; IT1004598B; DE2350193B2; FR2201899A1; CH604740A5

Description

" Präparate in fester Form mit gesteuerter konstanter Wirkstoffabgabe "

Prioritätι 6. Oktober 1972, Großbritannien, Kr. 46 299/72

Die Erfindung betrifft Präparate in fester Form,, insbesondere Tabletten, mit gesteuerter, konstanter Wirkstoffabgabe.

Es sind Präparate bekannt, die neben einem Kern aus einer Substanz, die in dem flüssigen Medium, dem die Präparate ausgesetzt werden, löslich ist, einen den Kern vollständig umgebenden porösen Überzug enthalten, der für das flüssige Medium durchlässig, aber darin vollständig unlöslich ist und darin nicht zerfällt. Beispielsweise sind oral verabreichbare Tabletten, die einen Arzneistoff als lösliche Substanz enthalten, bekannt; vgl. US-PS 3 538 214. Die lösliche Substanz ist in der auf an sich bekannte Weise hergestellten Tablette von einem Überzug eingehüllt, der im flüssigen Medium des Magen-Darm-Traktes, dem die Tablette ausgesetzt ist, eine Membram bildet, so daß die lösliche Sub-

409817/1113

stanz langsam freigesetzt wird. Diese langsame Wirkstoffabgabe wird von der Flüssigkeit des Magen-Darm-Traktes bewirkt.. Diese Flüssigkeit passiert die Membran, löst den Wirkstoff im Kern auf und geht wieder durch die Membran, so daß der Wirkstoff in den Magen-Darm-Trakt abgegeben wird. Während der ganzen Dauer der Wirkstoffabgabe bleibt, der Überzug im wesentlichen unverändert, so daß eine langsame, relativ einheitliche Wirkstoffabgabe stattfindet und eine verzögerte Wirkung dieses Wirkstoffs eintritt. Der Überzug um den Kern besteht aus synthetischem Material, wie Celluloseacetat, Äthy!cellulose oder Cellulosenitrat, das eine geringe Permeabilität für Wasserdampf aufweist, und gegebenenfalls aus Weichmachern und Farbstoffen. Außerdem soll der Überzug einen in der Flüssigkeit des Magen-Darm-Traktes löslichen Hilfsstoff enthalten, so daß der überzug nach Auflösung diesas Hilfsstoffs, welche eine gewisse Zeit benötigt, als Membran " wirken kann. Falls eine Wirkstoffabgabe im Magen beabsichtigt ist, so ist ein Hilfsstoff zu wählen, der sich unter den sauren Bedingungen des Magens auflöst. Beispiele dafür sind Calciumcarbonat. Polyvinylpyrrolidon und höhermolekulare Polyäthylenglykole. Wird aber eine Wirkstoffabgabe im Darmtrakt gewünscht, so ist ein Hilfsstoff zu wählen, der sich im basischen Medium des Darmtraktes auflöst. Beispiele dafür sind Benzoesäure, Propionsäure oder Salicylsäure. Zur Herstellung des Überzugs werden alle Bestandteile in einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Methanol, vermischt. Dieses Gemisch wird in an sich bekannter Weise auf den Tablettenkern gesprüht, und hierauf wird das Lösungsmittel vom gebildeten Überzug beispielsweise durch Verdampfen entfernt. Je nach der gewünschten Diffus^onsgeschwindigkeit des Wirkstoffes aus dem Kern durch den überzug wird der Sprühvor- ■

409 817/1113

*g£\y"i't^Ysi,'· ν* «*■■.-"<>■,„;.

BAD ORIGINAL

gang solange fortgesetzt, bis die erforderliche^Schichtdicke erreicht ist.

Die langsame Wirkstoffabgabe ist zwar durch diese Tablette gewährleistet, jedoch ist der zeitliche Verlauf der Wirkstoffabga*- be nicht konstant, d.h. das Verhältnis des an das umgebende flussige^Medium freigesetzten Wirkstoffes in Prozent zur Diffusionszeit, verläuft nicht linear.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, aus einem löslichen Kern und einem festen., porösen Überzug bestehende Präparate zu schaffen, die eine gesteuerte, konstante Wirkstoffabgabe in flüssigen Medien gewährleisten. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. '

Gegenstand der Erfindung sind Präparate, bestehend aus einem einen Wirkstoff enthaltenden"Kern und einem den Kern vollständig

einschließenden, .. .,*_'.,

festen porösen Überzug, mit gesteuerter, konstanter

Wirkstoffabgabe in flüssigen Medien, dadurch gekennzeichnet,daß

(a) die Lösung des Wirkstoffs im Kernraum während der Auflösung gesättigt bleibt und

(b) die Gestalt und

(c) die-Oberfläche des Überzugs und

(d) die Diffusionsstrecke für den Wirkstoff durch den porösen Überzug konstant bleibt, wenn sich das Präparat in flüssigen Medien befindet.

vorgenannten US-PS verwiesen, treten die Eigenschaften (a) bis

Bei bekannten Überzügen, beispielsweise sei auf die Tabletten der

wiesen, treten d;

4 0 9 817/1113 ORlGfNAL.

(d) nicht alle zur gleichen Zeit auf. Bei diesen Präparaten wird während des Transportes des flüssigen Mediums in den Kern nicht immer eine gesättigte Lösung des löslichen Wirkstoffs im Kernraum gebildet. Ferner bleiben Gestalt und Oberfläche des Überzugs und die Diffusionsstrecke des löslichen Wirkstoffs durch den Überzug unter dem Einfluß des flüssigen Mediums nicht immer konstant. Beispielsweise bleiben bei den Tabletten der vorgenannten US-PS die Gestalt .und die Oberfläche des Überzugs sowie die Diffusionsstrecke nicht konstant, da der Überzug aus einem nicht-starren Kunststoff besteht und Hilfsstoffe enthält, die sich zuerst im flüssigen Medium lösen müssen, bevor der lösliche Wirkstoff im Kern, freigesetzt werden kann. Diese Hilfsstoffe stellen einen wesentlichen Teil des Überzugs dar. Sie verhindern nämlich, daß der Überzug für das flüssige Medium undurchlässig ist und keine Porosität zustande kommt. Nur eine gesättigte Lösung des Wirkstoffs im Kernraum in Verbindung mit einer konstan-

ten Oberfläche des starren Überzugs und einer konstanten Diffusionsstrecke gewährleistet eine konstante Abgabe des löslichen Wirkstoffs, so daß der zeitliche Verlauf der Wirkstoffabgabe linear ist.

Aus der GB-PS 808 O14 sind Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe bekannt. Zur Herstellung dieser Tabletten wird ein Gemisch aus einem unlöslichen Kunstharz und einem löslichen Wirkstoff in Pulverform tablettiert. Diese Tabletten werden nicht mit einem Überzug versehen. Als Kunstharz kann beispielsweise Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat und Celluloseacetat bzw. ein entsprechendes Copolymerisat verwendet werden.

4 0 9 8 17/1113

Bei der Verpressung des Pulvergemisches unter Druck bildet das Kunstharz eine räumlich stabile, nicht poröse Matrix mit porenähnlichen Kanälen, die den löslichen Wirkstoff in fester Form enthalten. Unter der Einwirkung eines flüssigen Mediums wird der lösliche Wirkstoff aus diesen Kanälen herausgelaugt. Nach der vollständigen Extraktion des löslichen Wirkstoffs bleibt die Harzmatrix übrig.Diese Matrix bleibt im wesentlichen intakt oder zerfällt langsam und .gleichmäßig, je nachdem, welcher Druck während des Tablettierens angelegt wird. Die Matrixstruktur bleibt solange intakt, bis der lösliche Wirkstoff im wesentlichen vollständig aus der Matrix gelöst ist.

Die Auflösung des löslichen Wirkstoffs kann durch eine Exponensialkurve wiedergegeben werden, wie sie in der genannten GP-PS abgebildet ist. Die Auflösungsgeschwindigkeit ist zu Beginn des Auflösungsvorgangs am höchsten und nimmt allmählich ab. Die Diffusionsstrecke steigt"mit zunehmender Auflösung des löslichen Wirkstoffes an, und die Oberfläche der Matrix verändert sich durch Elution des löslichen Wirkstoffs aus den Poren. Dies bedeutet, daß zwischen dem an das umgebende flüssige Medium freigesetzten Wirkstoff in Prozent und der Diffusionszeit keine lineare Beziehung besteht.

Eine weitere Ausfuhrungsform der genannten GB-PS besteht in der Herstellung eines den löslichen Wirkstoff enthaltenden Kerns und eines Überzugs mit einem Gemisch aus einem Kunstharz und Substanzen, die im flüssigen Meditun löslich sind. Dieses Gemisch wird so verpreßt, daß das Kunstharz eine zusammenhängende, nicht poröse Matrixstruktur bildet, in der der lösliche Wirkstoff

409817/1113

wiederum in den Porenkanälen vorhanden ist. Der Kern kann aus einer normalen Tablette, aber auch aus einem verpreßten Gemisch aus Kunstharz und löslichen Substanzen bestehen, wobei die gebildete Matrix den Verlauf der Auflösung des löslichen Kerns nach einer exponentiellen Kurve regelt.

Wenn der Kern in diesem Fall aus einer normalen Tablette besteht und die Auflösung nicht durch andere Kernbestandteile, die als Matrix wirken können, beeinflußt wird, ist eine der vorgenannten Bedingungen erfüllt, d.h. die Gestalt des Überzugs bleibt im flüssigen Medium unverändert /Bedingung (b)_/. Jedoch sind die restlichen drei Bedingungen, d.h. die Sättigung der Lösung des Wirkstoffs im Kernraum /Bedingung (a.\_/, Konstanz des Überzugs im flüssigen Medium Bedingung (c)_/ und Konstanz der Diffusionsstrecke des löslichen Wirkstoffs im Kern durch den Überzug /Bedingung (d)_/, nicht erfüllt. Der Überzug dieser Tabletten muß, um die Permeabilität für das'flüssige Medium zu garantieren, Substanzen enthalten, die in diesem Medium löslich sind. Als derartige Substanzen können die im Kern befindlichen löslichen Wirkstoffe verwendet werden. In diesem Fall ist der zeitliche Verlauf der Auflösung des löslichen Wirkstoffs aus dem Überzug (solange er darin enthalten ist) exponentiell, da die Diffusionsstrecke zunimmt, und sich die Oberfläche des Überzugs durch Auslaugen des löslichen Wirkstoffs aus den Poren verändert. Nach dem Auslaugen des löslichen Wirkstoffs aus dem Überzug geht der lösliche Wirkstoff im Kern in Lösung. Wenn die beiden löslichen Substanzen gleichartig sind, so geht der zeitliche Verlauf der Auflösung von diesem Zeitpunkt an linear und nur dann sind alle vier Bedingungen gleichzeitig erfüllt. Wenn die lösliche Sub-. 409817/1113

stanz im Überzug vom löslichen Wirkstoff im Kern verschieden ist, so wird der Wirkstoff im Kern erst freigesetzt, wenn die löslichen Substanzen aus dem Überzug ausgelaugt sind. Auch in diesem Fall ist der zeitliche Verlauf der Auflösung des löslichen Wirkstoffs im Kern erst von diesem Zeitpunkt an linear. Bevor die lösliche Substanz aus dem Überzug ausgebleicht ist, hat der lösliche Wirkstoff im Kern keine Diffusionsstrecke, so daß innerhalb des Kernraums keine gesättigte Lösung des löslichen Wirkstoffs· im Kern existieren kann. Also sind nicht alle vier Bedingungen gleichzeitig erfüllt.

In beiden Fällen weicht der gesamte zeitliche Verlauf der Auflösung, d.h. gerechnet vom Zeitpunkt, zu dem die Tablette dem flüssigen Medium ausgesetzt wird bis zu dem Zeitpunkt, zu dem der lösliche Wirkstoff im wesentlichen vollständig aus dem Kern herausgelöst ist, von der Linearität ab. Zusammenfassend ist also festzustellen, daß keine der bekannten Tabletten die vorge^- nannten vier Bedingungen gleichzeitig erfüllt.

Demgegenüber werden diese Bedingungen durch die Präparate der Erfindung, die eine im wesentlichen konstante Abgabe des löslichen Wirkstoffs an das flüssige Medium gewährleisten, erfüllt.

Die Präparate der Erfindung bestehen aus einem einen Wirkstoff enthaltenden Kern und einem den Kern vollständig einschließenden, festen porösen Überzug, der frei oder im wesentlichen frei von Bestandteilen ist, die im flüssigen Medium »löslich oder quellfähig sind. . ■ .

A 0 9 817/1113

Zur Herstellung der Präparate der Erfindung werden die Bestandteile des Überzugs auf übliche Weise gründlich trocken vermischt, und das erhaltene Geniisch wird beispielsweise in einer Tablettiervorrichtung als Überzug auf den Kern aufgebracht.

(auch Freisetzungsgeschwindigkeit)

Die Abgabegeschwindigkeit/des Wirkstoffs im Kern aus dem Präparat hängt von den physiko-chemischen Eigenschaften des Kerns und des porösen Überzugs ab. Während alle vier Bedingungen nahezu während der ganzen Diffusionsdauer erfüllt sind, weicht die Wirkstoffabgabe aus dem Kern des Präparats dann von der Linearität ab, sobald die Menge des Wirkstoffs im Kern nicht mehr ausreicht, unv im Kernraum eine gesättigte Lösung zu bilden, d.h. unmittelbar vor dem Ende des DiffusionsVorgangs.

Es wurde festgestellt, daß in einigen Fällen die Reproduzierbarkeit der Wirkstoffabgabe durch eine mehrtägige Alterung, beispielsweise 3 bis 10 Tage, der frisch hergestellten Präparate in einer Atmosphäre mit konstanter relativer Feuchtigkeit von etwa 45 bis 6O Prozent, vorzugsweise 5O bis 55 Prozent» gesteigert v/erden kann.

Zur Herstellung der Überzüge eignen sich Materialien, die in dem Medium, in dem die Präparate verwendet werden sollen, unslöslich sind und die sich in Pulverform zu einem inerten, porösen Überzug, der nicht zerfällt und nicht ausgewaschen wird, verpressen lassen. Geeignete Materialien zur Herstellung von Überzügen sind beispielsweise Polymerisate, wie Copolymerisate von Vinylchlorid und Vinylacetat oder von Vinylidenchlorid und Acrylnitril, Polyäthylen, Polymethylmethacrylat, Polystyrol und anorganische

4098 17/1113

• π

Verbindungen, wie Diealeiumphosphat-dihydrat, Tricalciumphosphat und wasserfreies Calciumsulfat.

Gelegentlich ist es vorteilhaft, mindestens einen Zusatz zu verwenden, wie .für Tabletten übliche Gleitmittel und Benetzungsmittel, insbesondere für Überzugsmaterialien, die an sich schlechte Benetzungseigenschaften haben.

Die Verpressungsdrücke, die an das Überzugsmaterial angelegt werden, um,den Kern zu umhüllen und die gewünschte Festigkeit sicherzustellen, hängen von den übrigen Bedingungen und den verwendeten Materialien ab. Im allgemeinen sind Verpressungs-

2
drücke von etwa 500 bis 5000 kg/cm , vorzugsweise 800 bis

2500 kg/cm, geeignet. In Spezialfallen können auch abweichende Verpressungsdrücke angewendet werden. Weiterhin wird das Endergebnis beispielsweise vom Gewicht des Überzugs, vom Tablettierdruck und von der Größe der Pulverteilchen beeinflußt. Ein höheres Überzugsgewicht ergibt im allgemeinen eine geringere Abgabegeschwindigkeit. Ein höherer Tablettierdruck verursacht im allgemeinen ebenfalls eine geringere Abgabegeschwindigkeit, während eine größere Teilchengröße zu einer höheren Abgabegeschwindigkeit führt.

Die Einflüsse des flüssigen Mediums auf die Abgabegeschwindigkeit sind ebenfalls sehr gering. Beispielsweise seien die Einwirkungen der Bewegung und des pH-W.erts des Mediums genannt. Der pH-Wert des Mediums beeinflußt die Abgabegeschwindigkeit, sofern die Löslichkeit des löslichen XSFirkstoffs im Kern sich mit dem pH-Wert verändert. Temperatureffekte sind ebenfalls gering, es _j

409817/1113

sei denn die Löslichkeit des aktiven Wirkstoffs im Kern verändert sich stark mit der Temperatur.

Die Präparate der Erfindung ermöglichen eine verzögerte, konstante oder im wesentlichen konstante Freisetzung des in ihnen enthaltenen Wirkstoffs . Beispiele für Präparate der Erfindung sind oral verabreichbare Tabletten, die einen Arzneistoff enthalten. Die Erfindung ist jedoch nicht auf Präparate zur oralen Verabreichung beschränkt, sondern sie umfaßt auch andere Konfektionierungsweisen für andere Wege der Verabreichung, z.B. implantierbare Tabletten oder Vaginaltabletten. Auch empfängnisverhütende Präparate fallen in den Bereich der Erfindung. Ferner betrifft die Erfindung beispielsweise auch Tabletten mit Reagentien für chemische oder analytische Verfahren oder mit physiologischen Wirkstoffen für mikrobiologische Verfahren.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 Herstellung der Tabletten

380 mg kristallines Kaliumchlorid werden in einer rundlaufenden Tablettiermaschine unter einem Druck von 2600 kg unter Verwendung einer Form mit 9 mm Querschnitt zu Kaliumchloridkernen verpreßt. Ein Copolymerisat aus Vinylchlorid und Vinylacetat mit einer Teil chengröße von 63 bis 80 u wird in einem Planetenrührwerk mit 0,2 Prozent Magnesiumlaurylsulfat als Gleitmittel vermischt. 300 mg des erhaltenen Gemisches werden unter Verwendung einer umlaufenden Tablettiermaschine als Überzug aufgebracht. Zu diesem Zweck wird die Tablettiermaschine mit Zusatzeinrichtungen ^j

40981 7/1113 BAD ORIGiNAL

zur Herstellung von Tablettenüberzügen und mit Formen mit einem Querschnitt von 13 mm ausgerüstet. Der Überzug wird unter einem Druck von 2900 kg verpreßt. Es werden Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe erhalten, die aus einem Kaliumchloridkern von 9 mm Durchmesser und einem Copolymerisatüberzug mit einem Gesamtdurchmesser von 13 mm bestehen.

Beispiel 2

Zeitlicher Verlauf der Wirkstoffabqabe .

Aus jeweils 380 mg Kaliumchlorid werden unter einem Druck von 2600 kg Tablettenkerne von 9 mm Durchmesser hergestellt. Unter einem Verpressungsdruck von 2900 kg werden daraus unter Verwendung eines Copolymerisats aus Vinylchlorid und Vinylacetat als Überzugsmasse Tabletten mit einem Durchmesser von 13 mm hergestellt. Unter Verwendung von entsprechenden Mengen Gleitmittel werden Überzüge von 250, 300, 350 bzw. 400 mg Gewicht hergestellt. Die Freisetzung des Wirkstoffs im Kern wird nach der Drehkorb-Methode (United States Pharmacopeia XVIII) und die Kaliumchloridkonzentration durch Leitfähigkeitsmessungen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 wiedergegeben, in der die verzögerte Kaliumchloridabgabe in mg gegen die Zeit in Minuten, beginnend mit dem Zeitpunkt, an dem die Tablette in Berührung mit der Flüssigkeit kommt, aufgetragen. Es ergeben sich gerade,und zwar im wesentlichen von Beginn an bis zu einer mindestens etwa 90prozentigen Freisetzung des Kaliumchlorids aus der Tablette.

Ein ähnlicher Versuch wird mit einem Copolymerisat von Vinylidenchlorid und Acrylnitril als Überzugsmasse hergestellt. Es werden Tabletten mit einem Überzugsgewicht von 250, 300, 350, 400, 450

A 0 9 8 1 7 / 1 T 1 3 BAO ORIGINAL

bzw. 500 rag hergestellt. Die Ergebnisse sind in Fig. 2 zusammengestellt.

Beispiel 3

Einfluß des Überzuqsgewichts auf die Freisetzungsqeschwindigkeit Jeweils 380 mg Kaliumchlorid werden unter einem Druck von 2600 kg zu Tablettenkernen von 9 mm Durchmesser verpreßt. Der Überzug besteht aus einer -gesiebten Fraktion eines Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymerisats mit einer Teilchengröße von 63 bis 80 u. Der Überzug wird unter einem Druck von 2900 kg verpreßt. Er weist einen Durchmesser von 13 mm auf. Es werden verschiedene Proben mit einem Überzugsgewicht von 250, 300, 350, 400, 450 bzw. 500 mg hergestellt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit wird nach der Drehkorbmethode gemäß Beispiel 2 und die Kaliumchloridkonzentration durch Leitfähigkeitsmessungen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 3 wiedergegeben. Darin ist die Kaliumchlorid-

Strömungsgeschwindigkeit in mg/Std. gegen das reziproke Überzugsgewicht in Gramm aufgetragen. Nach der Theorie sollte sich dabei eine Gerade ergeben, da bei diesen Überzügen das Überzugsgewicht nahezu proportional der Überzugsstärke ist. Fig. 3 zeigt, daß man bei Auftragung der Freisetzungsgeschwindigkeit gegen das reziproke Überzugsgewicht eine im wesentlichen gerade Linie erhält .

Beispiel 4

Einfluß des Tablettierdrucks auf die Freisetzungsgeschwindigkeit Aus jeweils 380 mg Kaliumchlorid werden unter einem Druck von 26O0 kg Tablettenkerne mit einem Durchmesser von 9 mm hergestellt. Der Überzug besteht aus 3OO mg einer gesiebten Fraktion

4 0 9 8 17/1113.-.;

-- 13 -

eines Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymerisats mit einer Teilchengröße von.63 bis 80 u. Der Überzug wird unter verschiedenen Drükken, d.h. 900, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500 bzw« 4000 kg verpreßt. Der Durchmesser des Überzugs beträgt 13 mm. Die Freisetzungsgeschwindigkeit wird gemäß Beispiel 3 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 4 wiedergegeben, in der die Kaliumchlorid-Strömungsgeschwindigkeit in mg/Std. gegen den Verpressungsdruck des Überzugs aufgetragen ist. Fig. 4 -zeigt, dafr bei. einem Verpressungsdruck von 2000 bis 4000 kg der Druck im wesentlichen keinen Einfluß auf die Freisetzungsgeschwindigkeit hat. Nur bei geringen Drücken wird ein gewisser Einfluß beobachtet.

Be. ispiel 5

Einfluß der Teilchengröße auf die Freisetzunqsqeschwindiqkeit Aus jeweils 380 mg Kaliumchlorid werden unter einem Druck von 2600 kg Tablettenkerne mit einem Durchmesser von 9 mm hergestellt. Der Überzug besteht aus jeweils 300 mg einer gesiebten Fraktion eines Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymerisats mit einem Teilchen- ~durchmesser von 70, 85, 95 bzw. 112 p. Der Überzug wird unter einem Druck von 2900 kg verpreßt. Er hat einen Durchmesser von

13 mm. Die Freisetzungsgeschwindigkeit wird gemäß Beispiel 3 bein
stimmt. Die Ergebnisse sind/Fig. 5 wiedergegeben, in der die Kaliumchlorid-Strömungsgeschwindigkeit in mg/Std. gegen den durchschnittlichen Teilchendurchmesser.des Polymerisats aufgetragen ist. Aus Fig. 5 ist zu ersehen, daß im Meßbereich die Teilchengröße der Überzugsmasse einen geringen Einfluß auf die Freisetzungsgeschwindigkeit ausübt. ,

409817/11 13 BAO ORIGINAL

Beispiel 6

Einfluß der Bewegung der umgebenden Flüssigkeit auf die Freisetzungsqeschwindiqkeit

Aus jeweils 380 mg Kaliumchlorid werden unter einem Druck von 2600 kg Tablettenkerne mit einem Durchmesser von 9 mm hergestellt. Die Überzugsmasse besteht aus 300 mg einer gesiebten Fraktion eines Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymerisats mit einer Teilchengröße von 63 bis 80 u. Der Überzug wird unter einem Druck von 29OO kg verpreßt. Er hat einen Durchmesser von 13 mm. Die Freisetzungsgeschwindigkeit wird .gemäß Beispiel 3 bestimmt, mit dem Unterschied, daß der Korb, in den die Tablette gebracht wird, mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten, d.h. 5O, 75, lOO bzw. 150 U/min rotiert'. Die Ergebnisse sind in Fig. 6 wiedergegeben, in der die Kaliumchlorid-Strömungsgeschwindigkeit in mg/Std. gegen die Umdrehungsgeschwindigkeit des Korbes in U/min aufgetragen ist.

Fig. 6 zeigt, daß im Meßbereich die Bewegung der Flüssigkeit um die Tablette im wesentlichen keinen Einfluß auf die Freisetzungsgeschwindigkeit ausübt. Dies ist für die Praxis wichtig, wenn die Tabletten beispielsweise oral verabreicht werden, da dann unterschiedliche Bewegungen von Magen und Darm sowie individuelle Unterschiede der einzelnen Patienen keinen Einfluß auf die Freisetzungsgeschwindigkeit ausüben.

Beispiel 7 Einfluß der Alterung der Tabletten
Gemäß Beispiel 2 werden Tabletten mit einem Kaliumchloridkern hergestellt, die entweder mit Λ) 300 mg einer gesiebten Fraktion_j

4 0 98 17/1113

eines Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymerisats mit einer Teilchengröße von 63 bis 80 μ oder B), mit 300 mg einer gesiebten Fraktion eines Vinylidenchlorid-Acrylhitril-Copolyraerisats mit einer Teilchengröße von 63 bis 80 ρ überzogen sind. Der Überzug wird unter einem Druck von 2900 kg unter den in Beispiel 2 angegebenen Bedingungen hergestellt. Die Tabletten werden verschieden lang in einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit von 52 bis 54 Prozent gealtert. Anschließend werden die Freisetzungsgeschwindigkeiten gemäß Beispiel 3 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 7 wiedergegeben, wo die Kaliumchlorid-Strömungsgeschwindigkeit in mg/Std. gegen die Alterungsdauer in Tagen aufgetragen ist. In beiden Fällen ist eine Abnahme der Strömungsgeschwindigkeit mit der Zeit zu beobachten, aber bei den Tabletten vom Typ A) tritt nach etwa 7 Tagen eine konstante Strömungsgeschwindigkeit auf, während bei den Tabletten vom Typ B die konstante Freisetzungsgeschwindigkeit nach- etwa 4 Tagen beobachtet wird.

Beispiele

Einfluß des pH-Wertes der umgebenden Flüssigkeit auf die Freisetzungsqeschwindigkeit

Aus jeweils 380 mg Kaliumchlorid werden unter einem Druck von 2600 kg Tablettenkerne mit einem Durchmesser von 9 mm hergestellt. Die Überzugsmasse besteht aus 300 mg einer gesiebten Fraktion eines Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymerisats mit einer Teilchengröße von 63 bis.80 u. Der Überzug wird unter einem Druck von 2900 kg verpreßt. Er weist einen Durchmesser von 13 mm auf. Die Freisetzungsgeschwindigkeit wird gemäß Beispiel 3 bestimmt. Die Flüssigkeit besteht aus Lösungen mit verschiedenen pH-Werten. Ein Versuch wird mit 0,1 η Salzsäure (pH-v:ert 1) tmd ein weiterer]

4098 17/1113 BADPBtQINAt

Versuch mit einer Flüssigkeit vom pH-Wert 3 (Citronensäure-Phosphat-Puffer) hergestellt. Ein weiteres Experiment wird beim pH-Wert 6,2 in destilliertem Wasser mit Spuren Kohlendioxid durchgeführt. Der Versuch bei pH-Wert 8 wird unter Verwendung eines Citronensäure-Phosphatpuffers ausgeführt. Die Ergebnisse sind in Fig. 8 wiedergegeben, in der die Kaliumchlorid-Strömungsgeschwindigkeit in mg/Std. gegen den pH-Wert der umgebenden Flüssigkeit aufgetragen iat. Die Werte für nicht gealterte Tabletten sind durch Kurve A wiedergegeben, während bei Kurve B Tabletten verwendet werden, die 7 Tage in einer Atmosphäre mit 52 bis 54 Prozent relativer Feuchtigkeit gealtert wurden. Fig. 8 zeigt, daß der Einfluß des pH-Wertes auf die Freisetzungsgeschwindigkeit aus der Tablette vernachlässigt werden kann. Es ist jedoch festzuhalten, daß die Löslichkeit von Kaliumchlorid im wesentlichen nicht pH-abhängig ist. Es ist zu erwarten, daß man bei Versuchen mit Wirkstoffen, deren Löslichkeit vom pH-Wert abhängt, oder die bei verschiedenen pH-Werten auf verschiedene Weise !ionisiert werden, zu unterschiedlichen Ergebnissen gelangt.

Beispiel 9

Strömungsgeschwindigkeit bei verschiedenen löslichen Verbindungen und verschiedenen Überzugsmassen

Aus jeweils 240 mg der in der Tabelle angegebenen löslichen Verbindungen werden Tablettenkerne von 9 mm Durchmesser hergestellt. Die Überzüge bestehen jeweils aus den in der Tabelle angegebenen Überzugsmassen. Der Verpressungsdruck ist ebenfalls in der Tabelle angegeben. Der Tablettendurchmesser beträgt jeweils 13 mm.

Λ 0 98 1 7/1113

Die konstante Freisetzungsgeschwindigkeit wird gemäß Beispiel 3 nach dem Drehkorbverfahren bestimmt. Die Ergebnisse sind in der letzten Spalte von der Tabelle aufgeführt.

409817/1 1 13

Tabelle

Lösliche Verbindung

Überzugsmas se Vermessungsdruck der Überzugsmasse (kg)

Strömungs- bzw. Freisetzungsgeschwindigkeit fmg/Std.)

O
(D
CD

2)

1. Orphenadrin . HCl

2. Ephedrin . HCl

3. Pentobarbital-Natrium

4. Procain . HCl

5. Kaliumchlorid

6. Kaliumchlorid

7. Sulfanilamid

8. Orphenadrin . HCl

9. Ephedrin . HCl

10. Pentobarbital-Natrium

11. Procain . HCl

12. Kaliumchlorid ²^

13. Ephedrin . HCl

14. Pentobarbital-Natrium

2)

15. Kaliumchlorid

Vinylidenchlorid-/\crylnitril-

Copolymerisat

Jvinylchlorid-I [Vinylacetat-C opo lyme r i s a t

bolyäthylen-Iterephthalat

1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 2900 2900 2900 2900 2900 2900 2900 2900

30

29

37

25

40

55

' 4,.5

22

39

20

29

72

41

53

D
2)

4)

400 mg, Fraktion 63 -8Ou

385 mg, Kern

300 mg, Fraktion 63-8Ou

400 mg, unfraktioniert, mit 0,5 % Carboxypolymethylen

ro

CD

Beispiel 10 Herstellung von Glucosetabletten

556 mg eines Gemisches aus Glucose und 1 Prozent Magnesiumstearat werden in einer umlaufenden Tablettiermaschine unter
einem Druck von 1400 kg zu Tabletten mit einem Querschnitt von
12 mm verpreßt. 1200 mg eines Gemisches aus einem Vinylidenchlorid-Acrylnitril-Copolymerisat mit einer Teilchengröße von
< 330 u und 1 Prozent Polytetrafluoräthylen werden unter Verwendung einer umlaufenden Tablettiermaschine als Überzug aufgebracht. Die Tablettiermaschine wird für diesen Zweck mit Zusatzeinrichtungen zum Überzug von Tablettenkernen und mit Formen vom Querschnitt 16 mm ausgerüstet. Der Überzug wird unter einem Druck von 1000 kg verpreßt. Man erhält Tabletten mit verzögerter Wirkstoff abgabe mit einem Glucosekern von 12 mm Durchmesser, der von einem Copolymerisatüberzug vom Gesamtdurchmesser 16 mm umgeben
ist. Nach der Drehkorbmethode gemäß Beispiel 3 wird die Glucose-•Freisetzungsgeschwindigkeit dieser Tabletten in einem wäßrigen Medium zu 8,85 mg/Std. bestimmt.

Derartige Tabletten sind besonders wertvoll für eine konstante'
Wirkstoffabgabe in Fermentationsmedien.·

17/1113

Claims

1. Präparate, bestehend aus einem einen Wirkstoff enthaltenden Kern und einem den Kern vollständig einschließenden, festen, porösen Überzug mit gesteuerter, konstanter Wirkstoffabgabe in flüssigen Medien, dadurch gekennzeichnet, daß

(a) die Lösung des Wirkstoffs im Kernraum während der Auflösung gesättigt bleibt und

(b) die Gestalt und

(c) die Oberfläche des Überzugs und

2. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug frei oder im wesentlichen frei von Bestandteilen ist, die in flüssigen Medien löslich öder quellfähig sind.

3. Präparate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff im löslichen Kern einen Arzneistpff enthält oder aus einem Arzneistoff besteht.

4. Präparate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff im löslichen Kern ein Reagens für chemische Verfahren enthält oder aus diesem besteht.

5. Präparate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff im löslichen Kern eine physiologisch aktive

Substanz für mikrobiologische Verfahren enthält oder aus dieser besteht.

4 0 9 8 1 7 / T 1 1 3

6. Präparate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Überzugsmasse ein Polymerisat, z.B. ein Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymerisat, Vinylidenchlorid-Acrylnitril-Copolymerisat, Polyäthylen, Polymethylmethacrylat oder Polystyrol/ ist.

7. Präparate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Überzugsmasse eine anorganische Substanz, wie Dicalciumphosphat -dihydrat, Tricalciuxnphosphat oder wasserfreies Calciumsulfat, ist.

8. Verfahren zur Herstellung der Präparate gemäß Anspruch 1 bis

7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bestandteile des Überzugs

trecken
auf übliche Weise!vermischt und mit dem so erhaltenen Gemisch

einen Kern aus einem löslichen Wirkstoff vollständig überzieht.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den Überzug in einer Tablettiermaschine aufbringt.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet,

daß man den Überzug auf den löslichen Kern unter Anwendung eines

2 Kompressionsdrucks von etwa 500 bis 5000 kg/cm , vorzugsweise

800 bis 2500 kg/cm , aufbringt. -

11. Verfahren nach Anspruch 8,bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Kern überzieht, der einen Arzneistoff enthält oder aus diesem besteht. ■■ . ''■■■'

-1 40 98 17/1113

12. Verfahren nach Anspruch 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Kern überzieht, der ein für chemische Verfahren geeignetes Reagens enthält oder aus diesem basteht.

13. Verfahren nach Anspruch 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Kern überzieht, der einen physiologisch aktiven Wirkstoff für mikrobiologische Verfahren enthält oder aus diesen besteht.

14. Verfahren nach Anspruch 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als Überzugsmasse ein Polymerisat, wie ein Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymerisat, Vinylidenchlorid-Acrylnitril-CopoIymerisat, Polyäthylen, Polymethylmethacrylat oder Polystyrol, verwendet.

15. Verfahren nach Anspruch 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als Überzugsmasse eine anorganische Verbindung, wie Dicalciumphosphat-dihydrat, Tricalciumphosphat oder wasserfreies Calciumsulfat, verwendet.

16. Verwendung der Präparate gemäß Anspruch 1 bis 7 bzw. der gemäß Anspruch 8 bis 15 hergestellten Präparate in chemischen oder mikrobiologischen Verfahren.

409817/1113

Leer seite