DE2349108A1

DE2349108A1 - 2,2-difluorcyclopropancarbonitrile und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2349108A1
Application number: DE19732349108
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dr Buhr
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-09-29
Filing date: 1973-09-29
Publication date: 1975-04-03

Description

Geminale Difluorcyclopropane sind durch Addition von Difluorcarben an Olefine erhältlich (vergl. Houben-Weyl-Müller, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Band IV/3, Seite 367, 184, 380, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1971). 2,2-Difluor-cyclopropancarbonitril wurde nach keinem dieser Reaktionswege dargestellt. Allgemein bereitet jede Umwandlung von Acrylnitril, die Trihalogenmethyl-anionen als Zwischenprodukt bildet, in ein 2,2-Dihalogencyclopropancarbonitril sehr große Schwierigkeiten wegen der bekannten Addition dieser Ionen an das ^C,ß-ungesättigte Nitril (vergl. Houben-Weyl-Müller, loc. cit. Seite 177).

Nach einer neueren Methode werden Difluorcycloprapane durch Umsetzung von Olefinen rait Phenyl-(trifluormethyl)-queck-

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silber und Natriumiodid in Benzol in guten Ausbeuten dargestellt (vergl. J. Org. Chem. 3J7, 4070 (1972)). Jedoch ist dieses Verfahren zur Synthese von 2,2-Difluorcyclopropanen, die elektrorienanziehende Substituenten tragen, nur bedingt geeignet. Das elektrophile Acrylnitril setzt sich hierbei nur zu 26 % zum 2,2-Difluorcyclopropancarbonitril um. Stärker elektrophile Olefine, z.B. 2-Cyanacrylsäurenitril oder 2-Cyanacrylsäureester, werden sich daher, wenn überhaupt, um vieles schlechter mit Difluorcarben in die substituierten 2,2-Difluorcyclbpropancarbonitrile überführen lassen.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von Difluorcyclopropanen der allgemeinen Formel I

^F2

R" R

in der R¹ und R" Wasserstoff und/oder Methyl und R larboxy-, Carbalkoxy- mit 1 - 6, vorzugsweise 1-4 C-Atomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der durch Alkoxymit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methoxy-, oder durch 1-3 Halogenatome, insbesondere 1 Halogenatom, vorzugsweise Chlor und vorzugsweise in öt?-Stellung, substituiert sein kann, Carbophenoxy-, Cyan-, 2-Cyanvinyl-, 2-Carboalkoxyvinyl mit 1-6, vorzugsweise 1-4 C-Atomen im Alkylrest, Carbamoyli-, 2-Carbamoylvinyl- oder am Stickstoff ein- oder zweifach durch Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, substituiertes Carbamoyl- oder 2-Carbamoylvinyl-, wobei die Alkylgruppen zusammen mit dem Stickstoff einen 4- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten,

6098U/.1200

Ring oder die Morpholin-gruppe bilden können, oder R einen Phosphonsäure-dialkylester-Rest mit Alkylgruppen von 1-4 C-Atomen bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man aus 2-Azido-3,3-difluor-1-cyclobutenen der allgemeinen Formel II, in der R, R' und R" die Bedeutung wie in Formel I

haben, ν υ

^F2 /3

R. ■

R^lf R

in der Wärme und/oder durch Bestrahlung mit kurzwelligem Licht Stickstoff abspaltet.

Bevorzugt ist in Formel I R¹ = H und R" = H oder Methyl.

Die Verbindungen der Formel I sind neu und wurden nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erstmals zugänglich, wobei die unter Stickstoffabspaltung erfolgende Ringverengung des Azidocyclobutens in das Cyclopropancarbonitril überraschend war.

Die als Ausgangskomponenten für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten 2-AzIdO-S,3-difluor-l-cyclobutene der Formel II sind ebenfalls neu und werden durch basenkatalysierte Eliminierung von Halogenwasserstoff und nachfolgenden Austausch des Halogens an der Doppelbindung gegen Azid aus den entsprechenden 2,2,3,3-Tetrafluor- oder 2-Chlor-2,3,3-Trifluorcyclobutanen der allgemeinen Formel IIϊ,

^F2 ¹HaI

Ill R

5098U/1200

mit Hal = Chlor oder Fluor, erhalten.

Die dabei als Zwischenprodukte entstehenden 2-Halogeno-3,3-difluor-1-cyclobutene lassen sich in einzelnen Fällen isolieren; in der Regel wird die Synthese der Verbindungen der Formel II aus Verbindungen der Formel III jedoch als Eintopfreaktion durchgeführt.

Die 2,2,3,3-Tetrafluor- und 2-Chlor-2,3,3-trifluorcyclobutane der Formel III werden ihrerseits durch Cycloaddition von Tetrafluor- oder Chlor-trifluoräthylen und den entsprechenden substituierten Olefinen gewonnen, wobei Säurederivate wie Ester oder Amide auch durch nachträgliche Umsetzung der Säurechloride mit den entsprechenden Aminen oder Alkoholen dargestellt werden können. 2-Azido-3,3-difluor-1-cyclobutencarbonsäure erhält man durch alkalische Verseifung ihrer Alkylester, insbesondere des Methyl- oder Äthylesters.

Das erfindungsgemäße Verfahren, die Umwandlung der Azidocyclobutene der Formel II unter Abspaltung von Stickstoff in die CyclopropancarbonitriIe der Formel I kann

a) durch Bestrahlung mit Licht der Wellenlänge 180 - 450 nm_f vorzugsweise 250 - 350 nm, - im allgemeinen in der Kälte oder bei Raumtemperatur, oder aber bei höherer Temperatur, wobei jedoch neben der Photolyse zunehmend auch thermische Initiierung stattfindet -, bewirkt werden. Als Lichtquellen eignen sich beliebige Lampen, die in diesem Bereich emittieren, wie z.B. Quecksilberniederdrucklampen, Quecksilberhochdrucklampen, Xenonhochdrucklampen.und Wolframglühfadenlampen. Zweckmäßigerweise eliminiert man durch Verwendung von Apparaturen aus

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Geräteglas Wellenlängen unter 290 nm. Auf den Einsatz teurer Quarzapparaturen kann verzichtet werden. Die Verdünnung des Ausgangsmaterials mit einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen gegenüber Ausgangs- und Endprodukt weitgehend inerten Lösungsmittel erweist sich als vorteilhaft. In diesem Sinne geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Dialkyläther, Tetrahydrofuran, Dioxari, Acetonitril, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Ketone und Carbonsäureester sowie, z.B. im speziellen Fall der 2-Azido-3,3-difluor-l-cyclobutencarbonsäure, die in Form ihrer Alkali- oder Ammoniumsalze bei Belichtung besonders hohe Ausbeuten an l-Cyano-2,2-difluorcyclopropancarbonsäure erbringt, auch Wasser. Diese Variante zeigt, daß die Ringverengung nicht von der Anwesenheit·eines Elektronenakzeptors am C-I des Cyclobutenazids abhängt, der jedoch Voraussetzung ist für die einfache Darstellung des En-azids. Andere als durch die bereits genannten Elektronenakzeptoren, z.B. durch Formyl- und höhere Acylreste, SuIfinyl-, Sulfonyl- und Sulfonsäureestergruppen 1-substituierte 2,2-Dihalogeno-3,3-difluorcyclobutane können ebenfalls in die En-azide und anschließend in die ringverengten 2,2-Difluorcyclopropane überführt werden.

b) durch thermische Umlagerung von entsprechenden 2-Azldo-3,3-difluor-1-cyclobutenen zu den 2,2-Difluorcyclopropancarbonitrilen unter Abspaltung von Stickstoff in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen gegenüber Ausgangs- und Endprodukt weitgehend inerten Lösungsmittels im Temperaturbereich von 50° - 130°C_f vorzugsweise 70° - 110°C durchgeführt werden. Als für die

509814/1200

Thermolyse in diesem Sinne geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere 1,2-Dichloräthan, Acetonitril, Carbonsäureester und Ketone oder deren Gemische anzusehen. Die Lösungsmlttelmenge ist nicht kritisch, sie beträgt im allgemeinen bei Verfahren (a) und (b) 4 - 100 Gewichtsteile, bezogen auf das En-azid.

Bei beiden Verfahren wird nach möglichst weitgehendem Umsatz des Ausgangsmaterials, was beispielsweise durch IR-Spektroskopie (Azidbande), dünnschichtchromatographische Analyse oder Messung des entbundenen Stickstoffes kontrolliert werden kann, das Lösungsmittel abdestilliert. Das rohe Endprodukt reinigt man durch Destillation oder Kristallisation, gegebenenfalls unter Zusatz von Aktivkohle.

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_ 7 —

Erfindungsgemäße

2,2-Difluorcyclopropancarbonitrile der Formel I sind beispielsweise l-Cyano-2,2-difluorcyclopropancarbonsäure-methyl-, -propyl-, -butyl-, -isobutyl-, -hexyl-, -cyclohexyl-, -benzyl-, -2-äthoxyäthyl-, -2-butoxyäthyl-, -2-fluoräthyl-, -2-bromäthyl-, -2-oodäthyl-, -2,2-dichloräthyl-, -2,2,2-trichloräthyl-, -2,2,2-trifluoräthyl-, -4-chlorbutyl>- oder -4-brombutylester, 2,2-Difluor-l-formylcyclopropancarbonitril, l-Acetyl-2,2-difluorcyclopropancarbonitril, l-Butyryl-2,2-difluorcyclopropancarbonitril, l-Benzoyl-2,2-difluorcyclopropancarbonitril, 2,2-Difluor-1-methylsulfinylcyclopropancarbonitril, l-Cyano-2,2-difluorcyclopropansulfinsäure-methyl- oder -äthylester, l-Cyano-2,2-difluorcyclopropansulfonsäure-methyl- oder -äthylester, l-Cyano-2,2-difluorcyclopropancarbonsäure-methyl-, -dimethyl-, -diäthyl-, -butyl-, -dibutyl-, -N-äthyl-N-methyl-, -N-butyl-N-methyl-, -isopropyl-, -isobutyl-, -hexyl-, -cyclohexyl-, -benzyl-, -N, N-tri-, -tetra-, -penta- oder -hexamethylen-amid, l-Cyano-2,2-difluorcyclopropancarbonsäure-morpholid, l-Cyano-2,2-difluorcyclopropancarbonsäure-2-methylpyrrolidid, -2,5-dimethylpyrrolidid, -anilid oder -N-methylanilid, 3-(l-Cyano-2,2-difluorcyclopropyl )-acrylsäure, 3-(l-Cyano-2,2-difluorcyclopropyl)-acrylsäure-äthyl-, -propyl-, -butyl-, -isobutyl-, -hexyl-, -cyclohexyl-, -benzyl-, -2-äthoxyäthyl*·, -2-butoxyäthyl-, -2-fluoräthyl-, -2-chloräthyl-, -2-bromäthyl-, -2-Jodäthyl-, -2,2-dichloräthyl-, -2,2,2-trichloräthyl-, -2,2,2-trifluoräthyl-, -4-chlorbutyl- oder -4-brombutylester, 3-(l-Cyano-2,2-difluorcyclopropyl )-acrylsäure-amid, 3-(l-Cyano-2,2-difluorcyclopropyl )-acrylsäure-methyl-, -dimethyl-, -äthyi-, -diäthyl-, -butyl-, -dibutyl-, -N-äthyl-N-methyl-, -N-butyl-N-methyl-, -isopropyl-, -isobutyl-, -hexyl-, -cyclohexyl-, -benzyl-, -Ν,Ν-tri-, -tetra-, -penta- oder -hexamethylenamid, (E)-3-(l-Cyano-2,2-difluorcyclopropyl)-acryl8äur'enitril, 3-(l-Cyano-2,2-difluorcyclopropyl)-acrylsäure-2-methylpyrrolidid, -2,5-dimethylpyrrolidid, -anilid oder -N-methylanilid, l-Cyano-2,2-difluorcj'clopropanphosphonsäure, l-Cyano-2,2-difluor-3-methylcyclo- . propancarbonsäure, l-Cyano-2,2-difluor-3-methyl-cyclopropan-

5098U/1200

carbonsäure-methyl-, -äthyl-, -isopropyl-, -butyl-, -hexyl-, -cyclohexyl-, -benzyl-, -2-methoxyäthyl-, -2-äthoxyäthyl-, -^-chloräthyl-, -2,2,2-trichloräthyl- oder -2-bromäthylester, 2,2-Difluor-3-methylcyclopropan-l,1-dicarbonitril, 1-Cyano~ 2,2-difluor-^-methyl-cyclopropancarbonsäure-amid, l-Cyano-2,2-difluor-3-methylcyclopropancarbonsäure-methyl-, -dimethyl-, -diäthyl-, -butyl-, -dibutyl-, -N-äthyl-N-methyl-, -N-butyl-N-methyl-, -isopropyl-, -isobutyl-, -hexyl-, -cyclohexyl-, -benzyl-, -Ν,Ν-tetra-, -penta- oder -hexamethylenamid, 1-Cyano-2,2-difluor-^-methylcyclopropancarbonsäure-morpholid, -2-methylpyrrolidid, -2,5-dimethylpyrrolidid, -anilid oder -N-inethylanilid, 3-(l-Cyano-2,2-difluor-3-methylcyclopropyl)-acrylsäure, 3-(l-Cyano-2,2-difluor-3-methylcyclopropyl)-acrylsäure-äthyl-, -isopropyl-, -butyl-, -hexyl-, -cyclohexyl-, -2-methoxyäthyl-, -2-äthoxyäthyl-, -2-chloräthyl-, -2,2,2-tri-.chloräthyl-, -2,2,2-trifluoräthyl- oder -2-bromäthylester, 3- (l-Cyano-2,2-dif luor-3-methylcyclopropyl )-acrylsäure-amid, 3- (l-Cyano-2,2-dif luor-3-methylcyclopropyl )-acrylsäur e-methyl-, -dimethyl-, -diäthyl-, -butyl-, -dibutyl-, -isobutyl-, -hexyl-, -cyclohexyl-,, -benzyl-, -N-äthyl-N-methyl-, -N-butyl-N-methyl-, -Ν,Ν-tetra-, -penta- oder -hexamethylen-amid, 3-(l-Cyano-2,2-difluor-3-methylcyclopropyl)-acrylsäure-morpholid, -2-methylpyrrolidid, -2,5-dimethylpyrrolidid, -anilid oder -N-methylanilid.

2;2-Difluorcyclopropancarbonitrile der Formel I sind ferner auch: l-Cyano-2,2-dif luor-3,3-dimethyl-cyclopropancarbonsäure, l-Cyano-2,2-dif luor-3,3-dimethyl-cyclopropancarbonsäure-methyl-, -äthyl-, -isopropyl-, -butyl-, -hexyl-, -cyclohexyl-, -benzyl-, -2-metho3tyäthyl-, -2-äthoxyäthyl-, -2-chloräthyl-, -2,2,2-tri-.chloräthyl-, -2,2,2-trifluoräthyl- oder -2-bromäthylester, l-Cyano-2,2-dif luor-3,3-dimethylcyclopropancarbonsäureamid,, l-Cyano-2,2-dif luor-3,3-dimethylcyclopropancarbonsäure-methyl-,

5098U/1200 '--⁹

-dimethyl-, -äthyl-, -diäthyl-, -butyl-, -dibutyl-, ~N-äthyl-N-methyl-, -N-butyl-N-methyl-, -isopropyl-, -hexyl-, -cyclohexyl-, -benzyl-, -Ν,Ν-tetra-, -penta- oder -hexamethyleiiamid, l-Cyano-2,2-difluor-3,3-dimethyl-cyclopropancarbonsäure-morpholid, -2-methylpyrrolidid, -2,5-dimethylpyrrolidid, -anilid und -N-methyl-anilid.

Einige der neuartigen 2,2-Difluorcyclopropancarbonitrile eignen sich als Pharmaka mit antiinflammatorischer Wirkung. Andere sind Zwischenprodukte, die nach Umwandlung der Nitrilgruppen in Amide, nach Decarboxylierung oder nach Ringöffnung in weiteren Pharmaka oder in Pflanzenschutzmitteln Verwendung finden.

Da die als Vorprodukte erfindungsgemäß eingesetzten substituierten 2-Azido-3,3-difluor-1-cyclobutene sowie teilweise auch die zu deren Gewinnung benötigten Cyclobutane gleichfalls neue Verbindungen sind, wird in den Beispielen 9-25 bzw. 1-8 zunächst auch deren Herstellung beispielhaft beschrieben. Die Erfindung wird sodann durch die darauf folgenden Beispiele 26 - 47 erläutert.

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BEISPIELE

A. Herstellung der Vorprodukte aj_C2rclobutane_der_Forrael_III

Beispiel 1;

86.5 g (0,51 Mol) 2-Chlor~2,3,5-trifluorcyclobutancarbonitril (J. Org. Chem. 2£, 602 (1962)) in 250 ml 70 #iger Schwefelsäure wurden unter Rühren 30 Minuten auf 140⁰C erhitzt. Die abgekühlte Lösung goß man auf 500 g Eis, extrahierte das Gemisch mit Aether und wusch 'die vereinigten organischen Phasen mit Wasser. Die nach Trocknen und Abdampfen des Aethers kristallin anfallende Rohsäure wurde im Vakuum destilliert (73,7 g, Sdp. 89-98⁰C/ 7 Torr) und dann mit 145 ml Thionylchlorid 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Fraktionierte Destillation über eine 30 cm-Glasfüllkörperkolonne erbrachte 41,7 g 2-Chlor-2,3,3-trifluorcyclo~ butancarbonsäurechlorid vom Sdp. 67°C/42 Torr. Der nach Maßgabe des IR-Spektrums (1828 und 1764 cm-¹ ) überwiegend aus dem Carbonsäureanhydrid bestehende Destillationsrückstand von

28.6 g wurde mit 100 ml eines Dioxan-Yfasser-Gemisches (85/15 ml) durch 10-minütiges Erhitzen auf 90⁰C verseift und nach Entfernung des Lösungsmittels wie oben mit 66 ml Thionylchlorid behandelt. Man erhielt weitere 18,3 g des Säurechlorids (insgesamt 57 i> d. Th. ).

P F F_J U Cl

.COCl CeH₃Cl₁F₅O . MG 207,0 Analyse :

ber.: C 29,02 ?6; H 1,46 $S; F 27,54

gef.: C 29,0 *; H 1,6 £; F 27,5 IR: 1800 cm-* (CO)

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...11

- li -

Beispiel 2:

In 675 g 70 $ige Schwefelsäure wurden bei 13O°C unter Rühren in 40. Minuten 270 g (1,51 Mol) 3-(2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutyl)-acrylnitril (DBP 1.235.307, E/Z-Isomerenverhältnis 1:4) eingetropft. Man ließ 3 Stunden nächrühren, kühlte die Lösung ab und goß sie auf 500 g Eis und 200 ml Toluol. Die mit Wasser gewaschene Toluolphase wurde im Vakuum eingeengt, in 1 Stunde zu 465 g Thionylchlorid bei 70⁰C getropft und weitere 4 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Die Destillation im Vakuum über eine 20 cm-Vigreux-Kolonne lieferte 230 g 3-(2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutyl)-acrylsäurechlorid (70 # d. Th.) im E/Z-Verhältnis 3,5:1 (GC: 4 m-Säule, 5 % Silikonöl AK 30 000 auf Chromosorb G AYTDMCS, 60 - 80 mesh, Temperaturprogramm).

Das Isomerengemisch wurde durch fraktionierte Destillation aufgetrennt. Man erhielt 49 g (Z)-3-(2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutyl)-acrylsäurechlorid vom Sdp. 76°C/20 Torr, IR: 1754 (CO), 1623 cm^ (HC=CH),

Analyse: C₇H₅ClF₄O MG 216,6 ber. : C 38,82 £; H 2,33 5^; F 35,09 # gef.: C 38,8 £; H 2,4 J&; F 34,8 #

und 162 g (E)-3-(2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutyl)-acrylsäurechlorid vom Sdp. 96°C/20 Torr, IR: 1752 (CO), 1636 cnr¹ (HC=CH)

	38,	F	L	I	F	i-coci	09
	38,				--C=C		3
C₇H₅ClF₄O	MG 216,6			H
Analyse:		2,	33		F 35,
ber.: C	82 #; H	2,	5	ti	F 35,
gef.: C	9 #; H

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... 12

Beispiel 3:

9*3 g (48,8 mMol) 2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutancarbonsäurechlorid und 4,7 g (50 mMol) Phenol wurden 10 Stunden auf 95°C erhitzt. Restliches Säurechlorid zog man unter Zusatz von Benzol im Vakuum ab und kristallisierte den Rückstand bei -40⁰C aus Methanol um: 7,43 g (61 # d. Th.) 2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutancarbonsäurephenylester vom Schmp. 69° - 7O⁰C;

IR: 1760	cm-¹.	MG	F	ι	Jl	F	F	30,	62	*
			248,2				F	30,	8
C₁₁H₈P₁O₅		24 1		3,	25
Analyse:		1 f	S; Η	3,	4	- C-OPh ti 0
ber.: C	53,		ί; Η
gef.: C	53,
		*;

Allgemeine Vorschrift für die Beispiele 4-7:

2-Chlor-2,3,3-trifluorcyclobutancarbonsäurechlorid bzw. (E)-3-(2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutyl)-acrylsäurechlorid wurde unter Rühren bei max. 25⁰C in das doppelte Volumen des zu veresternden wasserfreien Alkohols getropft. Man ließ 45 Minuten nachrühren und fraktionierte das Gemisch im Vakuum über eine 30 cm-Glasfüllkörperkolonne. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

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... 3 3

Tabelle I

Beispiel	Verbindung	Sdp/Torr	Ausbeute (f₀ d. Th. )	Summenformel (Mol.-Gew.)	An ber.	al3	rse gef.
4	2-Chlor-2,3,3-trifluor- cyclobutancarbonsäure- isopropylester	72°C/15	78	C₈H₁₀ClF₃O₂ (230,6)	41,67 4,37	C H	41,9 4,4
cn ο 5 to OD	2-Chlor-2,3,3-trifluor- cyclobutancarbonsäure- (2-methoxyäthyl)-ester	68°C/5	81	C₈H₁₀ClF₃O₃ (246,6)	38,96 4,09	C H	38,6 4,4
■> - 6,* Kl ο ■ .	2-Chlor-2,3,3-trifluor- cyclobutancarbonsäure- (2-chloräthyl)-ester	77°C/5	92	C₇H₇F₃Cl₂O₂ (251,1)	33,49 2,81	C H	33,6 3.0*
O 7	(E)-3-(2,2.3-3-Tetrafluor- . cyclobutyl)-acrylsäure- methylester	85°C/13	92	C₈H₈F₄O₂ (212,2)	45,29 3,8C	C H	45,0 4,0

Beispiel 8:

In einem 500 ml-Autoklaven wurden 145 g (l»0 Mol) Vinylphosphonsäuredichlorid und 150g(1,29 Mol) Chlortrifluoräthylen 20 Stunden auf 180⁰C erhitzt. Destillative Aufarbeitung des Produktgemisches erbrachte 100 g (38 $> d. Th.) eines cistrans-Isomerengemisches von 2-Chlor-2,3,3-trifluorcyclobutanpho sphonsäuredichlorid vom Sdp. 76° - 78°C/5i5 Torr.

Cl

C₄ H₃ Cl₃ F₃	OP	38	MG	261,	4	16	Il 0	P	11,	85
Analyse:		3				2		P	12,	2
ber.: C	18,	$\	H	1,	*%'f*
gef.: C	18,		H	1,

Zu 7 g Methanol (0,22 Mol) in 30 ml Benzol wurden tropfenweise 26,1 g (0,1 Mol) des Isomerengemisches in 15 ml Benzol gegeben. In die noch 3 Stunden bei Siedetemperatur gehaltene Lösung leitete man einen leichten Stickstoffstrom, um entstandenen Chlorwasserstoff auszutragen. Nach anschließender Destillation erhielt man 17 g (67,5 i° d. Th.) eines cis-trans-Isomerengeffiiscb.es von 2-Chlor-2,3,3- trif luorcyclobutanpho sphonsäuredimethylester, Sdp. 71° - 74°C/0,8 Torr.

C_e H₉ ClF₃ O₅ P . MG 252,6

Analyse:

ber.: C 28,53>; H 3,59 gef.: C 28,5 &; H 3,8

Cl

OCH₃

5098U/1200

Beispiel 9^m.

5,05 g (20 mMol) 2-Chlor-2,3,3-trifluorcyclobutanphosphonsäuredimethylester und 2,6 g (40 mMol) Natriumazid in 20 ml Wasser wurden unter heftigem Rühren bei 16° - 19⁰C mit 6,8 ml 3n NaOH troxjfenweise versetzt, so daß Pn 9 nicht überschritten wurde. Man ließ 5 Minuten nachrühren,-extrahierte mit Aether, trocknete die organischen Phasen über Natriumsulfat und" zog das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der ölige Rückstand betrug 3,77 g (79 $ d. Th.) und bestand aus analysenreinem 2-Azido-3,3-difluor-1-cyclobutenphosphonsäure-dimethylester.

IR(CH₂CIg)i 2128 cm* (N₃)

C₆H₈F₂N₃O₃P MG 239,1

Analyse: ^;

ber.: C 30,13 #; H 3,33 #; N 17,57 $

gef.: C 29,8 £; H 3,2 #; N 17,2 f>

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Beispiel 10-14;

Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von 2-Azido-3,3-difluor-1-cyclobutencarbonsäureestern (bei allen Operationen sind die bei niedrigmolekularen Aziden üblichen Vorsichtsmaßnahmen zu beachten):

Zu der heftig gerührten Suspension von 0,1 Mol eines 2-Chlor-2,3,3-trifluorcyclobutancarbonsäureesteisund 0,1 - 0,2 Hol Natriumazid in 100 ml 50 vol.-^igem wäßrigen Acetonitril tropfte man 0,103 Mol 3n NaOH bei 25° - 30⁰C in der Yfeise, daß PjT 9 nicht überschritten wurde. Man ließ 15 Minuten nachrühren, zog im Vakuum bei max. 20⁰C das Lösungsmittel zur Hälfte ab, versetzte den Rückstand mit 50 ml Wasser und schüttelte ihn mit Aether oder Methylenchlorid aus. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum schonend eingedampfte organische Phase lieferte analysenreine 2-Azido-3,3-difluorcyclobutencarbonsäureester.

Ausbeuten, UV-Absorptionen (gemessen in Methanol) und Elementaranalysen sind der folgenden Tabelle II zu entnehmen. Die IR-Spektren (in Methylenchlorid) zeigen die intensive Azidbande um 2110 cm*¹.

-C 0OR

5098 U/1200 "-¹⁷

Tabelle II

Beispiel	2-Azido-5,5- difluor-1-cyclo- butencarbonsäure-	Ausbeute {tf> d. Th.	>max/nm7 doge)	Analyse ber. gef.	C H F	58,5 2,6 19,8
10	-methylester	89	275(4,04)	58,11 2,66 20,09	C H N	41,2 5,4 20,4
11	-äthylester	90	275(4,0)	41,59 5,48 20,68	H N	44,8 4,4 19,1
12	-isopropylester	88	275(4,01)	44,24 4,18 19,55	/t H N	42,4 4,0 18,0
15	-(2-methoxy- äthyl)-ester	82	274(4,05)	41,21 5,89 18,02	H N	55,8 2,9 17,6
14	-(2-chloräthyl)- ester i	85	274(4,04)	55,59 2,55 17,69

Beispiel 15: " ■

Entsprechend Beispiel 11 wurde 2-Chlor-2,3,5-trifluorcyclobutancarbonsäureäthylester, dargestellt durch Cycloaddition von Acrylsäureäthylester und Chlortrifluoräthylen in Analogie zur Darstellung-von Tetrafluorcyclobutancarbonitril (vgl.

Houben-Weyl-Müller, Methoden der Organischen Chemie, 4.Aufl., Bd. IV/4, S. 218, Thieme, Stuttgart), umgesetzt. Nach Zugabe der Natronlauge kühlte man den Ansatz auf 10° - 15⁰C, tropfte weitere 0,1 Mol Natronlauge schnell ein, ließ 2 Stunden 'nachrühren, verdünnte die Lösung mit 150 ml Wasser und stellte sie mit 2n HCl auf p_R 1. Ausschütteln mit Methylenchlorid, Waschen

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...18

des Extraktes mit Wasser, Trocknung über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum bei max. 20⁰C ergab 16,60 g (95 # d. Th.) 2-Azido-3,3-difluor-l-cyclobutencarbonsäure vom Schmp. 69° 71⁰C (Zers.). Umkristallisieren aus Pentan erhöhte den Schmp.

nicht.

UV(Methanol): 'A_max(log£) = 268 nm (3,97)

■COOH

C₈K₃F₂N₃O₂ MG 175,1

Analyse:

ber.: C 34,30$; PI 1,72 gef. : C 34,0 $>; H 1,8

K 24,00 N 23,7

Beispiel 16:

6,5 g (26,2.mMol) 2-Chlor-2,3,3-trifluorcyclobutancarbonsäurephenylester und 3,4 g (52,3 mMol) Natriuraazid in 60 ml 50 vol.- $igein wäßrigen Dioxan wurden mit 9 ml 3n NaOH entsprechend der allgemeinen Vorschrift für die Beispiele 10 - 14 umgesetzt und aufgearbeitet: 5,80 g (88 # d. Th.) 2-Azido-3,3-difluor-lcyclobutencarbonsäurephenylester vom Schmp. 38° - 38,5 i=> (aus Pentan) wurden erhalten.
UV(Methanol): /I_1110x(IOg E) = 277 nm (4,09)

/N₃ ^COOPh

CnH₇F₂N₅O₂ MG 251,2

Analyse:

ber.: C 52,60$; H 2,81$'; N 16,73 gef.: C 52,8 $; H 2,9 ⁰H N 16,3

509814/1200

2349T08

Beispiel 17:

29,0 g (0,169 mMol) 2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutancarbonsäureamid und 22,1 g (0,34 mMol) Natriumazid in 300 ml Wasser wurden mit 58 ml 3n NaOH entsprechend der allgemeinen Vorschrift für die Beispiele 10 - 3.4 umgesetzt. JSfach Beendigung des Nachrührens wurde sofort mit Methylenchlorid extrahiert. Aus der getrockneten organischen Phase kristallisierten beim Einengen 27,52 g (93 $ d. Th.) 2-Azido~3,3-difluor-l-cyclobutencarbonsäureamid vom Schmp. 118°C (Zers. nach 10 see. auf der Kofler-Heizbank). Umkristallisieren aus Aether erhöhte den Schmp. nicht. UV(Methanol); X_n^(IOg E) = 268 nm (4,03)

F F-

-CONHj, C₆Ii₄F₂N₄O MG 174,1

Analyse;

ber. : C 34,49 $>; H 2,31 ^; N 32,18 # gef. ί C 35,1 #; H 2,2 $>\ N 31,4 #

Beispiel

18 g (0,178 Mol) Triäthylamin wurden in 30 Minuten zu der bei 0⁰C heftig gerührten Suspension aus 30 g (0,177 Mol) 2-Chlor-2,3,3-trifluorcyclobutancarbonitril und 23 g (0,354 Mol) Natriumazid in 70 ml Wasser getropft. Nach weiteren 50 Minuten verdünnte man den Ansatz mit 60 ml V/asser und extrahierte ihn mit Aether. Die ätherischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei max. 20⁰C eingedampft. Der in der Kälte durchkristallisierende Rückstand betrug 25,74 g (Schmp. 11°C) und bestand aus analysenreinem 2-Azido-3,3-difluor-l~ cyclobutencarbonitril, entsprechend einer Ausbeute von 93 % d. Th.

5098U/1200 "·²⁰

ÜV(Methanol): "λ „„,,(log E) = 266 nm (4,15)

■max

Λί«

■CN

C₅H₂F₃N₄ MG 156,1

Analyse:

ber.: C 38,47 #; H 1,29

gef.: C 38,4 #; H 1,2

Beispiel 19:

Entsprechend der allgemeinen Vorschrift für die Beispiele 10 14 wurde 0,1 Mol 3-(2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutyl)-acrylnitril, ein E/Z-Isomerengemisch im Verhältnis 1:4, umgesetzt. Aus dem kristallinen Rohprodukt von 16,78 g (92 fo d. Th.) erhält man durch Umkristallisieren aus Diisopropyläther unter Zusatz von Aktivkohle 8,7 g (Z)-3-(2-Azido-3,3-difluor-l-cyclobutenyl)-acrylnitril vom Schmp. 72° - 73⁰C (Zers.) IR(CH₂Cl₈): 2I]O cm-* (N₈)
NMR(CDCl₃): T_HC=CH = 3,18 (d) und 4,55 (d) ppm, J = 11 Hz

F-

,C=C-CN

C₇H₄F₂N₄ MG 182,1 H Ή

Analyse:

ber.: C 46,16 fo; H 2,21 fo; N 30,76 #

gef.: C 46,1 #; H 2,3 f>i N 30,5 f°

5098U/1200

Beispiel 20t

208 g (0,98 Mol) (E)-3-(2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutyl)-acrylsäuremethylester und 160 ml Triethylamin in 600 ml Methylenchlorid wurden 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man erhielt nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels 169 g (90 $ d. Th.) (E)-3-(2,3,3-Trifluorl-cyclobutenyl)-acrylsäure-methylester vom Schmp. 62° - 63⁰C. UV(Methanol): V (log C) = 256 nm (4,36)

UIcIA

,F

C₆ H₇ F₃ O₂	50	MG 192	,2
Analyse:	49
ber.: C	21	,01 #;	H
gef.: C	,9 i>\	H
Beispiel	#

=C-C00CH₃

3,67 #; F 29,66 # 3,5 $; F 29,7 fo

Einer gerührten Lösung von 19,2 g (0,1 Mol) (E)-3-(2,3,3-Trifluor-l-cyclobutenylj-acrylsäure-methylester in 100 ml Methanol wurden 7 g Natriumazid zugesetzt. Durch Kühlung hielt man die Temperatur unter 30⁰C, zog nach 1 Stunde das Lösungsmittel im Vakuum bei. 15° - 20⁰C ab und verteilte den Rückstand zwischen Aether und Wasser. Nach Trocknung und schonendem Eindampfen der ätherischen Phase wurde das Rohprodukt aus Pentan unter Zusatz von Aktivkohle bei -20⁰C umkristallisiert: 18,0 g (84 # d. Th.) (E)-3-(2-Azido-3,3-difluor-l-cyclobutenyl)-acrylsäure- ' methylester vom Schmp. 35° - 56,5°C
IR(CH₂Cl₂): 2120 cm"¹ (N₃) " ·

UV(Methanol): 7,_maYS^los ^ ^{= 218} (⁵>⁹⁷)» 303 nm (4,39)

5098U/12-00

>··²²

-22- 2343108

,C=C-COOCH₃

C₈EjF₂N₃O₂ MG 215,2 . H

Analyse;

ber.: C 44,66 ?S; H 3,28 ^; N 19,53 gef.: C 44,6 #; H 3,2 £; N 19,0

Beispiel 22:

Entsprechend Beispiel 20 wurden 186,5 g (0,825 Mol) eines Isomerengeraisches von (E)-3-(2,2,3,3-Tetrafluor-4~methylcyclobutyl)-acrylsäuremethylester (Sdp. 72° - 73°C/5 Torr, dargestellt in Analogie zu 3-(2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutyl)-acrylnitril durch Cycloaddition von Tetrafluoräthylen an Sorbinsäuremethylester), umgesetzt. Man erhielt nach Destillation des Rohproduktes 157 g (92 jS d. Th.) (E)-3-(2,3,3-Trifluor-4-methyll-cyclobutenyli-acrylsäuremethylester vom Sdp. 46° - 47°C/1 Torr. UV(Methanol)s 9V_raax(log £) = 258 nm (4,25)

C₉H₉F₃O₂	52,	MG	( 206,2	4,	4 *
Analyse:	52,			4,	3 $
ber.: C	4 °/	δ; Η		1 ^ -¹^-P=C-COOCH₅ H
gef.ϊ C	7 5	h H
		; F 27,6 io
		; F 27,6 i>

Beispiel 23t

Entsprechend Beispiel 21 wurden 61,8 g (0,3 Mol) (E)~3-(2,3,3-^rfrifluor-4-methyl-l-cyclobutenyl)-acrylsäureinethylester in 300 ml Methanol mit 19,5 g Natriumazid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde aus Pentan bei -30⁰C umkristallisiert.: 64,4 g (94 /

5098U/1200 *"²³

d. Th.) (E)-3-(2-Az.ido-3,3-difluor~4-methyl-l-cyclobutenyl)-

acrylsäure-metttylester vom Schmp. 2°C.

UV(Methanol): yL_QV(log£) = 222 (3,94), 304 nm (4,41)

	47,	MG	229	CH₃	1	H-	-	J=C-COOCH₃
C₉H₉F₂N₃O₂	47,			,2		; ν
Analyse:		ι <?£ ·	H			; N
ber.: C	ι io\	H	4,	0 fo	18,3 fo
gef.: C '		4,	ι io	18,6 ^o

Beispiel 24:

42 g (0,157 Mol) (E)-3-(2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutyl)-acrylsäuremorpholid (Schmp. 55° - 58°C, dargestellt aus dem Säurechlorid durch Umsetzung mit Morpholin in Methylenchlorid) und 25 ml Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid ließ man 18 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Man erhielt nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen der organischen Phase sowie Umkristallisation des Rohproduktes aus-Aether 30,4 g (78 % d. Th.) (E)-3-(2,3,3-Trifluor-l~cyclobutenyl)-acrylsäuremorpholid vom Schmp. 91° - 92⁰C.

UV(Methanol): /\ _max(log O *= 259 nm (4,28)

F JL-J „

C=C-CON 0

CnH₁₂F₃	NO₂	44	MG 247,	2	89	H	5,	Ve»	ι Γ
Analyse:		6			O		5,
ber.: C	53,	ef. xs /Of Xl	4,	$; N	67
gef.: C	55,	i°\ η	5,	1°\ N	5

5098U/1200 ~'²⁴

Beispiel 25:

29,2 g (0,118 Mol) (E)-3-(2,3,3-Trifluor-l-cyclobutenyl)-acrylsäuremorpholid und 20 g Natriumazid in 230 ml Methanol wurden, wie unter Beispiel 21 beschrieben, umgesetzt. Man verwendete
jedoch statt Aether Methylenchlorid und kristallisierte aus
Aethylacetat ums 26,13 g (82 # d, Th.) (E)-3-(2-Azido-3,3-difluor-l-cyclobutenylj-acrylsäuremorpholid vom Zersetzungspunkt 105⁰C (Kofler-Heizbank, 10 see).
IR(CH₂Cl₂): 2115 cnr* (N₃)
UV(Methanol): A_maxUog£) = 222 (3,92), 305 nm (4,45)

CnH₁₂F₂I

Analyse: ber.: C gef.: C

MG 270.3

48,89

48,8

H H

=C-C0N 0

4,48 ⁰M 4,3 *;

ν ν

20,73 20,7

5098U/1200

·²⁵

B. Herstellung der Cyclopropane Beispiele 26 - 39t

Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von 2,2,-Difluorcyclopropancarbonitrilen durch Photolyse von 2-Azido-3,3~difluorcyclobutenen:

Es wurden 0,04 - 0,16 molare Lösungen der 2-Azido-3,3-difluorcyclobutene bis zum möglichst vollständigen Umsatz des Ausgangsmaterials (Kontrolle durch IR, Verschwinden der Azidbande bei \L = 2110-2130 cm-*·) belichtet. Die Photolysen wurden in Apparaturen aus Solidex-Glas mit gekühltem Lampenschacht durchgeführt.

Methode A: Quecksilberhochdruckbrenner Philips HOQ 400 W; Rührung der Belichtungslösung durch Einleiten von Reinstickstoff.

Methode B: Quecksilberhochdruckbrenner TQ 150 der Quarzlampen GmbH Hanau; magnetische Rührung. Die Apparatur war mit einer Glasbürette versehen.

Man zog das Lösungsmittel im Vakuum ab, nahm, wenn erforderlich, den Rückstand in wenig Aether auf, um unlösliches Material abzufiltrieren, dampfte erneut ein und kristallisierte die festen Cyclopropane unter Zusatz von Aktivkohle. Flüssige Rohprodukte wurden in einer Kugelrohrapparatur oder mittels eines Kurzwegaufsatzes im Vakuum destilliert und anschließend über eine 10 cm-Vigreux-Kolonne im Vakuum fraktioniert.

2-Azido-3,3-difluorcyclobutancarbonsäure überführte man mit der äquimolaren Menge Natriumbicarbonat in die wäßrige Lösimg des Salzes. Die ausbelichtete und mit der berechneten Menge Salzsäure versetzte, gekühlte Lösung wurde teschopfend mit Aether extrahiert und der über Natriumsulfat getroeloiete und im Vakuum eingedampfte Extrakt aus Methylenchlorid.umkristallisiert.

5098U/1200

Ausbeuten - sie beziehen sich auf analysenreine, kristallisierte bzw. destillierte Produkte -, verwendete Lichtquellen, Lösungsmittel sowie physikalische und analytische Daten der 2,2-Difluorcyclopropancarbonitrile sind der Tabelle III zu entnehmen. Die dort aufgeführten Verbindungen zeigen die Nitrilbande im Gebiet von 2240 - 2252 cm-¹.

β*

A:

CN R'

5098U/1200

Tabelle III

Bsp.	Verbindlang	Lösxxngsmlttel	Methode	Ausbeute (36 d.Th)	Schmp. (Lsm) Sdp.(Torr)	Sumnien- forrael (MG)	Analyse ber.. gef.	C H N	41,2 2,3 9,5
26	l-Cyano-2,2-difluor- cyclopropancarbon- säure -	Wasser/NaHCOg	A	80	114-117⁰C (Methylen chlorid)	C₆H₅F₂NO₂ (147.1)	40,83 2,05 9,52	C H N	44,4 3,1 8,4
S 27 CD OO	-methyleeter	Methylen chlorid	A	78	28-29⁰C (Diiso- propyläther) 44°C (1)	C₆H₅F₂NO₂ (161.1)	44,73 3,13 8,70	C H N	48,5 4,2 8,0
CO CVJ U/12C	-äthylester	Methylen chlorid	A	75	46-49⁰C (0,9)	C₇H₇F₂NO₂ (175.2)	48,00 4,03 8,00	C H N	50,7 · 4,7 7,1
O 29	-isopropy&ester	Methylen chlorid	B	84	37-38°C (0,4)	C₈H₉F₂NO₂ (189.2)	50,80 4,79 7,41	C H N	46,7 4,3 6,6
30	-(2^methöxyäthyl)- ester,ν . '/..·■■	Methylen chlorid	B	70	31-32°C (Diiso- propyläther]	C₈H₉F₂NO₃ (205.2)	46,83 4,42 6,83	C H N	40,2 2,9 6,6
31	-(2-chloräthyl)- ester	Methylen chlorid	B	73	8I⁰C (0,02)	C₇H₆ClF₂NO₁ (209.6)	,40,12 2,89 6,68

Tabelle

III (Fortsetzung)

Bsp.	Verbindung	Lösungsmittel	Methode	Ausbeute (# d.Th.)	Schmp. (Lsni) Sdp.(Torr)	Summen- formel. (MG)	Analyse ber. gef.	C H N	59,3 3,3 6,2
32	-phenylester	Diäthyläther	B	62	42,5-43,5°C (Diiso- propyläther^	C₁₁H₇F₂NO₂ (223.2)	59,20 3,16 6,28	C H N	41,2 2,9 19,3
cn 33 ο co	-amid	Diäthyläther	A	67	141-142⁰C (Aethyl- acetat)	C_BH₄F_gN_a0 (146,1)	41,11 2,76 19,17	C H N	46,3 1,6 22,3_Λ
^ PA- ro	2,2-Difluor-cyclo- propan-1,1-dicarbo- nitril	Diäthyläther	A	71	69,5-7O⁰C (Aether)	C₅H₂N₂F₂ (128.1)	46,89 1,58 21,87-	C H N	51,4- 3,9 7,5
O O 35	(E)-3-(l-Cyano-2,2- dif luorcyclopropyl )- acrylsäure-methyl- ester	Benzol	B	• 77	5O-51,5°C (Aether/ Pentan)	C₈H₇F₂NO₂ (187.2)	51,34 3,77 7,49	C H N	54,2 4,8 11,4
36	(e;-ü-(i-Cyano-2,2- dif luorcyclopropyl)- acrylsäure- morpholid	Benzol	B	' 79	110-111,5⁰C (Aethyl- acetat)	C₁₁H₁₂F₂N₂O₂ (242.2)	54,54 5,00 11,56	C H N	53,8- 4,5 6,9
37	(S)-3-(cis-l-Cyano- 2.2-dif luor-3-methyl- cyclopropyl )-acryl- säuremethylester	Benzol	A	77	38,5-39,5⁰C (Diiso- propy lather]	C₉H₉F₂NO₂ (201,2)	53,73 4,51 6,95

Tabelle III (Fortsetzung)

Bsp.	Verbindung	Lösungsmittel	Methode	Ausbeute (fo d.Th.)	Schmp(Lsni) Sdp. (Torr)	Sumraen- formel (MG)	Analyse ber. gef.	C H N	54,3 2,6 18,1
38	(Z)-3-(l-Cyano-2,2~ difluorcyclopropyl)- acrylnitril.	Methylen chlorid '	B	85	37,5-38°C (Aether)	C₇H₄F₂Ng (154.1)	54,55 2,62 18,18	C H N	34,1 3,8 6,5
cn S 39 so	l-Cyano-2,2-difluor- cyclopropanpho sphon~ säuredimethylester	Diäthyl- äther	A	72 ■	26-27°C (Aether)	C₆H₈F₂NO₃P (211.1)	34,14 3,82 6,64

234910:

Beispiel 40;

29,5 g (0,168 Mol) 2-Azido-3,3-difluor-l-cyclobutencarbonsäüre in 600 ml wasserfreiem Acetonitril wurden 4,5 Stunden bis zur völligen Umsetzung des Ausgangsmaterials unter Rückfluß erhitzt (Kontrolle durch DCj Laufmittel Toluol/Eisessig/Wasser 5:5:1, obere Phase). Man zog das Lösungsmittel im Vakuum ab, digerierte den Rückstand mit Aether und schüttelte den Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung aus. Die nach Ansäuern der wäßrigen Phase, Extraktion mit Aether und Eindampfen der über Natriumsulfat getrockneten Auszüge erhaltene Rohsäure wurde nochmals durch Digerieren mit Aether von unlöslichen Anteilen befreit und nach Abdampfen des Lösungsmittels aus Methylenchlorid umkristallisiert: 6,5 g (25 # d. Th.) 1-Cyano-2,2-difluorcyclopropancarbonsäure vom Schmp. 113°.- 116°C (Zers.).

OOH

Beispiel 41:

0,5 g (2,79 mHol) 2-Azido-3,3-difluor-l-cyclobutencarbonsäuremethylester in 10 ml absolutem Dioxan waren nach 1,5 Stunden bei 90⁰C umgesetzt. Destillation des im Vakuum vom Lösungsmittel befreiten Rohproduktes in einer Kugelrohrapparatur ergab 187 mg (44 fo d. Th.) l-Cyano-2,2-difluorcyclopropancarbonsäuremethylester, dessen IR-Spektruni mit dem authentischen Material aus der Phötolyse identisch war.

COOCH₃

...31

5098U/1200

- 31 -

Beispiel 42:

0,5 g (2,87 mMol) 2-Azido~3,3-difluor-l-cyclobutencarbonsäureamid in 10 ml absolutem Benzol wurden 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt (Kontrolle durch IR, Verschwinden der Äzidbande), Man zog das Lösungsmittel im Vakuum ab und digerierte den Rückstand mit Aether. Beim Einengen kristallisierten 235 mg (56 i> d. Th.) l-Cyano~2,2-difluorcyclopropancarbonsäure-amid vom Schmp. 140,5° - 142°C.

.CN ■ CONH₂

Beispiel._ 43;

Das durch Umsetzung von 169,5 g (1 Mol) 2-Chlor-2,3,3-trifluorcyclobutancarbonitril, 130 g Natriumazid und 101 g Triäthylamin in 400 ml Wasser (entsprechend Beispiel 18) erhaltene Gemisch wurde mit 400 ml Wasser verdünnt und mit insgesamt 1,0 Liter 1,2-Dichloräthan extrahiert. Man wusch die organischen Phasen mit Wasser, trocknete sie über Natriumsulfat und dampfte im Rotationsverdampfer 200 ml Lösungsmittel ab. Aus der wiederum mit 1,6 Liter 1,2-Dichloräthan verdünnten Azidlösung wurden bei Normaldruck zur Entfernung restlichen Wassers 400 ml azeotrop abdestilliert. Nach 4,5 Stunden bei Siedetemperatur wurde der im Vakuum eingedampfte Ansatz mit Diisopropyläther digeriert, aus dem nach Behandlung mit Aktivkohle beim Einengen 65,94 g (56 # d. Th.) 2,2-Difluorcyclopropan-l,l~dicarbonitril vom Schmp. 67° - 69°C kristallisierten. Ein entsprechender Ansatz, in dem vorher in Substanz isoliertes 2-Azido-3,3-difluor-l-cyclobutencarbonitril in 1,2-Dichloräthan thermolysiert wurde, erbrachte eine Ausbeute von 63 # d. Th. 2,2-Difluorcyclopropan-l,l-dicarbonitril.

...32

>CN

5098U/1200

Beispiel 44 s

19 g (88,4 mMol) (E)-3-(2-Azido-3,3-difluor-l-cyclobutenyl)-acrylsäure-iaethylester in 50 ml absolutem Benzol vrurden unter Rühren zu 200 ml siedendem absoluten Benzol getropft und v/eitere 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man zog das Lösungsmittel im Vakuum ab, nahm den Rückstand in 210 ml Aether/Pentan 1:2 auf, klärte die Lösung mit wenig neutralem Aluminiumoxid, dampfte sie erneut im Vakuum ein und kristallisierte das Rohprodukt aus Diisopropyläther um: 13,08 g (79 # d. Th.) (E)-3~ (l-Cyano-2,2-difluorcyclopropyl )-acrylsäure-methylester vom
Schmp. 50° - 51°C wurden erhalten,

=C-COOCH₅

Beispiel 45;

Entsprechend Beispiel 44 wurden 21 g (E)~3-(2-Azido~3,3-difluor-4-methyl-l-cyclobutenyl)-acrylsäure-methylester umgesetzt. Man erhielt 12,46 .g (E)-3-(cis-l-Cyano-2,2-difluor-3-methylcyclopropyl)-acrylsäure-methylester vom Schmp. 38° 39,5⁰C. Aus der Mutterlauge wurden noch weitere 1,12 g Produkt vom Schmp. 37»5° - 39⁰C durch präparative Schichtchromatographie (Kieselgel PF ^rA ₊ 355 der Fa. Merck," Laufmittel
Cyclohexan/Aethylacetat 8:2) isoliert. Die Gesamtausbeute
betrug damit 13,58 g (74· # d. Th.).

F₈

C00CH₅

5098U/1200 ...33

- 33 -

Beispiel 46:

2,5 g (Z)-3-(2-Azido-3,3-difluor~l-cyclobutenyl^acrylnitril in 50 ml Benzol wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Benzols im' Vakuum wurde der Rückstand aus Aether unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert: 1,80 g (85 i° d. Th.) (Z)-3~(l-Cyano-2,2-difluorcyclopropyl)-acrylnitril vom Schmp. 38° - 38,5°C) wurden erhalten.

.CN

H · Beispiel 47?

Entsprechend Beispiel 44 wurden 21,91 g (81,1 mMol) (B)-3«(2~ Azido-3,3-dixluor-l-cyclobutenyl)-acrylsäuremorpholid umgesetzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels kristallisierte man das Robprodukt aus Aethylacetat unter Zusatz von Aktivkohle um und erhielt 14,04 g (72 56 d.' Th.) (E)-3-(l-Cyano-2,2~di~ fluorcyclopropyl)-acrylsäuremorpholid vom Schmp. 110° - 111°C.

=c-coif

5098U/1200

Claims

PATENTANS P R 0 C H ■ E:

/l)Werfahren zur Herstellung von Difluorcyclopropanen der all ν—/gemeinen Formel I, 2

in der R^f und R" Wasserstoff und/oder Methyl und R Carboxy-, Carbalkoxy- mit 1-6, vorzugsweise 1-4 C-Atomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der durch Alkoxy- mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methoxy-, oder durch 1-3 Ilalogenatome, insbesondere 1 Halogenatom, vorzugsweise Chlor und vorzugsweise in to-Stellung, substituiert sein kann, Carbophenoxy-, Cyan-, 2-Cyarivinyl-, 2-Carboalkoxyvinyl- mit 1-6, vorzugsweise 1-4 C-Atomen im Alkylrest, Carbamoyl-, 2~Carbamoylvinyl- oder am Stickstoff ein- oder zweifach durch Alkylgruppen mit 1 - 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, substituiertes Carbamoyl- oder 2-Carbamoylvinyl-, wobei die Alkylgruppen zusammen mit dem Stickstoff einen 4- bis 7-gliodrigen, gegebenenfalls substituierten Ring oder die Morpholingruppe bilden können, oder R einen Phosphonsäuredialkylester-Rest mit Alkylgruppen von 1-4 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man aus 2-Azido-3,3-difluor-1-cyclobutenen der allgemeinen Formel II, in der R, R* und R" die Bedeutung wie in Formel I haben,

Fo N₃

II

R ¹^ Λ R

in der Wärme und/oder durch Bestrahlung mit kurzwelligem Licht Stickstoff abspaltet.
2) Verbindungen der Formel I.

5098U/1200