DE2344738A1

DE2344738A1 - Substituierte 2-hydrazonomethyl-3hydroxy-4-aza-2,4-pentadiennitrile, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2344738A1
Application number: DE19732344738
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl-Chem Dr Klemm; Erhard Langenscheid; Gerhard Dipl-Chem Dr Ludwig
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1972-09-08
Filing date: 1973-09-05
Publication date: 1974-04-04
Also published as: SE7611589A; FR2198748B1; NL7312333A; JPS4966632A; IE38219B1; FR2198748A1; CH599131A5; CA1020947A; GB1427189A; IE38219L

Description

76 Int Sept 1973 (S) - 1 -

Byk Gulden Loraberg Chemische Fabrik Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Konstanz

Substituierte 2-Hydrazonomethyl-3-hydroxy-4-aza-2₁ ^;ipentadiennitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft therapeutisch wertvolle substituierte 2-Hydrazonoraethyl-3-hydroxy-4-aza-2, **- pentadiennitrile mit insbesondere die Xanthinoxidase hemmenden Eigenschaften.

Seit längerem sind Derivate des Pyrazolo[3,4-d]pyriraidins bekannt* die enzyminhibierende Eigenschaften aufweisen. So hemmt z.B. 4-Hydroxy-lH-pyrazolo[3i4-d] *" pyrimidin, das unter der Bezeichnung "Allopurinol" bekannt ist, das Enzym Xanthinoxidase. Dieses Enzym katalysiert in vivo die Oxydation von Purinderivaten zu Harnsäure. In gleicher Weise unterdrückt Allopurinol die Oxydation von 6-Mei*capto-purin zu 6-Thioharnsäure (deutsche Offenlegungsschrift 1 90^ 89^). Da Allopurinol die im Purinstoffwechsel gebildeten Harnsäuremengen

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stark verringert, wird es therapeutisch zur Behandlung der Gicht verwendet. Ein Nachteil von Allopurinol ist jedoch, daß es eine relativ hohe akute Toxizität aufweist und im Vergleich zu seiner Toxizität in relativ hohen Dosen im Bereich von 100 bis 800 mg pro Person und pro Tag angewandt wird. Es war deshalb wünschenswert, Produkte zu entwickeln, die bei einer wesentlich geringeren Toxizität ebenfalls die Xanthinoxidase inhibieren und zur Behandlung der Gicht verwendet werden können»

Gegenstand der vorliegenden Erfindung, sind substituierte 2-Hydrazonomethyl-3~hydroxy-^-aza-2^r _t ^-pentadiennitrile der allgemeinen Formel I

C=N-C=C- CH =N- NH -

und deren Tautomero und Salze mit organischen und anorganischen Säuren, worin

A und B verschieden sind und
ein Wasserstoffatom,
eine·Hydroxygruppe,

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eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit % bis 7 Kohlenstoffatomen oder

eine NR⁸R⁹- oder-N(R⁸)C(=0)R⁹-Gruppe, in der R

9
und R gleich oder verschieden sind und

ein Wasserstoffatom,

einen geradicettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7i vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann ο der

einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen

bedeuten

89
oder R und R zusammen eine Alkylengruppe mit bis 5 Kohlenstoffixtomen, in der gegebenenfalls eine oder mehrere Methylengruppen durch ein

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i I 1 1 · I

ti » » I

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«7 Heteroatom, vie -0- oder -S-, oder durch eine -NR-Gruppe ersetzt sein können, z.B. eine 3-Aza- oder 3-Thia-, vorzugsweise eine 3-0xapentamethylengruppe, und insbesondere eine Pentamethylengruppe! bilden,

bedeuten und

R den Acylrest einer organischen Säure, wie Kohlensäure oder einer Carbonsäure, oder eines funktionellen Derivates davon und vorzugsweise einen der folgenden Reste

Il k H h ■ ^|! 5 6 -C-R, -C-Y-R* und - C - NR^PR

bedeutet,

h
worin R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 1Λ Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen durch geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit 1 bis 7» vorzugsweise 1 bis k ■Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl-, Nitro- und/oder

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* * i ■

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Cyangruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten Phenylrest, oder einen Phenylalkylrest, wobei der Alkylrest geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 2,Kohlenstoff~ atome besitzt und wobei der Phenylrest wie oben substituiert sein kann, bedeutet, wobei die Alkyl- oder Cyoloalkylreste gegebenenfalls durch eine salzbildende basische Gruppe, insbesondere eine -NR R -Gruppe substituiert sein können,

5 6

R^ und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7» vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, oder einen Cyclpalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten

5 6
oder R und R zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine oder * mehrere Methylengruppen durch ein Heteroatom, wie -0-oder -S-,oder durch eine -NR -GrUpPe₁ ersetzt seinkönnen,z.l eine 3-Aaa- oder 3-Thia-, vorzugsweise eine J-Qxapentamethylengruppö und insbesondere eine Pentamethylengruppe, bilden,

7 X ein Schwefelatom oder eine-NR -Gruppe, insbesondere ein Sauerstoffatom bedeutet,

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Y ein Schwefelatom oder insbesondere ein Sauerstoffatom bedeutet und

R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7i insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet«

'. Eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis asu 7 Kohlenstoffatomen ist z.B. eine Methyl-_t Äthyl-« Propyl-, Isopropyl, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, oder tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1- oder 2-Methyl-butyl-, tert·-Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-, 2- oder 3-Hethyl-pentyl-, 1-, 2- oder 3-Äthyl-butyl-, 1,2-, 1,3- oder 2,3-Dimethyl-butyl-, Heptyl- oder Isoheptyl-gruppej sie kann aber auch ungesättigt sein und ist dann z.B. eine Vinyl-, Allyl-, 2-Methy 1-allyl-, Propen-1-yl-, Buten-1-oder 2-yl, 2-Methylpropen-1-yl-, Propin-1- oder 2-yl-, Penten-1^ 2, 3 oder 4-yl, Hexen-I₁ 2, 3, % oder 5ryl» Hepten-1, 2, 3, 4, oder 6-yl- oder Pentadien-1,^1-, 1,3- oder 2,4-ylgruppe.

Eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist z.B. eine von den oben genannten Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxygruppe wie z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, ■ . ,. Butoxy-, Xsobutoxy-, sek.-Butoxy- oder tert.-Butoxy-· gruppe, oder eine davon abgeleitete Alkylmercaptogruppe, wie z.B. eine Methylmercapto-, Äthylmercapto-, Prppy!mercapto,# X^pßEopvljnenqapto- oder Buty!mercapto-

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■ - 7 -

gruppe·

Eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, 2- oder 3-Methyl-cyclopentyl- oder vorzugsweise eine Cyclohexylgruppe.

Eine aus den Resten R und R bzw. R und R gebildete Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist gerad~ kettig oder verzweigt und ist z.B. eine Äthylen-, Trimethylen-, 1- oder 2-Methyl-äthylen, Tetramethylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl-trimethylen-, 1- oder 2-Ä Ziyis'thylen- oder Pentamethylengruppe.

Ein Halogenatom ist ein Fluor- oder Jod-, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom.

EineAlkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist ein'e von einer der oben genannten Alkoxygruppen mit bis zu k Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxycarbonylgruppe, wie z.B. eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- oder Isobutoxycarbonylgruppe.

Ein Phenylalkylrest ist z.B. ein 1- oder 2-Phenylathylrest, vorzugsweise ein Benzylrest.

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3 · * 1

76 Int Sept "1973 <|S$'··... j ji,,;. /

Die erfindüngsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere und pharmakologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Säuren besitzen wertvolle Pharmakologieehe Eigenschaften und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden. Sie weisen insbesondere eine für eine derartige Sübstanzgruppe neuartige Heramwirkung gegenüber dem Ferment Xanthinoxidase auf und besitzen eine außerordentlich geringe Toacizitat. Die neuen Verbindungen'bewirken an Ratten bei peroraler Verabreichung eine ausgeprägte Senkung des Harnsäure-Blutspiegels · ■ '

Hie neuen Verbindungen und deren pharraakologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren können daher als wertvolle Therapeutika, vorzugsweise zur Behandlung der Gicht, ferner auch als Mittel zur Behandlung der Koronarinsuffizienz und mit antiarrhytmischer Wirkung, sowie als wertvolle Zwischenprodukte, z.B. zur Herstellung anderer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen, Verwendung finden.

Aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können. 2.3. k(1H)-Pyrimidinone hergestellt werden, wie sie in der luxemburgischen Patentanmeldung Nr. 66 039, "4(1H)-Pyrimidinon-Verbindungen_f Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel," beschrieben sind: k(IH)-Pyrimidinon-Verbindungen der allgemeinen Formel

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76 int sept 1973(5) I :^§<ι1 · ?' . ":

t C C ' (Ott f ( r

NC

Jl

NH-R³

und deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren,

3
worin R die für." Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, werden hergestellt, indem man ein substituiertes 2-Hydrazonontethyl-3-hydroxy-^;±-aza-2,4-pentadiennitril der allgemeinen Formel I oder dessen Tautomeres odev Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure ohne oder in Gegenwart eines sauerstoff- oder stickstoff-freien organischen Lösungsmittels erhitzt und/oder mit organischen oder anorganischen Säuren behandelt und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe eine freie Verbindung in ihr Salz, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie[Verbindung oder in ein anderes, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt. Die Verbindungen I werden dabei in oder ohne Gegenwart eines sauerstoff- oder stickstoff-freien Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen von 100 bis l80°C; oder aber mit organischen oder anorganischen Säuren in oder ohne Gegenwart organischer Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, unter Kühlen oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bed. 0 bis 100°C, insbesondere bei 70 bis 100°C, und zweckmäßigerweise unter wasserfreien Bedingungen, behandelt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z.B« Benzol, Toluol," Xylol und o-Dichlorbenzol.

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Als organische oder anorganische Säuren können z.B· verwendet werden: Halogenwasserstoff, vorzugsweise
Chlorwasserstoff, p.-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, wobei die verwendeten Säuren wenigstens in katalytischem Mengen vorliegen sollen. Die 4(IH)-Pyrazolidinone und deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren weisen insbesondere eine Hemmwirkung gegenüber dem
Ferment Xanthinoxidase auf und können deshalb als
. wertvolle Therapeutika, vorzugsweise zur Behandlung der Gicht,- verwendet werden.

Besonders gute Wirkungen besitzen aus dieser Verbindungsklasse die Verbindungen der allgemeinen Formel I*

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: ί ( c t

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OH

C = C-

I CN

CH β Ν - NH - R

3*

und deren tautomere Formen sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, worin B* eine

5* 6*
Hydroxygruppe oder eine -NR R -Gruppe bedeutet und

eine

H 4*
- C - R - oder

oder forner eine
0

- C - NR R - oder

C - OR -Gruppe

NH

-Gruppe bedeutet, worin R einen verzweigten οds λ* gsradkettigen Alkylrest mit 1 bis 1A, insbesondere 1 bis 7
Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylen- : gruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, einen j Phenylrest oder einen Senzylrest oder ferner einen Cycloalkyl - j rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie vorzugsweise -einen j Cyclohexylrest, bedeutet, wobei ein Alkyl- oder Cycloalkylres^! gegebenenfalls durch eine salzbilden.de basische Gruppe,

^c * 6 *
wie insbesondere cine -KR"' R -Gruppe, substituiert sein

kann,

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ORIGINAL INSPECTED'

7<· ;;:rfc Sept 1973 (S)

R-' χαά 33" glcirOr, „irr verschieden siur irr.ä ein ¥s5.:^;:i stoff a torn eier eine vcrzvr&igte ede;; ££..■ ^d---- ;■■,-·.:,,.,.,, . Aliiyl.iTiuppf ;-it 1 Vi^ ^ K ~,lil *><·<? *■oiT-

At"^yI-=3 ■

3-hydro/r 3-f o.r,*yl

s tr.rt

h>-c;

ie*:, -das Benzyl-3- "' ^---c IIyIideri) carbp.r,-:.t, das

inc, das i2-'■'(-:f..i.,..,.· J-¹;) ? -■ ί ϊ^«yInmix^o - 3 - ^y <?;

-s Kothy* ■·-'-■ £-cya:i-.J-.ylids;.-) ; Arb^r^t , das Phenyl-3-

.-. a:d ft.*'..._;. ' "'■'^J - 1 2-Cy an-

,I".γ 1 i ί .,üj. ) Ly ^r a*.. .;to j f ormamidin,

,-carsazat, aas. Wetnyi- j-^ ώ-cyan- _% r-5-» pyrrolidin-i-yl) --i-aza-2, 4-larbazat una da β MeT.hyl-^^^S-^yan-.^-.aydjf ^:---aza-2,4-pentadxenyiiden)carba!5at, die Ln Dosen von ιC bi3 *'.00 aig/kg an Batten box peroraler Verabreichung eine aus g em-a g; ta Senkung des Harnsäure-Blut spiegele zaxgen.

^egenatand der Zvfxrsxiwn.^; ist ferner ein verfahren zur Z-ieretellung von "'erbindungen der allgemeinen Fornei I und deren Tauromeren un« Salzen mit ~>T%ani.seilen c<äer unorganischen Säuren dadurch «^lienm.7,»?.ichrie-fc . ieö man

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- 13 -

eine Verbindung der allgemeinen Formel ΣΣ ods: III

OH

C = N-CaC-

CN

0
C BN-C-CeCH- R¹⁰ III

oder deren Tautomere, worin H^A*" tür eine -©E"^l«_ä -SR - oder -NR**R -Gruppe steht, R" einen Alkyl«, Phenyl- oder Phenylalkylrest bedeutet und A, B, R⁵ und R die vorgenannten Bedeutungen besitzen,*) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I'J_S

Η_ΛΝ - NH - R³ F/

vorin R^ die vorgenannten Bedeutungen umsetzt

und,wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer salzbiltienen Sruppe ein® freie Vorbindung in die Salzs, insbesoKtäers phsrmakslogisch . verträgliche Salze, überführr, ocier eist erhalteE.s3

Salz in die freie Verbinduixs oder in eis- anderes _s insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt·

*) A und B in Formel III aber keine Alkoxygruppe bedeuten,

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Die Umsetzungen werden vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan. Dimethylformamid oder Essigester unter Kühlung oder bei erhöhten Temperaturen, z.B. Siedetemperatur des Lösungsmittels, oder vorzugsweise bei Raumtemperatur vorgenommen.

Die Reaktionsbedingungen der oben beschriebenen Umsetzungen werden dabei unter Berücksichtigung aller in den Reaktionsteilnehmern befindlichen Substituenten gewählt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht, und die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates, einer tautomeren Form oder eines Salzes verwendet.

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Die neuen Verbindungen mit sal-soil Senden basischen Gruppen, wie z.3. -,.^""H"-Gruppen_s

können je nach den Heaktionsbeaiii.pingeia lsi freier Form oder in Form ihrer SaI^e erlialxe:?. ⁷.vei"ae-2i, welche Formen in an sich bekannter \7-s±ze- ineinander überführbar sind.

Die Salze der erf indungsgeriä.^e^i Ts^liiadaragsa, Zxönnen in Wasser leicht oder schwer'Iosli^ coia- itfobei die schwer löslichen _ulze besonders filr dfLs Herstellung von Retard-Formen der t;.t*findun-gs «eaäsen */es*T3±2idunge2i verwendet wer·den können»

Als Ausgangsstoffe für das Verx'aärea ^■s^ "T^rlisgenden Erfindung werden vorzugsweise solche '/srwendöc, die zu den oben als besonder^ ".vertvol.! jescbilderten Verbindungen führen,

Die Ausgangsstoffe der Ponnexn II. "ZIl anct Iv sind bekannt oder werden nach bekannten Z'ietl-,©den hergestellt.

Verbindungen der Formel IV, worin R" sine iicylgruppe bedeutet, können durch Umsetzung der «Mitsprechenden Chlorameisensäureester mit Hydrazinnydrat siash H» Böshagen und J. Ullrich, Chem. 3er, £2'il$5Tß 1^78 hergestellt werden.

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76 Int Sept 1973 (S) -.16 -

4-Phenylsemicarbazid kann aus Phenylharnstoff und Hydrazinhydrat ,erhalten werden (Houben-Weyl, Band 8, 167; Organic Synthesis Coll. VoI, I, 2 nd Edition, ' 1948, S· 45O)J 4,4-Dimethylsemicarbazid aus Chlor-

< ameiaensäurediraethylamid und Hydrazinhydrat, 4-Methylsemicarbazid aus Methylisocyanat und Hydrazin-

' hydrat (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas .62,5; C. 1944, 54l)..

Es können Arzneimittel hergestellt werden, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen in freierPorm oder in Form eines pharmakologitech verträglichen Säureadditionssalzes als Wirkstoff, gegebenenfalls auch im Gemisch rait anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, enthalten. Diese Arzneimittel können wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger kombiniert, wie einem Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, einem Korrigens und/oder anderen für Arzneimittel üblichen Bestandteilen· Die Mittel können z.B. in festem Zustand als Tabletten oder Kapseln oder in flüssiger Form als Losungen oder Suspensionen hergestellt werden. Der pharmazeutische Träger kann auch die üblichen Verdünnungs- oder Tablettierzusätze enthalten, wie Zellulosepulver, Maisstärke, Lactose und Talk, wie sie für derartige Zwecke üblich sind.

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ORIGINAL INSPECTED

* t

C Ϊ

76 Int Sept 1973 (S) - 17 -

Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren· Die pharmazeutischen Präparate enthalten etwa 0,1 % bis etwa 75 %% vorzugsweise etwa 1 % bis etwa 50 %, des Aktivstoffes· Die Verabreichung kann enteral, z.B. orali oder parenteral erfolgen, wobei die Einzeldosen »wischen 10 und 1000 mg, vorzugsweise bei 50 bis 500mg_s Wirkstoff liegen.

Die angegebenen Dosen können 1 bis k mal am Tag, z.B. zu den Mahlzeiten und/oder am Abend, verabreicht werden. Die Einzeldosis, die Häufigkeit der Verabreichung und die Dauer der Behandlung richten sich dabei nach der Natur und der Schwere der Erkrankung·

Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Gicht, ferner auch gegen Herzinsuffizienz und Arrhytmiej die durch den Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Form pharmakologisch verträglicher Salzegekennzeichnet sind, sowie ihre Herstellung·

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23U738

76 Int Sept 1973 (S) -. 18 -._

Baispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 75 OQO Tabletten ä 100 mg Wirkstoff

Bestandteile;

7 ,500 kg Methyl-3-(2-cyan-3"forinylamino-3-hydroxy-

allyliden)carbazat 4,875 Maisstärke

0,225 kg amorphe Kieselsäure

0,300 kg Natriumlaurylsulfat

0,375 kg Polyvinylpyrrolidon

1,200 kg Pektin

0,375 kg Talk

0,150 kg Magnesiurastearat 15,000 kg

Der Wirkstoff, die Maisstärke, die amorphe Kieselsäure und das Natriumlaurylsulfat werden gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidone in 2,4 1 Äthanol befeuchtet und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 «nni granuliert. Das Granulat wird bei 40 C getrocknet und mit dem Pektin, Talk und Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung wird auf einem Rundläufer zu Tabletten a 200 rag und 8 tarn Durchmesser 'verpreßt·

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76 Int Sept 1973
- 19 - '

Beispiel· eines Ansatzes -zur Herstellung von 200 000 Kapseln a 100 mg Wirkstoff

20_T000 kg Metliyl-3~( 2~cyan-3-f ο rniylamino-^· allyliden)carbazat

Q^O¹K) kg amorphe Kieselsäure

20,050 kg

Methyl-3-(2-cyan-3-forniylamino-3-hydrox;y-allyliclen) carbazat in feingepulverter Form

und die angepreßte amorphe Kieselsäure werden gut gemischt und in Hart^elatinekepseln Csroße ^i abgefüllt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken.

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234A738

76 Int Sept 1973 (S) - 20 -

Beispiel 1

Benzyl--3- ( 2-cyan-3-Forrnylamino-3~hydroxy--allyliden) carbazat_

8,4 g (0,05 Mol) 3-Äthoxy-2-cyan-N-formylacrylamid werden in 300 ml Äthylacetat suspendiert und bei Raumtemperatur unter Rühren mit einer Lösung aus 8,3 g (0,05 Mol) Benzyl-carbazat [HgNNHC (--= O)OCH₂C^H ] und 100 ml Äthylacetat versetzt. Nach 1 Stunde wird auf 100.ml konzentriert.

Man erhält 10,9 g (76, *t % d.Th.) Benzyl-3-(2~cyan-3-forraylamino-3-hydroxy-allyliden)carbazat mit einem Schmelzpunkt von I83 - l84° C (aus ÄtJiylaeetat)„

Anstelle des Benzyl-carbazats können eingesetzt werden: Methyl-carbazat, Äthyl-carbazat, Isopropyl"carbazat, sek.-Butyl-carbazat, tert.-Butyl-carbazat, n-Pentylcarbazat, Phenyl-carbazat, %-MethylseiniCarbazid, (2-Methoxy-äthyl)-carbazat, ( 2-Athoxy-äthyl)-carbazat, (2-Butoxy-äthyl)-carbazat, (2-Phenoxy-äthyl)»carbazat, (2-Allyloxy-äthyl)-carbazat,(2-Isopropyloxy-äthyl)-carbazat und Acetohydrazid, v^obei man erliält:

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76 Int Sept 1973 (S) - 21 -

234^738

OH

C — CH-N- NH—

CN

bzw· dessen Tautomere

	Schrap. [°C]	Ausbeute [#3	I	138/205 (Zers.) 135/205 (Zers.) I65/235 (Zers.) 160 130/193 (Zers.) 163/I89 (Zers.) 16O/2IO (Zers.) l62/212^(Zers.) 180 « 123-24 CH₃ 164	91,5 75,3 11,6 • 1 * * 91,5 77 63,9 76 70 19.8 58 *3
t
-COOCH₃ -COOC-H- •CH -COO-CH ·* Vh₃ -COO-CH -^ ^^CH3 -COO-C(CH₃)₃ -COO-(CHg)₄-CH₃ -COOC₆H₅ -CO-NHCH₃ -COO(CH₂)₂OCH -COO(CHg)₂OCgH₅ -COO(CIIg)₂O(CHg)₃

4098U/1223·

76 Int Sept 1973 (S) - 22 -

Κ'	Schmp.[°C]	Ausbeute [%]
-COO(CH_)_o0CH_o-CH=CH_o *< ·£ fit Ct**	128	62
-COO(CH )„OCH ³	131	59
-COCH	28Ο	40
-COO-/H \	240 (Zers	.) 63,5
-COO(CH₂ )₂OCH₂-CH=CH₂	128	65,5
-COOC₁₂H₂₅	182	95
-CHO	124 (Zers	.) 64,5
-COC₂H₅	>300	85,6
-COC₃H₇(Ii)	210	74,5
-COCH(CH₃)₂	> 300	67,8
-COC₇H₁₅	202-205	71
-COCH₀OCH₀ 4 j	211-213	87,6
-CO -(H) VL/	> 300.	51
-co -Λ /y~ och W //	217-218	98
-CO -Ä λ- CN	235	83,5

76 Int Sept 1973 (S)
- 23 -

Beispiel 2

3- ( 2-Cyan- 3 ~ formy1amino-3-hydroxy~ alIy1 i den) -N, N dime thy1«-

k g 3-Äthoxy~2~cyan-N-formylacrylamid (0,0238 Mol) in 250 ml Äthylacetat -werden bei Raumtemperatur unter Rühren mit einer Lösung aus 3i2 g (0,031 Mol) ^,Jl-Dimethylsoiuicarbazid und 20 ml Äthanol versetzt. Nach 1 Stunde vird abgesaugt.

Man erhält 4,8 g (89,5 %'d.Ttu) 3-(2-Cyan-3~formylamino-3-hydroxy-allyliden)~N,N-dimethyl~carbazamid; Schmelzpunkt l40° C (Umwandlung) und 170° C (Zers.).

Anstelle des 'i,'i-Dimethylseniicarbazids können eingesetzt werden: SemicarbaxpLdi 'i-Phenylsemicarbazid und Thioscmicarbn^id, wobei man erhält:

,C - NK

OH

-- CII = N - NH -

CN

■bzw. dessen Tautoraere

to 09	R	3	Scl)inp.	C°c]	Ausbeute [/ojj
	-CO-NII₀		175/210	(Zers.)	85
fO .
	-CO-KIIC	G 5	192-193		Qk
	-CS-KlI_n		150/205	(Zers.)	68,8

76 Int Sopt 1973 (S)

"Sk'.

Beispiel 3 .

2 g 5-Diinethylamino-2-forrayl-3*hydiOxy-4-aza-2,(tpentadiennitril und I₁I g Methyl-carbazat werden 5 Stunden bei Raumtemperatur in 20 ml Äthanol gerührt. Man saugt ab und erhält 1,7 g Methyl-3-(2-cyan-3-hydroxy-5- <üinethylamino-4-aza-2, 'i-penta· dienyliden)carbazat χ Methyl-carbazat mit einem Umwandlungspunkt von 1^k C und einem Schmelzpunkt des Umwandlungsproduktes von l84i bis 185 C.

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ORIGINAL INSPECTED

234A738

76 Int Sept 1973

- 25 -

Beispiel 4

4,5 S 2-Athoxymethylen-3,5,7~trioxo-4_¥o-diaza-octannitril und 2,7 g (2-Methoxy~äthy3)-carbazai werden 4 Stunden bei Raumtemperatur in 150 ml Äthanol gerührt. Man. saugt ab und erhält 3,6 g (57,5 % d. Th.) 0~Methoxy-äthyl)«3-(2-cyan-3,5t7-trioxo-4,6-diaza-l-octenyl)carba3at vom Schmelzpunkt 183 - 185⁰ C.

Analog erhält man aus 2-Äthoxymethylen-3,5,7-trioxo-4,6-diaza-octannitril und Methyl-carbazat oder Hydrazinoformamidin (=1-Aminoguanidin):

Methyl-3-(2-cyan-3» 5»7-trioxo-4,6-diaza-1-octenyl)-carbazat mit einem Schmelzpunkt von 187 - I89 C in einer Ausbeute von 50 % d. Th. bzw.

[Ν¹-(2-Cyan-3 % 5,7-trioxo-4,6-diaza-1-octenyl)hydrazino]-formaraidin mit einem Zersetzu: einer Ausbeute von 67 % d.Th·

formaraidin mit einem Zersetzungspunkt von 350° C in

409814/1223

Claims

76 Int Sept 1973 (S)
- 26 - .

Patentansprüche

(l·^Substituierte 2-Hydrazonomcthyl-3-hydroxy-^/i-aza-• 2, 4-pentadienniti-ile der allgemeinen Formel I

OH

C=N- C=C-CH=N-NH-R³ I

ί
CN

und deren Tautomere und Salze mit organischen oamc anorganischen Säuren, worin

A und B verschieden sind und

ein Wasserstoffatom,
«ine Hydroxygruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe Mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder

•ine-NR⁸R⁹~ oder-N(R^ö)C(--0)R⁹-Gruppe, in der R und R° gleich oder verschieden sind und

ein Wasserstoffatom,

einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl* rest mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4_t

A093U/1223

76 Int Sept 1973 - 27 -

(S)

Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann oder

einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen

bedeuten

8 9
oder R und R^ z\isammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine oder mehrere Methylengruppen durch ein Heteroatom, wie -0- oder -S-, oder durch eine -NR -Gruppe ersetzt sein können, z.B. aine 3-Aza- oder 3-Th.ia-, vorzugsweise eine 3-0xapontainethylengruppe, und insbesondere eine

Pentamethylengrxtppe, biJ.den,

bedeuten und

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76 Int Sept I973 (S) - 28 -

R^ den. Acylrest einer organischen Säure, wie Kohlensäure oder einer Carbonsäure, oder eines funktioneilen Derivates davon und vorzugsweise einen der folgenden Reste

X X X

H ■ 4 Il 4 H 5 6 C - R% - C - Y - R* und - C - NR⁵R⁰

bedeutet,

4
worin R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis Ik Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen» einen durch geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alky!mercaptogruppen mit i bis 7« vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl-, Nitro- und/oder Cyangruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten Phenylrest, oder einen Phenylalkylrest, wobei der Alkylrest geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 2, Kohlenstoffatome besitzt und wobei der Phenylrest wie oben substituiert sein kann, bedeutet, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylreste ge-• gebenenfalls durch eine salzbildende basische Gruppe, insbesondere eine -NR R -Gruppe, substituiert sein können,

409814/122 3

76 Int Sept 1973 (S
- 29 -

R⁵ und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit i bis ?_f vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstofff- atom ersetzt sein kann, oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeuten oder R und R zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenen* falls eine oder niehrere Methylengruppen durch ein Heteroatom, wie -0- oder -S-, oder durch eine-NR · Gruppe ersetzt sein können, z.Bv- eine 3-Aza- oder 3-Thia-, vorzugsweise eine 3-0xa-pentamethylengruppe und insbesondere eine Pentamethylengruppe, bilden, ■ . _t

X ein Schwefelatom oder eine NR -Gruppe, insbesondere ein Sauerstoffatom bedeutet,

Y ein Schwefelatom oder insbesondere ein Sauerstoffatom bedeutet und

R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit ■ 1 bis 7, insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet·

' , 4098U/1223

76 Sept 1973
- 30 -

2. Substituierte 2-Hydrazonomethyl-3-hydroxy-^t-aza-2,4-pentadiennitrile der allgemeinen Formel I*

OH

C a N - C = C - CH s N - NH - R³* I*

L·

und deren tautomere Formen sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, worin

5* 6* B* eine Hydroxygruppe oder eine -NR R -Gruppe bedeutet und

1*
R*' eine

O O

Il *♦ I¹ ι

- C - R , -C-OR'

0 NH

11

*>* 6* Il ■>* 6* ⁵ R oder - C - NR* R

- C - NR

k*
-Gruppe bedeutet, worin R einen verzweigten oder geradkettigen Alkylrest mit 1 bis lA, insbesondere 1 bis 7. Kohlenstoffatomen, ia dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, einen Phenylrest, einen Benzylrest oder einen Cycloalkylrest mit 3 »i« 6 Kohlenstoff-· atomen, wie vorzugsweise einen Cyclohexylreat_$

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76 Int Sept 1973 (S)

- 31 -

bedeutet, wob^i ein Alkyl- oder Cycloalkylrest gegebenenfalls durch eine salzbildende basische

5* ö* Gruppe, vie insbesondere eine -NR R -Gruppe, substituiert sein kann,

5· 6*
R^ und R gleich oder verschieden sind und ein Yasserstoffatom oder eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Wasserstoffatom oder •ine Methylgruppe, bedeuten·

Substituiert· 2-Hydrazonomethyl-3-hydroxy-4-aaa-2,4-pentadiennitrile der in Anspruch 2 angegebenen allgemeinen Formel I* und deren tautomere Formen* sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, worin R^ eine '

-C-R* oder -.C- OR^- -

-Gruppe bedeutet, worin R einen verzweigten oder geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 14, insbesondere 1 bis ? Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, einen Phenylrest, einen Benzylrest oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie vorzugsweise einen Cyclohoxylrest,.

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76 Int Sept 1973 (S) - 32 -

"bedeutet, wobei ein Alkyl- oder Cycloalkyirest gegebenenfalls durch eine salzbildende basische

5* 6* Gruppe, wie insbesondere eine -NR R -Gruppe, substituiert sein kann,

5* 6* R^ und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten.

k, Äthyl-3-(2-cyan-3-formrIamino-3-hydroxy-allyliden)_ carbazat.

5. Tert.-Butyl-3-(2-cyan-3-forniylamino-^-'hydro3cyallyliden)carbazat,

6. 3enzyl-3-(2-cyan-3-formylamino-3-hydroxy-al«yiideti) carbazat.

7· N¹ -{2-Cyan-3-io^^yiamxno-3"hydroxy-al-.yIiden]>acetü-I: -'drazid.

8. Methyl«3- ( carbazat.

9. ?iienyi-3- » ---cyfin- .'-xoriylamiao-'-jyaro^ ■-•vrbazax.

76 Int Sept 1973 (S) - 33 -

10. (2-Methoxy-äthyl)-3-(2-cyan-3-formylamino-3-hydroxyallyliden)carbazat.

11· [N^l-(2-Cyan-3-formylamino-3-hydroxy-allyliden)hydrazinoj· formamidin.

12. Methyl-3-(2-cyan-3-hy«iroxy-5-piperidino-4"-aza-2,4-pentadienyliden)carbazat.

13· Methyl-3-[2-cyan-3-hydroxy-5-(pyrrolidin-1-yl) -4-aza-2,4-pentadienyliden]carbazat.

l4. Methyl-3-(2-iyan-3-hydroxy-5 -diäthylamino-^zi-aza-2,4-pentadienyliden)carbazat·

15· Die in den Beispielen beschriebenen substituierten 2-Hydrazonomethyl-3-hydroxy-4-aza-2,4-pentadiennitrile und deren Tautomere.

l6. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Hydrazononιethyl-3-hydroxy-4-aza-2,4-pentadiennitrilen der allgemeinen Formel I

OH

^!

- C = C - CH = N - NH - R^J

CN

und deren Tautomeren und Salzeirait organischen und an· organischen Säuren, worin

A und B verschieden sind und

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76· Int Sept 1973 (S>

ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit bis 7 Kohlenstoffatomen oder

eine -NR R⁹- oder -N(R )C(=O)R⁹-Gruppe, in der

9
R und R gleich oder verschieden sind und

ein Wasserstoffatom,

einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7» vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann oder

einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen

bedeuten

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76 Int Sept ±973 - 35 -

2344733

8 9
oder R und R zusammen auch eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine oder mehrere Methylengruppen durch eine Heteroatom, wie -0- oder -S-, oder durch eine -NR -Gruppe ersetzt sein können, z.B. eine 3-Aza- oder 3-Thia-, vorzugsweise eine 3-Oxa-pentamethylengruppe, und insbesondere eine Pentamethylengruppe, bilden,

bedeuten und

R den Acylrest einer organischen Säure, wie Kohlensäure oder einer Carbonsäure, oder eines funktionellen Derivates davon und vorzugsweise .einen der folgenden Reste

XX X '

■II ₄ Ii 4 S₅*

-C-R,--C-Y-R* und - C - NR^PE

bedeutet,

worin R ein Wasserstoffatora, 3ir.en reradkettigssi oder verzweigten Alkylrest init i "bis HA atomen, in dem gegebenen£a3.Is eine .I4-3thyiengiru.ppe durch, ein Sauerstoffaxom ersetzt sein kann, Cycloalkylrest mit "} bis ο Schi en st&fiat omen, durch geradkettige ouer versvrei^ta A

IBH

23U738

76 Int Sept 1973 (S)

- 36 -

oder Alkylmercaptosruppen mit 1 bis 7» vorzugsweise 1 bis k Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl-, Nitro- und/oder Cyangruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstiutierten Phenylrest, oder einen Phenylalkylrest, wobei der Allcylrest geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6, vorzugsweise i bis 2, Kohlenstoffatome besitzt und wobei der Phenylrest wie oben substituiert sein kann, bedeutet, und wobei die Alkyl- oder Cycloalkylreste gegebenenfalls durch eine salzbildende basische Gruppe, insbesondere eine -NR R -Gruppe substituiert sein können,

¹S 6

R und R gleich oder verschieden sind «und ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7» vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann oder einen Cycloalky3.rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R** und R zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine oder mehrere Methylengruppen durch ein Heteroatom, wie -0- oder -S-"-, oder durch eine -NR -Gruppe ersetzt sein können, z.B, eine 3-Aza- oder 3-Thia-, vorzugsweise eine 3-Oxa-pentamethylengruppe und insbesondere eine Pentamethylengruppe, bilden,

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76 Int Sept 1973 CS)
- 37 - \

X ein Schwefelatom oder eine-NR -Gruppe, insbesondere ein Sauerstoffatom bedeutet,

Y ein Schwefelatora oder insbesondere ein Sauerstoffatom bedeutet und

7
R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7» insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man

eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder III

A OH

C = N-C-C- CHO II

/ l

W CN

C = N-C-C = CH- R¹⁰ III W CN.

oder deren Tautomere, worin R für eine -OR _, -SR¹- oder -NR^R -Gruppe steht, R¹¹ einen Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest bedeutet und A, B, R und R die vorgenannten Bedeutungen besitzen,

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76 Int Sept 1973 - 38 -

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV₁

H_N - NH - R-Cä

IV

worin R³ die vorgenannten Bedeutungen besitzt, umsetzt

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76 Int Sept 1973 (S)
- 39 -

und, wenn erwünscht, in einer . *—

erhaltenen Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe eine freie Verbindung in die Salze, insbesondere pharmakologisch verträgliche Salze, überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt.

17. Verfahren nach Anspruch l6, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht, und die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, daß inan eine als· Ausgangsstoff verwendete Verbindung unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates, einer tautomeren Form oder eines Salzes verwendet.

19· Verfahren nach einem der Ansprüche l6 bis l8, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte 2-Hydrazonomethyl-3-hydroxy-4t-aza-2, 4-pentadiennitrile der allgemeinen Formel I*

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76 Int Sept 1973 (S) - 40 - ■ ν

H OH

\ I

C = N-C = C- CH = Ν- NH -

* CN

und deren tautomere Formen sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, worin

5* 6* B· eine Hydroxygruppe oder eine -NR R -Gruppe

bedeutet und
R^ eine

0 Ό

!i 4* Il

-C-R, -C-OR

0 NH

It ς* 6* " «i* 6*

- C - NR-* R oder - C - NR^ R

4*
-Gruppe bedeutet, worin R einen verzweigten oder geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 14, insbesondere 1 bis 7 Kohlenstoffatorten, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, einen Phenylrest, einen Denzylrest oder einen Cycloalkylrest mit 3 his 6 Kohlenstoffatomen, wie vorzugsweise einen Cyclohexylrest, bedeutet, wobei ein Alkyl- oder Cycloalkylrost gegebenenfalls durch eine salzbildcnde basische Gruppe, wie insbe-

5* 6*
sondere eine -NR R -Gruppe, substituiert sein kann, *

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ORIGINAL INSPECTED

76 Int Sept 1973 (S)

- kl -

5* 6*
R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder geradkettige . Aikylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, bedeuten, herstellt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte 2-Hydrazonomethyl-3-l^lydroxy-^-aza-2,4-pentadien- . nitrile der in Anspruch l8 angegebenen allgemeinen Formel I* und deren tautomere Formen sowie deren Salze mit anorganischen oder₍organischen Säuren,

3*
worin R^ eine

0 0

.H L* Il a*

- C - R oder - C - OR "

k*
-Gruppe bedeutet, worin R einen verzweigten oder geradkettigen Alkylrest mit 1. bis l4, insbesondere 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, einen Phenylrest, einen Benzylrest oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie vorzugsweise einen Cyclohexylrest, bedeutet, wobei ein Alkyl- oder Cycloalkylrest gegebenenfalls durch eine salzbildende basische Gruppe, wie insbesondere

5* 6* '

eine -NR R -Gruppe, substituiert sein kann, '.

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76 Int Sept 1973 (S)

- kZ -

5* 6*
R"^ und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder geradkettige . Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, herstellt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche l6 bis 2O, dadurch gekennzeichnet, daß man Äthyl-3-(2-cyan-3-formylamino-3~hydroxy-allyliden)carbazat, tert.-Butyl-3-(2-cyan-3-formylamino-3-hydroxyallyliden)carbazat, Benzyl-3-(2-cyan-3-formylamino-3-hydroxy-allyiiden)carbazat, N¹-(2-Cyan-3-formylamino-3-hydroxy-allyliden)acetohydrazid, Methyl-3- ( 2-cyan-3-f ormylaminor3-hydroxy-allyliden)-carbazat, Phenyl-3- ( 2-cyan-3-formylamino-3-hydroxyallyliden) carbazat, ( 2-Methoxy-äthy3)-3-( 2~cyan-3-formylamino-3-hydroxy-allyliden)carbazat, [Ν¹ -fe-Cyan-3-formylaraino-3-hydroxy-allyliden)hydrazino]~ foi-mamidin, Hethyl-3-(2-cyan-3-hydroxy-5-piperidino-4-aza-2,^-pentadienyliden)carbazat, Methyl-3-[2-cyan-3-hydroxy-5-(pyrrolidin-l-yl)-4-aza-2, 4-pentadienyliden] carbazat oder Methyl-3-(2-cyan-3-hydroxy-5-diäthylamino-4-aza-2,4-pentadienyliden)carbazat herstellt,

22. Die in den Beispielen beschriebenen Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Hydrazonomethyl-3-bydroxy-4-aza-2,4-pentadiennitrile und deren

• Tautomeren·

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ORIGINAL INSPECTED

76 Int Sept 1973 (S) - 43 -

23· Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Gicht, gekennzeichnet durch den Gehalt eines oder mehrerer der in Anspruch i genannten substituierten 2-Hydrazonomethyl-3-hydroxy-4:-aza~2, kpentadiennitrile, deren Tautoraeren oder deren „ pharmakologisch verträglichen Salze.

2km Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Gicht, gekennzeichnet durch den Gehalt eines oder mehi-erer der in Anspruch 2 genannten substituierten 2-Hydrazonomethyl-3-hydroxy- (t-aza-2,4-pentadiennitrile, deren Tautomeren oder deren pharmakologisch verträglichen Salze.

25· Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Gicht, gekennzeichnet, durch den Gehalt eines, oder mehrerer der in Anspruch 3 genannten substituierten 2-Hydrazonomethyl-3-hydroxy-4-azapentadiennitrile, deren Tautomeren oder deren pharmakologisch verträglichen Salze.

26. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Gicht, gekennzeichnet durch den Gehalt eines oder mehrerer der in den Ansprüchen k bis Ik genannten substituierten 2-Hydrazonomethyl-3-hydroxy-4-aza-pentadiennitrile.

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76 Int Sept 1973 (S)
- kk -

27· Arzneimittel nach einem eier Ansprüche 23 bis 26j dadurch gekennzeichnet, daß sie etv;a Ο,ί % bis etwa 75 /O₁ insbesondere etwa 1 % bis etvra 50 %, einer oder mehrerer der genannten Verbindungen enthalt cji.

28. Verfahren xur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man ein oder mehrere der in Anspruch 1 genannt cm substituierten 2-Hydraaonomethyl-3~hydroxy~'i-aza- pcutadieimj trile, deren T&utomeren oder deren pharm-kologiscb verträglichen Salze als Wirkstoffkomponenten verwendet.

29«. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch, gekennzeichnet, daß man Arzneimittel, die e Lwa 0,1 ⁽,ί bis etv;a 75 %₅ insbesondere etwa 1 % bj.s otvra ^O ^₅ einer oder mehrerer der verwendeten l/irkstoffkomponenien enthalten, hex's teilt«

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