DE1620184A1

DE1620184A1 - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Info

Publication number: DE1620184A1
Application number: DE19661620184
Authority: DE
Inventors: Lunsford Carl D
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1965-02-08
Filing date: 1966-02-01
Publication date: 1970-03-12
Also published as: US3347856A; NL6601380A; NL143917B; CH467798A; LU50404A1; CH466282A; BE676256A; BE676170A; GB1136104A; FR5480M; SE312804B; FR5168M; MC586A1; GB1128351A; NL6600234A

Description

Dr.Walter BeH „ . ■"'-*·. ·.·-. r ΐ R S> Ω 1

. Dr. Hans Joachim WbIH | V ί rf

Dr. Hans Chr. Beil Vi'

Rechisanw&It· ' ' Frankfurt a.M.-H5du|

Acklomtraß» 5» TeJefon 312649, 3130 M

- TTnse-re Ur. 12 401 - ' ■ " ■

A.H. Hobins Company, Incorporated, Richmond (Virginia,USA)

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen.

Die' vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren .. ■ zur Herstellung von neuen, einen Pyrrolidinring ,enthaltenden organischen Verbindungen. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen anticholinergische Aktivität auf.,·. ' ,. '

Anti cholinergi sch aktive Mittel sind· zur Behandlung '·. verschiedener Spasmen nützlich, die gewöhnlich,bei spastischer Gonstipatio, Spasmen des Grallenganges, arteriellen Spasmen und ähnlichem auftreten. Die erfingunsgemäss hergestellten Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Spasmen, derjenigen Art, wie sie durch Acetylcholin hervorgerufen werden·. Von besonderem Interesse ist die Anwendung der erfindungsgemäss hergestellten anticholinergisehen Mittel zur Behandlung von Parkinsonismus. Der PsekLnsOnismus ist eine Erscheinung, die eine Störung gewisser Gehirnzentren, beispielsweise des* Zentrums

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der mesodienzephalitisehen Aktivität der Stammhirnregion hervorruft, wodurch eine Muskelstarre hervorgerufen wird," und wobei die normalen Bewegungen und die Fähigkeit zu sprechen und zu schreiben beeinträchtigt sein können. Er beruht auf einer Schädigung der basalen Ganglien und' ist häufig eine Folge von durch Viren hervorgerufener epidemi-· scher (lethargischer) Enzephalitis. Zu den Symptomen gehören. Zwangstremor, fehlende Mimik, Gleichgültigkeit und "Salbengesicht" (erhöhte Talgdrüsensekretion).

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen und Zusammensetzungen bestitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, d.h. eine anticholinergische Aktivität. Die erfindungsgemäss hergestellten 1-niedrig-Alkyl-• 3-pyrrolidyl N,N-disubstituierten Carbamate und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sind der wirksame Bestandteil von Heilmitteln, die bei Behandlung eines lebenden Organismus Spasmen bekämpfen, verringern, beseitigen oder bessern.

Bisher bekannte anticholinergische Mittel wiesen unerwünschte Nebenwirkungen auf, und auf Grund deren starker peripher er Nebenwirkung schien es vollkommen unubli.cn, ja / sogar unmöglich, die erwünschte Zentral-anticholinergische Aktivität von den mit ihr konkurrierenden unerwünschten peripheren Nebenerscheinungen zu isolieren. Es war nicht

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BAD ORIGINAL

voher>"zuvsag.en, dass .die erfindungsgemäss hergestellten· 1-niedrig-Alkyl-3~pyrrolldyl N", N-disübstituierte η barbama te. nicht nur eine starke zentral-anticholinergische Wirksamkeit, sondern auch besonders geringe periphere Nebenwirkungen zeigen»

Die l-niedrig-Alkyl-3-pyrrolidyl KjN-'disubstituierte'n Carbamate und deren nicht toxische. Salze sind nicht .nur als· · starke zentrai-aaticholinergisch wirksanie Mittel verwendbar, - - sondern sie können auch in der Therapie.und präventiv für extrapyramidale Symptome angewandt werden, die durch andere . Drogen hervorgerufen sind. Ausserdem weisen die erfindungs- ' gemäss hergestellten änticholinergisehen Mittel wertvolle . antidepressive Aktivität auf* ■

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

O Λ /*ι τ> I

R¹——C ß—-R¹

.- MX

¹R'

in der R ein nfeficrer Alkylre'st mit 1-4 Kohlenstoff atomen, und R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, wobei maxima zwei Reste R¹ eine andere Bedeutung: als■ Wasserstoff aufweisen.

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BAD 0BK3JNAL

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Der Rest A ist in dieser Formel ein .Wasserstoff— '·' atom oder ein niederer Alkylrest mit 1 bis /einschliesslich 8 Kohlenstoffatomen oder ein niederer Cyclo'alkylrest mit 3 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen und A¹ weist die Bedeutung von A auf oder ist ein. monpcarbocyclischer Arylrest mit bis . zu 15 Kohlenstoffatomen, beispielsweise ein Phenyl-, .Trifluoroptenyl- oder Halogenphenylrest oder eine Alkoxyphenyl-, Dialkyl— aminophenyl- oder .Alkylphenylgruppe, in der die Alkylreste niedere Alkylreste sind, öder die Reste A und A¹ stehen ge- · meinsam mit dem Stickstoffatom für einen heterocyclischen Ring mit 4 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, beispielsweise: einen Indolino-, Tetrahydrochinoline-, Phenothiazine^-, Octahydrochinolino-, Morpholino-,· Thiamorpholinq-., Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder nieder-Alkyl-piperaziriorest. ■·■ .

, /ist Wenn A¹ ein monocarbocyclischer Arylrest, dann.können

die Substituenten in verschiedenen. Stellungen des Phenylkernes stehen und wenn mehr ein Substituent anwesetid ist, dann können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in verschiedenBn Stellungen zueinander vorliegen. Wenn der Phenylring substituiert ist, dann trägt er vorzugsweise ein bis einschliesslich drei Substituenten, wobei in den Alkyl-, Alkoxy- und Dialkylaminogruppen,wie erwähnt,die Alkylgruppen niedere Alkylgruppen sind, die vorzugsweise ein bis einschliesslieh vier Kohlenstoffatome aufweisen. Wenn Ring-

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BAD ORIGINAL " -.1

"·.*„■. ■'"*■ ■■.';■ ■■.?'■ ■ ■ .: ^;""·■-■■■■" ^{;: :} ".^:.

s-ubstituenten vorliegen, dann hab.en-.alle 1. bis- einsqhliesslich. ' 9 Kohlenstoff atome. ; ■ .·: :

Unter der Bezeichnung "niedrig-AlkyX" sind hierin ' geradkettige und verzweigte Alkylreste mit. bis zxl 8 Kohlenstoffatomen zu verstehen, b ei-spi el sw eise Methyl-, Ae thyl-,. Propyl-, 1 soprppyl-, Tertiärbutyl-· i Amyl- y Isoamyl-, Hexyl-₁ Heptyl-, Octylreste und ähnliches. Unter der Bezeichnung ' ¹¹ niedrig- Cy el ο alkyl" sind in erster- Linie cyclische Älkylreste mit 3 bis einschliesslich 9 'Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise die Cyclopropyl-, Cyclobutyl—,' Cyclohexyl-, Cyelopentyl-, Methylcyclohexyl-, Propylcyclohexyl-, Aethyl- '· cyclopentyl-, Propylcyclopentyl-, Dirnethyleyclohexyl'-, Cycloheptyl-oder Cyelooctylgruppe. Der ύκ*πχ~ "niedrig-Alkylrest",· der in F- oder 1-Stellung, d.h. am Stickstoffatom, des Pyrrolidylrestes steht, weist, wie bereits erwähnt/ bis zu 4 Kohlenstoffatomen auf und ist beispielsweise eine Methyl-_f Aethyl- _r Propyl-, Isopröpyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tertiärbutyl·- gruppe oder ähnli ehe e.vVenn die· niedrig-Alkyl gruppe mehr als ·,_ 4 Kohlenstoffatome enthält oder eine Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe. ist, dann ist die anticholinergisehe Aktivität der

• erhältlichen' . -' '* , '

erfindungsgemäss/ Verbindung wesentlich .herabgesetzt. · -",.-.-'■'. ■■' hergestellten *'-·".'

Die erfindungsgemäss:/ Verbindungen werden meistens- ·

. in PQrm ihrer wasserlöslichen nicht-toxischen -pharamaZeutisch annehmbaren SäureadditiopssalMe angewandt. Die freien Basen

0Q981 1/1.658 BAD ORIGINAL . ~ J * _

der Formel I können in diese Salze leicht dadurch umgewandelt · werden, dass man die freie Base mit der ausgewählten Säure in Anwesenheit eines aprotischen organischen Lösungsmittels, also eines Lösungsmittels, das gegenüber den Eeaktanten und · dem Beaktionsprodukt unter den Heaktionsbedingungen inert ist, reagieren lässt. Die Säuren, die zur Herstellung der bevorzugten.-pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze

/Basen verwendet werden, sind solche, die wenn die'mit der freien Säure umgesetzt wurden, Salze bilden, deren Anioneri im tierischen Organismus in der therapeutisch angewandten Salzdosis relativ unschädlich sind, so das s- die nützliehen physiologischen Eigenschaften der -freien Basen nicht durch · Nebenerscheinungen, die auf die Anionen zurückzuführen sind, beeinträchtigt werden. Geeignete Säureadditionssalze sind solche, die sich von Mineralsäuren, beispielsweise Chlor-', wasserstoff-, bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-Schwefel- oder Phosphorsäure ableiten oder von organischen Säuren wie beispielsweise Essig-, Zitronen-, Milch- oder Weinsäure, Alkyl- oder Arylsulfönsäuren und' ähnlichen Verbindungen ableiten. Das bevorzugte Säureadditionssalz ist das der Ma3a.nsäure. . · . . ·

■ Säureadditionssalze werden entwede-r -dadurch herge- , stellt, dass man die freie Base in einer wässrigen Lösung,

00981 1 /1658 ..." * .'

BAD ORIÖJNAl.

.die die entsprechende Säure enthält, löst, oder dass man einer wässrigen Lösung der Base die Säure nach und nach zu-. gibt, und dann das Salz durch Verdampfen der Lösung iso-" liert, oder dass man die freie Base und die ausgewählte Säure in einem organischen Lösungemittel reagieren lässt, wobei in diesem Pail sich das Salz gewöhnlich direkt abscheidet oder in üblicher Weise durch Konzentrieren der Lösung oder ähnliche Verfahr.enschritte gewonnen werden kann. Wenn das freie basische Amin erwünscht ist, dann kann dies üblicherweise dadurch gewonnen werden', dass man das Reaktionsprodükt neutralisiert oder eine Lösung des isolierten Salzes mit einer Base wie beispielsweise Ammoniakgas, Ammoniaklösung, Natriumcarbonat oder anderen geeigneten Materialien umsetzt", : und die freigesetzte Base mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Aethylacetat oder Benzol extrahi-ert,_ den Extrakt trocknet und isi Vakuum zur Trockene eindampft oder fraktioniert destilliert oder auf eine andere übliche Weise isoliert. .

Die erfiTidungsgemäss hergestellten ,Substanzen und derenSäureadditionssalze lassen sich am besten in Zusammensetzuügen anwenden^ die ein nicht toxisches pharmazeutisches Trägermaterial zusätzlich zu der an-ticholinergisch aktiven_; Substanz enthalten» Beispiele -für derartige Trägermaterialien sind, feststoffe wie Lactose, Magnesiumstearat, Kalziumstearat,

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Stärke, Terra Alba, JDikalziumphosphat, Saccharose, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pectin oder Akazie und Flüssigkeiten wie Erdnussöl, Sesamöl, Olivenöl oder Wasser.

Viele^:verschiedene pharmazeutische Formen die für viele Arten der Anwendung und Dosierung geeignet sind, können verwendet werden. Bei oraler Anwendung können das anti- . · chalinergische Mittel und der pharmazeutische Träger z.B. · die Form einer Pille, Pastille., Tablette oder Kapsel annehmen oder eine flüssige Suspension sein. Für parenterale Verabreichurig kann die Zusammensetzung in Form einer- sterilen Lösung vorliegen und für rektale Verabreichung in Form von Supositorien.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden gewöhnlich in Zusammensetzungen angewandt, die zwischen 0,01 und 75 Gew.$, insbesondere 0,05 und 27 Gew.^ . des anticholi-nergi sehen Mittels enthalten.

Srfindungsgemäss stellt man die anticholinergisch wirksamen l-niedrig-Alkyl-3-pyrrolidyl N,N-disubstituierten Carbamate dadurch her, dass man ein Alkalimetall- öder Erdalkalimetallalkoriclat des entsprechenden' l-niedrig-Alkyl-O-pyrrolidinols mit den entsprechend N,N-disubstituierten Carbamylchlori.d umsetzt. Als Carbamylchloride können ein Alkyle^arbamylchlorid, beispielsweise ein Methylcarbamyl- . Chlorid oder ein Cycloalkyl-Arylcarbamylchlorid, in' dem

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BADORtGINAL

• ·-der Arylrest monoearbocyclisch ist, beispielsweise ein ·

Cyclohexyl-Phenyl-CarlDamylchlorid -verwendet werden. Das • erfindungsgemässe Verfahren umfasstauch andere Verfahren zur Herstellung von Carbamaten. Die "bei dem erfindungsgemäs- · sen Verfahren verwendeten Metallalkoholate können hergestellt werden, indem man ein Alkali-oder Erdalkalimetall,· beispJäLsweise Natrium-,- Kalium, Kalzium, oder ein Alkali-' oder Erdalkalimetallhydrid, .beispielsweise Lithiumhydrid,- oder ein Alkalioder Erdalkalimetallamid, beispielsweise Natriumamid, mit dem jeweiligen Pyrrolidlnol unter .Herstellung eines Metallalkoholate umsetzt. Ausser den erwähnten Alkali-'und Erdalkalimetallenverbindungen sind auch andere entsprechende" Verbindungen, die mit dem Jeweiligen Pyrrolidino! reagieren, ver- _; ' wendbar. Die Erdalkalimetallverbindungen mischt man ent- . sprechend und lässt sie mit dem l-nBdrig-Alkyl-3-pyrrolidinol, das unsubstituiert oder mit eher oder .mehreren Methylgruppen substituiert sein kann, reagieren. Zu den verwendeten PoIymethyl-l-niedrig-alkyl-3-pyrrolidincü3n, die einsetzbar sind, gehören das 2,2-Dimethyl-, das 2-, 3-, 4- öder 5-Methyl-lniedrig-alkyl-3-pyrrolidinol und' Polymethyl-ringsubstituierte l-nEdrig-Alkyl-3-pyrroiidj.nole mit mehr als einer Methylgruppe am gleichen Ringkohlenstoffatom. Diese Pyrrolidlnole können nach bekannten Verfahren, beispielsweise nach der Arbeitsweise gemäsö der USA-Patentschrift-Nr. 2'830'99Tvonlunsförd,

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hergestellt werden. Als Ausgangsprodukt verwendbare Methyll-niedrig-alkyl-3-pyrrolidinole sind im. J. Org. Ghem. 27,. 2901-2905 (I962)von Ryan und Mitarbeitern^vbeschrieben sowie in den dort angegebenen Literaturstellen. Die Alkyl- oder¹ Cycloalkyl-Arylearbarnylchloride, in denen der Arylrest mono- · cyclisch ist, können z.B. durch eine Umsetzung zwischen • Phosgen und den entsprechenden Alkyl- oder Cycloalkylarlylaminen entsprechend dem im Bielstein Band XII, Seite -428, - '-..-.-angegebenen Verfahren hergestellt werden.

In der Folge wird eine Ausführungsart .des erfindüngsgemässen Verfahrens zur Herstellung von l-niedrig-Aikyl-3-pyrrolidyl-N-alkyl- oder cycloalkyl-N-arylcarbamäten, in denen der Arylrest monocyclisch ist, näher beschrieben. Das l-niedrig-Alkyl-3-pyrrolidinol oder ein Methyl-1-niedrigalkyl-3-pyrrolidinol wird gerührt und mit einer äqirL---molaren Menge einer Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Verbindung, die mit dem 3-Pyrrolidinol u±er Bildung des Metallalkoholate reagiert, wie bereits oben erwähnt wurde, am Rückfluss gekocht. Die Umsetzung erfolgt z.B. mit Natriumamid in einem inerten organischen lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol, Toluol, Xylol oder einem Aether, beispielsweise Dioxan, und es wird solange am Rückfluss gekocht, ".bis*kein Wasserstoff oder Ammoniak mehr entwickelt wird. Zu diesem Reaktionsprodukt wird ohne Iso-

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lierung das Dialkyl- oder Gycloalkyl-, Aryl- Carbamylhalogenid, /der ._■': '-■■ ·■■".;'■ ·'

injdem Arylrest monoearboeyclisch ist, zugegeben, wobei 'als ·

-Halogenid gewöhnlich" das Chlorid verwendet wir'd, und Vorzugs-· ■ weise eine äquiinolare Menge davon zugegeben-".wird* Diese Zugabe wird vorzugsweise bei tiefer Temperatur ausgeführt, damit die exotherme Reaktion unter Kontrolle gehalten werfen , kann. Man kocht am Rückfluss bisν sich, kein· anorganisches· ■ Salz mehr bildet (üblicherweise mehrere Stunden). Das Pro-: dukt wird auf übliche ?/eise gewonnen. Beispielsweise wird eine Mischung gekühlt} mit Wasser gewaschen, über einem. . ' Trocknungsmittel;_T "beispielsweise wasserfreiem Natriumsulfat,· getrocknet^ filtriert und konzentriert und der Rückstand wird auf Übliche Weise aufgearbeitet, beispielsweise durch fraktionierte Destillation und Rekristallisation. Di'e Base wird durch ReaKtiori rriit einer äqui molar en Menge einer pharma- ' zeutisch annehmbaren Säure direkt in ihr Salz verwandelt. Zu den annehmbaren Säureadditionssalzen gehören das Hydrochlorid, feydrobromid, Paratoluolsulfonat, Acetat, Sulfat, die Salze -der Malein- und Fumarsäure und ähnliches. Alle hergestellten Säureadditionssalze waren in'Wasser löslich.

Das bei der Reaktion verwendete 3-Pyrrolidinol muss nicht unbedingt in das Natriumsalz oder ein anderes-Metallsalz umgewandelt werden, sondern es kann auch direkt mit dem Carbamylchlorid umgesetzt werden. Jedoch ist das oben he-

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schri ebene Verfahren für maximale Ausbeuten in einer minimalen Reaktionszeit'vorzuziehen. .

Die Herstellung der für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsprodukte benötigten Carbamylchloride wird durch die in der Folge angegebenen Arbeitsvorschriften, näher erläutert.

"■-.-■ t ·'
Arbeitsvorschrift 1: N-Cyclopentyl-N-(3-trifluormethylphenyl )

carbamylchlorid.

46 gr. l'I-Cyclopentyl-S-trifluormethylanilin (0,20 " Mol) werden langsam unter Rühren bei 10 C zu einer Lösung

von 25 gr. (0,25 IvIoI) Phosgen in 350 ml Chloroform gegeben. Man liess die Mischung über Nacht· stehen, kochte■·!■§■ Std. lang am Rückfluss und filtrierte ab. Eine Einengung unter verminder tem Druck ergab 54 gr. eines weiss kristallinen Feststoffs; der bei 43,5 bis 45⁰C schmolz. Dieses Produkt war zur Herstellung des l-Methyl-3-pyrrolidyl-carbaminsäureesterareih

ι ^f

genug. Eine-UrrJcrictallisation von 10 gr. dieser Verbindung aus Ligroin (Siedebereich 60-110⁰C) ergab 9,8 gr. des reinen'¹ ' Carbamylchlorids-mit einem Schmelzpunkt von 43» 5 - 45 C.

Arbeitsvorschrift 2: N-Cyclopentyl-H-iParachlorphenyl)-'

Carbamylchlorid.

48,4 gr. N-Cyclopentyl-Parachloranilin (0,4 Mol) wurden langsam unter Rühren bei 1O⁰C zn einer Toluollösung· '

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, · von 60 gr. (O,6 Mol)■Phosgen gegeben. Die dabei erhaltene Mischung liess man bei Zimmertemperatur l|- Std. lang stehen und erhitzte sie dann '4 Std. lang auf 85⁰C, filtrierte ab · · und engte unter vermindertem Druck ein, wobei ^eine- Ausbeute von 90 gr. des festen Garbamylchlorids erhalten wurden. D_as rohe Material-war zur Umwandlung in die Garbaminsäureesiier genügend rein. Beim Umkristallisieren der'gesamten Menge aus Ligroin (Siebereich. 60-100⁰C) erhielt man 85,5 gr. an reinem.. weissen kristallinem-.CarbamylChlorid* das bei 82 ^ 85°C schmolz. :

Arbeitsvorschrift 3s ^-Methyl-K-phenylcarbamylchlp.rid.

Unter Anwendung der Arbeitweise gemäss der Torschrift 2 wurde K^--Methylanilirx mit Phosgen gemischt und umgesetzt, wobei man das Ii-Methyl—W-phenylearbamylchlprid,■:-"das einen Schmelzpunkt von 85 - 86,5⁰C aufwies,_>erhielt.

Arbeitsvorschrift 4 % W-Cyclopentyl-ir-phenylcarbamylchlorid. :

Unter Anwendung, der Arbeitsvorschrif t ;2· wurde : .-N-Cyclopentylanilin mit Phosgen gemischt und umgesetzt, wobei man N-Cyclopentyl-fT-phenylcarbamylchlorid, das einen'Schmelzpunkt von 77,5 -'79,5⁰C aufwies, erhielt. ■ · ' ·

■ .Aus den vorher erwähnten Arbeitsvorschriften ist -" . die Herstellung voja Verbindungen mit, einer Methyl^··Oder, einer

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BAD ORIGINAL

niedrig-Alkylgruppe beschrieben, aber es versteht, sich, dass Verbindungen, die andere niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen enthalten, beispielsweise Methyl-, Aethyl-, Propyl-, I_sopropyl-, Butyl-, Sekundärbutyl-, Tertiärbutyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylgruppen in der gleichen Weise herstellbar sind, indem man die entsprechenden . alkylsubstatuierten -Amine einsetzt. Man kann auch in den Fällen, wo Chlor oder andere Halogenatome anwesend sind, Verbindungen .herstellen, die ausserdem Halogenatome, wie' bäspielsweise Jod,'■ 3rom, Chlor oder Fluor enthalten, indem man von den entsprechend halögenierten Ausgangsmaterialien ausgeht,Obwohl Chlor als Substituent bevorzugt·ist. Auch in den Fällen wo Methoxy oder andere niedere Alkoxygruppen anwesend sind, werden di'e Verbindungen, die verschiedene niedere Alkoxygruppen enthalten, in denen die Alkylgruppen bis zu einschliesslieh 8 Kohlenstoffatomen aufweisen, in 'der gleichen Weise aus den entsprechenden niedrig-Alkoxygruppen enthaltenden Ausgangsmaterialieri hergestellt. Auch wenn eine Dialkylaminogruppe ait niederen Alkylgruppen, beispielsweise die Dirnethylamindgruppe· in der Verbindung anwesend, ist, wercLen

ι die entsprechenden Dialkylaminoverbindungen in der gleichen Weise hergestellt, indem man von verschiedenen Dialkylaminasubstituenten aufweisenden Verbindμngen ausgeht. Auch die ortho- und nieta*-substatuierten Verbindungen können anstelle

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■-'.;. :"■-"."-■■■""" /durch ■ S

der para-^sulastituiertea Verbindingpa 4ϊε Auswahl der entsprechenden Ausgängsmaterialien· hergestellt werden. Beispiel Ix - ' _; .:.

iaaleat. -."'- , \" /

- Das liatriumsalz. dös l-Methyl-3-pyrrolidinols (0*3 Mol) vmrde hergestellt,: indem eine äquimolare Mischung aus l-Methyl-S-pyrrolidinol und Katriumamid in Toluol als Lösungsmittel am Eückfluss unter Rühren gekocht wurde, solange bis die Entwüclung von-Ammoniak aufgehört hatte.' " '' Eine Toluollösung von 56*2 gr. (Ö,3 KoI) des _λ rohen·N-asthyl-

Ν-phenylcariDaniylchlorids wurde zugegeben un.d die Beaktionsmischung wurde über ITaeht gerührt und' am Rückfluss gekocht., sodann gekühlt und es wurde■■" wässriges Hatriumhydroxyd' zur Reaktionsinischung zügegeben. !Die Toluol schicht, wurde abgetrennt, not Wasser gewaschen, bis das V/aschwasser neutral war, über wasserfrei ein Fatriutasulfat getrocknet, abfiltriert und' das Piltrat eingeengt. ;Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert .und lieferte eine 50$ige Ausbeute eines Produkts, das bei 0,002 mm Druck einen Siedepunkt· von 115 bis 117⁰C aufwies· Das berechnete Molekulargewicht betrug 234,29, das gefundene 235,3. Das Salz der Maleinsäure" dieser Verbindung wurde dadurch erhalten, dass man 23,4 g?« (0,1 Mol) der freien Ba^e \mä' 11,6 gr. (0,1 3CoI) der Ma^insäure in

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, ι

100 ml 2-Propanoi löste. Es wurde Isopropyläther zugegeben, bis die lösung trüb wurde und die Kristallisation-begann. -Das Material wurde aus einer Mischung von 2-Propanol und Diisopropyläther umkristallisiert. Das Salz der Maleinsäure· war eine weisse, wasserlösliche, kristalline Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 87 - 88,5°C. · . . . .-Beispiel 2 t .' _

1-Ee thyl-3-pyrrolidyl-N-äthyl-N-phenylcarbamat.

Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels .1 wurde das Natriumsalζ des l~Methyl-3-pyrrolidino3s mit H- . äthyl-K-phenylcarbaTnylchlorid gemischt und umgesetzt, wobei das l-Methyl-S-pyrrolidyl-Iir-äthylcarbamat erhalten wurde.

Beispiel 2>i

l-Methyl-3-pyrrolidyl-N- (n-propyl )-N-phenyl'carbamat.

Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels wurde das Natriumsalz des l-Methyl-3-pyrrolidinols mit N-(npropyl)-N-phenylcarbamylchlorid gemischt und umgesetzt, wobei das l-Methyl-3-pyrrolidyl N-(n-propyl)-N-phenylcarbamat erhalten wurde. . - ■·<

Beispiel 4t

1-Me thyl-3-pyrrolidyl-N-cyclopentyl-li-phenylcarbamat.

Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde das Natriumsalz des l-Methyl-3-pyrrolidSno3s mit N-cyclo-

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BAD ORiGJNAL

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gemischt und umgesetzt, wo-' bei das l-Methyl-3-pyϊ'rolidyl-N-cyelopenΐyl-N-phenylcarbaIIla■t erhalten wurde. - ■ ' ■ ■ . .-

Seispiel b% ' --." " - . ν ' '

1-Me thy J. - 3-pyrr 0:1 i dyl-N- (cyclop en V^^PkerLylcarbam maleat, · ' ' -■·,

Unter An.werj.du ng des Verfahr en« gemäss .Sei spiel 1 wurde das l-Methyl-3^pyrrolidylT-N-(eyGlopentyl)--i^;f-phenyleärba' mat mit Maleinsäure geiaisollt, wobei das 1-Methyl-3-pyrrolidyl it-iGyclopentylJ-Ii-phenylQarbamatmaleat erhalten wurde.

Sei spiel 6i .'. .- . · /■■ ·■

l-lethyl-3^pyrrolidyl-N-cyclohexyl-N-phenylGarb_:amatmaleat, , . - '. '"■ , ' '

Unter Anwendung der Arbeitsw^fe±ge'gemäss Seispifel _1 wurde das Natriumsalz des 1-Methyl-3-pyrrolidinolspit .N^Gyalo

hexyl-F-'phenylcarbamylGhlorid gemischt und umgese.tzt. und das erhaltene Produkt sodann, mit Maleinsäure gemischt und umge-* setzt, wobei sich, das l-Methyl-3^pyrroliayl-ϊί-Gyclohexyl-li^-· " phenylearbamatmaleat bildete. · ' .

• . Beispiel 7; ' .." " , . ·'"■

l-Methyl-3-pyrrolidyl-IJ-cyclopentyl-ir-(p-9hlorQ-

Q 0 981*1
BAD

unter Anwendung des Verfahreng gemäss Beispiel'1. wurde das Natriumsalz des l^I/f_ethyl-3-pyrrolidinols'init N-· cyclopentyl-N- (par a£hlörphenyl)-carbamylohlorid gemiseht und umgesetzt und das erhaltene Produkt sodann mit Malein-

/Si ch säure gemischt und umgesetzt wober das l-Methyl-3-pyrrolidyl-~

N-cyelopentyi-N-«(para-'Chlorphenyl)-cartiamatmaleat bildete. Beispiel 8s '

!•-Me thyl-^-pyrrolidyl-N'-cyclohexyl-Ii- (para^phlor-

phenyl'J-car'bamatmäleat. · ■ · . '

Unter Anv/endung der Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 · wurde das Natriumsalz des "l-I/reth.yl-3-pyrrplidinols mit N- · cyclohexyl-N-(para^chlorphenyl)-carbamylchlorid geroisoht und umgesetzt und das erhaltene Produkt sodann mit Maleinsäure gemischt undumgestzt wobei sich das l-Methyl-3-pyrrolidyl^N-cyclohexyl-N-(para-chlorphenyl)—carbamatmaleat bildete,

Beispiel 9£

1-Methyl-3-pyrrolidyl-N-eyclQpentyl-N- (3-trifluor-. me thylpbe nyl} -e arb ama t/mal &at»

Eine ,Chloroformlösung aus 0,2 Mol rohem N-cyclopentyl·-' N~(3'-trifluormethylphenyl)-carbamylchlorid wurde zu einer. Toluollösung von 0,15.des Natriumsalzes des l-Methyl-3-pyrrolidinols unter Rühren zugegeben. Das Natriumsalz des' Pyrrolidinols wurde in der gleie.hen Weise wie in Beispiel 1 be-

BAD ORIGtNAL

schrieben hergestellt. Die E'eaktionsmischung wurde über " ' Nacht unter Rühren am Rückfluss gekocht, sodann gekühlt, mit wässriger 3-noruialer-l\^rätriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat "getrocknet-,, eingeergf; und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Der Siedepunkt" betrug bei 0,005 mm Druck 145 - 148°C, die Ausbeute 29%» Das berechnete Molekulargewicht war 356,38, das gefundene 357. Das Salz der Maleinsäure.wurde in der gleiuhen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und wies nach dem Xrmkriställisieren einen Schmelzpunkt von 96 - 89»5°C auf..

Die Ausbeute an Salz betrug 85^ bezogen auf die freie Base. Beispiel 10? ; ; ·. '

l-ϊίίethyl-3-ρyrrolidyl-N-cyclohexyl-K-v(3-trifl·uor-, " methylphenyl)-carbamatmaleat. ' ■-.-■■"

Unter Anwendung des Verfahrens gemäss· Beispiel 9 wurde das Natriumsalz des l-Methyl-3-pyi^>rO:lidinols zusammen« mit N-cyclohexyl-Ii-(3-trifluorE.ethylphenyl)-carbamylchlorid unter Ausbildung c"es l-Methyl-3-pyrrolidyl-N-cyclohexyl-ii-(3-trifluoriuethyiphenyl)-carbamat als freie Base, umgesetzt. Die fr'eie Base v/urde sodann mit Itlaleinsäure unter Ausbildung des l-Methyl-3-pyrrolidyl-N-cyclohexyl-N-_/(3ⁱ-trifluormethyiphe- j nyl)-earbamatinaleats uragesetzt. '■-'■

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In der unten angeführten- Tabelle I werden die

* ■
Eigenschaften der nach den Beispielen 1-10 hergestellten '

Verbindungen angeführt. ' , " · « .

	Tabelle I	Summenformel (Molgewicht)	io C ber.:₍ gef. :'	fo.E ber.: gef.:	ber. ϊ gef.:
Beispiel	Schmelzpunkt in ⁰C bzw.(Siedepunkt/mm Hg)	C₁₇H₂₂N₂O₆ · (350,36)	58,27 58,50	•6,33 6,54	8,00 ■8,25
1	87 - 88,5°	^>C14^H20^IT2⁰2 (248,32) .	67,71 67,50	8·, 12 7,93	11,28' 10,80
2	(113°-115°/O,OO5) I	C₁₅H₂₂N₂O₂ -. (262,34)	68,67 ' 69,21.	8,45 .8,53 '	•10,68 · 10,63
3	(118^O-120°/O,01)	^C17^H24^N2°2 (288,38)	70,80 70,97	8,39 8,44	• 9,72 · " 9,41 .
,4	(l30^o.-132^O/0,005)	^C21^H28^N2°6 (404,45) ■	62,36 62,58	•6,98 • 7,32	-•6,93 · • 7,08
5	97°-98,5°	C₂₂H₃₀N₂O₆ (418,48)	63,14 63,17 "	7,23 '7,18,	6,69. 6,80
6	121,5^O-123,5°	C₂₁H₂₇ClN₂O₆ (438,90)	57,46 57,35	6,20 6,06	6,38' 6,34
7	102° - 104°	C₂₂H₂₉ClN₂O₆ (452.93)	58,34 58,44	6, '4 5 6, 60 ·	6,18 . 6,35
8	128,5° - 130°	C₂₂H₂₇F₃N₂O₆	55,92	5,76	5,93 '
' 9-	96° -98,5°	(472,45),	55,61	. 5,93	6,08
		C₂₃H₂₉P₃N₂O₆ (486,48)	56,78 56,85	6,01 6,13	5,76 . 6,01
10	115,5° - 118°

0 0 981 1/1658

Beispiel Ils · ' . .'■■--;'""

. i-Isopropyl-^l-pyrrolidyl-Ii-plienylcarlD.amai;." ·· ;.. Unter Verwendung- der Arbeitsweise geüiäss Beispiel

1 wird das liatriumsalz des l-Isopropyl-3-pyrrolidinols mit . N-phenylcarbamylchlorid gemischt, und, umgesetzt.," wobei sich das l-Isopropyl-B-pyrrplidyl-lTr-pheaylcarbaKiat ausbildet, Beispiel 12 % ' ^

l~M_e thyl- 3~p yrr oli dyl-H'- (4-nie tho xyphenyl) c arb amaf.

Unter Anwendung des Verfahrens, gemäss Beispiel 1 wird das ÜTatriumsalz des l-H^thyl-3-pyrrolidinpls mit Ii-(4-methoxypheriyl)-carbam'ylchlorid gemischt und umgesetzt, '

/sich
wober das l-Methyl-3-pyrroiidyl-N-(:4~methoxyphenyi)earbamat

ausbildet. . ■

Beispiel 13s'·■-· \ _y ^: ;·''■ '■

() carbamat. .

• ' Unter Anwendung des Verfahrens gemäss Beispiel 1. wird das Natriumsais des l-Methyl-3-pyrrolidinols-mit .N-(4-ehlorphenyl)earbamylchlörid¹ gemischt und umgesetzt, wobei sich das l-Methyl-3-pyrrolidyl-N-(4-"^iilorphenyl.) carbamat ausbildet*. . ' . '^: =*-■■■-■;

' ' ■ ■ Beispiel 14; ■■ "'. ' · .

1-Methyl-3-pyr.rolidyl-N-(l--naphthyl)carbamat. :·

Unter Anwendung der Arbeitsweise: gemäss Beispiel 1 wird das Natriumsalz des l-Methyl-3-pyyrolidinols mit' if-(l-'

009814/1550, . . ' ..

BAD: ORIGINAL

naphthylj-carbarnylchlorid gemischt und umgesetzt, wobei sich das l-Methyl-3-pyrrolidyl-N-(l-naphthyl)carbamat ausbildet.

Beispiel 15:

carbamat.

Unter Anwendung der Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 wurde das Natriumoalz des l-(2-pyridyl)-3-pyrrolidinols mit N-(4-chlorphenyl) carbamylchlorid gemischt und umgesetzt, wobei sich das 1-(2-pyridyl)-3-pyrrolidyl-N-(4-chlorphenyl)-carbamat ausbildete.

Die unten angeführte Tabelle II zeigt die Eigenschaften der nac,h den Beispielen 11 ^ 15 hergestellten Verbindungen.

00 98 1 1/165 8

BAD ORIGINAL

f 'η COPY

Tafeelle II

4.3-

	- (162°	-163°/O,O25)	Summenforriiel (Molgewicht)	.■■ .	ber. gef. '	ber. gef.
	118°	- 120°	- - - - ■·	ber·. gef. .	8,12 7,71	11,28 • liv.51
	93,5°	- 94,5°	(250,29·)	67,71 -67,70	7,25 " 7^28:	11,19 , 11»17
Beispiel Schmelzpunkt in ⁰C bzw. (Siedepunkt/mm Hg)	110°	-m°" ■;■;■; y	(254,72)	62,38 ' - 62,70	5,9.4 5_r91	11,00 11,08
	152°	-153°	(270,32) J / . - _	56,58 56,66	6,71 "6,81	10,36 10,07
. 12.		(317/77)	71,09 71,69	5,08	13.22 12,70
13	60,47 59,50
"14
15

Beispiel 16; '=-_ . .; ^:. ■-■ . ':· ."

." l-Isopropyl-3-pyrrolidyl-N,N-dimethylcarbamatr·

hydrochlofid. ' · . '

unter; Anwendung des Verfahrens geraäss Beispiel 1 wird das A^: atriums al'i des l-lsopropyl-3-pyrrolidinols mit N, N-dimethylcarbarcylchlorid getischt und umgesetzt, wooei sich die freie Base des 1-rsopropyl—-3--pyrrolidyl-N,N-dimethylcarbamats aus"oildet. Die freie Base wurde sodann mit Chlor- ' wasserstoffsäure unrer Ausbildung des l-Isoprppyl-3-pyrrolidyl· NiN-diKethylcarbamathydrociilorids umgesetzt. .. ■ · ·

0098 11/165

copy BAD ORlGiHAL

1820184

Beispiel 17: '

l-Methyl-S-pyrrolidyl-N-niethyl-N-cyciohexyl-

. Unter Anwendung des Verfahrens gemäss Beispiel 1 wird das Natriumsaia des l-Methyl-3-pyrrolidino-ls, mit N-metliyl-N-cycloiiexylcarbamylchlorid gemisQlit und umgesetzt» wobei es sich das l-Methyl-B-pyrrolidyl-N'-iaethyl-N'-cycl'ohexyl-. carbamat als freie Base ausbildet. Die. freie Base wurde ,' sodann mit Maleinsäure unter Ausbildung des l-Me'thyl-3-pyrrolidyl-N-methyl-N-cyelohexylcarbamatmaleats umgesetzt. . .

Beispiel 18s . . · .. ■.

l-Methyl-ß-pyrrOiidyl-NjN-diäthylcarbamat. ';.,

' Unter Anwendung des Verfahrens gemäss Beispiel 1-wurde das Natriumsalζ des l-Methyl-3-pyrrolidinols mit · NjN-diäthylcarbamylchlorid gemischt und umgesetzt, wobei sich das l-Methyl-i-pyrrolidyl-lijN-diäthylcarbamat ausbildete.

Die unten angeführte Tabelle III gibt die Eigenschaften der nach den Beispielen 16-18 hergestellten Verbindungen an. · _ ■ . . ·

0 0981 1/1658
BAD

Tabelle III

1820184

- Beispiel Schmelzpunkt in ⁰C Summenformel - $ G % Έ. $> Έ bzw* (Siedepunkt/mm Hg) (Molgewicht) tier. her. her. '--'."■ gef.; gef.' gef..

16 167,5° - 168°

17 112° - 114°

(120⁰-123⁰/S nun.)

(356,41)

iJL 'CaU-W.;!^,98" -.-.":■■ gef. «14,77]

57,28 7,92 _; 7,86 57,20 7,83 7,65

''Beipiel 19 t ;_t .

l-Methyl-3-pyrrolidyl-indolinocar'boxylatmaleat, ··*

Unter Anwendung des Verfahrens gemäss Beispiel 1 wurde daö Natriums al ζ des l-Methyl-3-pyrroiidiiiols mit IndolinpcarDonylchlorid unter AuslDildung der freien Base "' , "des l-Methyl-3-pyrrolidylr-indolinocar'boxylats gemisclrfc · und umgesetzt. Die freie Base wurde sodann mi"t Maleinsäure unter Bildung des l·-Methyl-3-pyrrolidyl-Indolinogar■boxyl·atmaleats umgesetzt. " .-..■_■- -

• Beispiellos ■■■--.; : -"V- ' ·

l-Methyl-3-pyrrolidyl-l-(1,2,3,4-tetrahydroQhin'olino).

earbOxylatraaleat. " · ' .-.-.· . .

Unter Anwendung des Verfahrens gömäss Beispiel 1 wird das Natriumsalz des l-Meiihyl-3-pyrroiidinols mit ■""■'".

' 0098 11/ 1658 / '

SAD ORIGINAL ί

1-(1»2,3»4-iTetrahydrochinoliriO)carbonylchlorid gemischt und umgesetzt wobei sich die freie Base des l-Methyl-3-pyrrolidyl-1-(1»2,3,4-tetrahydraohinolino)carboxylate ausbildete. Die freie Base wurde sodann mit Maleinsäure -zur Bildung des 1-Methyl-3-pyrrolidyl-l-(1,2,3,4-tetrahydrochinolino)carboxylatmaleats umgesetzt.

Beispiel 21; . ·

l-Methyl-3-pyrrolidyl—l-octahydrochinolinocarboxylatiaaleat. .

Unter Anwendung des Verfahrens gemäss Beispiel 1 wurde das Watriumsalz des l-Methyl-3-pyrrolidinols mit 1-Octahydrochinolinocarbonylehlorid gemischt und umgesetzt, wobei sich die freie Base des l-Methyl-3-pyrrolidyl-loctahydrochinolinoearboxylats ausbildete. Die freie Base wurd-e sodann mit Maleinsäure unter Ausbildung des 1-Methyl~ 3-pyrrolidyl-l-octah3/drochinolinocarboxylatmaleats umgesetzt.

Beispiel 22:

1-Me thyl~3-pyrrolidyl-1-phenothiazinocarboxylat-

maleat. ·

Unter Anwendung des Verfahrens gemäss Beispiel 1

wird das Uatriumsalz des-l-Methyl-3-pyrrolidinols mi.t .1-Phenothiazino^carbonyichlorid gemischt und umgesetzt, wobei sich die freie Base l-Methyl-3-pyrrolidyl-l-phenothiazino-

00981 1/1658 ^ ," ' "

■ ;_>■■ ■"---.·'. '. BAD ORIGINAL

carboxylat "bildet. Die freie Base wurde sodann mit Maleinsäure umgesetzt, wobei sich, das l-Methyl-3-pyrroiidyl-l-pli'enothiazinocarboxylätmaleat bildete.
,· Beispiel 23;

l-Methyl-3-pyrrolidyl-l-(2, 6-dimethylmorpholino) carboxyiat. * "

Unter Anwendung, des Verf-ahrens gemäss Beispiel 1 · wird das Natriumsalζ des l-Methyl-3-pyrrolidinols mit l-(2,6-Dimeth.ylmorpllolino)car■bonyl·c3αlorid unter Ausbildung des. 1-Meth.yl-3~pyrrolidyl-l-(2, 6-dimethylmorpholino)carboxylats

• ■ " ·

gemischt und umgesetzt. . ,.

unten angegebene Tabelle IV zeigt die Eigenschaften der gemäss den Beispielen 19 -23 hergestellten . Verbindungen. -. ".-"'■■

0098 1 17 165 8
BAD ORIGINAL

DaDeile IV

Beispiel Schmelzpunkt in C Summenformel ' fo C °/o H J& N

Tdzv/. (Siedepunkt/mm. Hg) (Molgewicht) ber. ber. ber. .

. gef. gef. gef..

19 ■ 142° - 143,5°

^C18^H22^F2°6

(362,-37)

92° - 93°

,0

₁₉₂₄₂
(376,30)

98°- 99,5°

22 144,5^O-146°

(124 -126°/0,05)

^G19^H30^1V~2°6
(332,45

• (442,46)

59.66 6,12 7,73

59.67 6,26. .8,01

60,66 6,42 3,73 /

("basischer' N)

59,95 6,37 3,50_

("basischer N)

59,66 7,91 7,32.

59,69 7,87 7,12 · ' '

59,71 5,01 6,33 59,73 5,52 6,31

59,48 9,1-5 11,56'

(242,31)

In der gleichen Weise wie in den vorhergehenden Beispielen angegeben wurde, bei denen Verbindungen mit Methyl oder anderen niederen ilkylgruppen I;ergestellt wurden, lassen sieh auch Verbindungen iai-t anderen, hier nicht angegebenen Alkylgruppe-n, . die geradkettig oder verzweigt sein,können, herstellen. Bei- * spiel für solche niedere Alkylgruppen sind die !,!ethyl-, Äethyl-,' Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Sekundärbutyl-, Tertiärbutyl7, ■

" Amyl-, Isoamyl- Hexyl-, Ileptyl- und Oc ty !gruppen. Bei-der Her»

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BAD ORIGINAL

st.ellung wird von den entsprechenden mit niederen Alkylgruppen substituierten Ausgangsmaterialien ausgegangen.. In, gleicher · · Weise können auch it: Se·α Hüllen,, woein Chlor-oder ein anderes Halogenated anwesend ist,.-. Verbindungen hergestellt werden., die noch andere Halogenatome, beispielsweise Jod, Brom, Chlor' •oder Fluor enthalten, indem man von den entsprechend "halogeniert en Ausgangsmaterialien ausgeht, wobei jedoch, als Halogensubstituent 'das Ohioratom bevorzugt ist. Ss können auch' Methoxy- oder andere niedere Alkoxygruppen anwesend sein,.· . . wobei Verbindungen die niedere Alkoxygruppen enthalten'ausserdea noch niedere Alkylgrupperi mit "bis inklusive acht Kohlenstoff- · atOTxien enthalten können. Diese Verbindungen werden in/der gleichen Weise wie die in.den Beispielen erwähnten hergestellt,· wohei die Ausgangsmaterialien entsprechend"mit den.niederen Alkoxygruppen substituiert-cind. In der gleichen V/eise, wie in Pällenj wo Verbindungen hergestellt werden, die eine Dialkylaminogruppe, in der die Alkylreste niedere Alkylreste sind, beispielsweise eine Simethylaminogruppe, enthalten, lassen sich auch Verbindungen mit anderen niederen Dialkylaminogruppen herstellen;, wobei die entsprechend substituierten'Ausgangsmaterialien verwendet werden. Wenn anstelle von para-substituierten Atisgangsmaterialien .entsprechend ortho -ο der me ta—, substituierte Produkte verwendet werden, dann erhält' man die .entsprechend substituierten 'Endprodukte. .;"■-.-

00 98 TI/1658
BAD fe

Claims

ΙΌ Patentansprüche

1.J Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

A 0 - 0 - R^f R' - R' > - ! R« - ! C - R« A¹ / Q C — R¹ Ή ' \ , I
R S'

in der R ein niedriger Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R¹ die Methylgruppe oder Wasserstoff ist, wobei jedoch höchstens 2 der Substituenten R¹ nicht Wasserstoff sind, A ein niedriger Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein niedriger Cycloalkylrest mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen und A¹ eine monocarbocyclische Arylgruppe mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen ist, und zwar die Phenyl-, Trifluormethylphenyl-, niedr» Alkoxyphenyl-, di-niedr_e Alkylaminophenyl-, niedr₀ Alkylphenyl- oder Halogenphenylgruppe, und von deren pharmazeutisch geeigneten Säureanlagerungssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R' > Ή
R R« - R
V HO -
R' - C C
Λ .R¹

oder deren Metallsalze mit einer Verbindung der allgemeinen

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BAD ORIGINAL

Formel

-- G— X

umsetzt, in der X Halogen ist und Rj R', A und A¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

2* Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines 1-niedr.-Alkyl-3-pyrrolidylli-niedr.-alkyl-ir-arylearbamats ein Metallsalz eines 1-niedr„-Alkyl—3—pyrrolidinols, in dem die niedrige Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält mit einem N-niedrv-Alkyl-ilarylcarbamy!halogenid umsetzt, in dem die niedrige Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und die Arylgruppe ein monocarbocyclischer Arylgruppe mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen, nämlich die Phenyl-, irifluormethylphenyl-, niedr, Alkoxyphenyl-, di-niedr. Alkylaminophenyl-, niedr* Alky!phenyl·- oder Halogenphenylgruppe ist.

3. Terfahren nach Anspruch'1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines 1-niedr.-Alkyl-3-pyrrolidyl-lirniedr.-cycloalkyl-li.-arylcarbämats ein Me'tallse-l-z eines 1-niedr.-Alkyl-3-pyrrolidinols, in dem die niedrige Alkyl-

gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, mit einem F-niedr.-Oycloälkyl—E-arylcarbamylhalogen umsetzt, in dem die niedrige Oyeloalkylgruppe 3 bis 9 Kohlenstoffatome enthält und die Arylgruppe eine monocarbocyciische Arylgruppe-mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen, nämlich die Phenyl-, TrifluormethyI-phenyl-, niedr* Alkoxyphenyl-f di-niedr. Alkylaminophenyl-, niedr. Alkylphenyl- oder Halogenphenylgruppe ist*

itirs, A.Η* Robins Oomifany, Incorporated Richmond, Virginia, V.St.A.

0Ö981 1 /16S'8