DE2309760A1 - Verfahren zur herstellung von 2,4diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2,4diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin

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DE2309760A1
DE2309760A1 DE19732309760 DE2309760A DE2309760A1 DE 2309760 A1 DE2309760 A1 DE 2309760A1 DE 19732309760 DE19732309760 DE 19732309760 DE 2309760 A DE2309760 A DE 2309760A DE 2309760 A1 DE2309760 A1 DE 2309760A1
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chloropyrimidine
dichloro
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Berislav Dr Ing Gluncic
Krunoslav Dipl Ing Kovacevic
Nedeljko Dipl Ing Kujundjic
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Description

(Priorität: 8. Mai 1972 - Jugoslawien - Nr. P 1211/72)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybeiizyl)-pyrimidin, das eine synergistische Wirkung mit den Sulfonarniden aufweist und unter dem Sammelnamen Trimethoprim bekannt ist.
Es ist bekannt, daß die oben genannte Verbindung hergestellt werden kann indem man:
a) 3,4,5-Triraethoxybenzaldehyd mit Malonsäure kondensiert und gleichzeitig in die 3,1^, 5-Trimethoxyzimt säure decarboxyliert und die letztere durch Veresterung und Reduktion in den 3-(3» 4,5-Trimethoxyphenyl)-propionsäureester überführt. Mittels Formylierung mit Äthylformiat in wasserfreiem Äther in Anwesenheit von dispersem Natrium in Naphtalin wird das a-Forraylderivat erhalten, das mittels Kondensation mit Guanidin 2-Amino-4-hydroxy-5-(3«^,5-trircethoxybenzyl)-pyrimidin ergibt. Die Chlorierung mit Phosphoroxychlorid führt zum 4-Chlorderivat, das durch Aminierung mit äthanolischein Ammoniak im Autoklav bei 175° C in Trimethoprim überführt wird (USA-Patent 2 909 522)
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ORIGINAL INSPECTS*
b) 3tA,5-Trimethoxybenzaldehyd mit ß-Äthoxypropionitril in Anwesenheit von Natriummethoxyd in Methanol kondensiert und das gewonnene ß-Äthoxy- α -(3»4,5-trimethoxybenzyliden)-propionitril durch Kondensation mit Guanidin in Trimethoprim überführt (Brit.Patent 957 797). Ähnlich verläuft das Verfahren der Kondensation des 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyds und des ß-Methoxypropionitrils zum ß-Methoxy- α - (3,4,5-trimethcxybenzyliden)-propionitril, das durch 24-stündiges Kochen im Überschuß von Natriummethoxyd in wasserfreiem Methanol in das α -(3»A,5-Trimethoxybenzyl)-ß,ß-dimethoxypropionitril überführt wird; das letztere ergibt durch Kondensation mit Guanidin das Trimethoprim (HoIl. Patent 6 514 178).
c) 3,A,5-Trimethoxybenzaldehyd mit Diäthylacetal-cyanacetaldehyd kondensiert und das erhaltene α-(3,4,5-Trimethoxybenzyli~ den)-ß,ß-dimethoxypropionitril mi+ Wasserstoff und 5 % Pd/Kohle zu α-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-ß,ß-dimethoxypropionitril reduziert, welches durch Kondensation mit Guanidin das Trimethoprim ergibt (HoIl. Patent 6 615 287).
d) zum Unterschied von den oben erwähnten Verfahren nicht von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd ausgeht, sondern man durch Kondensation von 2,6-Dimethoxyphenol, Dimethylamin und Formaldehyd im salzsauren Medium das 2,6-Dimethoxy-4-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenol.Hydrochlorid herstellt. Durch Kondensation der erhaltenen Verbindung mit 2,4-Diaminopyrimidin in Anwesenheit von Natriummethylat in verdünntem Glykol entsteht das 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-pyrimidin, welches durch Methylierung mit Methyljodid ins Trimethoprim überführt wird (HoIl.Patent 6 702 397).
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I
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(i)
worin X und Y die Bedeutung von OH und/oder NHCOR haben und R für einen niederen Alkylrest steht, wobei die Formel in der tautomeren Form als entsprechend substituierte Barbitursäure dargestellt werden kann, durch die Chlorierung mit Phosphorhalogenid in die Verbindungen der allgemeinen Formel II
OCH5
(II)
worin Z und W die Bedeutung von Cl, NHp und/oder NHCOR haben und R für einen niederen Alkylrest steht, überführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen v/erden durch Aminierung mit Ammoniak in das 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin übergeführt und letzteres wird mit Wasserstoff in Anwesenheit von Pd/Kohle zu 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trlmethoxybenzyl)-pyrimidin d.h. Trimethoprim dehalogeniert.
Die für die Umsetzung benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel I werden sehr einfach hergestellt, indem man zuerst durch Kondensation von 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und Cyanessigsäure- oder Malonsäureester den 2-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-cyanessigsäureester und 2-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-malonsäureester herstellt, welche dann mit Harnstoff oder Guanidin kondensiert werden. (Deutsche Patentanmeldung P 22 48 631.3)
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2 3 (J y 7 6
Erfindungsgemäß wird die Chlorierung mit Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid in Anwesenheit von Ν,Ν-Dimethylanilin als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol oder in chlorierten organischen Lösungsmitteln wie z.B. Chloroform, Dichloräthan oder Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt. Die Reaktion wird durch Erhitzung des Reaktionsgemisches bei Siedetemperatur während 1 bis U Stunden durchgeführt. Nach Beendigung des Chlorierens wird der Überschuß des Chlorierungsmittels durch Zusatz von Eis zersetzt, wobei sich das Reaktionsgemisch auf 15-25 C erwärmt. Die Schicht des organischen Lösungsmittels wird abgetrennt, mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung nachgewaschen und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Man erhält auf diese Weise die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Z und V/ die Bedeutung von Cl und/ oder NHp haben; folglich fand im Laufe des Isolationsverfahrens die Abspaltung der Acyl-Schutzgruppe statt. Wenn man nach Beendigung der Chlorierungsaktion das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck zur Trockne eindampft, den Rückstand unter Kühlung auf 0 - 5° C vorsichtig mit Eis versetzt, erhält man eine Suspension der Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Z und W die Bedeutung von Cl oder NHCOR haben.
Die Aminierung wird in konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung im Autoklav bei einer Temperatur von 100 - 150° C durchgeführt. Es wurde festgestellt, daß die Reaktion am günstigsten in Anwesenheit eines vierfachen molaren Überschusses von Ammoniak in einer Zeitdauer von 6 bis 8 Stunden abläuft.
Die Dehalogenierung wird mit Wasserstoff im Autoklav unter einem Druck von 1-5 atm mit 5 % Pd/Kohle in verdünntem Methanol, Äthanol oder Propanol in Anwesenheit eines Bindemittels für die sich bildende Salzsäure wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammonium-hydroxid, -carbonat, -bi-
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carbonat oder -acetat durchgeführt. Auf diese Weise erhält man eine praktisch quantitative Ausbeute von Trimethoprim.
Die Vorzüge des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen darin, daß man von leicht zugänglichen und preiswerten Rohstoffen ausgeht, daß die Reaktionen sehr einfach und mit sehr hohen Ausbeuten ablaufen, daß die Zwischenprodukte gut kristallisierbare, deutlich definierte und charakterisierte Substanzen sind und daß die Gesamtausbeute über 75 % d.Th.beträgt.
Die nachfolgenden Beispiele verdeutlichen das erfindungsgemäße Verfahren, ohne jedoch die Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken.
Beispiel 1
Eine Mischung von 15,35 g (0,05 Mol) 5-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-barbitursäure, 6,3 ml (0,05 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin, 41 ml rhosphoroxychlorid und 120 ml Xylol wird innerhalb von 2 Stunden unter Rückfluß bis zum Sieden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Benzol und Wasser versetzt und die Schichten getrennt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und es verbleiben 15,4 g (84,6 %) 2,4,6-Trichlor--5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, welches nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Äthanol den Schmp. 121 - 122° C hat.
Beispiel 2
Eine Mischung von 3,63 g (0,01 Mol) 2,4,6-Trichlor-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyriraidin und 24 ml 25 #-ige wäßrige Ammoniumhydroxid-Lösung wird im Autoklav unter Rühren bei einer Temperatur von 130 C innerhalb von 6 Stunden erwärmt. Nach Abkühlung auf 0° C wird das ausgefällte Produkt abgesaugt und mit Chloroform nachgev/aschen. Man erhält 2,87 g
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2 3 C) 9 7 6 O - 6 -
(88,4 ?6) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin. Nach Umkristallisieren aus 80 Jo-igem Äthanol hat das Produkt einen Schmp. von 225 - 226° C.
Beispiel 3
3,24 g (0,01 Mol) 2,4-Diamino-5~(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin wird in 200 ml 80 Ji-igem Äthanol gelöst, mit 0,8g (0,02 McI) Natriumhydroxid und 0,5 g 5 %-ige Pd/Kohle versetzt und innerhalb von 3 Stunden unter einem Druck von 4 atm und bei einer Temperatur von 70 C hydriert. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in V/asser suspendiert und der Niederschlag des 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidins abgesaugt. Die Ausbeute ist 2,9 g (100 %), Schmp. 199 - 200° C, aus 80 ^-igem Äthanol.
Beispiel 4
Eine Mischung von 43 g (0,035 Mol) Guanidin-nitrat, 23,3 ml (0,07 Mol) 3 N Natriumäthylat-Lösung und 10,2 g (0,03 Mol) 3>4,5-Trimethoxybenzylmalonsäurediäthylester wird innerhalb von 6 Stunden bis zum Sieden erwärmt, danach auf 0 C abgekühlt und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert. Die ausgefällten Kristalle werden abgesaugt und mit V/asser nachgewaschen. Man erhält 8,6 g (93,5 %) 2-Amino-4,6-dihydroxy-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, Schmp. 295 - 300° C, aus Dimethylformamid.
Eine Mischung von 8,6 g (0,028 Mol) 2-Amino-4,6-dihydroxy-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, 21 ml Pyridin und 5,6 ml (0,059 Mol) Essigsäureanhydrid wird 7 Stunden bis zum Sieden erwärmt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand in Wasser suspendiert und die ausgefällten Kristalle abgesaugt und mit verdünnter Salzsäure-Lösung nachgev/aschen. lian
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erhält 9,4 g (96 %) 2-Acetylamino-4,6-dihydroxy-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, Schmp. 305 - 307 C, aus Dimethylformamid.
Eine Mischung von 9,4 g (0,0269 Mol) 2-Acetylamino-4,6-dihydroxy-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, 26,7 ml (0,306 Mol) Phosphortrichlorid, 4,7 ml (0,038 Mol) N,N-Dimethylanilin und 75 ml Benzol v/ird innerhalb von 3 Stunden bis zur Siedetemperatur erwärmt. Das unumgesetzte Phosphortrichlorid wird durch Zugabe von Eis zersetzt, di? Benzol-Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht noch zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit 5 %-iger Natriumhydroxid-Lösung und Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft. Es bleiben 7,74 g (83, ^ %) 2-AminoA,6-dichlor-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidir.,Schmp. 196 - 197° C, aus Äthanol.
Beispiel 5
Analog dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren werden 9,4 g (0,0269 Mol) 2-Acetylamino-4,6-öihydroxy-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin hergestellt, velches innerhalb von 3 Stunden mit 26,7 ml (0,306 Mol) Phosphortrichlorid, 4,7 ml (0,038 Mol) Ν-,Ν-Dimethylanilin und 75 ml Benzol bis zur Siedetemperatur erwärmt wird. Anschließend \vird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand unter Kühlung in Wasser suspendiert, die ausgefällten Kristalle abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Man erhält 9,4 g (91 °6) 2-Acetylamino-4,6-dichlor-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, Schmp. 185 - 188° C, aus Äthanol.
Beispiel 6
Analog dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren v:ird aus 2-Amino-4,6-dichlor-5-(3,4,5-trimethcxybenzyl)-pyrimidin
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^JUy /bo
das 2,4-Diamino-5-(3, 4, 5-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin in 92 ?d-iger Ausbeute gewonnen, Schmp. 225 - 226° C, aus 80 %-igem Äthanol.
Beispiel 7
Analog dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird aus 2-Acetylamino-4,6-dichlor-5-(3,4,5-trirnethoxybenzyl)-pyrirnidin in 84 %-lgev Ausbeute das 2, 4-Diamino-5- (3 > 4,5-trimethoxybenzyl )-6-Chlorpyrimidin gewonnen, Schmp. 225 - 226 C, aus 80 54-igem Äthanol.
Beispiel 8
Eine Mischung von 3,1 g (0,01 Mol) 2,4-Diamino-5-(3, 4,5-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin, 7,0.g (0,069 Mol) Essigsäureanhydrid und 22 ml Pyridin wird 2 Stunden bis zum Sieden erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in V/asser suspendiert. Der ausgefällte Niederschlag wird abgesaugt- und mit V/asser nachgewaschen. Man erhält 3,8 g (97,4 %) 2,4-Diacetylamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl )-6-hydroxypyrimidin, das nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 222° C hat.
Eine Mischung eines derart gewonnenen Produktes, von 0,9 ml (0,0072 Mol) N,N-Dimethylanilin, 25,8 g (0,124 Mol) Phosphorpentachlorid und 40 ml Toluol wire innerhalb von 2 Stunden bis zur Siedetemperatur erwärmt. Ilach Zugabe von Eis zum Reaktionsgemisch wird die Toluol-Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht noch zweimal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluol-Extrakte werden mit 5 So-iger wäßriger Natriumhydroxid-Lösung und Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleiben 2,92 g (92,5 >0 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin, Schmp. 225 - 226° C, aus 80 >o-igem Äthanol.
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Beispiel 9
Eine Mischung von 5,86 g (0,02 Mol) 2-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-cyanessigsäureäthylester, 1,8 g (0,03 Mol) Harnstoff und einer Natriumäthylat-Lösung, bereitet aus 1 g (0,044 gAtorn) Natrium und 20 ml abs. Äthanol, wird innerhalb von 6 Stunden bis zum Sieden erwärmt. Der Alkohol wird abgedampft, der Rückstand mit '','asser versetzt und die Lösung durch Zugabe von 10 A-iger Salzsäurelösung angesäuert. Die ausgefällten Kristalle werden abgesaugt, mit V/asser nachgewaschen und getrocknet. Man erhält 5,5 g (90 %) 2,6-Dihydroxy-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl )-pyrimidin, Schmp. 284 - 286 C (aus verdünntem Äthanol). Nach Bearbeitung mit Essigsäureanhydrid, analog dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, erhält man 5,95 g (95 0A) 2,4-Dihydroxy-6-acetylamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, Schmp. 220 - 222° C. aus Äthanol. Nach Bearbeitung der erhaltenen Verbindung mit Phosphoroxychlorid in Chloroform in Anwesenheit von N,N-Dimethylanilin analog dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren erhält man 4,5 g (85 0A) 2,4-Dichlor-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-aminopyrimidin, Schmp. 189 - 190° C, aus Äthanol.
Beispiel 10
Analog dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wird aus 2,4-Diacetylamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin durch Bearbeitung mit Phosphoroxychlorid in Tetrachlor-■ kohlenstoff das 2,4-Diacetylamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin gewonnen.
Beispiel 11
Analog dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wird aus 2,^-Dihydroxy-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-acetylaminopyrimidin durch Bearbeitung mit Phosphoroxychlorid in Dichloräthan das 2,4-Dichlor-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-acetylaminopyrimidin gewonnen.
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2 J Ü y'/ 6
Beispiel 12
Analog dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird aus 2,4-Dichlor-5-(3> 4,5-trimethoxybenzyl)-6-aminopyrimidin das 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-chlcrpyrimidin gewonnen.
Beispiel 13
Analog dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird aus 2,4-Dichlor-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-acetylaminopyrimidin das 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin gewonnen.
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Claims (6)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3>^,5-tri· methoxybenzyl)-pyrimidin, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I
OCH,
OH
worin X und Y die Bedeutung von OH und/oder NHCOR haben und R für einen niederen Alkylrest steht, durch Chlorierung mit Phosphorhalogenid in die Verbindungen der allgemeinen Formel II
01 cn)
worin Z und \1 die Bedeutung von Cl, NH2 und/oder NHCOR haben und R für einen niederen Alkylrest steht, übergeführt werden und die letzteren durch Aminierung in 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin umgewandelt werden, welches anschließend katalytisch dehalogniert wird.
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2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß die Chlorierung mit Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid in Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dichloräthan oder Tetrachlorkohlenstoff in Anwesenheit von N,N-Dimethylanilin als Katalysator durch Erwärmen des Reaktionsgemisches für eine Zeitdauer von 2 bis 4 Stunden bis zur Siedetemperatur durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet , daß nach beendeter Chlorierungsreaktion der Überschuß an Phosphorhalogenid durch Zugabe von Eis zersetzt wird, woh**1.: eich das Reaktionsgemisch auf 15 - 20° C erwärmt, die Schicht des organischen Lösungsmittels mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung nachgewaschen wird und nach Abdampfung des Lösungsmittels 2,4,6-Trichlor-5-(3»4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, 2-Amino-4,6-dichlor-5-(3i4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin, 2,4-Dichlor-5-(3»4,5-trimethoxybenzyl)-6-aminopyrimidin gewonnen werden.
4. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 2 , dadurch gekennzeichnet , daß nach beendeter Chlorierungsreaktion das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird, der Rückstand unter Kühlung auf 0 - 5° C mit Bis versetzt wird und aus der erhaltenen Suspension 2,4,6-Trichlor-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)rpyrimidin, 2-Acylamino-4,e-dichlor-5-(3 >4,5-
309847/1109
trimethoxybenzyl)-pyrimidin, 2,A-Dichlor-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-acylamino-pyrimidin, 2,4-Diacylamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin isoliert werden.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Produkte gemäß Ansprüchen 3 und 4 in konzentrierter wäßriger Ammoniak-Lösung im Autoklav bei einer Temperatur von 100 - 150° C während 6 bis 8 Stunden mit vierfachem molarem Überschuß von Ammoniak aminiert werden.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl- -6-chlorpyrimidin mit Wasserstoff und 5 % Pd/Kohle bei einer Temperatur von 20 bis 80° C im Autoklav unter einem Druck von 1 bis 5 atm in wäßrigem Methanol, Äthanol oder Propanbl, in Anwesenheit eines Bindemittels fUr die sich bildende Salzsäure wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium oder Ammoniumhydroxid, -carbonat, -bicarbonat oder -acetat dehalogeniert wird.
3ÖH47/110Ö
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