DE2301525A1 - Neue pyranoindol- und thiopyranoindolderivate - Google Patents

Description

PATIiNTANWALT,-:

DR. W. KINZEBACH — DIPL-ING. O. HELLEBRAND

8 Mund™ so -j2. Jan. 1973

Walpurgisstraße 6 Telefon: 0811 /4 70 50 34 Telegramme: Hekipat (München)

GASE: AHP-5764/5921

AYERST, HcKNNA & HARRISOIT LTD.

1025 Laurention Boulevard, Saint-Laurent, Province of Quebec, Kanada

Neue Pyranoindol- und Thiopyranoindolderivate.

Die Erfindung "betrifft neue Pyranoindol- und Thiopyranoindolderivate sowie deren Herstellungverfahren.

Genauer gesagt betrifft die Erfindung neue Pyranoindol- und Thiopyranoindolderivate, die" wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Zum Beispiel weisen diese Derivate bei Dosierungen, die keine unerwünschten Nebenwirkungen verursachen, brauchbare antidepressive Eigenschaften auf. Außerdem v/einen die erfindungsgemäßen Derivate Eigenschaften auf, die für die Behandlung und Verhütung von ülcera brauchbar sind. Neben diesen pharmakologisehen Eigenschaften sind die ex'findungsgemäßen Substanzen nur wenig toxisch, weswegen die erfindungsgemäßen Pyranoindol ο imd iDhiopyranoindole therapeutisch brauchbar sind.

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Stand der Technik

Es gibt nur eine ziemlich begrenzte Zahl von Mitteilungen über Pyrano[3,4-b]indolderivate. In den wenigen existierenden Mitteilungen werden Pyranoindole mehr wie chemische Kuriositäten behandelt. Diese Mitteilungen behandeln zum größten Teil die Herstellung von Pyranoindolen, bei denen der Pyranteil als Lacton vorliegt. Man vergleiche z.B. H. Plieninger, Chem.Ber., S3, 271 (1950) und S. Sakurai und T.Ito, Nippon Kagaku Zasshi, 78, 1665 (1957); [Chem. Abstr., 54, I488f (1960)].

Die bekannten Thiopyranoindole, z.B. 5-(3-Aminopropyl)-1,3,4,5~tetrahydrothiopyrano[4,3-b]indol, M.E.Freed et al., J. Med. Chem., 7, 628 (1964) unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine andere Ringstruktur und durch das Fehlen von Substituenten am Thlopyranring.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Pyranoindol- und Thiopyranoindolderivate der vorliegenden Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Amino-(niedrig)-alkylrest haben, der an einen Pyrano[3,4-b]indol- oder Thiopyrano[3,4-b]indolkern gebunden ist. Die bevorziagten Derivate der vorliegenden Erfindung sind die der Formel I:

... 2 309829/1189

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■i

worin R Niedrigalkyl oder Niedrigcycloalkyl bedeutet;

2 3 4 5

R , R , R und R, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten;

R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoyloxy, Nitro oder Halogen bedeutet; R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Propargyl, Phenyl-(niedrig)-alkyl oder einen Amino-(niedrig)-alkylrest der Formel:

-AIk-NR⁸R⁹

bedeutet, worin Alk eine, Alkylengruppe darstellt, die unter den folgenden Alkylenresten ausgewählt wird: CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³, CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³CR¹V⁵ und CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³CR¹V⁵CR¹⁶R¹⁷, worin R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R , R und R ' Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten und

S Q
R und R , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder

8 9 Niedrigalkyl bedeuten oder worin R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest bilden, der unter den folgenden Resten ausgewählt wird: 1-Pyrrolidinyl, Piperidino,'Morpholino, Piperazino, 4-(Niedrigalkyl)-1-piperazinyl und 4-[Hydroxy-(niedrig)-alkyl]-1-piperazinyl;

X für Oxy oder Thio steht; und

Y für Niedrigalkyl, Phenyl-(niedrig)-alkyl oder einen Amino-(niedrig)-alkylrest der Formel:

-AIk-NR⁸R⁹

steht, worin Alk einen Alkylenrest bedeutet, der unter den folgenden Resten ausgewählt wird: CR¹⁰R¹¹, CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³, CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³CR¹V⁵ und CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³CR¹V⁵CR¹⁶R¹⁷, worin R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ Wasserstoff

8 9

oder Niedrigalkyl bedeuten und R und R die oben genannten Bedeutungen haben; vorausgesetzt, daß wenigstens einer der

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Reste R⁷ oder Y die Bedeutung -AIk-NR⁸R⁹ hat.

8 " Q Bei den obigen Definitionen ist es klar, daß Alk, R und R^ in jedem Falle die sämtlichen oben aufgeführten Bedeutungen haben

sollen, so daß Alk, R⁸ und R⁹ der an die 9-Stellung ge-

8 Q
knüpften AIk-NR R -Gruppe nicht die gleichen sein müssen wie

Alk, R⁸ und R⁹ der an die 1-Stellung gebundenen AIk-NR⁸R⁹-Gruppe.

Nähere Beschreibung der Erfindung

Der hier verwendete Begriff "Niedrigalkyl" umfaßt geradkettige und verzweigte Alkylreste, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und umfaßt Methyl, Äthyl, Propyl,. Isopropyl, Butyl, Isobutyl, 2-Methylpentyl und dergleichen.

Der hier verwendete Begriff "Niedrigalkenyl" umfaßt geradkettige und verzweigte Alkenylreste, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und er schließt Vinyl-, Allyl-, 1-Propenyl-, Methallyl-, 2-Äthyl-3-butenyl-Reste und dergleichen ein.

Der hier verwendete Begriff "Phenyl-(niedrig)-alkyl" umfaßt . Phenylalkylreste, in denen der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoff-. atome enthält und schließt Benzyl-, Phenäthyl-, cc-Methylphenäthyl-Reste und dergleichen ein.

Der hier verwendete Begriff "Niedrigcycloalkyl" umfaßt gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und schließt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und dergleichen ein.

Der hier verwendete Begriff "Niedrigalkoxy" umfaßt geradkettige und verzweigte Alkoxyreste, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und schließt Me'thoxy, Äthoxy, Isopropoxy und dergleichen ein.

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Der hier verwendete Begriff "Niedrigalkanoyloxy" umfaßt geradkettige und verzweigte Alkanoyloxyreste, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und schließt Acetoxy, Propionyloxy, Hexanoyloxy und ähnliche ein.

Der hier verwendete Begriff "Halo" betrifft die Halogene und schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod ein.

Die Verbindungen der Formel I sind zur Bildung von Säureadditionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren befähigt. Derartige Säureadditionssalze gehören ebenfalls zur vorliegenden Erfindung.

Die Säureadditionssalze v/erden durch Umsetzung der Basenform einer Verbindung der Formel I mit 1 bis 4 Äquivalenten, je nach der Zahl der basischen Stickstoffe in der Verbindung, oder vorzugsweise mit einem Überschuß der passenden Säure in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Äther oder einer Äthanol/Äther-Mischung hergestellt. Verabreicht man diese Salze an Säugetiere, so besitzen sie die gleiche pharmakologische Wirksamkeit wie die entsprechenden Basen. Für viele Zwecke zieht man es vor, lieber die Salze als die Basen zu verabreichen. Zu den für diese Zwecke geeigneten Säureadditionssalzen gehören Salze, wie das Sulfat, Phosphat, Lactat, Tartrat, Maleat, Citrat, Hydrobromid und Hydrochlorid. Sowohl die Basen als auch die Salze haben den klaren Vorteil, eine relativ niedrige Toxizität zu besitzen.

In den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen auch die Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I, die sich aus darin enthaltenen asymmetrisehen Zentren ergeben. Diese isomeren Formen werden nach verschiedenen Methoden hergestellt und durch Kristallisation oder Chromatographie glatt gereinigt.

Einzelne optische Isomeren, die durch fraktionierte Kristalli-

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sation der daraus hergestellten diastereoisomeren Salze, z.B. mit d- oder 1-Weinsäure oder D-(+)-a-Bromkampfersulfonsäure, abgetrennt werden könnten, gehören ebenfalls zur Erfindung.

Antidepressive Wirksamkeit

Die nützliche antidepressive Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, zeigen standardisierte pharmakologische Tests, wie z.B. die von P.Hafliger und V.Burckhart in "Psychopharraacological Agents", M.Gordon, Ed., Academic Press, New York und London, 1964, Seiten 75-83, beschriebenen Tests.

Wie die letztere Literaturstelle zeigt, können die antidepressiven Eigenschaften einer Verbindung insbesondere ~>it Hilfe ihrer Fähigkeit, den depressiven Wirkungen von Reserpin entgegenzuwirken, demonstriert v/erden. Ausserdem ist klar dokumentiert, daß Reserpin bei Lebewesen eine Modelldepression erzeugt, die zum Auffinden antidepressiver Eigenschaften verwendet werden kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen antagonisieren die Reserpinwirkung bei Mausen bei Dosen im Bereich von etwa 1-100 mg/kg.. Einige der bevorzugten Verbindungen, z.B.:

- [ - ( 2-Dime thylamino) -äthyl ]-1 -methyl-1,3,4,9- tet rahydropyr ano-[3,4-b]indol-oxalat (Beispiel 309),

1 -Methyl- [3-(methylamino )propyl ]-1,3,4,9-tetrahydropyrane [3,4-b ]-indol-oxalat (Beispiel 310),

1- [3- (Dirne thylamino )-propyl ]-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indol-oxalat (Beispiel 312),

1 - [2- (Dimethyl amino) -äthyl ]-1 -propyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3_s4-b]indol-maleat (Beispiel 330),

1 -■ [2- (Dime thylamino äthyl ]-1 -methyl-9-propyl-i ,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-maleat (Beispiel 683) und

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1-[2-(Dimethylamino)äthyl]-9-äthyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[3>4-b]indol-hydrochlorid (Beispiel 911)

antagonisieren die Reserpinwirkung bei Mäusen bei Dosen im Bereich von etwa 1 bis 15 mg/kg.

Werden die erfindungsgeiaäßen Verbindungen als antidepressive Mittel bei warmblütigen Säugetieren angewendet, z.B. bei Ratten und Mäusen, so können sie allein oder in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägern verwendet werden, deren Anteil durch die Löslichkeit und die chemische Natur der Verbindung, den gewählten Verabreichungsweg und die biologische Standardpraxis festgelegt wird. Sie können beispielsweise oral in einer festen Form, die Verdünnungsmittel, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Tonarten etc. enthält, verabreicht werden. Sie können auch oral in Form von Lösungen verabreicht werden oder sie können parenteral injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung können sie in Form einer sterilen Lösung, die andere gelöste Bestandteile enthält, z.B. genügend Salz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen, verwendet werden.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel ändert sich mit der Form der Verabreichung und der gewählten speziellen Verbindung. Sie schwankt ausserdem in Abhängigkeit von dem zu behandelnden speziellen Patienten. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleinen Dosen begonnen, die wesentlich kleiner als die optimalen Dosen der Verbindung sind. Danach wird die Dosis in kleinen Stufen erhöht, bis der optimale Effekt unter den gegebenen Umständen erreicht ist. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen am liebsten in einer Menge verabreicht, die allgemein gute Ergebnisse liefert und dabei keine nachteiligen oder schädlichen Nebenwirkungen verursacht, vorzugsweise in einer Menge im Bereich von etwa 0,1 mg bis etwa 50 mg/kg pro Tag, obgleich - wie bereits gesagt - Variationen vorgenommen werden. Eine Dosierung

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im Bereich von etwa 0,5 rag bis etwa 25 mg/kg pro Tag wird jedoch am liebsten zur Erzielung guter Ergebnisse angewendet.

Wirksamkeit gegen Ulcera

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen eine weitere nützliche pharmakologische Eigenschaft; sie eignen sich nämlich als Mittel gegen Ulcera. Insbesondere weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen in pharmakologisehen Standardtests, z.B. dem von D.A. Brodie und,L.5. Valitski, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 113, 998 (1963) beschriebenen Test, der sich auf die Verhütung von stress-induzierten Ulceras bezieht, Wirksamkeit gegen Ulcera auf.

Werde'n die Verbindungen der Formel I als Mittel gegen Ulcera verwendet, so können sie in der gleichen Weise formuliert und verabreicht werden, wie es oben für ihre Verwendung als antidepressive Mittel beschrieben wurde.

Verfahren

Zur Herstellung der Pyranoindol- und Thiopyranoindolderivate der vorliegenden Erfindung verwendet man vorzugsweise als Ausgangsmaterialien die Verbindungen der allgemeinen Formel II:

	H	3	r5 I	r3
		2	^^-——C--	C-
5				R^
6

R'

II

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η -τ /, (ζ /Γ <"7

in der R , R , R , R , R und R die bereits oben genannten Bedeutungen haben und X für Hydroxy, Mercapto, -S~SO,-Na oder -S-SO₃K steht.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II, bei denen X Hydroxy bedeutet, sind entweder bekannt, z.B. Tryptophol, beschrieben von H.R. Snyder und F.J. Pilgrim, J. Am. Chem. Soc. 70, 3770 (1948), oder man erhält sie nach dem folgenden Verfahren:

0
-NHH₂ + HCCH₂C (R⁴) (R⁵) C(R²) (R³) OH —>Il(X¹ --= OH)

III IV

Gemäß diesen Verfahren werden Phenylhydrazine der Formel III und der Hydraxyaldehyd der Formel IV unter den Bedingungen der Fischer'sehen Indolsynthese miteinander umgesetzt, vergl. z.B. P.L. Julian, E.N. Myer und H.C. Printy, "Heterocyclic Compounds", R.C.Elderfield, Ed., Vol.3, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1952, Seiten 8-11, um das gewünschte Ausgangsmaterial (II, X = OH) herzustellen.

Die Phenylhydrazine der Formel III sind entweder bekannt oder sie werden nach bekannten Methoden hergestellt. Eine bequeme Methode ist die der Diazotierung des passend substituierten Anilines, wobei man das entsprechende Diazoderivat erhält. Die letztere Verbindung wird dann mit Zinn-II-chlorid oder Natriumsulfit reduziert und ergibt das entsprechende Phenylhydrazin, vergl. L.F.Fieser und M.Fieser, "Advanced Organic Chemistry", Reinhold Publishing Corporation, New York, 1961, Seite 734.

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Die Hydroxyaldehyde der Formel IV sind entweder bekannt, vergl, z.B. "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", S.Coffey, Ed., Bd. I d, 2.Aufl., Elsevier Publishing Co., Amsterdam, 1965, Seiten 44-49, oder sie werden nach bekannten Methoden hergestellt. Eine bequeme Methode ist die Reduktion eines passenden Lactons der Formel

O=C-CH₂C(R⁴)(R^C(R²)(R³)-0

mit Bis-(3-methyl-2~butyl)-boran, H.G.Brown und D.B.Bigley, J. Am. Chem. Soc., 83_, 486 (1961), Diisobutylaluminiumhydrid, L.I. Zakharkkin und I.M.Khorlina, Tetrahedron Letters, 619 (1962) oder Natriumaluminiumhydrid, L.I. Zakharkkin et al., Tetrahedron Letters, 2087 (1963). Die geeigneten Lactor^, die bei dieser Kondensation verwendet v/erden, -sind entweder im Handel erhältlich, z.B. cf-Valerolacton, a-Methylbutyrolacton, oder sie sind beschrieben, eine Vielzahl von Herstellungsmethoden ist in Handbüchern der organischen Chemie beschrieben; vergl. das Handbuch "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, E.Müller, Band Vl/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963, Seiten 561-852 oder L.F.Fieser und M.Fieser, "Advanced Organic Chemistry", das oben bereits zitiert wurde.

Alternativ v/erden die Ausgangsmaterialien der Formel II, in denen R , R-⁵, R und R^ Viasserstoff bedeuten und X für Hydroxy steht, durch Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion (N.G. Gaylord, "Reduction with Complex Metal Hydrides", Interscience Publishers, Inc., New York, 1956, Seiten 322-370) von Verbindungen der Formel V, beschrieben in der US-Patentschrift Nr. 3 161 654, hergestellt:

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CHCOOR¹⁸

(V)

V7orin R Niedrigalkyl bedeutet und Br und R die bereits am Anfang genannte Bedeutung haben.

Ausserdem gibt es für die spezielle Synthese bestimmter Ausgangsmaterialien der Formel II bequeme Verfahren. Zum Beispiel erhält man Ausgangsmaterialien der Formel II, bei denen R , R⁵, R , R-⁵ und R⁷ Viasserstoff darstellt und X für Hydroxy steht, durch Reduktion des passenden 3-Indolglyoxylsäureäthylesters mit Lithiumaluminiumhydrid, vergl. britisches Patent Nr. 778 823 und T. Nogrady und T.W. Doyle, Can. J. Chem., 42, 485 (1964). Ausgangsmaterialien der Formel II, bei denen R und R Viasserstoff darstellen, R⁵, R⁵ und üJ Wasserstoff

"1

oder Niedrigalkyl bedeuten und X Hydroxy bedeutet, erhält man durch Umsetzung von Indol oder einem passend substituierten Indol mit Äthylenoxyd oder Niedrigalkyl-substituiertem Äthylenoxyd nach dem Verfahren von M. Julia et al., Bull Soc. Chim. Fr., 2291 (1966).

Die Ausgangsmaterialien der Formel II, bei den X Mercapto, -S-SO₅Na oder -S-SOK bedeutet und R², R³, R^, R⁵, R⁶ und R⁷ die eingangs genannten Bedeutungen haben, erhält man nach dem folgenden Verfahren: Die entsprechende Verbindung der oben beschriebenen Formel II (X = OH) behandelt man mit Phosphortribromid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Äther oder Tetrachlorkohlenstoff, wobei man das entsprechende 3-(2-Bromäthyl)-indolderivat erhält. Letztere Verbindung wird dann in das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel II (X = SH) mit

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Hilfe eines Verfahrens umgewandelt, das dem von N.N. Suvorov und V.N. Buyanov, Khim.-Farm.- Zh., 1_, (1967) [Chem.Abstr. 67., 73474a (1967)] entspricht, um 3-(2-Bromäthyl)-indol in Indol-3-äthanthiol (II; R², R³, R^, R⁵ und R⁶ = H und X¹ = SH) umzuwandeln. Demgemäß wird das entsprechende 3-(2-Bromäthyl)-indolderivat mit Natrium- oder Kaliumthiosulfat behandelt und ergibt das entsprechende Natrium- oder Kaiium-ß-(3-indolyl)-äthylthiosulfatderivat, das ist das entsprechende Ausgangsmaterial der Formel II (X = -S-SO₃Na oder -S-SO₇K). Behandlung des letztgenannten Produktes mit starkem Alkali, z.B. mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd ergibt das entsprechende Bis-[cu-(3-indolyl)-äthyl]-disulfidderivat. Reduktion der letztgenannten Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt die gewünschten Verbindungen der Formel II (X = SH).

Alternativ behandelt man das vorstehend genannte Thiosulfatder ivat mit Säure, z.B. mit verdünnten wäßrigen Chlorwasserstoff säure-, Schwefelsäure- oder Phosphorsäurelösungen, und erhält direkt die letztere Verbindung der Formel II.

Man beachte, daß die vorstehend genannten Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel II, bei denen X Mercapto, .-S-SO-JNTa oder -S-SO^K bedeuten und R Hydroxy oder Niedrigalkanoyloxy darstellt, nicht unbedingt ganz praktisch _t sein müssen. Aus diesem Grunde sind die bevorzugten Ausgangsmaterialien der Formel II für die endgültige Herstellung der Verbindungen der Formel I, bei denen R Hydroxy oder Niedrigalkanoyloxy bedeutet und X für Thio steht, die entsprechenden Verbindungen der Formel II, bei denen R Benzyloxy ist, d.h. eine Hydroxylgruppe mit einer schützenden Benzylgruppe oder einer anderen geeigneten Schutzgruppe, vergl. J.F. McOmie, "Advances in Organic Chemistry", Band 3, R.A. Raphael, et al., Ed., Interscience Publishers, New.York, 1963, Seiten 191-294. Werden die letzteren Verbindungen als Ausgangsmaterialien auf diese Weise benutzt, so unterwirft man sie zuerst den unten beschriebenen Verfahren (II + VI > VII). Anschließend wird

- 12 - ·

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die Benzyloxygruppe durch Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators, z.B. 10 So Palladium auf Kohle, entfernt, unmittelbar bevor man die gewünschte entsprechende Verbindung der Formel I, bei der R Hydroxy ist, gewinnt. Letztere Verbindung wird, falls gewünscht, in die entsprechende Verbindung der Formel I, bei der R Niedrigalkanoyloxy bedeutet, auf übliche Weise umgewandelt, beispielsweise durch Behandlung mit dem passenden Niedrigalkancarbonsäureanhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit von Pyridin. Man beachte auch, daß eine entsprechende Verwendung der Ausgangsmaterialien der Formel II, bei denen X Hydroxy bedeutet und R Benzyloxy darstellt, zur Gewinnung der entsprechenden Verbindungen der Formel I, bei denen R Hydroxy oder Niedrigalkanoyloxy darstellt, ebenfalls bevorzugt^ ist.

Die oben beschriebenen Ausgangsmaterialien der Formel II, bei

2 4 5 6 7 1

denen R , R , R , R , R' und X die eingangs genannte Bedeutung haben, werden nun einer wichtigen Umsetzung unterworfen, bei der die Ausgangsmaterialien mit einer Verbindung der Formel:

Λ Il

R-C-Z (VI)

-1

'behandelt werden, wobei R die eingangs genannte Bedeutung besitzt und Z eine der nachfolgenden Bedeutungen hat:

(a) COOR¹⁹ und Alk¹ - COOR¹⁹, worin R¹⁹ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet und Alk eine der folgenden Alkylengruppen darstellt: CR¹⁰R¹¹, CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³ und

CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³CR¹V⁵, worin R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ und

15
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten,

(b) COIIR⁰R⁹ und Alk¹-CONR⁸R⁹, worin Alk¹, R⁸ und R⁹ die oben genannten Bedeutungen haben,

- 13 309829/1189

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(c) CH₂OCOR^ und Alk'-CH₂OCOR^, worin R²⁰ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet und Alk die oben genannte Bedeutung hat, .

,20

2 2

Alk -L, worin Alk für eine der folgenden Alkylengruppen

10 11 1 ? steht: CR^IUR'¹CHR ,

CR¹V¹CR¹²R¹³CHR¹⁴ und

CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³CR¹V⁵CHR¹⁶, worin R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹ R und R die oben genannten Bedeutungen haben und L

Halogen bedeutet,

O OA O

(e) Alk NR COR , worin Alk und R die eingangs genannten

21 (erstgenannten) Bedeutungen haben und R Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

(f) Alk - NOp, worin Alk die eingangs genannten (erstgenannten) Bedeutungen besitzt,

(g) Niedrigalkyl und Phenyl-(niedrig)-alkyl und (h)

Alk - NR R , worin Alk, R und R^ die eingangs genannten (erstgenannten) Bedeutungen haben, in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wobei man die Verbindungen der Formel VII erhält, in der R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R , R⁷, X und Z die oben genannten Bedeutungen haben:

It

C-Z

VI

- 14 -

VII

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Danach -wird die entsprechende Verbindung der Formel VII gemäß den unten beschriebenen Verfahren in das gewünschte Pyranoindol der Formel I umgewandelt, oder sie stellt schon die gewünschte Verbindung der Formel I dar, in dem Falle, wo Z für

8 Q
AIk-NR R steht, wie oben beschrieben.

Zur Durchführung der Kondensation (II + VI —> VII) verwendet man im allgemeinen ein Lösungsmittel als Reaktionsmedium. Man kann ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol oder Toluol, Äther und cyclische Äther, z.B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen. Benzol und Tetrahydrofuran sind für diesen Zweck besonders geeignet und praktisch. Eine Vielzahl geeigneter saurer Katalysatoren kann für diese Kondensation verwendet werden, z.B. Katalysatoren des für die Friedel-Crafts-Reaktion verwendeten Typs, nämlich p-Toluolsulfonsäure, Aluminiumchlorid, Phosphorpentoxyd, Bortrifluorid, Zinkchlorid, Chlorwasserstoff säure, Perchlorsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure und dergleichen. p-Toluolsulfonsäure, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid und Phosphorpentoxyd gehören zu den bevorzugten sauren Katalysatoren. Die von dem sauren Katalysator verwende-'te Menge ist nicht besonders kritisch und kann 0,01 Mol Äquivalente bis 100 Mol Äquivalente ausmachen; eine Menge von 0,1 bis 10 Mol Äquivalente wird 5^ed°^Gh in* allgemeinen bevorzugt; man beachte jedoch, daß die Menge des sauren Katalysators größer sein sollte als die der basischen Stickstoff-

7
atome, die in R des Ausgi

der Verbindung der Formel

7
atome, die in R des Ausgangsmaterials der Verbindung II oder

1 "
R-C-Z

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8 9

vorliegen können, wenn Z für AIk-NR R^ steht. Die Reaktionszeit kann 10 Minuten Ms 60 Stunden, vorzugsweise 1/2 bis 24 Stunden, betragen. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 20⁰C bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung liegen. Der bevorzugte Temperaturbereich ist 20⁰C bis 120⁰C.

Eine ausführlichere Beschreibung der Herstellung der obigen Zwischenverbindungen der Formel VII und eine Beschreibung ihrer anschließenden Umwandlung in Pyranoindol- und Thiopyranoindolderivate der Formel I folgt noch. Der Zweckdienlichkeit halber sind diese Beschreibungen in Abschnitte eingeteilt, die der für Z gewählten Gruppe für das Zwischenprodukt entsprechen.

(a) Herstellung und Umwandlung von Zwischenprodukten der Formel VII (Z = COOR¹⁹ und Alk¹-COOR¹⁹):

Zwischenprodukte der Formel VII (Z = COOR ⁹ und Alk -COOR ⁹,

1Q 1

wobei R ^ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet und Alk die eingangs genannte (erstgenannte) Bedeutung besitzt, R' Wasserstoff bedeutet und R¹, R², R-⁵, R , R⁵, R und X die erstgenannten Bedeutungen haben) erhält man glatt durch die Kondensation (II + VI ——> VII), wobei man Ketosäuren oder Ketoester der.Formel _

1 "
R¹ - C - Z

1 19

worin R die erstgenannte Bedeutung besitzt und Z für COOR

1 19
oder Alk - COOR steht, zusammen mit dem Ausgangsmaterial

der Formel II (R^ = H) verwendet.

Im allgemeinen erhält man vergleichbare Produktausbeuten in diesen Verfahren, wenn man entweder die Ketosäure oder den entsprechenden Ketoester verwendet. Falls es jedoch erwünscht

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ist, eine saure Verbindung der Formel VII (R⁷ = H) herzustellen, bei der Z für Alk - COOR ⁹ steht, worin Alk die Gruppe CR¹⁰R-¹¹ bedeutet und R¹⁹ Wasserstoff darstellt (d.i. eine Zwischenproduktsäure der Formel VII), zieht man es vor, lieber zuerst den entsprechenden ß-Ketoester der Formel VI zu kondensieren als die entsprechendejSKetosäure und dann das resultierende Esterprodukt zu hydrolysieren, um die gewünschte saure Verbindung herzustellen.

In der Praxis der vorliegenden Erfindung ist es ausserdem im allgemeinen oft zweckdienlicher, die sauren Verbindungen der Formel VII (R = H) dadurch herzustellen, daß man die Ketoester anstelle der Ketosäuren in diesem Verfahren verwendet und dann das resultierende Esterprodukt zur gewünschten Säure hydrolysiert, wobei der Grund einfach der ist, daß die Ketoester im allgemeinen leichter zugänglich sind, entweder im Handel oder durch Synthese.

Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel VII (R' = H), bei denen Z für COOR¹⁹ oder AIk-COOR¹⁹ steht, worin Alk¹ die zuerst genannte Bedeutung besitzt und R ^ Niedrigalkyl bedeutet, das sind Esterzwischenprodukte der Formel VII (R' =H), zu ihren entsprechenden Säuren der Formel VII (R⁷ = H) läßt .sich leicht durch Behandlung mit einer geeigneten Alkaliver-Mndung erreichen, z.B. mit Kaliumhydroxyd oder Natriumcarbonat, in wäßrigem Methanol oder wäßrigem Äthanol oder durch Behandlung mit Lithiumiodid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. in Kollidin, vergl. L.F. Fieser und M.Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, Seiten 615-617.

Die α-, β-, γ- und cf-Ketosäuren und -Ketoester der Formel Vl sind entweder bekannt, z.B. Brenztraubensaureathylester, Lävulinsäure, Äthyl-α,a-dimethylacetoacetat und ß,ß-Dimethyllävulinsäure, oder sie werden nach bekannten Methoden hergestellt,

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die in Handbüchern der allgemeinen organischen Chemie beschrieben sind. Ein zusammenfassender Überblick über die Eigenschaften und die Herstellung derartiger α-, ß-, γ- und d~-Ketosäuren und -Ketoester ist in dem oben zitierten Handbuch "Rodd's Chemistry of the Carbon Compounds", Band Id, Seiten 226-274, zu finden.

Danach werden diese Zwischenprodukt-Säuren und -Ester der

7
Formel VII (R = H) in Verbindungen der Formel I umgewandelt, wobei R , R , Ir, R , R-³, R , R' und X die erstgenannten Bedeutungen haben und Y für -AIk-NR⁸R⁹ steht, worin Alk für CH-

1 1

oder Alk -CH₉ steht, worin Alk die eingangs genannte (erst-

OQ

genannte) Bedeutung besitzt und R und R die eingangs genannten Bedeutungen haben. Diese Umwandlung wird durch Araidierung, Reduktion und gewünschtenfalls durch N-Alkylierung des Indo!-Stickstoffs erreicht. Die Reihenfolge dieser Schritte ist nicht entscheidend. Es wurde jedoch gefunden, daß die folgende Schrittfolge sowohl zweckdienlich als auch praktisch ist.

Erstens, wenn die Herstellung der Derivate der letzteren

«7

Gruppe von Verbindungen der Formel I, bei denen R'=H, erwünscht is^d. h. die N-Alkylierung des Indol-Stickstoffs ist nicht erwünscht, kann entweder das obige Säure Zwischenprodukt oder EsterZwischenprodukt verwendet werden. Falls das SäureZwischenprodukt der

7 '

Formel VII (R = H) verwendet wird, unterwirft man die Säure der Amidierung durch Behandlung mit einem Niedrigalkylchlorformiat, vorzugsweise Chlorameisensäureäthylester in Anwesenheit, von Triäthylamin, wobei, man das entsprechende gemischte Anhydrid erhält, das durch Behandlung mit dem passenden Amin

, OQ OQ

der Formel HNR R , worin R und R die eingangs genannten Bedeutungen haben, z.B. Ammoniak, Methylamin oder Dimethylamin, umgewandelt wird und das entsprechende Amid der Formel VII ergibt, worin Z für CONR⁸R⁹ oder Al^-CONR⁸R⁹ steht, worin Alk¹,

- 18 3 0 9 8 2 9/1189

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8 9

R und R die erstgenannten Bedeutungen besitzen.

Alternativ erhält man auch die letzteren Amide durch Behandlung der Esterzwischenprodukte der Formel VII (R' = H) mit dem passenden Amin nach bekannten Amidierungsmethoden, vergl. z.B. A.L.P. Beckwith in "The Chemistry of Amides", J. Zalicky, Ed., Interscience Publishers, New York, 1970, Seiten 96-105.

Zweitens, die so erhaltenen Amide v/erden mit einem geeigneten komplexen Metallhydrid reduziert, wobei man die gewünschten Pyranoindole und Thiopyranoindole erhält. Beispiele für geeignete komplexe Metallhydride sind Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid-aluminiumchlorid, Aluminiumhydridaluminiunichlorid, Diboran und Natriumborhydrid-aluminiumchlorid. Vorzugsweise verwendet man Lithiumaluminiumhydrid.

Wünscht man andererseits die Herstellung von Verbindungen der

*1 P ~2\ Ll f~\ £\

Formel I der obigen Gruppe, bei denen R , R , R , R , R , R

und X die eingangs genannten Bedeutungen haben, R Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl, Propargyl, Phenyl-(niedrig)-alkyl

oder Amino-(niedrig)-alkyl bedeutet und Y für -AIk-N R⁸R⁹

1 1

steht, worin Alk für CH₉ oder Alk CH₉ steht, worin Alk die

8 9 eingangs genannten Bedeutungen hat und R und R·^ ebenfalls die eingangs genannten Bedeutungen haben, so unterwirft man das Säure- oder EsterZwischenprodukt der Formel VII (R' = H) zuerst der N-Alkylierung, indem man mit einem molaren Überschuß des passenden organischen Halogenides, nämlich einem Niedrigalkylhalogenid, Niedrigalkenylhalogenid, Propargylhalogenid, Phenyl-(niedrig)-alkylhalogenid bzw. einem Amino-(niedrig)-alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Protonenakzeptors behandelt. Zu geeigneten inerten Lösungsmitteln gehören Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol und Dimethylformamid. Zu geeigneten Protonenakzeptoren gehören Natriumhydrid', Alkalimetallcarbonat und Triäthylamin. Bevorzugte Bedingungen für diese N-Alkylierung umfassen die

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Verwendung von Natriumhydrid als Protonenakzeptor und Tetrahydrofuran als inertes Lösungsmittel. Obgleich die günstigste Temperatur und Reaktionszeit in Abhängigkeit von den verwendeten Reaktionsteilnehmern schwankt, wird die Umsetzung im allgemeinen beim Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt und sie dauert 30 Minuten bis 48 Stunden.

Die hior verwendeten Niedrigalkylhalogenxde, Niedrigalkenylhalogenide, Propargylhalogenid, Phenyl-(niedrig)-alkylhalogenide und Aminoalkyl-(niedrig)-halogenide sind entweder bekannt, z.B. Äthylbromid, Allylbromid und Dimethylamineäthylchlorid oder sie werden nach bekannten Methoden hergestellt, gewöhnlich durch Behandlung der entsprechenden Alkohole mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, vergl. D.J. Collins und J.J. Hobbe, Aust. J. Chem., 20, 1413 (1967) und R.B. Moffett, J. JDrg. Chem., 14, 862 (1949).

Auf diese Weise erhält man die entsprechenden N-alkylierten Derivate der obigen Säure- und Esterderivate der Formel VII. Danach werden diese Derivate unter den in diesem Abschnitt, oben, beschriebenen Bedingungen amidiert und reduziert und er-

7 geben die gewünschten Verbindungen der Formel I, bei denen R Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Propargyl, Phenyl-(niedrig)-.alkyl oder Amino-(niedrig)-alkyl bedeutet.

Obgleich die obige Reihenfolge der Schritte für die Umwandlung der Säure- und Esterzwischenprodukte der Formel VII (R' = H) in die obigen gewünschten Pyranoindole zweckdienlich und wirksam ist, wird auch eine Änderung der Reihenfolge der Schritte, wodurch die Amide der Formel VII (R' = H) mit dem passenden organischen Halogenid unter den oben beschriebenen N-Alkylierungsbedingungen behandelt werden und der eine Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, wie oben beschrieben, folgt, zu den obigen gewünschten Verbindungen der Formel I, bei denen R Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Propargyl, Phenyl-(niedrig)-alkyl

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oder Amino-(niedrig)-alkyl bedeutet. Behandlung, wie oben beschrieben, des resultierenden entsprechenden Amidderivates, bei dem der Indolstickstoff alkyliert wird, ergibt ebenfalls

die oben gewünschten Verbindungen der Formel I, bei denen R' Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Propargyl, Phenyl-(niedrig)-alkyl oder Amino-(niedrig)-alkyl bedeutet.

Ausserdem wird eine andere Änderung in der Reihenfolge der Schritte zur Herstellung der letzteren Verbindungen der Formel I durch N-Alkylierung, wie oben beschrieben, der entsprechenden Verbindungen der Formel I, bei denen R Wasserstoff bedeutet, bewirkt. In diesem Falle, wenn das verwendete Ausgangsmaterial ein Pyranoindol oder Thiopyranoindol der Formel I ist, wobei Y für -AIk-NR⁸R⁹ steht, worin Alk für CH₉

1 1

oder Alk CH₉ steht und Alk die eingangs genannte Bedeutung

8 Q

besitzt, R Wasserstoff und R^ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, d.h. eine primäre oder sekundäre Aminfunktion neben dem Indol-Stickstoff im Molekül vorliegt, ist es ratsam, nur 1 Mol Äquivalent des entsprechenden organischen Halogenides zu verwenden, um eine Alkylierung des primären oder sekundären Amines zu vermeiden, falls dies erwünscht ist.

Ein anderer Gesichtspunkt im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten der Formel VII betrifft ihre Um-

12 3

Wandlung in Verbindungen der Formel I, bei denen R , R , R ,

JL pr /~ cj

R , R , R , R und X die eingangs genannten (erstgenannten)

Bedeutungen haben und Y für -AIk-NR⁸R^ steht, wobei Alk für

1 1

CH₉ oder Alk CH₉ steht und Alk die erstgenannte Bedeutung

8 Q

besitzt, R Wasserstoff und R^ Niedrigalkyl bedeuten, d.h. es handelt sich um sekundäre Amine. Wird die Herstellung der letzteren Verbindungen gewünscht, so ist eine Modifizierung, die den Schutz des sekundären Amines mit einer Benzylgruppe oder einer anderen geeigneten Schutzgruppe betrifft, vergl. die oben zitierte LitoratursteD-le von J.F. McOmie, besonders

- 21 309829/1189

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angebracht. Beispielsweise wird das oben erwähnte Säure- oder Esterzwischenprodukt der Formel VII mit einem Amin der Formel

Q Q Π Q

HNR R , worin R Benzyl und Br Niedrigalkyl bedeuten* entsprechend dein oben beschriebenen Amidierungsschritt umgesetzt. Das resultierende Amid wird am Indolstickstoff N-alkyliert, falls gewünscht, und dann mit einem komplexen Metallhydrid nach den obigen Verfahren reduziert. Danach wird die Benzylgruppe durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators, vorziigsv/eise 10 % Palladium auf Kohle, entfernt und ergibt die gewünseilten sekundären Aminverbindungen der Formel I.

Eine weitere Modifizierung betrifft eine allgemeinere Reduktion der obigen Amide der Formel VII, bei denen Z für CONR⁸R^ oder Alk¹-CONR⁸R⁹ steht und worin Alk , R⁸ und R^ die eingangs genannten Bedeutungen besitzen. Mit anderen ¥orten, diese Modifizierung ist auf die Reduktion von den hier beschriebenen tertiären, sekundären und primären Amiden anwendbar und sie stellt eine bevorzugte Modifizierung für die Reduktion der beiden letzteren dar. In Durchführung dieser Modifizierung wird das oben genannte Amid der Formel VII mit Triäthyloxoniumfluorborat oder Dimethylsulfat (vergl. H.Bredereck et al., Chem. Ber., 98, 2754 (1965)) in einem inerten Lösungsmittel behandelt, z.B. in Methylenchlorid, wobei man das entsprechende Iminoäther-fluorboratsalz bzw. Methylsulfatsalz erhält. Anschließende Reduktion des so erhaltenen Salzes mit einem komplexen Metallhydrid, die der zuvor für die Amide beschriebenen Reduktion entspricht, ergibt die entsprechenden Verbindungen der Formel I. Alternativ zersetzt man das von einem sekundären oder primären Amid abgeleitete Fluorboratsalz oder Methylsulfatsalζ durch Behandlung mit einer Base, z.B. mit 10 %igem Natriumhydroxyd oder Triäthylamin, wobei man den entsprechenden Iminoäther erhält, der dann in entsprechender Weise zur ge\;ünschten Verbindung dor Formel I reduziert wird.

- 22 309829/ 1 189

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Wendet man die oben genannten Schritte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I an, bei denen R Hydroxy oder Niedrigalkanoyloxy bedeutet, so benutzt man vorzugsweise entsprechende Zwischenprodukte, bei denen R Benzyloxy darstellt und anschließend führt man die oben erwähnten entsprechenden Anwandlungen durch, um die gewünschten Verbindungen der Formel I zu erhalten.

(b) Herstellung und Umwandlung von Zwischenprodukten der Formel VII (Z = CONR⁸R⁹ und Alk¹ -COIiR⁸R⁹).

Die Zwischenprodukte der Formel VII, bei denen R' Wasserstoff

bedeutet und Z für CONR⁸R⁹ und Alk¹-CONR⁸R⁹ steht, worin R⁸,

Q A

R und Alk die erstgenannten Bedeutungen besitzen, beschrieben im vorhergehenden Abschnitt, erhält man auch direkt bei Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien der Formel II und der cc-, ß-, γ- oder cf-Ketoamide der Formel

0
R¹ - C - Z

worin R die oben genannten Bedeutungen besitzt und Z für CONR⁸R⁹ oder Alk¹-COIiR⁸R⁹ steht, worin Alk¹, R⁸,und R⁹ die . oben genannten Bedeutungen haben.

Die für diese Kondensation benötigten Ketoamide sind entweder bekannt, z.B. Brenztraubensäureamid oder α.α-Dimethylacetoacetamid, oder sie werden nach bekannten Methoden hergestellt, vergl. z.B. das oben zitierte Handbuch "Rodd's Chemistry of the Carbon Compounds", Band Id, Seiten 226-274.

Danach werden diese Amide mit Hilfe des oben beschriebenen Reduktionsverf ahrens in die Verbindungen der Formel I umgewandelt, bei denen R , R², R⁵, R , R⁵, R und X die erstgenannten Bedeutungen haben, R Viasserstoff darstellt und Y für

- 23 309829/1189

r-t-iir I.

-AIk-NR⁸R⁹ steht, worin Alk für CH₀ oder AIk-CH₀ steht und

189 '

Alk , R und R die erstgenannten Bedeutungen haben.

(c) Herstellung und Umwandlung von Zwischenprodukten der

Formel VII (Z = CH₂OCOR²⁰ und Alk¹-CH₂OCOR²⁰)

7 Zwischenprodukte der Formel VII, bei denen R Wasserstoff be-

PO 1 PO

deutet und,Z für CH₉OCOR^ und AIk-CH₉OCOR^ steht, worin

1 20

Alk und R die erstgenannten Bedeutungen haben, erhält man,

7 wenn ein Ausgangsmaterial der Formel II (R' = H) mit einem Ester aus einer Niedrigalkancarbonsäure und einem Ketoalkohol

der Formel R¹COCH₀OCOR²⁰ oder R¹CO-AIk¹-CH₀OCOR²⁰, worin

1 1 20

R , Alk und R die erstgenannten Bedeutungen haben, in Anwesenheit eines geeigneten sauren Katalysators unter den oben für die Kondensation (II + VI —> VII) beschriebenen Bedingungen kondensiert wird. Die "Ketoalkohol-niedrigalkancar- -bonsäureester sind entweder bekannt, z.B. Acetonylacetat oder 5-Acetoxypentan-2-on, oder sie werden nach bekannten Methoden hergestellt, vergl. z.B. das oben zitierte Handbuch "Rodd's Chemistry of the Carbon Compounds", Band 1d, Seiten 49-54. ■

Diese Zwischenprodukte der Formel VII können dann für die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in folgender Weise verwendet werden. Das Zwischenprodukt wird ,mit einer wäßrigen alkoholischen Lösung einer geeigneten Alkaliverbindung, z.B. mit Natriumhydroxyd in wäßrigem Methanol hydrolysiert und ergibt den entsprechenden primären Alkohol. Der primäre Alkohol wird dann zu dem entsprechenden Aldehyd oxydiert. Obgleich eine Vielzahl von Methoden für die Oxydation eines primären Alkoholes zu'seinem entsprechenden Aldehyd bekannt ist, vergl. z.B. "Rodd's Chemistry of the Carbon Compounds", Band Ic, Seiten 4-10, wurde hier gefunden, daß die Methode von K.E. Pfitzner und J.G. Moffat, J. Am. Chem. Soc, 87, 5670 (1965) die N.N-Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxyd in Anwesenheit einer geeigneten Säure, z.B. Trifluor-

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essigsäure, verwendet, wirkungsvoll und bequem ist. Danach wird

QQ Q Q

der Aldehyd mit einem Amin der Formel HNR R , worin R und R^ die·erstgenannten Bedeutungen haben, nach der Methode von K.N. Campbell, et al., J. Amer. Chem. Soc., 70, 3868 (1948) umgesetzt, falls das verwendete Amin Ammoniak oder ein primäres Amin ist, oder er wird nach der Methode von N.J. Leonard und J.V. Paukstelis, J. Org. Chem., 28, 1397 (1963) umgesetzt, wenn das Amin ein sekundäres Amin ist, so daß man die entsprechende Schiffsche Base bzw. das Immoniumsalz erhält. Das so erhaltene Produkt wird mit Natriumborhydrid reduziert, vergl. E. Schenker, Angew.Chem., 73, 81 (1961), und ergibt die

Verbindungen der Formel.I, bei denen R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶

und X die erstgenannten Bedeutungen haben, R Wasserstoff bedeutet und Y für-AIk-NR⁸R⁹. steht, wobei Alk für CH₅ oder

1 8 Q

Alk -CH₂ steht und R und R^ die erstgenannten Bedeutungen haben.

Alternativ erhält man die letzteren Verbindungen der Formel durch Umwandlung des obigen entsprechenden Alkoholes in ein reaktionsfähiges Zwischenprodukt, v/ie das entsprechende Halogenid, Mesylat oder Tosylat, das dann mit einem zweimolaren

OQ Q Q

Überschuß eines Amines der Formel HNR R , worin R und R^ die erstgenannten Bedeutungen haben, umgesetzt wird. Vorzugsweise führt man diese Umsetzung in einem geeigneten inerten _fLösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, beim Siedepunkt der Reaktionsmischung durch, wobei die Umsetzung 8 bis 24 Stunden dauert. In Verbindung mit der Alkylierung mit Aminen der Formel HNR⁸R⁹, worin R⁸ Wasserstoff und R⁹ Niedrigalkyl bedeuten, ist es im allgemeinen vorzuziehen, die Alkylierung mit dem entsprechenden N-Benzylderivat des Amines durchzuführen, nämlich mit einem Amin der Formel HIIR R , worin R Benzyl und

R Niedrigalkyl bedeuten. Sobald alle geeigneten Umwandlungen erfolgt sind, entfernt man danach die N-Benzylgruppe durch Hydrogenolyse mit einem Katalysator, vorzugsweise 10 % Palladium auf Kohle und erhält die gewünschten Verbindungen der Formel I.

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Falls gewünscht, werden danach diese letzteren Verbindungen der Formel I in ihre entsprechenden Derivate überführt, bei

7
denen R Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Propargyl, Phenyl« (niedrig)-alkyl oder Amino-(niedrig)-alkyl bedeutet, durch N-Alkylierung mit einem Mol Äquivalent des passenden organischen Halogenides, wie für die N-Alkylierung in Abschnitt (a) beschrieben.

Alternativ wird der obige Aldehyd mit einem geeigneten Oxydationsmittel oxydiert und ergibt die entsprechenden Säure-Zwischenprodukte der Formel VII (R = H), beschrieben in Abschnitt (a). Obgleich eine Vielzahl geeigneter Oxydationsmittel für diese Zwecke verwendet werden kann, z.B. Silberoxyd, alkalisches Permanganat, Wasserstoffperoxyd, wird vorzugsweise Silberoxyd verwendet, nach der Methode von M. Delepine und P. Bonnet, Compt. rend., 149, 39 (1909).

Alternativ wird aüsserdem der obige Aldehyd in sein Oxim umgewandelt, das bei der Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid das entsprechende primäre Amin der Formel I ergibt,

Λ ρ -Z j. (- £Γ

worin R , R , R , R , R , R und X die erstgenannten Bedeutungen haben, R' Wasserstoff darstellt und Y für -AIk-NR r"

1 1

steht, worin Alk für CH₉ oder Alk -CH₉ steht und Alk die

8 9 erstgenannten Bedeutungen besitzt und R und R Wasserstoff bedeuten.

Falls gewünscht, können diese letzteren primären Aminverbindungen der Formel I am Indol-Stickstoff in der oben beschriebenen Weise mit einem Mol Äquivalent des passenden organischen Halogenides N-alkyliert werden und ergeben die entsprechenden Verbindungen der Formel I, bei denen R Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Propargyl, Phenyl-(niedrig)~alkyl oder AIk-NR R bedeutet
haben.

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8 9

deutet, worin Alk, R und R die erstgenannten Bedeutungen

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Diese letzteren Verbindungen der Formel I wiederum können mit dem passenden Niedrigalkylhalogenid am Stickstoff des primären Amines weiter N-alkyliert werden zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I, bei denen Y für -AIk-NR⁸R⁹ steht, worin Alk die Bedeutung CH₂ oder AIk-CH₂ hat und Alk die erstgenannte Bedeutung besitzt und R Wasserstoff oder Niedrigalkyl und R Niedrigalkyl bedeuten (d.h. es handelt sich um sekundäre oder tertiäre Amine im Hinblick auf Y). In diesem Falle wird je nach dem speziell gewünschten Derivat die N-Alkylierung mit 1 oder 2 Molen des Alkylhalogenides durchgeführt, so daß man dementsprechend die sekundären (R = H und R = Niedrigalkyl, bezogen auf Y) oder tertiären Amine (R = R = Niedrigalkyl, bezogen auf Y) erhält. Andererseits kann die N-Alkylierung in zwei Schritten erfolgen, bei denen jedesmal eine andere Alkylgruppe eingeführt wird, um das ent-

8 Q sprechende tertiäre Amin herzustellen, bei dem R und R in der Y-Gruppe verschiedene Niedrigalkylreste sind.

Ist die Herstellung der obigen tertiären Aminverbindungen er-

8 9 wünscht, bei denen entweder einer der Reste R oder R oder ' beide Methyl bedeuten, wendet man eine alternative Alkylierungsmethode an, bei der das passende entsprechende primäre oder sekundäre Amin mit einer wäßrigen Mischung eines wesent-. liehen Überschusses von Formaldehyd und Ameisensäure gemäß , den Bedingungen der Eschweiler-Clarke-Reaktion umgesetzt wird, vergl. M.L. Moore, Organic Reactions, 5_, 301 (1949)_r wodurch eine N-Methylierung erreicht wird.

Bei einer andere N-Alkylierungsmethode, die auf die obigen primären und sekundären Amine angewendet wird, wird mit einem Niedrigalkancarbonsäureanhydrid oder einem Säurehalogenid acyliert und anschließend das erhaltene Amid reduziert.

Ausserdem werden die obigen primären Amine zur Herstellung von

8 Q Verbindungen der Formel I verwendet, bei denen Y für -AIk-^NR R

- 27 309829/1189

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1 8

stellt, worin Alk die Bedeutung CH₉ oder Alk -CHo hat und R

und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest bilden, wie er eingangs ■definiert wurde. Wenn die primären Amine in dieser Weise verwendet werden, so v/erden sie bekannten N-Alkylierungsmethoden unterworfen, vergl. z.B. Methode J in der oben zitierten Literaturstelle von Moffett mit den passenden α,ω-Dibromiden, z.B. Tetramethylendibromid, Pentamethylendibromid, Bis-(2-chloräthyl)-äther, Bis-(2-chloräthyl)-benzylamin_j worauf eine Hydrierung in Anwesenheit von 10 % Palladium auf Kohle folgt, um die schützende Benzylgruppe, ein Bis-(2-Chloräthyl)-niedrigalkylamin oder ein Bis-(2-chloräthyl)-N-[hydroxy-(niedrig)-alkyl]-amin zu entfernen, so daß man die entsprechende gewünschte Verbindung der Formel I erhält, worin Y eine Amino-(niedrig)-alkylgruppe darstellt, in der der Aminoteil Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, 4-(Niedrig)-alkyl-1-piperazinyl oder 4-[Hydroxy-(niedrig)-alkyl]~1-piperazinyl darstellt.

Falls man bei den obigen N-Alkylierungen primäre oder Sekunda-

7
re Aminfunktionen, die in dem R -Teil der Verbindungen der Formel I vorliegen, zu schützen wünscht, so kann ein solcher Schutz durch die Verwendung passender Schutzgruppen verliehen werden, z.B. durch eine Benzylgruppe; vergl. auch J.F.W. McOmie in "Advances in Organic Chemistry", Band 3, R.A. Raphael, et al., Ed., Interscience Publishers, New York, 1963, Seiten 191-2'94.

(d) Herstellung und Umwandlung von Zwischenprodukten der FormelVlI (Z = AIk²^L).

Zwischenprodukte der Formel VII, bei denen R' Wasserstoff bedeutet und Z für Alk -L steht, worin Alk² und L die eingangs genannten (erstgenannten) Bedeutungen haben, erhält man, wenn ein Ausgangsmaterial der Formel II (R' --= H) mit einem ß-, γ- oder cf-Halogenketon der Formel:

- 28 309829/1 189

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R¹-CO-ALK²-L

1 2
worin R , Alk" und L die erstgenannten Bedeutungen haben, in Anwesenheit eines geeigneten sauren Katalysators unter den oben für die Kondensation (II + VI —> VII) beschriebenen Bedingungen kondensiert wird. Die Haloketone sind entweder bekannt, z.B. 4-Chlorbutan-2-on, oder sie werden nach bekannten Methoden hergestellt, vergl. z.B. das oben zitierte Handbuch "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", Band 1c, Seiten 70-71 und "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, E. Müller, Ed., Band V/3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1962, Seiten 511-1076.

Danach v/erden diöse Zwischenprodukte der Formel VII mit einem zweimolaren Überschuß eines Amins der Formel HI¹JR R , worin R und R die erstgenannten Bedeutungen haben, behandelt und ergeben Verbindungen der Formel I, bei denen R , R , R , R ,

5 6 7

R , R und X die erstgenannten Bedeutungen haben, R Wasserstoff darstellt und Y für -AIk-NR⁸R⁹ steht, worin Alk = Alk²,

ο q wie es im ersten Falle definiert wurde, und R und R die erstgenannte Bedeutung haben. Bevorzugte Bedingungen für diese Reaktion umfassen die Verwendung eines geeigneten inerten Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran, Temperaturen im Bereich von 40 - 100⁰C oder beim Siedepunkt der R einer Reaktionszeit von 8 bis 24 Stunden.

von 40 - 100⁰C oder beim Siedepunkt der Reaktionsmischung und

Gewünschtenfalls können die letzteren Pyranoindole und Thiopyranoindole mit einem passenden Niedrigalkylhalogenid oder Aminoalkylhalogenid nach der für die N~Alkylierung der Pyranoindole und Thiopyranoindole in Abschnitt (a) beschriebenen Methode am Indol-Stickstoff N-alkyliert v/erden.

- 29 30982 ^c)/1189

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(e) Herstellung und Umwandlung von Zwischenprodukten der Formel VII (Z = AIkNR⁸COR²¹).

Zwischenprodukte der Formel VII, bei denen R Wasserstoff bedeutet und Z für AIkNR⁸COR²¹ steht, worin Alk, R⁸ und R²¹ die erstgenannten Bedeutungen haben, erhält man leicht durch die Kondensation (II + VI —>■ VII) unter Verwendung von Ketoamiden der Formel:

0
R-C- Alk - NR⁰COR

1 8 21

in der R , Alk, R und R die erstgenannten Bedeutungen haben, zusammen mit dem passenden Ausgangsmaterial der Formel II (R⁷ = H).

Die hier verwendeten Ketoamide sind entweder bekannt, z.B. Formamidoaceton [A. Trcibs und ¥. Sutter, Chem. Ber., 84, 96 (1951)] sowie [R.A. Wiley und O.H. Borum, J. Amer.Chem. Soc., 7O ₁, 2005 (1948)] oder sie werden nach bekannten Verfahren hergestellt, vergl. z.B. das oben zitierte Handbuch "Methoden der organischen Chemie", Band ΧΙ/1, 1957, insbesondere Seiten 58-62, 285-289 und 508-509, und F.F. Blicke, Organic Reactions, I_-, 303 (1942).

Danach erfolgt Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid und gewünschtenfalls N-Alkylierung des Indol-Stickstoffs, wie in Abschnitt (a) beschrieben, um die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel VII in Pyranoindole der Formel I umzuwandeln, bei denen R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und X die erstgenannten Bedeutungen haben und Y für AIkNR Vr steht, worin Alk und R die erstgenannten Bedeutungen haben und R Niedrigalkyl bedeutet.

- 30 3 0 9820/ 1 1 89

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(f) Herstellung und Umwandlung von Zwischenprodukten der Formel VII (Z = Alk -

Zwischenprodukte der Formel VII, bei denen R Wasserstoff bedeutet und Z für AIk-NOp steht, worin Alk die erstgenannte Bedeutung besitzt, erhält man durch die Kondensation II + VI —> VII), wenn die Ausgangsmaterialien der Formel II (R' = H) und passende α-, ß-, γ- und S-Nitroketone der Formel:

R¹ - C - Alk - NO

worin R und Alk die erstgenannten Bedeutungen haben, in Anwesenheit eines geeigneten sauren Katalysators verwendet v/erden. In diesem Falle ist Trifluoressigsaure der bevorzugte saure Katalysator.

Die hier verwendeten Nitroketone sind entweder bekannt, z.B. 1-Nitro-2-propanon, N.Levy und C.W. Scaife, J.Chem.Soc., 1100, (1946) und 5-Nitro-2-hexanon, H. Shechter, et al., J. Amer. Chem. Soc, 74, 3664 (1952) oder sie werden nach bekannten Methoden hergestellt, vergl. z.B. die obigen Literaturstellen von Levy und Scaife und Shechter et al., "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", Band Ic, Seiten 71-72 und "Methoden der organischen Chemie", Band Χ/1, 1971, Seite 203.

Danach werden diese Zwischenprodukte der Formel VII mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, reduziert und ergeben die Pyranoindole der Formel I,

bei denen R , R , R , R , r_f R und X die erstgenannten Be-

deutungen haben, Y Wasserstoff bedeutet und Z für -AIk-NR R^

8 Q steht, worin Alk die erstgenannte Bedeutung hat und R und R^ Wasserstoff darstellen.

- 31 -309829/1 189

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Falls gewünscht, können die letzteren Verbindungen nach den in Abschnitt (c) beschriebenen Methoden N-alkyliert werden,

1 um die Verbindungen der Formel I zu ergeben, bei denen R , R , R , R , R , R , R und X die erstgenannten Bedeutungen haben und Y für AIk-NR⁸R⁹ steht, worin Alk, R⁸ und R⁹ die erstgenannten Bedeutungen haben.

Cg) · Herstellung und Umwandlung von Zwischenprodukten der

Formel VII (Z = Niedrigalkyl oder Phenyl-(niedrig)- - alkyl).

Zwischenprodukte der Formel VII (Z = Niedrigalkyl oder

7 1 2 ⁷S

Phenyl-(niedrig)-alkyl, R ist Wasserstoff und R , R , R , R , R^, R und X haben die erstgenannten Bedeutungen) erhält man leicht durch die Kondensation (II + VI —> VII) unter Verwendung der Ausgangsmaterialien der Formel II und der Ketone der Formel:

1 "
R-C-Z

-1

worin R die erstgenannten Bedeutungen hat und Z Niedrigalkyl oder Phenyl-(niedrig)-alkyl bedeutet.

Die hier verwendeten Ketone sind entweder im Handel erhältlich, z.B. Aceton oder Phenylaceton, oder sie werden nach üblichen Methoden hergestellt, ver-gl. z.B. P.Karrer, "Organic Chemistry", 2.Auflage, Elsevier Publishing Co., Inc., New York, 1946, Seiten 149-169 und V. Migrdichian, "Organic Synthesis", Band I, Reinhold Publishing Corp., New York, 1957, Seiten 100-129.

Diese Zwischenprodukte der Formel VII werden in die Verbindungen der Formel I umgewandelt, bei denen R , R , R , R , R^, R und X die erstgenannten Bedeutungen haben, R für

B-

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-(AIk)-NR⁸R⁹ steht, worin Alk, R⁸ und R⁹ die erstgenannten Bedeutungen haben und Y Niedrigalkyl oder Phenyl-(niedrig)~ alkyl bedeutet, durch N-Alkylierung des Indol-Stickstoffs mit dem passenden Amino-(niedrig)-alkylhalogenid nach der in Abschnitt (a) beschriebenen N-Alkylierungsmethode.

(h) Herstellung von Verbindungen der Formel VII (Z = AIk-NR⁸R⁹) Verbindungen der Formel I (Y = ⁸⁹

Die oben beschriebenen Ausgangsmaterialien der Formel II, in der R , R , R , R , R , R und X die erstgenannten Bedeutungen haben, v/erden in Anwesenheit eines sauren Katalysators mit einem Aminoketon der Formel:

R¹-CO-AIk-NR⁸R⁹

1 8 9

in der R , Alk, R und R die erstgenannten Bedeutungen haben, kondensiert und ergeben direkt die Pyrano- und Thiopyranoindolderivate der Formel I der vorliegenden Erfindung.

Die für diese Umsetzung erforderlichen Aminoketone sind entweder bekannt, z.B. 1-Dimethylamino-3-butanon, 1-Methylamino-3-pentanon, vergl. die oben zitierte Literaturstelle von F.F. Blicke, oder sie können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, vergl. z.B. "Methoden der organischen Chemie", Band Xl/1, 1957, Seiten 53-62, 285-209 und 508-509.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Kondensation ist es im allgemeinen vorteilhaft, im wesentlichen äquimolare Mengen des Ausgangsmaterials dor Formal II und des Aminoketones in Anwesenheit eines sauren Katalysators zu verwenden. Bei dieser speziellen Kondensation betrügt die von dem oben genannton sauren Katalysator zu verwendende Menge im allgemeinen etwa 1,01 bis 100 Mol Äquivalente, bezogen auf die Menge des Amino-

- 33 3098 2 9/1189

keton-Reaktionsteilnehmers,' vorzugsweise verwendet man 1,05 bis 10 Mol Äquivalente. Falls mehr als ein basisches Stickstoffatom in den Reaktionsteilnehmern vorliegt, wenn z.B. R

und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazinorest darstellen, so gibt man zusätzlichen sauren Katalysator hinzu, um derartige basische Stickstoff Zentren zu kompensieren. Gegebenenfalls kann_: man die Säureadditionssalze der oben genannten Aminoketone und der

Ausgangsmaterialien der Formel II verwenden, falls R einen Amino-(niedrig)-alkylrest darstellt, z.B. das Hydrochlorid- oder das Sulfatsalz. In diesem I?alle kann die saure Katalysatormenge im Bereich von 0,01 bis 100 Mol Äquivalente, vorzugsweise im Bereich von Q,1 bis 10 Hol Äquivalente, liegen. Bortrifluorid ist ein bevorzugter saurer Katalysator für die erfindungsgemäße Kondensation. Die Umsetzung kann bequem und vorteilhaft ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, obgleich ein hochsiedendes Lösungsmittel, z.B. Toluol, o-Xylol oder Isobutyläther, verwendet werden kann. Wird das Lösungsmittel weggelassen, so ist es wünschenswert, die Reaktionsteilnehmer bis zur Schmelze zu erhitzen und die Schmelze in einer inerten Atmosphäre, z.B. Stickstoff oder Helium, zu . rühren. Reaktionszeit und Temperatur hängen von den speziell verwendeten Reaktionsteilnehmern ab und können variiert werden. Am zweckdienlichsten wird eine Reaktionszeit von 1/2 'bis 48 Stunden, vorzugsweise 1/2 bis" 4 Stunden angewendet und die Reaktionstemperaturen betragen 20 bis 200⁰C, vorzugsweise 60 bis 140⁰C. Die Umsetzung wird in jedem einzelnen Falle vorzugsweise bei der niedrigsten Temperatur durchgeführt, bei der die Umsetzung glatt und schnell bei minimaler Zersetzung vonstatten geht.

Wenn das Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II ist, wobei Y für ~S-S0-,Na oder -S-SO-,Κ steht, so ist es vorzuziehen, wenigstens ein Äquivalent Wasser in der Reaktionsmischung vorliegen zu habon. Dieses Wasser kann direkt zur Um-

- 34 309829/1189 ORIGINAL INSPECTED

Setzung gegeben werden oder es kann als Teil des sauren Katalysators eingeführt v/erden. Beispiele für den letzteren Fall ■wären p-Toluolsulfonsäure mit einem Gehalt an Kristallisations wasser oder wenn konzentrierte Chlorwasserstoffsäure als saurer Katalysator verwendet würde.

Die vorliegende Erfindung soll natürlich alle Modifikationen der erfindungsgemäßen Ausführungsform umfassen, einschließlich die gegenseitigen Urnwandlungen. vo3i Aminen, Amiden, Säuren und Estern oder die Änderung der Reihenfolge der Schritte in den hier beschriebenen Verfahren. Zum Beispiel stellt die Kondensation des entsprechenden Derivates des Ausgangsnaterialos der Formel II, in dem der Indol-Stickstoff mit einem Hiedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Propargyl-, Phenyl-(niedrig)-alkyl- oder Amino-(niedrig)-alkylrest alkyliert ist, mit einer passenden Verbindung der Formel VI unter den Bedingungen der oben beschriebenen Schlüsselreaktion und Bildung der entsprechenden Zwischenprodukte der Formel VII, bei denen der Indol-Stickstoff alkyliert ist, keine Abweichung von der Lehre der vorliegenden Erfindung dar.

Die Verbindungen der Formel I, bei denen R Niedrigalkyl bedeutet, werden bequem und im allgemeinen in guten Ausbeuten bei Verwendung des Ausgangsmateriales der Formel II herge-

stellt, bei dem R Niedrigalkyl bedeutet und das Ausgangsmaterial wird der Behandlung mit der passenden Verbindung der Formel:

0
R¹ - C - Z

und anschließenden Umwandlungen, falls erforderlich, nach den Lehren der vorliegenden Erfindung unterworfen.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung,

309829/1189

ORIGINAL INSPECTED

-j. AHP 5764/5921

Beispiel 1

1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol~1-essigsaure (VII; R¹ = CH₃, R² _} R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X = O und Z «χ CH₂COOH)

Acetessigester (23,A g, 0,18 Mol) gibt man zu einer Lösung des Ausgangsmaterials der Formel II, Tryptophol (10,0 g, 0,06 Mol) in 200 ml Benzol. Nach 10 Minuten langem Stehen gibt man p-Toluolsulfonsäure (1,3 g) und etwa 5 g hydratisiertes Alkali-Aluminiumsilikat (Molekularsieb No,4) hinzu. Die Mischung wird 30 Minuten lang refluxiert, dann gibt man v/eitere 600 mg p-Toluolsulfonsäure hinzu und refluxiert 2 1/2 Stunden weiter. Die Molekularsiebe werden isoliert und die Benzollösung wird nacheinander mit 5 % Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man ein Öl erhält. Das Öl wird an Silikagel chromatographiert. Man eluiert mit 5 % Äther in Benzol und erhält den Ester, nämlich 1~Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-essigsaureathylester, als °'l,"^_max, CHCI^, 1715 cm" .

Die Hydrolyse dieses Esters zu der im Titel genannten Verbindung wird wie folgt durchgeführt: Der Ester wird in 230 ml Methanol gelöst. Dazu gibt man 10 g KOH in 30 ml Ηο,Ο, die Lösung läßt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man verdampft das Methanol, gibt Wasser hinzu und wäscht die Lösung mit Benzol. Die wäßrige Phase wird mit 6n HCl angesäuert und mit Benzol extrahiert. Diese organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei, man ein Öl erhält, das aus Benzol, welches eine Spur Petrolättier enthält, kristallisiert und die im Titel genannte Verbindung ergibt, Fp = 150 bis 152°C, ^max» ^CHC13» 3325 und 1705 cm"¹.

" - 36 -309829/1189

AID? 5764/5921

Im Verfahren dieses Beispiels kann eine äquivalente Menge Acetessigsäuremethylester den Acetessigsester ersetzen. In diesem Falle erhält man als Ester 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-essigsäuremethylester, Fp = 87 bis 9O⁰C nach Umkristallisation aus Benzol/Hexan.

Im Verfahren dieses Beispiels kann eine äquivalente Menge Acetessigsäurepropylester an die Stelle des Acetessigesters treten. In diesem Falle erhält man 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-1-essigsäurepropylester.

Beispiel 2

1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-propionsäure (Viii R¹ = CH₃, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X=O und Z = CH₂CH₂COOH)

Eine Mischung aus dem Ausgangsmaterial der Formel II, Tryptophol (500 mg), Lävulinsäure (580 mg), 75 ml Benzol, 1,7 g Phosphorpentoxyd und etwa 0,5 g Diatomeenerde (Celite) wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang magnetisch gerührt und dann 11/2 Stunden lang bei 70°C. Man filtriert die Reaktionsmischung, wäscht das FiItrat dreimal mit 5n NaOH, wäscht die vereinigte wäßrige Phase zweimal mit Äther und macht sie dann mit kalter 50 ?oiger HCl sauer. Die wäßrige Phase v/ird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet (Na₂SO,) und zur Trockene eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetät/Petroläther und erhält die in der Überschrift genannte Verbindung, Fp = 104 bis 110°C, NMR (CDCl₃)rf1,47 (3H), 2,18 (4H), 2,74 (2H), 3,96 (2H), 7,18 (4H), 7,85 (1H), 9,60 (1H).

Die obige Titelverbindung erhält man auch nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man jedoch Acetessigester durch eine

- 37 309829/1189

ΑΗΡ 5764/5921

äquivalente Menge Lävulirisäureäthylester ersetzt. In diesem Falle erhält man als Ester vor der Hydrolyse 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-propionsäureäthylester, Fp = 116 bis ¹¹⁸°^c>"V_max» CHCl₃, 1716 cm"¹, nach Kristallisation aus Benzol/Petroläther.

Beispiel 3

1-Methyl-1, 3,4,9-tetrahydro thiopyran.o[3,4-b]indol-1-essigsäure (VII; R¹ = CH₃, R², Bp₁'R⁴, R⁵, R und R⁷ = H, X=S und Z = CH₂COOH).

Man vermischt Indol-3-äthanthiol (1,5 g) und Acetessigsäuremethylester mit 50 ml Benzol und erhitzt die Lösung 30 Minuten lang (Badtemperatur 70 bis 80°C). Man gibt p-Toluolsulfonsäure (0,15 g) hinzu und refluxiert und rührt die Reaktionsmischung 12 Stunden lang. Während dieser Zeit in der Reaktionsmischung gebildetes Wasser wird mit Hilfe eines Wasserabscheiders aufgefangen. Nach dem Abkühlen wird die Benzollösung mit 10 5'oiger Natriumbicarbonatlösung, Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen der Benzollösung erhält man den Ester, 1-Methyl-"1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]indol-1-essigsäuremethylester als halbfeste Substanz,^ _max, CHCl₃, 1715 cm"¹.

Dieser Ester wird dann mit wäßrig-alkoholischer KOH in der für die Ester in Beispiel 1 und 2 beschriebenen Weise behandelt, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält, Fp = 147 bis 149°C, MMR (CDCl₃) efi,86 (S, 3H), 3,06 und 8,12 (-6H), 7,35 (Multiplett, 4H), 8,71 (1H), 10,31 (1H), nach Uinkristallisation aus Benzol/Hexan.

3098 2 9/1189

AIIP 5764/5921

Man wendet die Verfahren der Beispiele 1 oder 3 an, um andere

12 3 Verbindungen der Formel VlI herzustellen, bei denen R , R , R ,

4 ^ 6 7

R , R , R und X die erstgenannten BedeLitungen haben, R Wasserstoff bedeutet und Z für COOR¹⁹ oder Alk¹-COOR¹⁹ steht, worin R und Alk die erstgenannten Bedeutungen haben. Beispiele für derartige Verbindungen der Formel VII sind in den Tabellen I und II aufgeführt. In jedem dieser Beispiele wird eine äquivalente Menge des dort genannten Ausgangsmaterials der Formel II anstelle des Ausgangsmaterials der Formel Tl der Verfahren der Beispiele 1 und 3 verwendet. Man beachte, daß in jedem dieser Beispiele der vor der Hydrolyse erhaltene Ester eine der Formel VH entsprechende Esterverbindung ist.

Ebenso wendet man das Verfahren des Beispiels 2 für die Herstellung der in den Tabellen I und II aufgeführten Produkte an. In diesem Falle wird eine äquivalente Menge des in der Tabelle aufgeführten Ausgangsmaterials der Formel II anstelle des in Beispiel 2 beschriebenen Ausgangsmaterials der Formel II verwendet und eine äquivalente Menge der entsprechenden Ketosäure der Formel VI wird anstelle des dort aufgeführten Ketoesters der Formel VI verwendet.

309829/1189

Tabelle I

AHP-5764/5921

Ausgangsmateria]

H

r5

R*

*

der

R6

H

X

. VI

GH

co

— ■

τ? 9

Produkt: /(unten

Formel II

H

H

H

0

CH

gen.. Präfix )-

GH,·

H

R'-C-AIk'-COOR' y

C H

co

2 5

1,3,4»9-tetrahydro-

R2

H

H

r5

H

0

R1

2 5

C H

pyrano-/3,4-b/-

TS ·

H-O3H7

H

Ketoester der

n~G3H7

co

2 5

indol-1-(unten gen.

BeL- sp

OH3

H

H

5-CH

H

0

Formel

CH3

co

CH3

Suffix )_7

H

II

5-OH

H

0

0

^3.

PRÄFIX//SUFFIX

4

B

GO

1-Methyl//carbon

H

H

H

7-ψ

H

0

Jy

"'■

säure

5

[I

H

5

>

co

3

1-Äthyl-3-methyl//

H

1-Cj5H

0

ö

CH_

carbonsäure

6,

CH,

H

co

me thy1//carbonsäure

7

CH

0

OH3

CH,

hydroxy//carbon

<- P

H

säure

8

H

CH2CO

8-Äthyl-1-propyl//

S

H

3

0A

0

Ty

CH2CO

C2H5

carbonsäure

9

H

H

0

j ι

C2H5

1-Cyclopropyl-4-

3

H

CH-CO

isopropyl//carbon

10

H

H

H

0

ti

C H

säure 1-Cyelopontyl-4 > 4-

diäthyl-3,3-äimethyl

H

//carbonsäure

11

1f4«Oimethyl// essigsäure

ι

1-Äthyl/Zessigsäure

Fp» 137 - HO C

13

1-Propyl//essig

säur e

Fp - 148 - 151 C

- 40 -

309829/1189

Tabelle I

AHP-57Ö4/5921

*

B

3

B

R3

E*

H

B

R6

B

X

Ketoester der Formel VI 0 R1-C-AIk1-COOR19

AIk1T)

ι?19

Produkt: /![unten gen.Präfix)-

Bei- sp.

B

B

B

B

O

R1

CHgCO

C2H5

indol-1-(unten gen. Suffix )]

B

B

CH3

B

0

1-G5H7

CHgCO

PRÄFIX//SÜFFIX

14

Ausgangsmaterial der Formel II

B

H

B

B

B

O

,-C3B7

CHgCO

1-Isopropy!//essig säure ,Fp= 15 0-1 52°C

15

R2

B

B

0

°Λ

J

C H

3-Methyl-1-propyl// essigsäure Fp - 75 - 8O0C (isomer A),Fp=146- 148°C. (Isomer B).

16

B

B

H

E

CH-

1,4-Biätnyl-5-methyl //essigsäure

17

B

B

B

B

B

0

0Λ

c<i 1 -Dimethyl//essig-

B

B

B

B

0

O

CHgCO

°2Η5

(isomer A), Fp = I63 165°C. (Isomer B).

18

B

B

B

7-CH3

0

CHgCO

V9

1 -Cyclohexyl-09*:- dine thyl//e 3 3 igsäure

19

B

B '

B

5-Br

0

ηΛΕ9

CHgCO

V9

1 -■fe-Butyl/Zessigsäu- re}Fp=»210-212°C

20

H

0

-Λ

CHgCO

azS

1-Butyl//essigsäure Fp=» 124-127OC

21

CgH5

B-Methyl-1-propyl// essigsäure,Fp »127- 280C

22

6-Brom-1-äthyl// essigsäure,Fp» 182- 84°C

- 41 -

309829/1189

Tabelle I

ΑΗΡ-5764/592Ί

Bei sp	Ausgangsmaterial Formel II	R2	E	E	E	der	X	Ketoester der Formel VI 0 R1-G-AIk1-COOF	Alk1-«)	t19	Produkt: /XUnten gen. Präfix)- pyrano-/5 > 4-^J7"1 indol-1-(unten gen Suffix YJ
	H	H	Ξ	E		O	H1	CH2CO	R19	«nn/ytora
	E	E	H	E	5-OCIL	O	OH3	CH2CO	CH3	6-Ilethoxy-1 -methyl //essigsäure, Fp= 142 - 143°C
	H	H	E	E	5-OCOCH	O	OH5	CH2CO	C2H5	6-Acetoxy-1-methyl //essigsäure, Fp» 142 - 145°C
25	Ξ	H	H	E	5-benzyl· oxy	O	CH3	CH2CO	C2E5	6-Benzyloxy~1- methyl-essi^säure Fp m 163,5ÜC
26	B	E	B	E		O	n-C_EL	CH2CO		5-Methyl<-1 -propyl //essigsäurs, Fp« 177 · 1780C
27	Π	Ξ	OH,		3	O		CH CO	-Wi	7-Methyl-1-propyl //essigsäure, Ft>« 157 - 158°C
28	E	OH5 CH5	H ^ ti	H	5-NO2"	O	11-O5H7	CBgCO		6-Nitro-1-propyl// essigsäure, Fp=* 119 - 1200C
29	OH5 CH5			H	O O	U-O3H7	2 ρ	C2H5	4,4-Dimethyl-1- propyl//e s s igs är-e Fp β 184 - 185°C
31		6-C2IIr	O	"t TT	1 -Cyclopr opyl-<<,*<- diäthyl-3,3-di- methyl-6-äthoxy// essigsäure 3»3-tetramethyl- 4,4,7-triäthyl// essigsäure

- 42 - 309829/1189

¹Ti

Tabelle I

AHP-5765/5921

Bei- sp.

Ausgangsmaterial der Formel II

B

B*

R5

^n-C5H7

X

Ketoester der Formel YI 0 1 " 1 1Q B -C-AIk -COOE *

<

Δ

JII(CIL)CO

C2B5

Produkt: /Junten gen. Präfix)- 1,3»4»9-tetrahydro- pyrano-/3 »4-b/— indol-1-(unten gen. Suffix)y

E

Β-°Λ

E

0

3(CH )2C0

O2H5

PRÄFIX//SÜFFIX

32

CH3

°2H5

E

• E

0

***

°2H5

ος3-Dimethyl-1- äthyl-4,4,5-tri- propyl//e ss igsäure

33

E

E

°2H5

°2H5

0

,-C3H7

OH2CH2CO

O2H5

i<tc<-Dimethyl-1— propyl//essigsäure

34

V9

CB5

B

E

7-OCCB

0

^1(Qt3SO

C2H5

1 -t-Butyl-cijaC- diisopropyl-3,3 f4» 4 > 5-pentaäthyl// essigsäure

35

B,

CH3

CH3

0

5-Jod-1-isopropyl// propionsäure

36

E

6-OE

O2H5-

-SW

°2S5

8-Acetoxy-1-äthyl-

E E

E

E

5-CE5

0

^ϋΓ»· ^* XJ ifTTr* Λ

°2H5 °2H5

methyl//propion säure

37

E

E

E E

0 0

,-C3H7

,ß,|3-Diäthyl-7-hy- droxy-1-propyl// propionsäure

38

S

1 -Cyclobutyl-3-Bie- thyl-8-nitro-c<r- propy!//propion säure 1-Cyclopropyl- 0^ oc, ß, [5,4,6- tiexame thyl//pro pionsäure

39

- 43 -

309829/1189

Tabelle I

AHP-5764/5921

'

H

R5

P.

H

R5

H

. der

X

5-NO

H

-

X

Ketoeater

*

T7

der

R^

Produkt:

H

H

R6

2

0

Formel VI

CH

/(Unten gen.

C2H5

H

H-

0 R'-C-AIk'

CH

-COOR19

Präfix)-1,3,

H

C H

H

R1

AIk3--CO

4»9-tetra-

Bei sp

H

H

3 H

H

CpH-

0

CH,

CH C(n-C H7) CO

CH

hydropyrano- /3,4_b7-indol- 1-(unten gen. Suffix)7

H

3

PRÄFIX// SUFFIX

40

-OCJL

U-C3H7

1,3-Dimethyl-

CH

H

O

C2H5

CH(CH )C(CH) CO

pc,oc-dipropyl

H ,

H

3

O

CH_

//propionsäure

41

Ausgangsmaterial Formel II

3

H

3

oc,ot, ß,3-Tetra-

R2

CxH*

iXH

methyl-1,4»4-

CH

2 5

H

H

3 v

H

O

C_H

C(CH ) CH CO

CH

triäthyl//

2Ty

CH-

3 2 2

3

propionsäure.

42

H

1 Äthyl-j3,ß,

CH

ft

CH_

H

O

4,4-tetrame—

x"

H

·?

.·

0

C H

J H

thy!//propion

43

H

2 5

2 5

säure. 1 —CYclonentvl—

H

H

5-propionoxy-

H

0

n-C_BL <

CHoCH(CH_)C0

; η

jirtpiäthyl//'

χ"/

2 >

2 5

propionsäure.

44

H

H

1,3-Dipropyl-

H

χ. ·5

C(C H ),Cfös)CO

5-methoxy-oC-

0

2 5 2^ <l52.

^3

pionsäure.

45

CH-

H

H

1-Methyl-6-

O

H

nitro—oc,oc,ß,

J2H(n-CJH_)CH2CO

2 5"

ß»3-pentaäthyl

CH,

//propionsäure.

46

H

CH(C H XH(CJOCO

/3,1-Dipropyl- 3»3»5-triäthyl-

O

t ? O ·

TJ

//propioneäure.

47

2 5

1-Cyclopropyl-

H

«<,/5-diäthyl-7-

O

CHoCH_CH_C0

OHC

äthoxy//pro-

2 2 2

2 5

pionsäure.

48

Ξ

1-Methyl//

0

CH(CH,)CHoCH_C0

H

autter säure;

3 2 2

5 ;

Pp - 132-135OC.

49

^, 3-Dimethyl-

S(C2H5) CH2CH2CO

1

1-äthyl//but-

tersäure.

50

nQPOQ/11 OQ

^,^-Diäthyl-

5,3-diiaethyl-

l-propyl//

Duttersäure,

Ausgangsmaterial Formel II

r5

•

1-G7H.

1

r5

der

r

X

Γ

*

I

·■

AIk3--CO

AHP-5764/592I

1525

CH,

jT

CH3

Ξ

O

Dabelle I

cfe-ciUciiiß-CÄ^apo

230

3

CH,

Produkt:

3

B6

/Junten gen.

JH1

C2H5

H

Ketoester der Formel V]

Präfix)-1,3» ·

3

H

C2H5

O

O λ ι· -ι ίο

CC(c2h5)232-Cco

4,9-tetra-

R1-C-AIk'-COOR1y

CH3

h/2\

hydropyrano- /3,4-b7-indol-

BeL- SP.

H

CH3

•

1-(unten gen.

■*JC

H

H

H

6-C1

O

R1

CC(ch3)233co

Suffix )7

CH3

V9

R19 '

PRÄFIX// SUFFIX

H

B

C2B5

H

Jf-CH,

O

CH(C2H5XP(C2I^CO-

2 5

1-Cyclobutyl-

51

CH,

,-C3H7

3

H

ß>5i,yt4-tetra- propyl//but-

32H5

Ξ

CH ■5

5-CCCi

O

ch2Cc(ch3)332co

C2H5

tersäure.

7-Chlor-o:,ß,ß, y Ϋ' A ^«.Vio-^+ri —

52

α»β > *l·»4-"flcpxa- äthyl-1-methyl

H

H

E

7-CCH3

O

CH2CH(CHjC<i3H^CO

°2H5

//buttersäure.

H

1 -Äthyl- <*,<*, p, Β,ί·,ν·,4,4,5-

53

O

octamethyl//

H

CH5

H

0

CHJJH JJ(C J3_)oC0

C2H5

buttersäure.

2 2 2 52

ö-Acetoxy-eCjoC, ßfß,y,3-3,4_

54

Λ

f

octaäthyl-1-

3H-,

H

!f-n-CU

ΖΛ

caE5

propyl//butters ♦

3

1-Cyclobutyl- w rt" Λ Λ A A

55

H

O

CH2CHJJH(CIL)CO

hexamethyl-8-

methoxy//butters.

H

O

C2H5

[CH(CH )3 CO

5-Broin-1 -cyclo- pentyl~p4,oc,|J-

56

H

^h

trimethyl//

buttersäure.

H

5-F

O

H(CJJCH.CH(CJIJ3O

2 5

1-Cyclopropyl-

57

O id c?

o<,oc-Diäthyl-3,3.

»-ex

dimethyl-5-pro-

3Hx

^-CH,

3 /

pyl//butter-

3

3

säure.

1,8-Diäthyl-oC- nethy!//butter

58

O2H5

säure.

1~Butyl-6-fluor- aC β if χ χ a

59

hexamethyl//

0 II

öuttersäure.

οςίΤ-Diäthyl-i-

60

propyl-3,3,5-

trimethyl//

buttersäure.

-45 J 309829/1189

	Ausgangsmaterial Formel II	3 T)	ε"	B?	der	AHP-5764/5921	Ketoester der Formel VI 0 1 " 1 19 R -C-AIk -COOR *	AIk3--CO ·	IS	Produkt: /^Unteri gen. Präfix)-1,3, 4,9-tetra- hydropyrano- /3,4-b/-indol- 1-(unten gen. Suffix)/
		E	E	E	R6	Tabelle I 2301525	κ1	CC(cn5)233co	2*5	PRAFIX//SUFFIX
Bei sp		CH3 B	E H	E	6-NO2			2 2 5 2	C2H 2 5	1-Butyl-3- äthyl-7-nitro- ocf p,JT~tr im ethyl //buttersäure
	CE • Ξ	E	CH3	E	~n ^ 7-OH	X	C2B5		O2H5	3,3-diiuöthyl- 1 ,5-dipropyl //but t e r s äure
61		H	H	H	/Vl TT	O		.CH2CO	"\ IJ	t e tram e thy1// buttersäure 5-Äthoxy-1"äthyl
62 63	H	H	H	H	-CH3	O O	CII3	CH2CO	CH3	octomethyl// buttersäure 1,5-Mmethyl// essigsäure,
M	H		4-CI	O	CH3	5-Chlor-1-me thyl //essigsäu re , Fp» 183- 1840C
64^			O
64b		0

-46- 309829/118 9

ΑΗΡ-5764/5921

	Ausgangsmaterial Formel II	Ξ	Ξ	der	Tabelle	-	II	jr der ΓΙ 1 19 £'-COOR y	%	?301595
	B2	H	H	η5		S		suf-co	°2H 5	^ V V 1 >• *p- «^ Produkt: /"(Unten gen. Präfix)- 1,3»4»9-tetrahydro- thiopyrano-/3»4-b/- indol-1-(unten gen. Suffix )7
Bei- s p.	Ξ	E	H	E		S	Ketoestt Formel 1 0 1 ·· R-C-AIl	CO	CH3	PRÄFIX//SUFFIX
	OHj		E	.B	B6	S		CO	CH3	1-Methy!//carbon säure
65	«Λ	S	H	E	H .	S	CH3	CO	CH3	1-Äthyl-3-methyl// carbonsäure
66	OHj	H	«Λ	E	H	S		CO		1,3-Diisopropyl-6- metliy !//carbonsäure
67	η"			E	5-OBj	S		CO	OTT	1,3,3-Trimethyl-6- hydroxy-1-(1-propyl) //carbonsäure
68	H	S	OHj	E	5-OH	S		CO		S-Äthyl-1-propyl// carbonsäure
69	OHj	E	H	V,	7-O2H5	S	TI—L< H	CO	C H	1-Cyclopropyl-4- isopropyl//carbon säure
70	Ξ	E	E	H	H	S	0	CH2CO	°Λ	1-Cyclopentyl-4»4- diäthyl-3,3-dimethyl //carbonsäure
71	E	E	E	E	H	S	O	CH2CO	C2H5	1,4-Dimethyl// essigsäure
72	S	H	B	E	H	S		CH2CO	°Λ	1-Äthyl/Zessig- säure,Fp«138°C
73	H	E	O2H5	E	E	S		CH CO	O2H,	1 -Propyl//essigsäureF Fp m 127-129°C
74	CH5			E	H		^jE7	CH2CC	9/1	1-Isopropyl/Zessig- säure
75	CH3				H	"Λ	CH2CC		3-Methyl-1-propyl //essigsäure
76				E	n-CjHy	982	1,4-Diäthyl-3-methyl //essigsäure
77		H	«A		189
		. 30

- 47 -

ORIGINAL tNSPEGTED Tabelle II

AHP-5764/5921

Bei- sp.	Ausgangsmaterial der Formel II	H	B5	a*	R5	H	X	Ketoester der Fonnel VI 0 1 ·· 1 1Q R1-C-AIk1-COOR1^	mho	B19	Produkt: /Junten gen. Präfix)— 1»3 f 4 *9-tetrahydro- tiiiopyrano-/3 »4-"b/ indol-1-(unten gen. Suffix )]
		B	B	B	B	B	S	R1		°Λ	PRÄFIX//SÜFFIX
78	B	B	B	E	H	S	CH5	50SP5	°2H5	cc, 1 -DimethylZ/essig- säure
79	E	B	B	B	H	S	O	E2CO	°Λ	1 -Cyclohexyl-oCjCC- dimethyl//essigsäure
80	E	B	B	H	7-CH3	S		!H2OO	C2H5	1-t-Butyl//essig- säure
81	E	E	B	B	5-Br	S	a-C4H9	!H2OO		1 -Butyl/Zessigsäure.
82	E	B	B	B	5-OCH3	S	X-C3H7	»2oo	O2H5	8-Methyl-1-propyl// essigsäure
83	B	E	E	E	5-0COCH7	S	η P TI 1—V7-Ja,-	CH2OO	CH3	6-Brom-1-propyl// essigsäure
84	B	B	β :	B	oiy	S	CH3	CH2OO	O2H5	6-Methoxy-1-methyl// essigsäure
85	B	B	B	E	«Η,	S	0V.	OH2OO	C2H5	6-Acetoxy-1-methyl //essigsäure
86	B	B	B	B	6-CH	S		CH2OO		6-Benzyloxy-1 -methyl //essigsäure
87	E	B	B	B		S	ft—Vj ι, If-,-	OH2CO		5-Methyl-1-propyl// essigsäure
88	B	B	B		S		Xg2Cc		7-Methyl-1-propyl// essigsäure
89		CH3-	<<,o<-Diäthyl-8-fluor- 1-raethy!//essigsäure

^48- 309829/1189

Tabelle II

AHP-5764/5921

	•	B2	CH3	b"	E E"	5-Cl	X	Ketoester der Formel VI	AIl^-CO	9	Produkt: /"(Unten gen. Präfix).- 1,3,4.,9-tetra- hydrothiopyrano Junten gen, Suffix)_/
Bei- sp.		CBj	CH3	E E	V9	S-C2H5	S S	O R1-C-AIk1-COOR1	aiaciüco 3H(C2II)CO	R^	PRÄFIX//SUFFIX
		CHj	H	C2H5	n-G Hr	W-C3H7	S	R1	3(CH3)2CO		6-Chlor-3,3-<ii- methyl-oC-isopropyl- 1-propyiy/essig- säure 1 -Cyclopropyl-oCot- diäthyl-3,3-di- me thyl- 6-ä thox3r // essigsäure
90 91.		CH3	E	a-CJL	E	E	S	>	CH(CH)C0	C2H5	1-Cyclohexyl-iX,«:, 5,3-tetramethyl- 4,4,7-triäthyl// essigsäure
92	Ausgangsmaterial der Formel II	Ξ	C2H5	E	czS	^"°2H5	S	O	C(CHj)2CO	C2H5	äthyl-4,4,5-tri- propy!//essigsäure
93	°2H5	H TTT	C2H5	H	H 7-OCCH	S	C2n5	^ f A f* TT \ f*f\ v V ii*V)\\.JΛί*ν	°2H5	propyl//e s s i gs äure
94	H CH,	E	E	E	6-OH	S S	H-CjH7	CH2CH2CO CH ΟΗ(θδρθ	O2H5	isopropyl-3,5,4,4- 5-pentaäthyl//es s ig säure
95	E	E	E	E	7-HO2	S		2KJtUQfO	V9	1 -Methyl/Zpropion?- säure 8-Acetoxy-1-äthyl- «S 3,3,4,4-penta- methyl//propion säure
96 97	CH3	H			S	°2B5	ΐζι-CjOCIICO	°2K5	P,f3-Diäthyl~7- hydroxy-1-propyl// propionsäure
98						C2H5	1-Cy<Sloliutyl-3- methyl-8-nitro-oCr' propyl//propion~ säure
99

. ₄₉ . 309829/1189

Tabelle II

AHP-5764/5921

Bei sp

Ausgangsmaterial der Formel II

Ketoester der Formel VI

0
R¹ -C-AIk¹-COOR¹⁹

Produkt 5
/(Unten gen« Präfix)-1i 3,4,9-tetrahydro thi ο py r ano

/3,4-b/-indol-1-(unten, gen» Suffix)/

R²

R⁶ R¹

All^-CO

PRÄFIX//
i: SUFFIX

100 101 102

CH

106 107 108

109 110

V,

OHj

H H H

H H

C_H_! 1 -Cyclopropyl

^cC.oC.ß.ß^.ö-

C_H
²

hexamethyl// propionsäure 1,3-Dimeth.-l'

CH(CH,)C(CH,)_oC0
3 2

C(CHJ₀CH-CO

* ^«,tx-dipropyl// !propionsäure

CH, !1,4,4-Triäthyl- \ oCjoC, β j, 3-teXTf,-iraethyl/Zpropionjsäure

CH

; ii-Äthyl-P, ß, 4,4- ■* Itetramethyl// !propioiiöäure

CH_ '1-Cyclopentyl- * :5-propionox5.'-4-

CH_?Cn(CH )C0

triäthyl//propicnsäure

CX -1,3-Dipropyl-5- *- J jmethoxy-oC-Kethyl '/propionsäure

C 2 :1-Methyl-b-nitro-5 U

H )CIi(C|pCO

CH₂CH₂CH₂CO
CU(CH₃)CH₂CH₂CO

äthyl//propionsäure

CIL· /ifi-Dipropyl-3,' ^ ß,5-triäthyl// propionsäure

J-H 1-Cyclopropyl-5 c7^(!?-diäthyl-7—

ithoxy/Zpropion-

ääure

:^H 1 -Methyl//but-^4:1 5 tersäure
C H J*i3-Diniethyl-1~ 5 äthyl//buttar-

jsäure

-309829/1189

S4

Tabelle II

AHP-5764/5921

Beisp.

Ausgangsmaterial der Formel II

E²

^3H

κ5	Η1*	H	B6
	H	E	E .
GH3		°2H5	E
E		E	6-Cl
H	CHj	E	MHj
se	C2H5	CH3	M)CCH
E	CHj	E	7-OCH3
H	E	H	If-Br
CHj	H	E	**$
E	S	S	-O2H5
CE3	CB3	E	5-F
CH3	H	If-CH

Ketoester der Formel VI

ⁿ 1 19

R -G-AIk -COOR^{1 y}

R¹

AIk^3--CO

C(C_DII_)_oCH„CH„C0
c. y d ti d

CH(C₂H ) BJ(CJIJgO

CH₀CH₀CH(CH^)CO

CCn(CH)] CO

n-CX j> / <l? c co *2propyl-3,~3,5-

triraethyl//but-

-51 - 309829/1189 ^tersäure

R¹⁹

Produkt!/tUnten gen.Präfix)-1r3*4»9-tetrahydrothiopyrane /3»4-b/-indol-1-(unten
Suffix}/

PRÄFIX// SUFFIX

dimethyl-1-pro-

pyl//butter-

säure

1-Gydobutyl-

3,3-dimethyl-

propyl//butter-

säure

7-GhIor-f<, P, p,

äthyl-1 -rae thyl

//buttersäufe

i-Äthyl-^oCjP,

bu ttersäure
6-Acetoxy- c<, cK_t

äthyl-1-propyl //buttersäure

1-Cyclobutyl-

hexamethyl-8-methoxy//buttere, ^:5~Brom-1-cyclo— pen tyl - <*_t c\, ß - trimethyl//butter-

1-Cyclopropyl—

dimethyl-5-propyl//buttersäure

1 ,8-Diäthyl-cK-methy!//buttersäure

1-Butyl-6-fluor-

hexamethyl// buttersäure

Tabelle II

AHP-5764/5921

Bei· sp.	Ausgangsmaterial der Formel II	R3	H H H 4	r5	E6	X	Ketoester der Formel VI 0 1 " 1 19 R -C-AIk -COOR1^	AIk3^-CO	R1*	Produkt: /Junten gen. Präfix)- hydrothiopyraiio /5 f4-b_7""indol- 1—(unten gen. Suffix )]
	β2:	H H H *	H H B B	7-OH	S S S S	R1	CH2CCH(C2H5)I2CO C(CHj)2CH2C(CHj)2CO	C2H5	PRÄFIX// SUFFIX
122 125 124 j 125	C2H5 H CH		it O El "OwMm Jk *M	1-Butyl-J- äthyl-7-nitro- <s(i β,ί-trime- thyl//butter- säure o<,|3-Diäthyl- 3,3-dimethyl- 1,5-dipropyl //buttersäure 1-Äthyl-8-hy- dro xy- oC, ος, V, ~$ - te trame thyl// buttersäure 5-Äthoxy-i- methyl//butter- Bäure

- 52 - 3098 2 97 1 1 89

N,N,1-Trimethyl-i,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-acetamid [VII; R¹ = CH₃, R², R⁵, R , R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X = O und Z = CH₂C0N(CH^)₂]

Zu einer Lösung von 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-1-essigsäure (15 g, 0,061 Mol), hergestellt wie in Beispiel 1, in trockenem Tetrahydrofuran (300 ml), abgekühlt auf -5°C, gibt man unter Rühren Triäthylamin (18,5 g, 0,183 Mol) und anschließend Äthylchlorformiat (16,6 g, 0,153 Mol). Die Mischung wird bei -5°C 2 Stunden lang gerührt. Diese Mischung, die nun das Mischanhydrid des obigen Ausgangsmaterials enthält, gibt man tropfenweise zu einer gekühlten 40 ^igen wäßrigen Lösung des Amines, Dimethylamin (225 ml). Die resultierende Mischung wird bei Raumtemperatur 1/2 Stunde lang gerührt. Der größte Teil des Tetrahydrofurans wird abgedampft und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert. Man eluiert mit 20 % Äthylacetat in Benzol, kristallisiert das aus dem Eluat erhaltene Material in Äthylacetat und erhält die in der Überschrift genannte Verbindung, Fp = 149 bis 151°C, ^ max» ^CHC13» ^375, 1634 cm"¹.

Ersetzt man die 40 %±ge wäßrige Dimethylaminlösung durch eine äquivalente Menge Ammoniumhydroxyd (konzentriert), Methylamin (30 %ige wäßrige Lösung), n-Hexylamin (20 %±ge wäßrige Lösung), Diäthylamin (30 %±ge wäßrige Lösung), Isopropylamin (40 %±ge wäßrige Lösung), Äthylamin (70 J-oige wäßrige Lösung), Pyrrolidin (50 %ige wäßrige Lösung), Piperidin, Morpholin, N-Methylpiperazin, so erhält man auf gleiche V/eise die entsprechenden folgenden Produkte:

"3 09829/1189

1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b ]iiidol-1-acetamid, Fp = 158 bis 16O°C,

N,1-Dimethyl-i,3,4,9-tetrahydropyrane) [3,4-b]indo1-1-acetamid, Fp = 138 bis 140⁰C,

N-Hexyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-acetamid,

N, W- Di äthyl-1 -methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrane? [3,4-b jindol-1 acetamid, Fp = 99°C,^)_m . CHCl,, 3350, 1620 cm"¹,

γ max j

N-Isopropyl-1-methyl-i, 3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-1-acetamid, Fp = I5I Ms '!53⁰C,

N- Äthyl-1-methyl-1,3,4,9- tetrahydropyrane [3,4-b]indol-1 -acetamid, Fp = 152 bis 153°C,

- [-(1-Methyl-1,3,4,9-1etrahydropyrano[3,4-b]indol-1-yl)-acetyl!-pyrrolidin, Fp = 119 bis 120°C,

1-[-(1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-1-yl)-acetyl!-piperidin, Fp = 148 bis 149°C,

1-[-(1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-yl)-acetylj-morpholin, Fp = 141 bis 142°C und

1-Methyl-4-[-(1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-yl)-acetyl]-piperazin.

V/endet man das Verfahren des Beispiels 126 an, benutzt' aber als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge einer der Säureverbindungen der Formel VII, die in den Beispielen 2 bis beschrieben, sind, anstelle der 1-Methyl-1,3» 4,9-tetrahydro-

- 54 -

309829/1189

55" A® 5764/5921

pyrano[3»4-b3indol-1-essigsäure, und benutzt man dabei eine äquivalente Menge eines passenden Amines, wie Ammoniak oder ein primäres oder sekundäres Amin, wie sie in Beispiel 126 beschrieben sind, dann erhält man das entsprechende Amid der Formel VII. Beispiele derartiger Amide sind als Produkte in Tabelle III, IV, V und VI zusammen mit den zugehörigen Ausgangsmaterialien und den für die Herstellung des Amides verwendeten Aminen aufgeführt. In jedem Falle ist das Ausgangsmaterial durch das Beispiel bezeichnet, in welchem es hergestellt worden ist.

- 55 -

309829/1 189

TABELLE III

ΑΗΡ 5764/!5921

Bei- No« des spiel Beispiels, in dem das Ausgangsmaterial hergestellt wird

· 129 130 131

132 133

135 136

137 . 138

2 2

4 4

4 4 4

139	11
140	12
141	12
142	12
14.3	12
144	12

Amin Produkt: [(unten genanntes Präfix)-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-(unten genanntes Suffix)]

Präfix//Suffix

CH₃NH₂

NH.

CH₃NH₂ NH,

(CHj)₂NH

C₂H₅NH₂ CH₃NH₂

(CH₃J₂NH

(CH₃J₂NH

CH₃NH₂

NH₃ N,1-DirnethylZ/propionamid, Fp = 149 bis 150^GC

1-Methyl/Zpropionamid

N,N,1-Trimethyl/Zpropionamid

N-Hexyl-1-methyl/Zpropionamid

N,N-Diäthyl-1-methyl/Zpropionamid

N, 1-DimethylZZcarboxamid

1-MethylZZcarboxamid, Pp = 188 bis 189⁰C

N,N,1-TrimethylZZcarboxamid N-Hexyl-1-methylZZcarboxamid N-Äthyl-1-methylZZcarboxamid

N,3-Dimethyl-i-äthylZZcarboxamid

1-Cyclopropyl-N,N-dimethyl-4-isopropylZ/carboxamid

N,N,1,4-TetramethylZZacetamid 1-Äthyl-N-methylZZacetamid 1-ÄthylZZacetamid

Ν,Ν-Dimethyi-i-äthyiZZacet-

amid

1-Äthyl-N-hexylZZacetamid N,N,1-TriäthylZZacetamid

" ⁵⁶ 3 0 9 8 2 9 Z 1 1 8 9

Fortsetzung TABELLE III;

Bei- ' No. des

spiel Beispiels» in dem das Ausgangsmaterial hergestellt wird

145
146
147

148
149

150

151
152

153
154

155
156

157
158

159
160

AHP 5764/5921

Amin Produkt: [{unten genanntes Präfix)-1.3,4,9-tetrahydropyrano L3 , 4-b]indol-1-(unten genanntes Suffix)]

Präfix//Suffix

13

13 13

13 13

14 14

15 15

15 15

17 17

17 17

CH NH₂ NH,

CH₃NH₂

NH.

Ις)οΝΗ

CH₃NH₂

(CH₃)₂NH

CH₃NH₂ NH₃ N-Methyl-1-propyl//acetamid 1-Propyl//acetamid

NjN-Dimethyl-i-propyl/Zacet-

amid,

Fp = 159 Ms 162°C

N-Hexyl-i-propyl/Zacetamid

NjN-Diäthyl-i-propyl/Zacetamid

i-Isopropyl-N-raethyl/Zacetaraid

1-IsopropylZZacetaraid

Ν,Ν-Diäthyl-i-isopropylZZacetamid

N,3-Dimethyl-1-propyl//acetamid

1-Propyl-N,N,3-triraethyl/Z acetamid

n-Hexyl-3-methyl-1-propylZZ acetamid

N,N-Diäthyl~3-methyl-1-propylZZ&cetamid

N,α,1-TrimethylZZacetamid

α,1-Dimethyl//acetamid

N,Ν,α,Ι-TetramethylZZacetamid

α,1-Dimethyl-N-hexylZZacetamid

- 57 309829/1 189

Fortsetzung TABELLE III;

Bei	No. des Bei	17	Amin
spiel	spiels, in	18
	dem das Aus	21
	gangsmaterial
	hergestellt
	v/ird
161	(C9H1-J0NH c. P ά
162	CH3NH2
163	CH NH2

164
165
166

167
168

25 26 30

35

38

44

46

48 48 48 48

NH

(CF₃J₂NH

CH₃NH₂

CH₃NH₂

(CH₃J₂NH CH^NH.

₃NH₂

NH,

.11"-C₆H₁₃NH₂

AHP 5764/5921

Produkt: [(unten genanntes Präfix]-1.3,4,9-tetrahydropyrane [3 , 4~b ]indol-1 - (unten genanntes Suffix)]

Präfix//Suffix

N,N-Diäthyl-a,1-dimethyl// acetamid

1-Cyelohexyl-N,α,α-trimethyl//acetamid

N,8-Dimethyl-1-propyl// acetamid

6-Benzyloxy-1-methyl//acetamid

1-Propyl-N, N, 5-trlmethyl// acetamid

1-Cyclopropyl-a,a-diäthyl-3 j 3-dime thyl-6-äthoxy-N-hexyl//acetamid

5-Jod-i-isopropyl-N-methyl// propionamid

1-Cyclobutyl-3-methyl-8-nitro-α-propyl//propionamid

N,N,a,cc,ß,3-Hexamethyl-1,4,4-triäthyl//propionamid

N,N-Diäthyl-1,3-dipropyl-5-

methoxy-a-methyl/Zpropionamid

N-Methyl-ß,1-dipropyl-3,3,5-triäthyl//propionamid

N, N, 1-Trimethyl//butyramid N,1-Dimethyl//butyramid 1-Methyl//butyramid N-Hexyl-1-methyl//butyramid

"309829/ 1 1 89

Fortsetzung TABELLE III:

AIlP 5764/5921

Bel- No« des Bei spiel spiels, in dem das Aus- gangsmatGrial hergestellt wird	51	Aoin	Produkt: [{unten genanntes Präfix)-1.3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-bjindol-1-(unten genanntes Suffix)] lTäfix//Suffix
176	53	CH3NH2	propyl-N,3,3-trimethyl// butyramid
177	56	(CHj)2NH	methyl-1-äthyl//butyramid
178	58	NH2	5-Brom-1 - cy clopentyl-cc, α, ß- trimethyl//butyramid
179	60	CH NH2	1,8-Diäthyl-N,α-dimethyl// butyramid
180	62	(C0H^)0NH *- j *·	1-Propyl-N,N,α,γ-tetraäthyl- 3,3,5-trimethyl//butyramid
181	6 13 2	α,ß-Diäthyl-3,3-dimethyl- 1,5-dipropyl-N-hexyl// butyramid

- 59 -

309829/1189

ΑΗΡ -5764/5921

	No. des Bei spiels, in dem das Aus gang smateri al hergestellt wird	TABELLE IV	2301525
	2		Produkt: [(unten genanntes Präfix)-1,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-"b]indol-1-(unten genanntes Suffix)J Präfix//Suffix
Bei spiel	2	Amin	1-[-(1-Methyl/Vpropionyl]- pyrrolidin
182	2	Pyrrolidin	1 - [- (1-Methyl/Vpropionyl]- piperidin
183'	2	Piperidin	4-[-(1-MethylZ/propionyl]- morpholin
184	2	Morpholin	1_[-(1-Methyl//propionyl]- piperazin
185	2	Piperazin	1-Methyl-4-[1-methyl// propionyl]-piperazin
186	4	N-Methyl- piperazin	1_(2-Hydroxyäthyl)-4-[-(1- methyl//propionylJ- piperazin
187	4	N-Piperazin- äthanol	1- E-(1-MethylZ/carbonyl]- pyrrolidin
188	5	Pyrrolidin	4-[-(1-Methyl/Zcarbonyl]- morpholin
189	11	Morpholin	1-Äthyl-4-[-(1-äthyl-3- methyl//carbonyl]-piperazin
190	12	N-Äthyl- piperazin	1-[-(1,4-Dimethyl//acetyl]- piperidin
191	12	Piperidin	4«[_(1-Äthyl//acetyl]- morpholin
192	13	Morpholin	1-(3-Hydroxypropyl)-4- [-.(1-äthyl//acetylJ- piperazin
193	13	N-Piperazin- propanol	1 _ [.. (1 -Propyl/Zacetyl ]- pyrrolidin
194		Pyrrolidin	4-[-(1-Propyl/Zacetyl]- morpholin
195	Morpholin	0 9 8 2 9/1189
	.60

Fortsetzung TABELLE IV:

Bei spiel	No. des Bei spiels, in dem das Aus gang smaterial hergestellt wird	Amin
196	14	Piperidin
197	15	Piperazin
198	17	N-Äthyl- piperazin
199	25	Pyrrolidin •
200	26	Piperidin
201	30	Morpholin
202	36	Piperazin
203	39	N-Piperazin äthanol
204	40	Pyrrolidin
205	42	Morpholin
206	47	N-Propyl- piperazin
207	48	Pyrrolidin

AHP 5764/5921

Produkt: [(unten genanntes Präfix)-1.3,4,9-tetrahydropyrane^, 4-b]indol-1-( unten genanntes SuffIx)]

PrSfix//Suffix

1 - [- (1_Isopropyl//acetyl]-piperidin

1-[_(3-Methyl-1-propyl// acetyl]-piperazin

1-Äthyl-A-[-(α,1-dimethyl// acetyl]-piperazin

1-[-(6-Benzyloxyl-1-methyl//acetyl]-pyrrolidin

1-[-(5-Methyl-1-propyl// acetylJ-piperidin

4-[-(1-Cyclopropyl-a,adiäthyl-3,3-diraethyl-6-äthoxy//acetyl]-morpholin

1-[8-Acetoxy-1-äthyla,3,3,4,4-pentaraethyl// propionyl]-piperazin

1-(2-Hydroxyäthyl)-4-[-(1-cy clopropyl- oc,a,ß,ß,4,6-hexamethyl//propionylJ-piperazin

1-[-(1,3-Dimethyl-a,cc-dipropyl//propionyl]-pyrrolidin

A-[-(1-Äthyl-ß,ß,4,4-tetramethyl//propionyl]-morpholin

1-Propyl-4-[-(1-cycopropyla,ß-diäthyl-6-äthoxy// propionylJ-piperazin

1-[-(1-Methyl/Zbutyryl]-pyrrolidin

- 61 -309829/1 189

Fortsetzung TABELLE IV;

Bei spiel	No. des Bei spiels, in dem das Aus gang s.material hergestellt wird	Amin
207a	48	N-Piperazin methanol
208	50	Piperidin
209	52	Morpholin
210	59	Piperazin

AHP 5764/5921

Produkt: [(unten genanntes Präfix)-1.3,4,9-tetrahydropyrane [5,4-b jindol-1-(unten genanntes Suffix)]

Präfix//Suffix

1-(Hydroxymethyl)-4-[~(1-methyl//butyryl]-piperazin

1-[_Y,Y-Diäthyl-3,3-dimethyl-1-propyl//butyryl]-piperidin

4-[-(7-Chlor-a,ß,ß,"Y,Y,4,4-heptaäthyl-1-methyl// butyryl]-morpholin

1-[-(1-Butyl-6-fluor-Gtß > Υ» 3,3,4-hexamethyl// butyrylJ-piperazin

- 62 309829/1189

	No. des Bei	3	TABELLE V
Bei	spiels, in	3	Amin
spiel	dem das Aus	3
	gangsmaterial	3
	hergestellt
	wird
211	CH3NH2
212	NH2
213	H-C6H13NH2
214	(CH,)ONH

96 96 96 96

96

65 65 65 65 65

66

69 70

(C₂H₅)₂NH

CH₃NH₂

NH₃

(CHj)₂NH

CH₃NH₂

NH₃

(CH_X)₂NH

)₂NH

CH₃NH₂

NH

(CH₃)₂NH

AHP 5764/5921

Produkt:[(unten genanntes Präfix)-1,3,4.9-tetrahydro· thiopyranoL3,4-bjindol-1-(unten genanntes Suffix)]

Präfix//Suffix

N,l-Dimethyl//aeetamid 1-Methyl//acetamid N-Hexyl-l-methyl/Zaeetamid N,N,1-Trimethyl//acetamid, Pp r 182°C

Ν,Ν-Diäthyl-l-methyl// acetamid

N,1-Dimethyl//propionamid 1-Methyl//propionamid N,N,1-Trimethyl//propionamid

N-Hexyl-1-methyl//propionamid

Ν,Ν-piäthyl-l-methyl// propionamid

N,1-Dimethyl//carboxamid 1-Methyl//carboxaraid N,N,1-Trimethyl//carboxamid N-Hexyl-1-methyl//carboxamid

N,N-Diäthyl-1-methyl// carboxamid

N,3-Dimethy1-1-äthyl// carboxamid

8~Äthyl-l-propyl//carboxamid

1-Cyclopropy1-N,N-dimethyl-4-isopropyl//carboxamid

- 63 309829/1189

AHp 5764/5921-

Portsetzung TABELLE V

Bei spiel	No. des Bei spiels, in dem das Aus gangsmaterial hergestellt wird	Amin	Produkt: [(unten genanntes Präfix)-1,3,4.9-tetrahyäro- thiopyrano L 3 $4-b Jindol-1- (unten genanntes Suffix)] Präfix//Suf£ix
229	72	(OH3,2HH	N,N,l,4«Tetramethyl//acet- amid
230	73	CHjNHg	1-Äthyl-N-methyI//acetamid
231	73	NHj	1-Äthy1//acetamid
232	73	(CHj)2NH	NiN-Dimethyl-l-äthyl/Zacet- amid
233	73	H-C16H13NH2	1-Äthyl-N-hexyl//acetamid
234	73	(C2H5J2NH	N,N,l-Triäthyl//acetamid
235	74	CHjNHg	N-Methyl-1-propyl//acetamid
236	74	NHj	1-Propyl//acetamid
237	74	(CHj)2NH	N,N-Dimethyl-l-propyl// acetamid
238	74	H-C6H13NH2	N-Hexyl-1-propyl//acetamid
239	74	(C5H_)ONH	N.N-Diäthyl-l-propyl/Zacet- amid
240	75	CHjNH2	1-Isopropyl-N-methyl//.acet amid
241	75	NHj	1-Isopropyl//acetamid
242	75	(C2H5J2NH	N,N-Diäthyl-l-isopropyl// acetamid
243'	76	CHjNH2	N,3-Dimethyl-l-propyl//acet amid
244	76	NHj	3-Methyl-l-propyl//acetamid
245	76	(CH )2NH	l-Propyl-N,N,3-trimethyl//

246

N-Hexyl-3-methyl-l-propyl// acetamid

- 64 - 309829/1189

Fortsetzung TABELLE V;

Bei- , No. des Beispiel spiels, in dem das Ausgangsmaterial hergestellt wird

247

251

252

,257

261

76

248	78
249	78
250	78

78

78

253	79
254	82
255	83
256	89

91

258	99
259	102
260	105

107

Arain

CH₃NH₂

NH,

CH₃NH₂

CH₃NH₂

NH

(CH₃J₂NH

NH

(CH₃J₂NH

(C₃H₅J₂NH

CH₃NH₂

AHP 5764/5921

Produkt: [(unten genanntes Präfix)-1,3,4.9-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]indol-1-(unten genanntes Suffix)]

Präfix//Suffix

N,N-Diäthyl-3-methyl-lpropyl//acetamid

N,oc,l-Trimethyl//acetamid α,1-Dimethyl//acetamid

NjN^jl-Tetramethyl/Zacetamid

α, 1-Dimethyl-N-hexyl// acetamid

N,N-Diäthyl- Q, 1-dimethy1// acetamid

l-Cyclohexyl-N,ck,a-trimethyl//acetamid

N,8-Dimethyl-l-propyl// acetamid

6-Brom-l-propyl//acetamid

<*,a-Diäthyl-8-f luor-N ,N, 1-trimethyI//acetamid

1-Cyclopropy1- a_fa-diäthyl-3,3-dimethy1-6-äthoxy-N-hexyl//acetamid

l-Cyclobutyl-3-methyl-8-nitro-a-propyl//propionamid

N,N,a,a_>ß,3-Hexamethyl-1,4,4-triäthyl//propionamid

N.N-Diäthyl-l^-dipropyl-S-methoxy-ö-methyl//propion- amid

ß,l-Dipropyl-N-methyl-3,3>5-triäthyl//propionamid ,

- 65 309829/1 189

Fortsetzung TABELLE V:

Bei- No. des Beispiel spiels, in dem das Ausgangsmaterial hergestellt wird

Amin

AHP 5764/5921

Produkt:[(unten genanntes Präfix)-1,3,4·, 9-tetrahydrothiopyrane]^,4-bJindol-1-(unten genanntes Suffix)]

262

108

263	109
264	109
265	109
266	112

267

113

268	117
269	119
270	121
271	123

CH₃NH₂

CH₃NH₂

CH₃NH₂

(CH₃)₂NH

CH NH₂

l-Cyclopropyl-cfjfi-diathyl-6-äthoxy-N-methy1//propionamid

N,N,l-Trimethyl//butyramid N,1-Dimethy1//butyramid N-Hexyl-1-methyl//butyramid

l-Cyclobutyl-ß-YjYjil-tetrapropy1-N,3,3-trimethy1// butyrat

7-Chlor-ct,ß,ß,Y,Y_>i|,ij-heptaäthyl-N_;N,1-trimethyl// butyramid

S-Brom-l-cyclopentyl-or, cc,ßtrimethyl//butyramid

1,8-Diäthyl-N ,α-dimethyl// butyramid

3 j 3 j5-trimethyl//butyramid

a,ß-Diäthyl-3,3-dimethyl-1,5-dipropyl-N-hexyl//butyramid

- 66 -

309829/ 1189

ΑΗΡ 5764/5921

Bei spiel	No. des Bei spiels, in dem das Aus gangsmaterial hergestellt wird	Amm
272	3	Pyrrolidin
273	3	Piperidin
274	3	Morpholin
275	3	Piperazin
276 277	3 3	N-Methyl- piperazin N-Piperazin äthanol
278	96	Pyrrolidin
279	96	Piperidin
280	96	Morpholin
281	96	Piperazin
282	96	N-Methyl- piperazin
283	96 .	N-Piperazin äthanol
284	65	Pyrrolidin

Produkt: [(unten genanntes Präfix)-1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]indol-1-(unten genanntes Suffix)]

Präfix//Suffix

1-0(1 -Methyl//acetyl ]-pyrrolidin

1- O(1-Methyl/Zacetyl]-piperidin

4-O(1-Methyl//acetyl]-morpholin

1-[_(1-Methyl//acetyl]-piperazin

1 -Methyl-4- Ct-methyl// acetyl J-piperazin

1-(2-Hydroxyäthyl)-4-[-(1 methyl//acetyl]-piperazin

1 - O (1 -Methyl/Zpropionyl 3-pyrrolidin

1 _ O (ϊ -Methyl/Zpropionyl ]-piperidin

4- [- (1 -Methyl/Zpropionyl ]-morpholin

1- O(1-Methyl//propionyl]-piperazin

i-Methyl-4-[1-methyl// propionyl]-piperazin

1-(2-Hydroxyäthyl)-4-0(1-methyl/Zpropionylj-piperazin

1_O(1-MethylZZcarbonyl]-pyrrolidin

- 67 - 98 29/1189

Fortsetzung TABELLE VI:

Bei spiel	No* des Bei spiels, in dem das Aus- gattgsmaterial hergestellt wird	Amin
285	65	Morpholin
286	66	N-Äthyl- piperazin
287	72	Piperidin
288	73	Morpholin
289	73	N-Piperazin propanol
290	74	Pyrrolidin
291	74	Morpholin
292	75	Piperidin
293	76	Piperazin
294	78	N-Äthyl- pi'perazin
295	86	Pyrrolidin '
296	. 87	Piperidin
298	91	Morpholin

AIiP 5764/5921

Produkt: [(unten genanntes Praf ix)-1,3,4.9-tetraliydrothiopyranoL3,4-b]indol-1-(unten genanntes Suffix)]

Präfix//Suffix

4-[_(1-Methyl//carbonyl]-morpholin

1-Äthyl-4-[-(1-äthyl-3-methyl//carbonyl]-piperazin

1 - [- (1,4-Dime thyl//acetyl]-piperidin

4-[-(1-ÄthylZ/acetyl]-morpholin

1-(3-Hydroxypropyl)-4-[-(1-äthyl//acetyl]-piperazin

1-[-(1-PropylZ/acetyl]-pyrrolidin

4-[-(1-Propyl/Zacetyl]-morpholin

1- [-(1-Isopropyl/Zacetyl]-piperidin

1-[-(3-Methyl-1-propyl// acetyl]-piperazin

1-Äthyl-4-[-(α,1-dimethyl// acetyl]-piperazin

1-[-(6-Benzyloxyl-1-methyl// acetyl!-pyrrolidin

1-[-(5-Methyl-1-propyl// acetyl!-piperidin

4- [- (1 -Cyclopropyl-α, oc-diäthyl-3,3-dimethyl-6-äthoxy//acetyl]-morpholin

- 68 309829/1189

Fortsetzung TABELLE VI;

Bei spiel	No. des Bei spiels, in dem das Aus gangsmaterial hergestellt wird	Amin
299	97	Piperazin
300	100	N-Piparazin äthanol
301	101 -	• Pyrrolidin
302	103	Morpholin
303	108	N-Propyl- piperazin
304	109	Pyrrolidin
305	109	N-Piperazin· methanol
'306	111	Piperidin
307	113	Morpholin
308	120	Piperazin

AHP 5764/5921

Produkt: [(unten genanntes Präfix)-1,3,4.9-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]indol-1-(unten genanntes Suffix)]

PräfixZ/Suffix

1-[-(8-Acetoxy-1-äthyla,3,3,4,4-pentamethyl// propionyl]-piperazin

1-(2-Hydroxyäthyl)-4-[-(1-cyclopropyl-a,a,ß,ß,4,6-hexamethylZ/propionylJ-piperazin

1— C—C1, 3-Dimethyl-α, et-dipropylZ/propionylJ-pyrrolidin

4-[-(1-Äthyl-ß,ß,4,4-tetramethyl/Zpropionyl]-morpholin

1-Propyl-4-[-(1-cyclopropyla,ß-diäthyl-6-äthoxy// propionylJ-piperazin

1-[-(1-Methyl/Zbutyryl]-pyrrolidin

1-(Hydroxymethyl)-4-[-(1-methylZ/butyryl]-piperazin

1_[.(γ _t Y-Diäthyl-3,3-dimethyl-1-propylZ/butyrylJ-piperidin

4_[_(7_Chlor-a,ß,ß,Y,Y,4,4-heptaäthyl-1-methyl//butyrylJ-morpholin

1-[_(1-Butyl-6-fluor-α,ß,γ,3,3,4-hexamethylZ/ butyrylJ-piperazin

- 69 309829/1 189

ΑΗΡ 5764/5921

Beispiel 309

1- [2- (Dimethyl amino )-äthyl ]-1-methyl-1,3,4.9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol [l; R¹ = CH^, R², R³, R , R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X=O und Y = CH₂CH₂N(CH^)₂]

Eine Lösung von N,N, 1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrane[3,4-b]-indol-1-acetamid (5,0 g, 0,018 Mol), hergestellt wie in Beispiel 126 beschrieben, gibt man tropfenweise zu einer gekühlten, gutgerührten Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (1,4 g, 0,036 Mol) in 200 ml Äther. Man rührt 1 Stunde lang bei Raumtemperatur weiter und erhitzt dann die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluß.

Nach dem Abkühlen in einem Eis/Wasserbad gibt man 6,2 ml Wasser tropfenweise hinzu, um überschüssiges Hydrid zu zerstören. Dann gibt man 100 ml Wasser hinzu und dekantiert die Ätherphase. Die wäßrige Phase wird einmal mit Benzol extrahiert. Man. wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein, wobei man 5 g Öl erhält, das beim Stehen kristallisiert. Das kristallisierte Produkt wird aus Äther umkristallisiert und ergibt die reine in der Überschrift genannte Verbindung,

• Fp = 133 - 135°C, NMR (CDCl₃) cf1,53 (s, 3H), 2,07 (2H),

'9,74 (1H), 10,55 (6H)

Das entsprechende Oxalsäure-Additionssalz (Oxalat) 1-[-(2-Dime thyl amino) - äthyl ]-1 -methyl-1,3,4,9-1 e tr ahydropyr ano [ 3,4- b ]-indol-roxalat, hat einen Schmelzpunkt von 181 bis 183°C nach der Kristallisation aus Methanol/Äther.

Ersetzt man Lithiumaluminiumhydrid durch eine äquivalente Menge Lithiumaluminiumhydrid-aluminiumchlorid, Aluminiumhydrid-aluminiumchlorid, Diboran oder Natrium-borhydridaluminiumhydrid, so erhält man auf gleiche Weise auch die in

- 70 -

309829/1189

ni ^AHP 5764/5921

der Überschrift genannte Verbindung.

Ersetzt man N,H-1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4~b]-indol-1-acetamid durch eine äquivalente Menge von einem der folgenden in Beispiel 126 beschriebenen Amide:

1-Methyl-1,3, 4,9-tetrahydropyrane[3,4-b]indol-1-acetamid,

N,1-Dimethyl-1,3,4,9~tetrahydropyrano[3,4-bjindol-1-acetamid,

N-Hexyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-acetamid,

N,N-Diäthyl-1-methyl~1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol~1-acetamid,

N-Isopropyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrane[3,4-b]indol-1-acetamid,

N-Äthyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-acetamid,

1 - [- (1 -Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b ]indol-1 -yl )-acetyl3-pyrrolidin,

1-[-(1-Methyl-1, 3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b ]indol-1-yl)-acetyl 3-piperidin,

1« [-(1-Hethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b]indol-1-yl)-acetyl ]-morphplin und

1 -Me thyl-4- [- (1 -methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano [ 3,4-b jindol-1 · yl)-acetyl]-piperazin,

so erhält man auf gleiche Weise die folgenden Produkte:

1 - (2-Aminoäthyl)-1 -methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b ]-indol, Fp = 80 bis 84°C, ^_max CHCl₃, 3455, 3280 cm-¹, 1-Methyl-i- [2-(methyl amino )-äthyl ]-1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indol, Fp = I60 bis 163⁰C (Fp des entsprechenden Oxalsäureadditionssalzes =140 bis 144°C),

- 71 ' 309829/1 189

ΑΗΡ 5764/5921

- 1-[2-(Hexylamino)-äthyl3-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indol,

1-[2-(Diäthylamino)-äthyl]-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indol, Fp = 74 bis 76°C des entsprechenden Maleinsäureadditionssalzes » 98 bis 10O⁰C,

1-[2-(Isopropylamino)-äthyl]-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indol, .

1-[2-(Ethylamino)-äthyl3-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indol,

1-Methyl-1-[2-(i-pyrrolidinyl)-äthyl]-1,3,4,9-tetrahydro-' pyraho[3,4-b]indol,

MR (CDCl₃) J* 1,62 (3H), 2,00 (m, 4H), 4,05 (m, 2H), Fp des entsprechenden Maleinsäureadditionssalzes (Maleat) = 192 bis 192⁰C,

1-Methyl-1-(2-piperidinoäthyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol, Fp = 146 bis 148⁰C, Fp des entsprechenden Maleinsäureadditionssalzes = 147 bis 149⁰C,

1-Methyl-1-(2-morpholinoäthyl)-1,3,49-tetrahydropyrane[3,4-b]-indol,

NMR (DMSO-d₆) cT 1,50 (3H), 6,07 (2H), 6,87 - 7,65 (m, 4H), 10,86 (IH), Fp des entsprechenden Maleinsäureadditionssalzes • » 192 bis 193⁰C und

' 1-Methyl-1-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-äthyl]-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b]indol,

MMR (CDCl₃) 1,47 (3H), 2,58 (3H), 3,87 (t, 2H), [Fp des entsprechenden Maleinsäureadditionssalzes (d.h. des Dimaleates) = 208 bis 210⁰C]. , .

- 72 -

309829/1189

ΑΗΡ 5764/5921

Wendet man das Verfahren des Beispiels 309 an, benutz!; man aber als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge von einem der ,Amide der Formel VII, beschrieben in den Beispielen 127 bis 308 anstelle des N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrane [3, ^-bjindol-i-acetamides, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel I, bei denen R Viasserstoff darstellt. Beispiele derartiger Verbindungen der Formel I sind als Produkte in den Tabellen VII und VIII zusammen mit den zugehörigen Ausgangsmaterialien, Amide der Formel VII, aufgeführt. In jedem Falle ist das Ausgangsmaterial durch das Beispiel bezeichnet, in welchem es hergestellt wird.

- 73 -

309829/1189

TABELLE VII

ΑΗΡ 5764/5921

Bei- No. des Beispiel spiels, in

dem das Ausgangsmaterial hergestellt wird

310

320

.127

311	128
312	129
313	130
314	131
315	132
316	133

317	134
318	135
319	136

137 Produkt: (unten genanntes Präfix)-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol

Präfix

1-Methyl-1-[3-(methylamino)-propyl]-MR (CDCl₃) cf 1,43 (3H), 1,87 (4H), 2,47 (3H), Oxalsäureadditionssalz hat Fp = 110⁰C

1-(3-Aminopropyl)-1-methyl-

1-Methyl-1-[3-(dimethylamino)-propyl]-Fp = 114 bis 116⁰C, Oxalsäureadditionssalz hat Fp = 168 bis 172°C .

1-[3-(Hexylamino)propyl]-1-methyl-1-[3-(Diäth'ylamino )-propyl ]-1-methyl~ 1-Methyl-1 ~ [- (methyl amino)-methyl ]-1-(Aminomethyl)-1-methyl- _mov CHCl,, 3465, 3400, 3180, 2930, max D

entsprechend, HCl-Additionssalz (Hydrochlorid) Fp = 251 bis 252⁰C

1-[-(Dime thylamino)-methyl]-1-methyl-1-[-(Hexylamino)-methyl]-1-methyl-

1_[-(Äthylamino)-methyl]-1-methyl-NMR (DMS0-d₆)cTi,18 (3H), 1,62 (3H), 2,80 (2H); HCl-Additionssalz Fp = 242 bis 243⁰C

1-Äthyl-3-methyl-1-[-(methylamino)-methyl]-

- 74 -

309829/1 189

ΑΗΡ 5764/5921

Fortsetzung TABELLE VII;

Bei- Ho. des Bei- Produkt: (unten genanntes Präfix)-spiel spiels, in 1»3,4,9-tetrahydropyrane[3,4-bJindol dem das Ausgangsmaterial Präfix hergestellt
wird

321 138 1~Cyclopropyl-1-[-(dimethylamino)-

methyl)-4-isopropyl-

322 139 . 1,4-Dimethyl-1-[2-(dime thylamino)-

äthyl J-

1 -Äthyl-1 - [ 2- (methyl amino) - äthyl) 1-(2-Aminoäthyl)-1~äthyl- 1-[2-(Dim ethylamino)-äthylJ-1-äthyl-1-Äthyl-1-[2-(hexylamino)äthylJ- 1-[2-(Diäthylamino)-äthyl]-1-äthyl-1-[2-(Methylamino)-äthyl]-1-propyl- 1-(Aminoäthyl)-1-propyl-

1-[2-(Dirnethylamino)-äthylJ-1-propyl-NMR (CDCl₃) 0,84 (t, 3H), 1,21 (3, 6H), 2,79 (t, 5 = 5,5 cps, 2H) Maleinsäureadditionssalz Fp = 152 bis 154°C

331 148 1·*[2-(Hexylamino)-äthylJ-1-propyl-

" ⁷⁵ " 309829/1189

323	140
324	141
325	142
326	143
327	144
328	145
329	- 146
330	147

ΑΗΡ 5764/5921

Fortsetzung TABELLE VII;

Bei- No. des Bei- Produkt: (unten gennantes Präfix)-spiel spiels, in dem 1,3,4,.9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol das Ausgangs-

material herge-

stellt wird '

334	151
335	152
336	153

332 · 149 1-[2-(Diäthylamino)-äthyl]-1-propyl-

333' 150 1-Isopropyl-1-[2-(methylamino)-äthyl]-

1-(2-Aminoäthyl)-1-isopropyl-1 - [2-(Diäthylamino )-äthyl] -1 -isopropyl-

3-Methyl-1 - [2- (methylamino) -äthyl ]-1 propyl-

337 154 1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-3-methyl-1-

propyl-

338 155 . 1 -τ [2- (Hexyl amino) -äthyl ]-3-methyl-1 -

propyl-

339 156 1-[2-(Diäthylamino)-äthyl]-3-methyl-1-

propyl-

340 157 . .1-[i-Methyl-2-(methylamino)-äthyl]-1-

methyl-

341 158 1-(2-Amino-1-methyl-äthyl)-1-methyl-

342 159 1-[2-(bimethylamino)-1-methyl-äthyl]-1-

methyl-

' ^?6 " 309829/1189

AFP 57<">4/?921

Fortsetzung TABELLE VII;

Bei- No. des Bei- Produkt: (unten gennantes Präfix)-spiel spiels, in dem 1_t3»4,9-tetrahydropyrano[3_t4-bJindol ' das Ausgangs-

material herge-

stellt wird

343 160 1-[2-(Hexylamino)-1-methyl-äthyl)-1-

methyl-

344 161 1-[2-(Diäthylamino)-1-methyl-äthyl]-1-

' methyl-

345 162 1-Cyclohexyl-1-[1,1-dimethyl-2-(methyl-

amino)-äthyl]-

346 163 8-Methyl-1-[2-(methylamino)-äthyl]-1-

propyl-

347 164 1-(2-Aminoäthyl)-6-benzyloxy-1-methyl-

348 165 1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]~5-methyl~1-

pröpyl-

349 166 1-Cyclopropyl-1-[i,1-diäthyl-2-(hexyl-

amino)-äthyl]-3,3-dimethyl-6-äthoxy-

350 167 5-Jod-i-isopropyl-i-[3-(methylamino)-

.propyl]-

351 168 1-(3-Amino-2-propyl-propyl)-1-cyclo-

butyl-3-methyl-8-nitro-

352 169 1-[3-(Dimethylamino)-1,2,2-trimethyl-

propyl]-1,4,4-triäthyl-

"⁷⁷" 309829/1189

Fortsetzung TABELLE VIl:

Bei- No. des Bei- Produkt: (unten genanntes Präfix)-

spiel spiels, in dem 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol

das Ausgangs- Präfix

material herge- rraxix

stellt wird

353 170 1~[3-(Diäthylamino)-2-methyl-propyl]

1,3-dipropyl-5-methoxy~

355	172
356	173
357	174
358	175
359	176

354 171 · 1-[i-Propyl~3-(methylamino)»propylJ-

1-propyl-3,3,5-trimethyl-

1-[4-(Dimethylamino)-butyl]-1-raethyl-1-[4-(Methylamino)-butyl]-1-methyl-1-(4-Aminobutyl)-1-methyl-

1-[4_(Hexylamino)-butyl]-1-methyl-

1-Cyclobutyl-3,3-dimethyl-1-[4-(raethylamino)-1,1,2-tripropylbutyl]-4-propyl-

360 177 4,5-Dimethyl-1-äthyl-1-[4-dimethyl-

amino)-1,1,2,2,3,3-hexamethylbutyl]-

361 178 1-(4-Amino-2,3,3-trimethyl-butyl)-5-

5-brom-1-cyclopentyl

362 179 1,8-Diäthyl-1-[3-methyl-4-(methyl-

amino)-butyl]-

363 180 . 1-[i,3-Diäthyl-4-(diäthylamino)-butyl]-

1-propyl-3,315-trimethyl-

309829/1189

ΑΗΡ 5764/5921

Fortsetzung TABELLE VII;

Bei- No, des Bei- Produkt: (unten genanntes Präfix) -

spiel spiels, in dem 1_f3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol

das Ausgangs- Pr«äfi*

material herge- xraiix

stellt v/ird

366	183
367	184
368	185
369	186

371	188
372	189
.373	190

364 181 1-[2,3-Diäthyl-4-(hexylamino)-butyl]-

3,3-dimethyl-1,5-dipropyl-

365 182 ' 1-Methyl-1-[3-(1-pyrrolidinyl)-

propyl],

Pp = 124 bis 127°C

1-Methyl-1-(3-piperidinopropyl}-1-Methyl-1-(3-morpholinopropyl)-1-Methyl-1-(3-piperazinopropyl)-

1-Methyl-1-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)· propyl]-

370 187 1-{3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazi-

nyll-propyl] -1-methyl-1-Methyl-1-[-(1-pyrrolidinyl)-methyl]-1~Methyl-1-(morpholinomethyl)-

1-Äthyl-3-methyl-1-[-(4-methyl-1-piperazinyl)-methyl-

- 79 -

309829/1189

AlIP 5764/5921

Fortsetzung TABELLE VII:

Bei- No. des Bei- Produkt: (unten genanntes Präfix)-

spiel spiels, in dem 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-t>jindol

das Ausgangs- Präfix

material herge- rraiix

stellt wird .

1,4-Dimethyl-1-(2-piperidinoäthyl)-1 - Äthyl-1 - ( 2-morp ho 1 ino ät hyl) -

1-Äthyl-1-f2-[4-(3-hydroxypropyl)-1-piperazinyl]-äthyl} 1 -Propyl-1 - [ 2- (1 -pyrrolidinyl)'- äthylj-1-Propyl-1-(2-mö rpholiho äthyl)-1-Isopropyl-i-(2-piperidinoäthyl)-

3-Methyl-1-(2-piperazinoäthyl)-1-propyl-

381 198 1-Äthyl-1-[i-methyl-2-(4-methyl-1-

p ip e ra zinyl)-äthyl]-

382 199 6-Benzyloxy-1-methyl-1-[2-(1-

pyrrolidinyl)-äthyl]-

383 200 5-Methyl-1~(2-piperidinoäthyl)-1-

propyl-

384 201 1-Cyclopropyl-1-(1,1-diäthyl-2-

morpholinoäthyl)-3,3-dimethyl-6-äthoxy-

- 80 -

3098297 1189

374	191
375	192
376	193
377	194
378	195
379	196
380	197

ΑΗΡ 5764/5921

Fortsetzung TABELLE VII;

Bei- No· des Bei- Produkt: (unten genanntes Präfix) -

spiel spiels» in dem 1,3,4,9-tetrahydropyrane[3,4-b]indol

das Ausgangs- Präfix

material herge-

_ ⁸^⁶¹¹¹* wird ^^_^^_<^_ie^_>(^_eii^_{>>((i(>ei>e<<(ii}

385 202 8-Acetoxy-1-äthyl-3,3,4,4-tetra-

methyl-1-(2-me thyl-3-piperazinopropyl) ·

386 203 ■ 1-Cyclopropyl-4,6-dimethyl-1-{3-[4-(2-

hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-1,1,2,2-tetramethylpropyl}-

387 204 1,3-Dimethyl-1-[2,2-dipropyl-3-(1-

pyrrolidinyl)-propyl]-

388 205 4,4-Dinethyl-1-äthyl-1-(1,1-dimethyl-

3-morpholinopropyl)-

389 206 1-Cyclopropyl-1-[i,2-diäthyl-3-(4-

propyl-1-piperazinyl)-propyl]-6-äthoxy-

390 207 1-Methyl-1-[4-(1-pyrrolidinyl)-butyl]-

391 207a 1-{4-[4-(Hydroxymethyl)-1-piperazinyl]-

butyl}-1-methyl-

392 208 1-[-(1,1-Diäthyl-4-piperidino)-butyl]-

3,3-dimethyl-1-propyl

393 209 7-Chlor-4,4-diäthyl-1-raethyl-1-(4-

morpholino-1,1,2,2,3-pentaäthylbutyl)-

394 ' 210 ' 1-Butyl-6-fluor-1-(4-piperazino-1,2,3-

trimethylbutyl)-3,3,4-triraethyl-

-81- 309829/1189

ABP 3764/5921

TABELLE VIII

Bei- No. des Bei- Produkt: (unten genanntes Präfix)-spiel spiels, in dem 1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]-das Ausgangs- indol material herge-

stellt wird

395	211 ■
396	212
397	213
398	214
399	215
400	216
401	217
402	218
' 403	219
404	220
405	221
406	222
407	223
408	224

1-Methyl-1-[2-(methylamino)-äthyl]-1-(2-Aminoäthyl)~1-methyl- 1-[-(2-Hexylamino)-äthyl]-1-methyl-

1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1-methyl-Fp = 119 bis 121°C

1-[2-(Diäthylamino)-äthyl]-1-methyl-1-Methyl-1-[3-(Methylamino)-propyl]- 1-(3-Aminopropyl)-1-methyl-1-[3-(Dimethylamino)-propyl]-1-methyl- 1-[3-(Hexylamino)-propyl]-1-methyl-1„[3_(Diäthylamino)-propyl]-1-methyl- 1-Methyl-1-[-(methylamino)-methyl]-1-(Aminomethyl)-1-methyl- 1-[-(Dimethylamino)-methyl]-1-methyl-1-[-(Hexylamino)-methyl]-1-methyl- "⁸²" 3 0982 9/1189

All? 5764/5921

Fortsetzung TABELLE VIII:

Bei- No» des Bei- Produkt: (unten genanntes Präfix)-spiel spiels, in dem 1,3»4,9~tetrahydrothiopyrano[3,4-b3-

das Ausgangs- indol

material herge-

stellt wird .

409 225 1-[-(Diäthylamino)-methyl]-1-methyl-

410 226 1-Äthyl-3-me1ftyl-1-[-(methylamine) )-

methylj-

411 228 1-Cyclopropyl-1-[-(dimethylamino)-

methyl)-4-isopropyl-

412 229 1,4-Dimethyl-1-[2-(dimethylamino)-

äthyl]-

413 230 1-Äthyl-1-[2-(methylamino)-äthyl3-

414 231 1-(2-Aminoäthyl)-1-äthyl-

415 232 1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1-äthyl-

416 233 1-Äthyl-1-[2-(hexylamino)-äthyl]-

417 234 1-[2-(Diäthylamino)-äthyl]-1-äthyl-

418 235 1-[2-(Methylamino)-äthyl3-1-propyl-

419 236 1-(Aminoäthyl)-1-propyl-

420 237 1-[2-(Dirnethylamino)-äthyl3-1 -propyl-

421 238 * 1-[2-(Hexylamino)~äthyl3-1~propyl-

- 83 -309829/1189

230 I O ^b

Fortsetzung TABELLE VIII:

Bei- No, des Bei- Produkt: (unten genanntes Präfix)-

spiel spiels, indem 1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]-

das Ausgangs- indol

material herge-

stellt wird Präfix

422	239	1-[2-(Diäthylamino)-äthyl]-1-propyl-
423	240	1-Isopropyl-1-[2-(methylamino)-äthyl]-
424.	241	1-(2-Aminoäthyl)-1-isopropyl-
425	242	1-[2-(Diäthylamino)-äthyl)-1-isopropyi
426	243	3-Methyl-1-[2-(methylamino)-äthyl]-1-
		propyl-

427 245 1-[2-(Dimethylamino)-äthyl3-3-methyl-1.

propyl-

428 246 1-[2-(Hexylamino)-äthyl]-3-methyl-1-

propyl-

429 247 1-[2-(Diäthylamino)-äthyl]-3-methyl-1-

propyl-

. 430 248 1-[2-Methyl-2-(methylamino)-äthyl]-1-

methyl-

431 249 1-(2-Amino-1-methyläthyl)-1-methyl-

432 250 1-[2-(Dimethylamino)-1-methyläthyl]-1-

methyl-

433 251 1-[2-(Hexylamino)-1-methyläthyl]-1-

methyl-

- 84 -309829/1189 '

Fortsetzung TABELLE VIII; ^{AHP 57} '⁵⁹²¹

Bei- No. des Bei- Produkt: (unten genanntes Präfix)-spiel spiels, in dem 1_f3,4,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]-, das Ausgangs- indol

material herge-

stellt wird Präfix

252 1-[2-(Diäthylamino)-1-methyläthyl]-1-

methyl-

435 253 1-Cyclohexyl-1-[i,1-dimethyl-2-(methyl

amine) )-äthyl]-

436 254 8-Methyl-1-[2-(methylamino)-äthyl]-1-

propyl-

437 255 1-(2-Aminoäthyl)-6-brom-1-pro5yl-

438 257 1-Cyclopropyl-1-[i,1-diäthyl-2-(hexyl-

aminö)-äthyl]-3,3-dimethyl-6-äthoxy-

439 258 1-(3-Amino-2-propyl-propyl)-1-cyclo-

butyl-3-methyl-8-nitro-

440 259 1-[3-(dimethylamino)-1,2,2-trimethyl-

propyl-propyl]-1,4,4-triäthyl-

'441 260 1-[3-(Diäthylamino)-2-methyl-propyl]-

442 261 1-[i-Propyl-3-(methylamino)-propyl]-1

propyl-3,3,5-trimethyl-

443 263 1-[4-(Dimethylamino)-butyl]-1-methyl-

444 264 1-[4-(Methylamino)-butyl]-1-methyl-

445 265 · 1 - [4- (Hexylaraino) -butyl ]-1 -methyl-.

309829/1189

ΑΗΡ 5764/5921

Fortsetzimg TABELLE VIII:

Bei- No. des Bei- Produkt: (unten genanntes Präfix)-spiel spiels, in dem 1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]-

das Ausgangs- indol

material herge-

stellt v/ird

266 1-Cyclobutyl-3,3-dimethyl-1-[4~(methyl-

amino)-1,1,2-tripropyl-butyl]-4-propyl-

267 7-Chlor-4,4-diäthyl-1-[4-dimethylamino-

1 ,'1,2,2,3~pentaäthylbutyl ]-1-methyl-

268 1-(4-Amino-2,3,3-triraethylbutyl)-5-

brom-1-cyclopentyl-

269 1,8-Diäthyl-1-[3-methyl-4-(methyl-

amino)-butyl-

. 270 1-[1,3-Diäthyl-4-(diäthylamino)-butyl]-

1-propyl-3,3,5-triraethyl-

271 1-[2,3-Diäthyl-4-(hexylamino)-butyl]-

3,3-dimethyl-1,5-dipropyl-

1-Methyl-1-[ 2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl]-1-Methyl-1-(2-piperidinoäthyl)-1-Methyl-1-(2-morpholinoäthyl)-1-Methyl-1-(2-piperazinoäthyl)-

1-Methyl-1-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-äthyl]-

309829/1189

■ 452	272
453	273
454	274
455	275
456	276

ΑΗΡ 5764/5921

Fortsetzimg TABELLE VIII:

Bei- No. des Bei- Produkt: (miten genanntes Präfix)-spiel spiels, in dem 1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[3»Abides Ausgangs- indol
material bergestellt wird

458	278
459	279
460	280
461	281
462	282

457 277 1~{2-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazi-

nyl] -äthyl} ~ 1 -me thyl-

1-Methyl-1-[3-(1-pyrrolidinyl)-propyl]-1-Methyl~1-(3-piperidinopropyl)-1-Methyl-1-(3-morpholinopropyl)-1-Methyl-1-(3-piperazinopropyl)-

1 -Methyl-1 *■ [ 3- (4-me thyl-1 -piperazinyl) propyl J-

463 283 1-[3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazi-

nyl]-propyl]-1-methyl-

464 284 1-Methyl-1-[-(1-pyrrolidinyl)-methyl-

465 285 1-Methyl-1-(morpholinomethyl)-

466 286 " 1-Äthyl-3-methyl-1-[-(4-äthyl-1-

piperazinyl)-methyl-

467 287 1,4-Dimethyl-1-(2-piperidinoäthyl)-

468 288 1-Äthyl-1-(2-morpholinoäthyl)-

469 289 1-Äthyl-1-f2-[4-(3-hydroxypropyl)-1-

piperazinyl]-äthyl}-

- 87 -309829/1189

β- AIIP 5764/5921

Fortsetzung TABELLE VIII: 2301 5

Bei- No. des Bei- Produkt: (unten genanntes Präfix)-spiel spiels, in dem 1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]-das Ausgangs- indol

material her- Präfix

gestellt wird .rraiix

470	290
471	291
472	292
473	293
474	295

1-Propyl-i-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl]-1-(2-Morpholinoäthyl)-1-propyl-1-Isopropyl-1-(2-piperidinoäthyl)-3-Methyl-1-(2-piperazinoäthyl)-1-propyl ·-

1-Methyl-1-[1-methyl-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-äthyl-.

475 296 6-Benzyloxy-1-methyl-1~[2-(1-pyrroli-

- dinyl)-äthyl]-

476 297 5-Methyl-1-(2-piperidinoäthyl)-1-propyl-

477 298 1-Cyclopropyl-1-(1,1-diäthyl-2-

morpholinäthyl)-3,3-dimethyl-6-äthoxy-

478 299 8-Acetoxy-1-äthyl-3,3,4,4-tetramethyl-

1-(2-methyl-3-piperazinopropyl)-

479 300 1-Cyclopropyl-4,6-dimethyl-1~[3-[4-

(2-hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-1,1,2,2-tetramethylpr-opyl]-

480 301 1,3-Dimethyl-1-[2,2-dipropyl-3-(1-

pyrrolidinyl)-propylJ-

- 88 -3 0 9829/1 189

f} AIiP 5764/5921

Fortsetzung TABELLg,„VIII: 2301525

Bei- No. des Bei- Produkt: (unten genanntes Präfix)-

spiel spiels, in dem 1,3»4,9-tetraliydrotliiopyrano[3,4-b]~ das Ausgangs- indol

material her-

7#3stellt wird

481 302 4,4-Dimethyl-1-äthyl-1~(1,1-dimethyl-

3-morpholinopropyl)-

482 303 1-Cyclopropyl-6-äthoxy~1-[i,2-diäthyl-

3-(4-propyl-1-piperazinyl)-propyl-

483 304 1-Hethyl-1-[4-(1-pyrrolidinyl)-butyl>

484 305 1-{4-[4-(Hydroxymethyl)-piperazinyl]-

butyl] -1 -methyl-

485 306 1-[-(1,1-Diäthyl-4-piperidino)-butyl]-

3,3-dimethyl-1-propyl-

486 307 7-Chlor-4,4-diäthyl-1-methyl-1-(4-

raorpholin-1,1,2,2,3-pentaäthylbutyl)-

487 308 1-Butyl~6-fluor-1-(4-piperazino-1,2,3-

trimethylbutyl)-3,3,4-trimethyl-

- 89 -

309829/1189

n_Q AHP 5764/5921

Beispiel 4.88

1,9-Dimethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrane» [3,4-b ] indol-1- essigsäure (VII; R¹ und R⁷ - CH , R², R³, R-, R⁵ und R⁶ = H, X = Ό und Z = CH₂COOH

1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure (10 g, 0,04 Mol), hergestellt wie in Beispiel 1, in 150 ml Tetrahydrofuran, gibt man tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von Natriumhydrid (4,4 g einer 55 zeigen Dispersion) in 200 ml Tetrahydrofuran. Diese Mischung erhitzt man unter Rühren 2 Stunden lang bei 50⁰C. Man gibt tropfenweise Methyljοdid (14,2 g, 0,1 Mol) hinzu und das Erhitzen und Rühren wird v/eitere 2 Stunden lang fortgesetzt.

Nach dem Abkühlen gibt man Wasser hinzu, bis die Lösung klar ist. Man verdampft das Tetrahydrofuran unter verminderten Druck, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Benzol, wäscht die wäßrige Phase einmal mit Benzol, macht mit HCl sauer und extrahiert mit Benzol (dreimal). Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Die organische Schicht wird eingedampft, der Rückstand aus Benzol und dann aus Äther/ Petroläther kristallisiert und ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung, Fp = 105 bis 108⁰C, NMR (CDCl₃) S 1,73 (S, 3H), 2,83 (t, J = 5,5, 2H), 3,0 (2H), 3,68 (3H), 4,08 (t, J = 5,5, 2H), 7,34 (4H), 9,47 (1H).

Ersetzt man Methyljodid durch eine äquivalente Menge Äthyljodid oder Propyljodid, so erhält man auf gleiche Weise die zu der in der Überschrift genannten Verbindung analoge N-Äthylverbindung, 9-Äthyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrane[3,4-b]-· indol-1-essigsäure, Fp = 134 bis 136°C, und die analoge N-Propylverbindung, 1-Methyl-9~propyl-1,3,4,9-tetrahydro-

- 90 30 9 829/1189

9j| AHP 5764/5921

pyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure, Fp =» 120 bis 122°C.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 488 an, benutzt aber als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge der in den Beispielen 1 bis 25 beschriebenen Säureverbindungen der Formel VII,

7
bei denen R Wasserstoff darstellt, anstelle der 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1~essigsäure und benutzt dabei eine äquivalente Menge eines entsprechenden organischen Ilalogenides, so erhält man die entsprechenden N-alkylierten Säuren der Formel I. Beispiele diener letzteren Verbindungen ,sind als Produkte in den Tabellen IX und X zusammen mit den zugehörigen Ausgangsmaterialien der Formel VII und dem für die Herstellung verwendeten organischen Halogenid aufgeführt. In jedem Falle ist das Ausgangsmaterial durch das Beispiel bezeichnet, in welchem es hergestellt wird.

309829/1189

ΑΗΡ 5764/5921

Bei- No. des Bei- Organisches Halospiel spiels, in genid dem das Ausgangsmaterial hergestellt wird

CH₂=CHCH₂Bi Produkt: [(unten genanntes Präfix)-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-(unten genanntes Suffix)]

Präfix//Suffix

9-Allyl~1-methyl//essig~ säure, Fp = 103 bis 1O5°C

CH₂=CHBr 1-Methyl-9-vinyl//essigsäure

CHh

CCH₂Bj 1-Methyl-9-propargyl// essigsäure

η-σ,Κ,Ι 1-Methyl-9-propyl// propionsäure

CH,I

\_-/ ^CH2^CH2^Br 1 ,9-Dimethyl//propionsäure

1-Methyl-9-phenethyl// propionsäure

1-(3-Chlor-

propyl)-

piperazin 1 -Methyl-9- (3-piperidinopropyl//propionsäure

1-(2-Chloräthyl)- 1-Methyl-9-[2-(1-pyrrolipyrrolidin dinyl)-äthyl]//carbonsäure

CH=CCH₂Br 1,3-Diisopropyl-6-methyl-9-propargyl//carbonsäure

CH, I •

- 92 309829/1 6-Hydroxy-1,3,3,9- tetramethyl//carbonsäure"

ΑΗΡ 5764/5921

Fortsetzung TABELLE IX:

Bei-, No, des Bei- Organisches Halo- Produkt: [(unten genannspiel spiels, in genid tea Präfix)-1,3,4,9-

dem das Aus- tetrahydropyrane[3,4-b]-

gangsmaterial indol-(unten genanntes

hergestellt Suffix)]

^wird Präfix//Suffix

499	8	CH5CH=CHBr	8-Äthyl-9-(1-propenyl)- 1-propyl/Vcarbonsäure
500	10	C2H5Br	i-Cyclopentyl-4,4,9-tri- äthyl-3,3-dimethyl// carbonsäure
501	12	CH3I	1-Ä'thyl-9-inethyl//essig- säure
502	12	C2H5Cl -	1,9-Diäthyl//essigsäure
503	12	CH2=CHCH2Br	9-Allyl-1-äthyl//essig-

saure

12

2-(Dimethylamino)- 9-[2-(Dimethylamino)-äthylchlorid äthyl//essigsäure

505	13	CH3I	9-Methyl-1-propyl//essig
			säure
506	. 13	31-C3H7Cl	1,9-Dipropyl//essigsäure
507	13	CH2CHCH2Br	g-Allyl-i-propyl/Zessig-

säure

13

CH₂=C(CH₃)CH₂Br 9-Methallyl-i-propyl//

essigsaure

- 93 309829/1189

Fortsetzung TABELLE' IX:

AHP 5764/5921

Bei- IJq. des Bei- Organisches HaIo-

spiel spiels, in genid dem das Ausgangsmaterial hergestellt wird Produkt: [(unten genanntes Präfix]1-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-(unten genanntes Suffix)]

Präfix//Suffix

509

14 9-Benzyl-1-isopropyl// essigsäure

510

14

CH₂=CHBr 1-Isopropyl-9-vinyl// essigsäure

15

■π—Γ W ⁿl 1,9-Dipropyl~3-methyi// essigsäure

16

CH₂=CHCH₂] 9-Allyl-1,4-diäthyl-3-methyl//essigsäure

17 18

n-C,H«Cl

3^H7⁽ α,1,9-Trimethyl/essigsäure

1-Cyclohexyl-a,a-dimethyl-.9-propyl//essigsäure

19

CH₂=CHCH₂Br 9-Allyl~1-t-butyl//essigsäure

20

CH₂=CHCH₂I 9-Allyl-1-butyl//essigsäure

ι

CH,C1, 1,9-Dimethyl~6-inethoxy// essigsäure, Fp = 129 bis 132°C

28

CH₂=CHBr 6-Nitro~1-propyl-9-vinyl// essigsäure

- 94 309829/1

Fortsetzung TABELLE IX:

ΑΗΡ 57β4/5921

Bei- No. des Beispiel spiels, in dem das Ausgangsinaterial hergestellt -wird

Organisches Halogenid Produkt: [(unten genanntes Präfix)-1,3,4,9- _ te trahydr opyr atio [ 3,4~b J-indol~(unten genanntes Suffix)3

Präfix//Suffix

32

CH=CHCH₂Br α, 3- Dime thyl-1 - äthyl- 9-propargyl-4,4,5-tripropyl//essigsäure

34

CH₂CHCH₂Br 9-Allyl-1-t-butyl-a,a-diiGopropyl-3,3,4,4,5- pentaäthyl//essigsäure

37 7-Hydroxy-1-(propyl)-ß,ß,9-triäthyl//propion-

saure

38

41

CH₂=C(CH₃)CH₂Cl 1-Cyclobutyl-3,9-dimethyl-S-nitro-a-propyl/Zpropion-

saure

1,4,4-Triäthyl-9-methallyla,a,ß,3-tetramethyl// propionsäure

45

47

48

1-(3-Chlorpropyl)-piperazin

CH₃I 1-Methyl-6-nitro-a,a,ß,ß,3-pentaäthyl-9-phenethyl//

propionsäure

i-Cyclopropyl-ajß-diäthyl-6-äthoxy-9-(3-piperidino~ propyl)//propionsäure

1^-DimethylZ/buttersäure

- 95 -309829/1

9b

Portsetzung TABELLE IX:

Bei	No. des Bei	48	Organisches Halo
spiel	spiels, in	49	genid
	dem das Aus	51
	gangsmaterial
	hergestellt
	wird
527	0-CH2C1
528 ·	C0H1-Cl
529	CHSCHBr

530	52	CH2=CHBr
531	58	C2H5I
532	62	CH3I
532a	64a	CHxI 3
532b	25	C2H5Br

AHP 5764/5921

Produkt: [(unten genanntes Präfix)-1,3,4,9-te traliydropyrano [3,4-b 3-indol-(unten genanntes Suffix)]

Präfix//Suffix

9-Benzyl-1-methyl// buttersäure

1,9-Diäthyl-Y,3-dime thyl//butter säure

1-Cyclobutyl-3,3-dimethyl-ß,γ,γ,4-tetrapropyl-9-vinyl//buttersäure

7-Chlor-a,ß,ß,Y,Y,4-heptaäthyl-1-methyl-9-vinyl//buttersäure

α-Methyl-1,8,9-triäthyl// buttersäure

a,ß-Diäthyl-1,5-dipropyl-3,3,9-trimethyl//buttersäure

1,5,9-Trimethyl/essigsäure, Fp = 132 bis 134⁰C

6-Benzyloxy-9-äthyl-1-methyl/Zessigsäure, NMR (CDCl₃) 1,73 (s, 3H),

5,12 (s, 2H)

- 96 -309829/1 189

ΑΗΡ 5764/5921

Fortsetzung TABELLE IX:

Bei-. No. des Beispiel spiels, in dem das Ausgang smat eri al hergestellt wird

Organisches Halogenid Produkt: [(unten genanntes Präfix)-1,3,4,9-tetrahydro pyrano [ 3,4-b ]-indol-(unten genanntes Suffix)]

Präfix//Suffix

532c

64b

CH, I 3 5-Chlor-1,9-dimethyl// essigsäure,

Fp = 105 bis 110⁰C

532d

784 6-Benzyloxy-1,9-dimethyl//essigsäure,

Fp = 167 bis 168⁰C

- 97 -309829/1189

ΑΗΡ 5764/5921

TABELLE X

Bei- No. des Bei»- Organisches Halo- Produkt: [(unten genann-,

spiel spiels, in genid . tes Präfix)~1,3,4,9-tetradera das Aus- hydrothiopyrane[3,4-b]-

gangsraaterial indol-(unten genanntes

hergestellt Suffix)]

wird

■Präfix//Suffix

534	3
535	3
536	96
537	96
538	96
539	96
540	65
541	65

3 CH₂=CHCH₂Br Q

: . säure

₅I 1,9-Dimethyl//essigsäure .-

4- (2-Chloräthyl)- i-IIethyl-9- (2-morpholinmorpholin äthyl)//essigsäure

11-C₃H₇I 1-Methyl-9-propyl//

propionsäure

CH₃I 1,9-Dirnethyl//propion-

säure

CHECCH₂Br . 1-Methyl-9-propargyl//

propionsäure

CH₂=CHCH₂Cl g-Allyl-i-methyl/Zpropion-

säure

CH^I 1,9-Dimethyl//carbonsäure

1-(3-Chlorpropyl)- 1-Methyl-9-(3-piperidinopiperidin propyl)//carbonsäure

68 CH₃I 6-Hydroxy-1-(1-propyl)-

3,3,9-triraethyl//carbonsäure

70 CH₃CH=CPIBr i-Cyclopropyl-4-isopropyl-

9-(1-propenyl//carbonsäure

3 0 9 8 2 97 ?⁸1 8 9

ΑΗΡ 5764/5921

Fortsetzung TABELLE X:

Bei- No· des Bei- Organisches HaIo-

spiel spiels, in genid dem das Ausgangsmaterial hergestellt wird

73

CH₃I Produkt: [(unten genanntes Präf Ix)-I,3, A,9 -tetrahydro tliiopyrano [3,4-b]-indol-(unten genanntes Suffix)]

Präfix//Suffix

1-Äthyl-9-methyl//essigsäure

545	73
546	73
547	73
548	74
549	74
550	74
551	74
552	75

C₂H₅Cl ,9~Diäthyl/essigsäure

75

76

4-(2-Chloräthyl)- 1-Äthyl-9-(2-morpholiiiomorpholin äthyl)//essigsäure

HCCH₂Bi

CH₃I

CH₂=CHCH₂Br

CH₂=C(CH₃)CH₂Br

CH₃I

CH₂=CHBr

n-C₃H₇Cl 1-Äthyl-9-propargyl// essigsaure

9-Methyl-1-propyl//essigsäure

1,9-Dipropyl//essigsäure

säure

9-Methallyl-i-propyl// essigsaure

9-Methyl-1-isopropyl// essigsaure

i-Isopropyl-9-vinyl// essigsaure

1,9-Dipropyl-3-methyl// essigsaure

- 99 309829/1189

Io ο

Fortsetzung TABELLE X:

Bei- Ko, des Beispiel spiels, in dem das Ausgang smaterial hergestellt ■wird

Organisches Halo genid AHP 5764/5921

Produkt: [(unten genann tes Präfix)-1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano-[3,4-bJindol-(unten genanntes Suffix)] Präfix//Suffix

556 .

76

78

79

CH₃I

11-C₃H₇Cl 9-Benzyl-3-methyl-1-propyl//essigsäure

a,1,9-Trimethyl//essigsäure

1-Cyclohexyl-α,α-dime thyl-9-propyl//essigsäure

84 89 93

95

98

99

106

CHLCl 3

CH₂=CHBr

C₃H₅Cl

CH₂=CHCH₂Br

C₂H₅I

CH_xI 3

CH₂=CHCl 1,9-Dimethyl-6-methoxy// essigsäure

er, α- Di äthyl-1 -me thyl- 9-vinyl-8-fluor//essigsäure

α, 3- Dimethyl-1,9-'diäthyl-1-phenyl-4,4,5-tripropyl// essigsäure

9-Allyl-1-t-butyl-α,α-

pentaäthyl//essigsäure

7-Hydroxy-1-propyl-ß,ß,9-triäthyl//propionsäure

1-Cyclobutyl-3,9-dime thyl-8-nitro-a-propyl// propionsäure ·

1-Methyl-6-nitro-a,a,ß,ß-3-pentaäthyl-9-propionsäure

	No· des Bei spiels» in dem das Aus gang smaterial hergestellt wird	AO 4 Xt	AHP 5764/5921
	108	Organisches Halo genid	2301525
Fortsetzung TABELLE		C2H5Cl	Produkt: [(unten genann tes PrSfixJ-1,3,4,9- t etrahydro thiopyrano- [3,4-bjindol-(unten ge nanntes Suffix)] Präfix//Suffix
Bei spiel MMMNMMMMN	109		1-Cyclopropyl-ö-äthoxy- a,ß,9-triäthyl//propion~
565	109	CH3I	säure
	110	CH2=CHCH2Cl	1,9-Dimethyl//butter- säure
566	112	C2H5Cl	9-Allyl-1-methyl// buttersäure
567		CH2=CHBr	1,9-Diäthyl-Y,3-di- methyl//buttersäure
568	119		i-Cyclobutyl-3,3-di- methyl-ß,γ,γ,4-tetra- propyl-9-vinyl//butter
569	C2H5I	säur e
	α-Methyl-1,8,9-triäthyl// buttersäure
570

- 101 309829/1189

ΑΗΡ 5764/5921

Beispiel 571

Wendet man das Verfahren des Beispiels 488 an, benutzt aber als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge der vor der Hydrolyse in den Beispielen 1 und 3 bis 125 erhaltenen Esterver-

7 bindungen der Formel I, bei denen R Wasserstoff darstellt, anstelle der 1«Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure und benutzt man dabei eine äquivalente Menge des passenden organischen Halogenides, so erhält man die entspre-

7 chende N-alkylierte Esterverbindung der Formel I, bei der R Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Propargyl oder Phenyl-(niedrig)-alkyl bedeutet.

Wendet man beispielsweise das Verfahren des Beispiels 488 an und ersetzt man 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-1-essigsäure durch eine äquivalente Menge des in Beispiel 1 beschriebenen entsprechenden Äthylesters und benutzt man dann das gleiche Alkylhalogenid, Methyljodid, so erhält man 1,9-Dimethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure-äthylester.

Ersetzt man 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b]indol-1-essigsäure durch eine äquivalente Menge 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure-methylester, beschrieben in Beispiel 3, so erhält man auf gleiche Weise 1,9-Dimethyl-i,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure-methylester.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 126 an, benutzt aber als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge einer der in den Beispielen 488 bis einschließlich 570 beschriebenen N-alkylierten Säureverbindungen der Formel I anstelle der 1-Methyl-1|3',4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure und benutzt man dabei eine äquivalente Menge eines passenden Amines, v/ie Ammoniak oder ein primäres oder sekundäres Amin, wie sie in

- 102 309829/1189

AIXP 5764/5921 '

Beispiel 126 beschrieben sind, so erhält man das entsprechende Amid der Formel I, bei dem R' Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Propargyl, Phenyl-(niedrig)-alkyl und Amino-(niedrig)-alkyl bedeutet. Beispiele derartiger Amide sind als Produkte in den Tabellen XI, XII, XIII und XIV zusammen mit dem zugehörigen Ausgangsmaterial, das durch das Beispiel bezeichnet ist, in welchem es hergestellt v/ird, und dem für die Herstellung des Amides verwendeten Amin, aufgeführt.

- 103 309829/1189

TABELLE XI

ΑΗΡ 5764/5921'

Bei- No. des Beispiels, spiel in dem das Ausgang smateri al hergestellt wird"

Amin Produkt: [(unten genanntes Präfix)-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-1-(unten genanntes Suffix)]

Präfix//Suffix

572 488 (

(Titelverbindung) N,N,1,9-Tetramethyl// acetamid

573 ' 488

(Titelverbindung)

574 488

(Titelverbindung) NH-,

575 488 n-(L-IL ,NH₉

(Titelverbindung) ^{ö 1}^ ^d N, 1,9-Trimethyl//acetamid, Fp = 136 bis 138°C

Fp = 105 bis 106°C

1,9-Dimethyl-N-hexyl// acetamid

576 488

(Titelverbindung)

577 488

(N-Äthyl analog)

(CHJ₀NH N,N-Diäthyl-1,9-dimethyl//acetamid

9-Äthyl-N,N,1-trimethyl// acetamid

578 488

(N-Äthyl analog)

579 488

(N-Äthyl analog)

580 488 (CHJpNH

(N-Propyl analog) ■*

581 488 CH₇NHc

(N-Propyl analog) ^{D c}

582 489

CH₃NH₂ N,1-Dime thyl-9-äthyl// acetamid, Fp = 108 bis 1O9°C

9-Äthyl-1-methyl/Zacetamid, Fp = I30 bis 133⁰C

9-Propyl-N,N,1-trimethyl//acetamid, Fp = 84 bis 87°C

N,i-Dimethyl-9-propyl// acetamid

9-Allyl-N, 1 -dimethyl// acetamid

40*

Fortsetzung TABELLE XI:

Bei- Nb. des Beispiels, spiel, in dem das Ausgangsmaterial hergestellt wird

Amin

583	491
584	493
585	493
586	493
587	495

495 497 498 501 AiIP 5764/5921

Produkt: [(unten genanntes Präfix)-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-1-(unten genanntes Suffix)J

Präfix//Suffix

(CH₃)₂NH (CH₃)₂NH

CH₃NH₂

NH₃

(CH₃)₂NH

CHJHH₉

CH^NH, 9,Propargyl-N,N,1-trimethyl//acetaraid

N, N, 1,9-Tetraniethyl// propionaraid

N, 1,9-Trimethyl//prapionamid,

Fp = 148 bis 150⁰C

1,9-Dimethyl-N,N-di äthyl//propionamld

1-Methyl-9-(3-piperidinopropyl)//propionamid

9-(3-Piperidinopropyl-N,N,1-trimethyl// propionamid

1,3-Diisopropyl-N,6-diraethyl-9-propargyl// carboxamid

N,N-Diäthyl-6-hydroxy-1,3,3,9-tetramethyl// carboxamid

N,9-Dimethyl-i-äthyl// acetamid

- 105 -

309829/118

Fortsetzung TABELLE XI;

AHP 5764/5921

Bei spiel	No. des Bei-· spiels, in dem das Aus gangsina t er i al hergestellt wird	Amin	Produkt: [(unten genanntes Präfix)-1.3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol-1-(unten . genanntes Suffix)] Präfix//Suffix
592 -	503		9-Allyl-N,N,1-triäthyl// acetamid
593	504	(CPI3)2NH	N, N-Dimethyl-9-[2-(dimethyl amine )-äthyl]-1-äthyl// acetamid
594	505	CH7NH2	N,9-Dimethyl-1-propyl// acetamid
595	507	<C2H5)2NH	9-Allyl-N,N-diäthyl-1-propyl// acetamid

596	514
597	516
598	517

519

524

ⁿ~^C6^H13^NH2

(CH₃)₂NH

CH₃NH₂

1-Cyclohexyl-9-propyl-N,α,α-trimethyl//acetamid

9-Allyl-1-butyl-N-hexyl// acetamid

6-Methoxy-N,N,1,9-tetramethyl//acetamid, Pp = 118 bis 120⁰C

1-Äthyl-9-propargyl-4,4,5-tri propyl-N,α,3-trimethyl// acetamid

N,N,a,ct,ß,ß,3-Heptaäthyl-1-methyl-6-nitro-9-phenäthyl// propionamid

- 106 -

309829/1189

Fortsetzimg TABELLE XI;

Bei- No. des Beispiel spiels, in

dem das Ausgangsmateri al hergestellt wird

601

602
603

604
605

525

526 527

528 532

605a

532a

605b

532b

605c

532c

Amin

NH₂

(CH₃)₂NH

(CH,)₂NH

(CHj)₂NH

ΑΗΡ 5764/5921

Produkt: [(unten genanntes Präfix)-1.3,4,9-tetrahydropyrano[3,4~b]indol~1~(unten genanntes Suffi::)]

1-Cyclopropyl-ö-methoxy-N,N,α,ß,9-pentaäthyl-9-vinyl/Zpropionamid

N,1,9-Trimethyl//butyramid

9-Benzyl-N,N,1-trimethyl// butyraraid

1,9-Diäthyl-Y,3-dimethyl// butyramid

a,ß-Diäthyl-1,5-dipropyl-N,3,3,9-tetramethyl//butyramid

N,N,1,5,9-PentamethylZ/acet amid,

imR (CDCl₃)cT1,75 (s, 3H),

2,66 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,78 (s, 3H)

6-Benzyloxy-9-äthyl-N,N,1-trimethyl/Zacetamid,

' ¹⁶⁵° ¹

5-Chlor-N,N,1,9-tetramethylZ/ acetamid,

NIiR (CDCl₃) S 1,72 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 3H)

- I07--309829/1 1 89

Fortsetzung TABELLE XI:

AHP 5764/5921

Bei- No. des Beispiel spiels, in

dem das Ausgang smateri al hergestellt' wird

Amin Produkt: [(unten genanntes Präfix)-1,3,4,9-tetrahydropyrane) L3,4-b]indol-1-(unten genanntes Suffix)]

• · Präfix//Suffix

6O5d

532d

(CH₃)₂NH

6-Benzyloxy-N,N,1,9-tetramethyl//acetaraid,

NMR (CDCl₃) cT1,73 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,12 (s', 2H).

- 108 -

30 9 8 29/1189

TABELLE XII

ΑΗΡ 5764/5921

Bei-« No. des Beispiels, spiel in dem das Ausgangsmaterial hergestellt wird Amin Produkt: [(unten genannte s Präfix)-(1,34,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-1-ylj-(unten genanntes Suffix)]

Präfix//Suffix

488

(Titelverbindung)

488

(Titelverbindung)

488

(Titelverbindung) Pyrrolidin 1-[-(1,9-Dimethyl//acetyl]■ pyrrolidin, NMR (CDCl₃)cT1,77 2,82 (2H), 3,78 (3H)

Piperidin

Morpholin

1-E-(1,9-Dimethyl// acetyl]-piperidin

1-[-(1,9-Dimethyl// acetyl]-morpholin, NMR (CDCl₃) cf 1,73 (3H) 3,03 (2H), 3,70 (3H)

488

(Titelverbindung) N-Methylpiperazin

1-Methyl-4-[1,9-dimethyl//acetyl]-piperazin,

'max

CHCl,, 1640 cm

-1

488.

(N-A'thyl analog) Pyrrolidin 1-[-(9-Äthyl-1-methyl// acetyl!-pyrrolidin

488

(N-Äthyl analog) Piperidin

1-[-(9-Äthyl-1-methyl// acetyl!-piperidin

488

(N-Propyl analog) Morpholin

1-[-(1-Methyl-9-propyl// ace tyl]-morpholin

- 109 -

309829/1189

ΑΗΡ 5764/3921

Fortsetzung TABELLE XII:

Bei- Ko. des Beispiels, spiel in dem das Ausgangsmaterial hergestellt wird Arain

Produkt: [(unten genanntes Präfix)-(1,3.4,9-tetrahydropyrane [ 3,4-b J~ indol-1«yl)-(unten genanntes Suffix)J

613

(Titelverbindung) N-Piperazin- 1- (2-Iiydroxyäthyl)~4-äthanol [1,9-dimethyl//acetyl J-

piperazin,

max ^{rilra 1S2}5

cm

-1

614

492 Pyrrolidin

1 - [- (1-Methyl-9-propyl// propionylj-pyrrolidin

615

493 Piperidin

1-[-(1,9-Dimethyl// propionylJ-piporidin

616

494 Morpholin

1-[-(1-Methyl-9-phenäthyl//propionyl]-morpholin

' 617

495 Piperazin

1-[i-Methyl-9-(3-piperidinopropyl)//propionylJ-piperasin

618

496 Pyrrolidin

1-{1-Methyl-9-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl]// carbonylI-pyrrolidin

619

501 Morpholin

1-[-(1-Äthyl-9-methyl// acetyl]-morpholin

- 110-309829/1 189

AIiP 5764/5921

Fortsetzung TABSLLE XII:

566

Bei spiel	No. des Bei spiels, in dem das Aus gangsmaterial hergestellt Y/ird	Amin	Produkt: [(unten genanntes Präfix)-(1,3.4,9-tetrahydro pyrane L3,4-bJindol-1-yl)- (unten genanntes Suffix)] Präfix//Suffix
620	502	N-Piperazin- propanol	1-(3-Hydroxypropyl)-4- [1,9~diäthyl//acetyl]-
			piporazin
621	505	Pyrrolidin	1_[_(9-Hethyl-1-propyl// acetyl!-pyrrolidin
622	507	Morpholin	1-[-(9-Allyl-1-propyl// acetyl!-morpholin
623	509	Piperidin	1-[-(9-Benzyl-1-isopropyl// acetyl!-piperidin
624	511	Piperazin	1-[-(1,9-Dipropyl-3-methyl// acetyl!-piperazin
625	513	N-Äthyl- piperazin	1-Äthyl-4-[-(α,1,9-tri- methyl-a//acetyl!-piperazin
626	525	N-Propyl- piperazin	1-Prcpyl-4-[-(1-cyclopropyl- α.ß-diäthvl-6-äthoxv-9-(^-

Pyrrolidin

piperidino-propyl//propionyl!- piperazin

1-[-(1,9-Dimethyl//butyryl]-pyrrolidin

- 111 309829/1189

Portsetzung TABELLE XII;

Bei- Ko. des Beispiel spiels, in dem das Ausgangsmaterial hergestellt ■wird

AHP 5764/5921

Jüain Produkt: [(unten genanntes Präfix)-(1,3.4,9-tetrahydro. pyrano[3,4-b]indol-1-ylJ-(unten genanntes Suffix)]

Präfix//Suffix

628

527

629

530

N-Piperazin- 9-Benzyl-1-(hydroxymethyl)-methanol _4<_ ^ ₍₁ __methyl//butyryl ]-

piperazin

Morpholin 1-[-(7-0η1θΓ-α,β,β,γ,γ,4,4-heptaäthyl-1-methyl-9-vinyl//butyryl]-morpholin ·

- 112 -

309829/1 189

ΑΗΡ 5764/5921

TABELLE XIII

Bei- No. des Beispiel spiels, in dem das Ausgang smat er i al hergestellt wird

Amin

534

534 533

537 537

539 539 541 542

(CH₃)₂NH

631	534	CH3NH2 .
632	534	NH3
633	534	It-C6H13NH2

(CH₃)₂NH

CH₃NH₂ (C₉H₁-),

NH₃ (CH₃)₂NH

CH₃NH₂

'2ⁿ5^;2 Produkt: [(unten genanntes Präfix)-1,3,4.9-tetrahydrothiopyrano[3,4-t)]indol-1-(unten genanntes Suffix)]

Präfix//Suffix

N»N, 1,9-Tetramethyl//acetamid

N,1,9-Trimethyl//acetamid 1,9-Dimethyl//acetamid

1,9-Dimethyl-N-hexyl// acetamid

N,N-Diäthyl-1,9-dimethyl// acetamid

9-Allyl-N,N,1-trimethyl// acetamid

N-, 1,9-Trimethyl//propionamid

1,9-Dimethyl-N,N-diäthyl// propionamid

9-Allyl-1-methyl//propionamid

9-Allyl-N,N,1-trimethyl// propionamid

N,1-Dimethyl-9-(3~piperidinopropyl)//carboxaraid

N,N-Diäthyl-6-hydroxy~1-propyl-3,3,9-trimethyl// carboxamid

- 113 309829/1

Fortsetzung TABELLE XIII;

' > ■ 1

ΑΗΡ 5764Ζ5921

Bei- No· des Beispiel spiels, in

dem das Ausgang smaterial hergestellt wird

642
643
644

645
646

647
648

649

650

651
652

544 546 547 548 550

557 558 564

565 Amin « Produkt: [(unten genanntes Präfix)-1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-t)]indol-1-(unten genanntes Suffix)]

PräfixZ/Suffix

566 567

CH₃NH₂

(CH₃)₂NH

CH₅NH₂

CH

₃NH₂

CH₃NH₂ (CHJ₂NH N,9-Dimethyl-1-äthylZ/ acetamid

9-(2-Morpholinoäthyl)-N, N, 1 ■ triäthylZ/acetamid

N,N-Dimethyl-1-äthyl-9-propargylZ/acetamid

N,9-Dimethyl-1-propylZ/ acetamid

9-Allyl-N,N-diäthyl-1-propylZ/acetamid

1-Cyclohexyl-9-propyl-Nj α,α· trimethylZ/acetamid

6-Methoxy-N,N,1,9-tetramethylZ/acetamid

N,N,α,α,ß,ß,3-Heptaäthyl-1-

methyl-ö-nitro-^-vinylZ/ propionainid

1-Cyclopropyl-ö-äthoxy-N,N,a,ß,9-pentaäthyl/Z propionamid

N,1,9-TrimethylZ/butyramid

9-Allyl-N,N,1-trimethylZ/ butyramid

- 114 309829/1 189

ΑΗΡ 5764/5921 Fortsetzung TABELLE XIIIi 2301525

Bei- No. des Bei- Aain Produkt: [(unten genanntes spiel spiels, in Präfix)-1,3,4.9-tetrahydro-

dem das Aus- thiopyrano[3_}4-i3jindol-1-

gangsmaterial (unten genanntes Suffix)]

hergestellt Präfix//Suf£ix

653 568 NH₂ ■ 1,9-Diäthyl-y,3-dimethyl//

butyramid

0 9 8 7 9/1189

	No. des Bei spiels, in dem das Aus gang smateri al hergestellt wird	TABELLE	J4it> AHP-5764/5921 XI- ? 1 Π 1 5 ? 5
Bei spiel	533	Amiri	L· O U I \J /L \J Produkt: [(unten genanntes Präfix) -(1,3,4,9-t etraiiydro- thiopyrane [ 3} 4-b ]inclol-1 - yl)-(unten genannteβ Suffix)] Präfix//Suffix
654	534	Pyrrolidin	1~[-(9-.AlIyI-I-methyl// acetyl]-pyrrolidin ι
655 .	535	Piperidin	1-[-(1,9-Dimethyl//acetyl]- piperidin
656	536	Morpholin	1_.[_(1_Methyl-9-(2- rnorpholinoätl^l) //acetyl. ]- morpholin
657	537	Pyrrolidin	1-[_(1-Methyi-9-propyl// propionyl3-pyrrolidin
658	. 538	Piperidin	1-[-(1,9-Biraethyl//propionyl]- piperidin
659	539	Morpholin	1-[-(i-Methyl-9-propargyl// propionyl]-morpholin
660	539	Piperazin	1-[9-Allyl-1-methyl// propionyl]-piperazin
"661	540	N-Methyl- piperazin	1-Methyl-4-[9-allyl-1- methyl//propionyl]-piperazin
662	■ 541	Pyrrolidin	1-[-(1,9-Diniethyl//carbonyl]- pyrrolidin
663	544	Morpholin	1 _. {_ (1 -Methyl-9- (3-piperi- dino-propyl)//carbonyl^- morpholin
664		Morpholin	1-[-(1_Äthyl-9-methyl// acetyl]-morpholin
	- 116

309829/1189

Fortsetzung TABELLE XIV:

Bei- No* dos Beispiel spiels, in dem das Ausgangsmaterial hergestellt Y/ird

665

666

667

668

547

548

549

552

669	555
670	556
671	565
672	566
673	567

Amin

AHP-5764/5921

Produkt: [(unten gencinntei3 Präfix)-(1.3,4,9-tetrahyärothiopyrano[3,4-bJindol-1-yl)-tunten genanntes Sufiix)]

N-Piperazinpropanol

Pyrrolidin Morpholin Piperidin Piperazin

N-Äthylpiperazin

N-Propylpyrazin

Pyrrolidin

N-Piperazinmethanol

1-(3-Hydroxypropyl)-4-[-(1-äthyl-9-propargyl//acetyl]-piperazin

1 - [- ( 9-I-Iethyl-1 -propyl// acetylj-pyrrolidin

1-[-(1,9-Dipropyl//acetyl]-morpholin

1- [.. (i-lsopropyl-9-methyl// acetyl!-piperidin

1-[9-Benzyl-3-methyl-1-propyl//acetyl]-piperazin

i-Äthyl-4-[α,1,9-trimethyl// acetyl]-piperazin

1-Propyl-4-[-(1-cyclopropyl-6-äthoxy-a,ß,9-triäthyl// propionyl]-piperazin

1-[-(1,9-Dimethyl// butyryl!-pyrrolidin

1-(Hydroxymethyl)-4-C-(9-allyl-1-methyl//butyryl]-piperazin

- 117 309829/1189

ATIP 5764/5921

B β 1 sjie 1 674

1,9-Dimethyl-i- [2- (dimethylamino)-äthyl ]-1,3,4,9- tetrahydropyrane [3,4-b]indol

[IS R¹ = CH₃, R², R⁵, R^, R⁵ und R⁶ =. H, R⁷ = CH₃, X = O und Y= CH₂CH₂N(CH₃).,]

Eine Lösung von N,N,1,9-T-etramethyl-1,3,4,9-tetrahydropyräno[3,4-b]indol-1-acetamid (12,0 g), "beschrieben in Beispiel 572, in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) gibt man tropfenweise zu einer mechanisch gerührten Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (5 g) in trockenem Tetrahydrofuran ('TKF) (100 ml). Die Mischung wird 20 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Man gibt V/asser/THF (1:1, 50 ml) hinzu, um überschüssiges Hydrid zu zerstören. Man filtriert die Mischung durch Celite, verdünnt mit Wasser (300 ml) und extrahiert dreimal mit Äther. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung, NMR (CDGl₅) <Π,66 (3H), 2,70 (6H), 3,83 (3H).

Das entsprechende Chlorwasserstoffsäure-Additionssalz, ' 1,9-Dimethyl-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,9-tetrahydropyrane [3,4-b]indol-hydrοchlorid, hat einen Schmelzpunkt von 229 bis 230⁰C nach der Rristaliisation aus MethylendiChlorid/ Benzol.

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird mit Hilfe von d- und 1-Di-p-toluyl-weinsäure in die optischen Isomeren, C-)-1,9-Dimethyl-i-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol, [a]_D CHCl-, = -41,5° und seinen entsprechenden ( + )-Antipoden, CaJ₀ CHCl₃ = 34,6°, - zerlegt.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 674 an, benutzt aber

- 118 309829/ 1139

AID? 5764/5921

23QJ 525

als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge einer der in den Beispielen 573 bis 673 beschriebenen N-alkylierten Amidverbindungen der Formel VII annteile von N,M,1, 9-■Tetraraetnyl-1,3_ί4,9-tetrahydro[3,4-b]ίndol~1-acetamid, so erhält man die entsprechende IJ-alkylierte Aminverbindung der Formel I. Beispiele derartiger Verbindungen sind als Produkte in den Tabellen XV und XVI zusammen mit dem zugehörigen Ausgangsmaterial aufgeführt. In jedem Falle ist das Ausgangsmatorial durch das Beispiel bezeichnet, in dem es hergestellt wird.

- 119 3098 2 9/1189

Tabelle XY

AHP-5764/5921

No.des Beisp. in dem das Bei-* Ausgangsmat.

Sp.

675 676

677 678

679

680 681 682

683 684 685

686 687

688 689

bergest, wird

573

574

575 576

577

578

579 580

581 582 583

584 585

586 587

Produlct: (unten genanntes Präfix)—1,3,4,9— tetrahydropyrano-/3,4-b7-indol.

' PRÄFIX

1,9-Diir.ethyl-1-/2-(metliylamino)äthyl7-NMR (CDClJ cfi,10 (111), 1,66 (S, 3H), 2,33 (S, 3H), HBr-Additionssalz, Pp = 223-225 C

1 -( 2-Aminoäthyl)-1,9-dimethyl-, V_n, , CHC 1, 3369, 1570 cm"¹ ■ ^max ^

1,9-Dimethyl-1-'/2-(hexylan)ino)ätljyl7-1-/2-(Diäthylamino)äthyl7~¹,9-dimethyl- mSR (CI3Cl„)ff 0,94 (t, 6H), 1,06 (S, 3H), 2,50 (m, TOH)

1-/2-(Dimethylamine)äthyl7-9-äthyl-1-methyl KMR (CDCl.) S1,39 (3H), 1,70 (3H), 2,73 _n (m, 12H), HCl-Additionssalz, Pp =" 202-205 C 9-Äthyl~ 1 -methyl-1 -/2- (methylamido) äthyl/-» 1-(2-Aminoäthyl)-9-äthyl-1-methyl-1-/2-(Diine thylami]io)ä thyl7-1-methyl-9-pr opj^ NMR (CDOi-), S 1,00 (t, '3H), 1,65 (S, 3H), Maleinsäure-Additionssalz, Pp = 125-126⁰C 1 -Methyl-1-/2-(methylamino)äthyl7-9-propyl-9-Allyl-1-methyl-1-/2-(methylamino)äthyl/-

1-/2-(dimethylamino)äthyl7-1-methyl-9-propargyl-

1,9-Dimethvl-1 -/3- ( dim ethylamino) propyüj⁷-NMR (CDCl,) S 1,60 (3H), 2,68 (6H). Maleinsäure-Additionssalz, Pp = 115-118⁰C 1,9-Dimethyl-1-/3-(methylamino)propy3₌7_ MIiR (CDOl-) g 1,6 (3H), 2,9 (3H)', 3,6 (3H), HCl-Additionssalz, Pp = 1-94-196oc 1-/3-(diäthylamino)propyl7-1,9-dimethyl-1-(3-Aminopropyl)-1--methyl-9-(3-piperidino-.propyl)-

- 120 -

309829/118 9

AU

Tabelle XT

AHP-5764/5921

No.des Beisp,j
in dem das

Bei-'Ausgangsmat.

sp. jhergest. wird j

588

589

590

695	591
694	592
695	595
696	594
697	595
689	596
699	597
700	598
701	599
702	600
703	601
704 "	602
705	605
706	604
707	605

"~Τ~Γ7ΖΓ!77~ΖΖ- — — -9-^-A 4-ζ ? 5

Produkt: (unten genanntes Präfix;-1,3,4,9-tetrahydropyrano-/3,4-b/-indol.

PRÄFIX

1 -/-3- (Dimethylamino) pr opyj^-1 -methyl-9-(3-piperidinopropyl)-

1,3-Diisopropyl-1-methyl-1-(methylamino)-methyl-9-propargyl-

1-(Diäthylamino)methyl-6-hydroxy-1,3,3,9-tetramethyl-

1-Äthyl-9-me thyl-1-/"2-(me thylamino )äthy 1.7-9-Allyl-1-/2-(diäthylamino)äthyl7-1-äthyl-1,9-Bis-/2-(dimethylamino)äthyl7-1-äthy1-9-Methyl-1-/2-(methylamino)äthy],?-1-propyl-9-Allyl-1-/2-(diäthylamino)äthyl7-1-propyl-

I-Cyclohexyl-I-/!,1-dimethyl-2-(methylamino)-äthyl7-9-propyl-^

9-Allyl-1-butyl-1-/2-(hexylamino)äthyl7-

1,9-Dimethyl-1-/2-(dimethylamino)äthyl7-6-methoxy-, KKR (GDGl₇) £2,60 (S, 3H), 3,85 (S, 3H), Maleinsäure-Additionssalz, Fp = 109 - 111⁰C

1 -Äthyl- 3-me thyl-1 -ß -me thyl- 2- (methylamino)äthyl7-9-propargyl-4,4,5-tripropyl-

1-/3-(Diäthylamino)-1,1,2,2-tetraäthylpropyl7-3-äthyl-1-methyl-6-nitro-9-phenethyl-

1-Cyclopropyl-1-/i,2-diäthyl-3-(diäthylamino)-

1,9-Dimethyl-1-/4-(methylamino)butyl7-9-Benzyl~1-^-(dimethylaminoJbutylZ-i-methyl 1,9-Diäthyl-1-(4-amino-1-methyl"butyl)-

1-/2,3-Diäthyl-4-(methylamino)lDuty 17-1,5-dipropyl-3,5,9-trimethyl-

189

ORIGINAL 1N§FgQT|B

Tabelle XV

AHP-5764/592·

Beisp.

No.des Beisp. in dem das Ausgangsmat. hergest. wird

606

607

608

609

712	610
713	611
714	612
715	613
716	614
717	615
718	616
719	617
720	618
721 ·	619
722	620
723	621
724	622

Produkt: (unten genanntes Präfix)-1,3,4,9-tetrahydropyrano-/"3,4-"b7-

PRÄFIX

1,9-Dimethyl-1-/2-(1-pyrrolidinyl)äthyl7-

NMR (CDCl,,) δ 1,62

•(1-PS

(s, I

3H), 3,74 (s, 3H),

HCl-Additionssalz, Pp = 230-231 C

1,9-Diraethyl-1-(2-piperidinoäthyl)-, MR (ODCl,) δ 1,61 (s, 3H), 2,32 (in, 6H), S,81 (m, 2H), HCl-Additionssalz, Pp=233-235°C

1,9-Mmethyl-1-( 2-morpholinoäthyl)-, HMR (CDCU) £1,62 (3H), 2,77 (2H), 3,72 (3H), HCl-Additionssalz, Pp = 230-231⁰C

1,9-Dimethyl-1-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-äthyl7-, WMR (CDCl-) 8 1,56 (s, 331), 2,22 (s, 3H), 2,3 (m, 8H), Dimaleat-Additionssalz, Pp = 194-195⁰C

9-Äthyl~1-methy1-1-/2-(1-pyrrolidinyl)-äthy lj-9-Äthyl-1-methyl-1-(2-piperidinoäthyl)-1-Methyl-1-(2-morpholinoäthyl)-9-propyl-

1,9-Dimethyl-1- [2-/4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperazinyl7äthyl}-, MMR (CDCl₃) 61,60 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), Dihydrochloridsals, Pp=2i9-220°C

1-Methyl-9-propyl-1-/3-(1-pyrrolidinyl)-propy17-

1,9-Dimethyl-1-(3-piperidinopropyl)-

1-Methyl-1-(3-morpholinopropyl)-9-phenethyl-

1,9-Bis-(3-piperazinopropyl)-1-methyl-

1-Methyl-1-/(1-piperazinyl)methyl7-9-/2-(1-pyrrο1id iny1)äthyl/-

1-lthyl-9-methyl-1-(2-raorpholinoäthyl)-

1,9-Diäthyl-1-{2-/4-( 3-hydroxypropyl)-1-piper az iny l7ä thy IJ- -

9-Methyl-1-propyl-1-/2-(pyrrolidinyl)-athyl7-9-Allyl-1-(2-morpholinoäthyl)-1-propyl-

Tabelle XY

αΗΡ-3764/5921

Beisp.

No.des Beisp, in dem das Ausgangsraat. bergest, wird

623 624 625

626

729	627
730	628
731	629
731a	605a

605b

605c

605d

Produkt: (unten genanntes Präfix)-1,3,4,9· tetrahydropyrane-/;? >4-b_7-indol,

PRÄFIX

9-Benzyl-1-isopropyl-1-(2-i3iperidinoäthyl)-1,9~Mpropyl-3~metbyl-1-(2-piperazinoäthyl)-

1,9-Dimethyl-1-/Ϊ-methyl-2-(4~methyl-1-piperanzinyl)äthyl7-

1-Cyclopropyl-i- {i, 2~diäthyl-3~(4--propyl-1-piperasinyljpropylj-6-äthoxy-9-(3-piperidinopropyl)-

1,9-Dimethy1-1-/4-(1-pyrrolidinyl)butyl7~

9-Benzyl-1-{4-/4-(hydroxymetliyl)~1-pipera2;inyl7' butyl]-1-methyl-

7-Chlor-4,4-diäth3^rl-1 -methyl-1 -(4-morpholino~ 1,1,2,2,3-pentaäthylbutyl)_9__vi_nyl-

1-/2-dimethylaraino)äthyl7-1,5,9-tirmehtvl-IMR (CBCl,,) £1,63 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,67 (s, ^?3H),,3,74 (s, 3H), Maleatsalz,

Pp = 144 - 145 C

6-Benzyloxy-1-/2-dimeth3^rlamino ) äthyl7-9-äthyl-1-methyl-, 1ΦΠΙ (CIX)I ) S 1 38 (t, J=7, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,18 (ö, 6H), Hydrochloridsalz, Pp = 216 - 217⁰C

5-Chlor-1-/2-(dimethylaraino)äthyl7-1,9-dimethyl-, RKR (CDCl,) S 1,63 (s, W), 2,18 (s, 6H), 3,72 (s, ^Ρ3Η), Maleatsalz, Pp = 148 - 1510c

6-Benzyloxy-1,9-dimethyl-1-/2-(dimethylamino)-äthyl7-, Ml^IR (CDClJ 6 1,60 (s, 3H), 2,17 (s, 6H), 3,68 (s, 3H),Ib,12 (s, 2H), Hydrochloridsalz, Fp = 238-239 C

- 123 309829/ 1 189

Tabelle XVI

Beisp.

733
734
735
736
737
738

Mo. des Beisp in dein das Ausgangsmat. hergest. wird

j Produkt: (unten genanntes Präfix)—1,3,4,9-

tetrahydrothi.opyrano--/3 * 4-"b/-indol,

PRÄFIX

630

631 632 633 634 635 636 637 638 639 640

641

744	642
745	643
746	644
747	645
748	646
749	647
750	648
751	649

1,9-Dimethyl-i-/2-dimethylamino)äthyl7-M-IR (ODCl₅). 3,72 (s, 6H), 6,40 (s, 5H).

1,9-Dimet]iyl-1-/2-methylamino)äthyl7~

ί - ( 2-Aminoäthyl)-1,9~dlmethyl-

1,9-Dimethyl-1-/2-(liexylamino)ätliyl7-

1'-/2-(Diäthylainino)äthyl7-1,9-dimethyl-

9-Allyl-1 -/2-dimethy lamino) äthyl7-1 -methyl-

1,9-Dimethyl-1-/'3-(inethylajnino)propyl7-

1-/3-(Piäthylamino)propyl7-1,9-dimetnyl-

9-Allyl-1-(3-aminopropyl)-1-methyl-

9-Allyl-1-73-(dimetliylamino)propyl7-1-methyl-

1 -Meth.yl-1 -TTniethylamino )methyl7-9- (3-piperidinopropyl)-

1-/"(Diäthylamino)methyl7-6-hydroxy-1~propyl-3,3,9-trimethyl-

1 -Äthyl-9-methyl-i -/2- (metliylamino) äthyl7-

1 -/2- (Diäthylamino) äthyl7-1 -ätliyl-9- (2-morpholinoätliyl)—

1 -/2- (dime thylamino) ätliylj-1 -äthyl-9-pr opargyl·· 9-Methyl-1-/2-(methylamino)äthyl7-1-propyl-9-Allyl-1-/2-(diäthylamino)äthyDj-1-propyl-

I-Gyclohexyl-I-Zi,1-dimethyl-^-(methylaraino)-äthyl7-9-propyl-

1,9-Dimethyl-1-/2-(diinethylamino)äthyl7-6-methoxy-

1-/3-(diäthylamino )-1,1,2,2-tetramethylpropyl7" 3~äthyl-6-nitro-9-vinyl-

- 124 - 309829/1

Tabelle XVI

No. des Beisp,
in dem das

Bei- AuGgangsmat.

sp. Lhergest. wird

752 I 650

753 651

754 652

755 653

756 654

757 655

758 656

759 657

760 658

761 659

762 660

763 661

764 662

765 663

766 664

767 665

768 666

769 667

770 668

771 669

Produkt: (unten genanntes Prä.fix)-1,3,4,9 tetrahydrothiopyrano-/~3,4-b/-indol.

j 1-Cyclopropyl-1-/1 ,2-diäthyl-3-(diäthylamino)-propyl/-6~äthoxy-9-äthyl-

,9-Dimethyl-/4-(methylamino)butyl7-

4-( diniethylcimino )lDutyl7-1 -methyl-

1-(4-Amino-1-methylbutyl)-1,9-diäthyl-3-methyl-

9-Allyl-1-methyl-1~[2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl/-1,9-Dimethyl-1-(2-piperidinoäthyl)-1-Meth.yl~1,9-bis-(2-morpholinoätliyl)-

1-Methyl-9-propyl-1-/3-(1-pyrrolidinyl)-propyl/-

1,9-Dimethyl-1-(3-piperidinopropyl)-

1 -Methyl-(3~morpholinopropyl)-9-propargyl-

9-Allyl-1-raethyl-1-(3-piperazinopropyl)-

9-Allyl-1-methyl-1-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)-propyl7-

1,9-Dime thyl-1 -/Ϊ -pyrr olidinyl )methyl7-

1-Methyl~1-(morpholinomethyl)-9-(3-piperidinopropyl)-

1-Äthyl-9-methyl-1-(2-morpholinoäthyl)-

1-Äthyl-1-{2-/4-(3-hydroxypropyl)-1-piperazinyl/äthylj-9-propargyl-

9-Methyl-1-propyl-1-[Z-(1-pyrrolidinyl)-äthyl/-

1,9-Diproijyl-1-( 2~murpholinoäthyl)-1-Isopropyl-9-methyl-1-(2-piperidinoäthyl)-

9rBenzyl-3-methyl-1-(2-piperazinoäthyl)-1-propyl-

- 125 -

309829/1189

Tabelle. XVI

ΑΠΡ-5764/5921

Beisp.

No. des Beisp. in dem das Ausgan^smat. hergest. wird.

Produkt: (unten genanntes Präfix)-!,3,4,9-ΐ etrahydr othiopyrano-/3 ,4-b_7~i

PRÄFIX

670 671

672 673

1,9-Dimethyl-1 -ß _:ni3thyl-2-( 4-methyl-! piperazinyl)ätliyl7-

1~Cyclopropyl-6-äthoxy-9-äthyl-1-/1,2-diäthyl-3~(4-propyl-.!-piperazinyl)propyl7-

1,9-Dimethyl-1-/4-(1-pyrrolidinyl)butyl7-

9-Allyl-1 - {4-/4-(hydroxymethyl)-1 piperazinyl/butyl} -1-methyl-

_ ₁₂6 _ 309829/118

1 -Methyl-1,3,4,9-tetraliydr opyrano/3,4 -b7 indol-1 -carboxamid (VII; R¹ = CH₃, R², R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X = 0 und' Z = COM₂)

Wendet man das Verfahren des Beispieles 1 an, benutzt aber Bortrifluorid/Ätherat als saurer Katalysator und eine äquivalente Menge Brenstraubensäureamid anstelle von Äth3^rl-acetoacetat, so erhält man 1—Methyl--1 , 3,4,9-tetrahyc]lx>pyrano/3,4~b/indol-1-carboxänlid_ί Fp = 188 - 189 C nach Umkristalli«a1;ion aus Benzol/ Hexan, das mit dem Produkt des Beispieles 133 identisch ist.

Auf gleiche Weise erhält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden Ausgangsmateriales der Formel II zusammen mit dem zugehörigen <*-_t (i-_fi- oder ^-Ketoamid, die in !Tabelle III und IV aufgeführten Produkte. Verwendet man z.B. l'ryptophol (II; R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ = H und X¹ = OH) und das -Ketoamid, N,H-Dimethyl-ac et©acetamid, im Verfahren dieses Beispieles so erhält man N,N,1-Trimethyl-1,3 ^^-tetrahydropyrane/^, 4-b_7 in dol-1-acetamid , das mit dem Produkt des Beispieles 126 identisch ist.

Beispiel 777

Eine Mischung des Ausgangsmateriales, Tryptophol (32,2 g, 0,2 Mol), Acetonylacetat (23,2g, 0,2MoI) und-3,2 g p-Toluolsulfonsäure in 500 ml Benzol wird 1 1/2 Stunden lang in Gegenwart eines Dean-Stark-Wasserabscheiders am Rückfluß erhitzt. Die Benzollösung wird mit 5$igem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergibt ein Öl, das an einer Silicagel-Kolonne chromatographyert wird, wobei 10$ Äthylacetat in Benzol als Eluierungsmittel verwendet

- 127 - 309829/1189

AIIP 57 64/5Si. ΐ

wird. Man erhält das 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b_7~ indol-1-methanol-acetat als Öl, IMR (GDOl₅) 61,52 (S, 3H), 2,08 (S, 3H), 4,35 (2H).

Dieses Acetat löst man in 250 ml Methanol und rührt "bei Raumtemperatur. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise 20 ml einer 1On HaOH. Die Hydrolyse erfolgt sofort. Der größte Teil des Methanoles wird unter vermindertem Druck entfernt, dann gibt man Wasser hinzu, macht die Mischung neutral und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft und ergibt den primären Alkohol, 1-Methy1-1,3,4,9-tetrahydropyr0;no/3,4"bjindol~1-methanol, Fp = 145 - HT⁰C, BMR- (CDCl₃) «1,45 (s, 3H), 2,68 (t, J=?,5 Hz,- 2II), 3,65 (d, J= 6 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5,5 Hz, 2Ii), nach Kristallisation aus Benzol/Petroläther.

NjN-Dicyclohexylcarbodiimid (17,36 g, 0,084 Mol) gibt man zu einer gekühlten, gerührten Lösung des obigen primären Alkoholeσ (6,09 g, 0,028 Mol) in 63 ml Dimethylsulfoxy/Benzol (2:1), die Trifluoressigsäure (1,12 ml, 0,014 Mol) und Pyridin (2,24 ml, 0,028 Mol) enthält. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 5 Stunden lang gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung mit 600 ml Äther verdünnt, worauf tropfenweise eine Lösung von Oxalsäure (7,56 g) in 21 ml Methanol _; zugegeben wird. Nach 30 Minuten gibt man 600 ml Wasser hinzu und isoliert das unlösliche Material. Die organische Phase wird mit Wasser (zweimal), 5°/° wässrigem Natriumbicarbonat (zweimal) und Wasser (zweimal) gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO,) wird die organische Phase eingedampft und ergibt ein Öl. Das Öl wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, man eluiert mit 10$ Äther in Benzol und erhält die in der Überschrift genannte Verbindung als Eluat, NMR (CDCl.,) ^s 1,59 (s, 3H), 2,84 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5,5 Hz, 2H).

-128-

Beispiel 778

/HP ^rn64-'5i2\

1 -Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b_/indol-1 -carboxaldehyd, besehrieben in Beispiel 777, wird mit einem Überschuß von Dimethylamin nach der Methode von K.N. Campbell, et al., J. Amer. Chem. Soc, 22» 3868 (1948) "behandelt, wobei man die entsprechende Schiffsche Base erhält. Reduktion der letzteren Verbindung mit Natrium-Borhydrid nach dem von E. Schenker, Angewandte Chemie, _73, 81 (1961) beschriebenen Verfahren ergibt 1 -[Z- (D Imethylamirio) -1 -methyl/-1,3,4,9-t etrahydr opyr ano-/3,4-b/indol, das mit dem Produkt des Beispieles 309 identisch ist»

Wendet man die Verfahren der Beispiele 777 und 778 hintereinander an, benutzt aber als Ausgangsmaterial in Beispiel 777 eine äquivalente Menge des passenden Ausgangsmateriales der Formel II, z.B. eines der in den Beispielen 1 bis einschließlich 125 beschriebenen Materialien und benutzt dabei eine äquivalente Menge des passenden Ketoalkohol-niedrigalkylesters der Formel VI, oben beschrieben, und benutzt man im Verfahren

8 9 des Beispieles 778 ein passendes Amin der Formel HNH R , bei

8 9
dem R und R die erstgenannten Bedeutungen haben, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel I, z.B. die in den Beispielen 309 (andere als die in der Überschrift genannte Verbindung) bis einschließlich 487 genannten.

Ein spezielleres Beispiel: Verwendet man Indol-3-äthanthiol, Acetonylacetat und n-Hexylamin als Ausgangsmaterial der Formel II in der gerade beschriebenen Weise, der passende Ketoalkohol-niedrigalkylester bzw. das Amin, so erhält man 1-/2-(Hexylamino)äthyl7-1-methy1-1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano-/3,4-b7indol.

Beispiel 779

Oxydation von 1 -Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b_7indol-1-carboxaldehyd, beschrieben in Beispiel 777, mit Silberoxyd

_ 129 - 309829/1189

^Α1ίΡ /59

nach der Methode von Delepine und Bonnet, oben zitiert, ergibt 1 -Methyl-1, 3, 4$~tetrahydropyrano/3,4-"b/indol-1 -carbonsäure, EMR (CDGl₃) 6 1,79 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 9,20 (1H), die mit dein in Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch ist.

Wendet man die Verfahren der Beispiele 777 und 779 nacheinander an, benutzt aber als Ausgan^smaterial eine äquivalente Menge des passenden Ausgangsiaateriales der Formel II, h.B. die in den Beispielen 1 bis einschließlich 125 beschriebenen Materialien, anstelle von Tryptophol und benutzt man dabei eine äquivalente Menge des passenden Ketoalkohol-niedrigalkylestei'S· der Formel VI, bei dem R, die erstgenannte Bedeutung besitzt und Z für CH₂OO-QR ^u oder All: CII₂OCOP/ steht, worin R" und Alle die erstgenannten Bedeutungen haben, so erhält man die Säurever-

7
bindungen der Formel I, bei denen It Wasserstoff bedeutet und

1 1

Y für COOII oder Alk COOH steht, worin Alk die oben genannte Bedeutung hat, das sind z.B. die entsprechenden Produkte der Beispiele 1 bis einschließlich 125.

Ein spezielleres Beispiel: Nach den Verfahren der Beispiele und 779 ergibt die Verwendung von Tryptophol und 6-Acetoxy-2-hexanon die 1-Methyl-1 ^^^-tetrahydrothiopyrano/^^-b/indoli-buttersäure, die mit dem Produkt des Beispieles 48 identisch ist. Ebenso ergibt die Verwendung von Tryptophol und 5-Acetoxypentan-2-on die 1-Methyl-1 ^^^-tetraliydropyrano/^^-b/-indol-1-propionsäure, die mit dem Produkt des Beispieles 2 identisch ist.

Beispiel 780

1-(Aminomethyl)-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b7indol (I, R¹ = CH₃, R², R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X = 0 und Y = ■ CH₂NH₂)

Eine Lösung von 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano/"3,4-"b7iudol-1-carboxaldelhyd (547 mg), beschrieben in Beispiel 777,

_ ι jo - 309829/1189

JÜiP 3764/5921

wässrigem Hydroxylamin-hydrochlorid (2,5 ml, 5n) und wässrigem Natriumacetat (2,5 ml, 5n) und Kethanol (5 ml) wird 5 Minuten lang bei 50 - 6O°C erwärmt und dann 16 Stunden lang "bei 4°C gehalten. Der Niederschlag wird isoliert und aus Äthanol/ Wasser umkristallisiert und ergibt 1 ,-Iiethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrmio/3,4~b7'indol-1-carboxaldehyd-oxira, Pp = 176-178⁰C.

Die letztere Verbindung (230 mg) in 10 ral trockenem TEF gibt man tropfenweise unter Rühren su einer Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (200 mg) in 15 ml ΪΙΠ? bei Eiijbad-Temperatur, Die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt, während dieser Zeit läßt man sie auf Raumtemperatur kommen. Überschüssiges Lithium— aluminiumhydrid zerstört man durch vorsichtige Zugabe von H^O/ THP (1:1). Unlösliches Material wird abfiltriert und das FiI-trat wird eingeengt. Das Konsentrat wird in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird getrocknet (MgSO.), filtriert und eingeengt und ergibt die Titelverbindung, die mit der in Beispiel 516 beschriebenen Verbindung des gleichen Namens identisch ist.

Beispiel 781

1 -Methyl-1 ~/3- (1 -pyrrolidinyl) pr opy3_7-1,3,4,9-tetr ahydropyr ano-/3,4-b7indol (I, rJ__= GH₃, R²,R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X = 0 und Y = (CH₂) 3-^J)/

Zu einer Lösung von Tryptophol (I5 g, 0,09 M) in I50 ml Benzol gibt man 5-Chlor-2-pentanon (12 g, 0,10 M). Die Mischung wird in Anwesenheit von 200 mg p-Toluolsulfonsäure und hydratisiertem Alkali-aluminiumsilicat (Molekularsieb Nr. 4) erhitzt. Nach 1— stündigem Refluxi er en gibt man nochmals 400 mg Säure hinau. Nach insgesamt 2 Stunden wird die Reaktionsaiisehung abgelriihlt, filtriert und mit 3f° Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man ein Öl, das durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wird. Man eluiert mit

_ ₁₃₁ _ 309829/1189

Benzol und engt das Eluat ein, wobei man 1-(3-Chlorpropyl)-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4~b/indol erhält, HMR (GDGl₅) S1,33 (3H); 1,93 (4H); 2,75 (2H).

Eine Lösung der letzteren Verbindung (250 mg, 0,9 mMol) in 10 ml THP und 1,5 ml Pyrrolidin wird 16 Stunden lang am Rückfluß-erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen 5$ Natriumcarbonat und Chloroform verteilt.. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO.), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft und ergibt die Titelverbindung, die mit dem Produkt des Beispieles 365 identisch ist.

Wendet man das Verfahren des Beispieles 781 an, benutzt aber als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge des passenden Ausgangsmateriales der Formel II, z.B. die in den Beispielen 1 bis einschließlich 125 beschriebenen Materialien anstelle von Tryptophol und benutzt man dabei eine äquivalente Menge des passenden (ϊ-,<Γ- oder S-Haloketones der Formel VI, oben

beschrieben, und das passende Amin der oben beschriebenen ο η

Formel HNR R , so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel I, z.B. die in den Beispielen 309 bis einschließlich 487 beschriebenen.

Beispiel 782

1 -/Xlthylamino )methyl7-1 -methyl-1,3,4$-tetrahydropyrano/3,4-b/-indol (I, R¹ = CH₅, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X = 0 und Y = CH₂NHCH₃)

Eine Mischung aus Tryptophol (3,86 g; II, R², Έ?_t R⁴, R⁵, R⁶ = H und X¹ = OH) und Acetamidoaceton (3,0 g), vgl. R.H. Wileg und O.H. Borum, J. Amer. Chem. Soc, 70, 2005 (1948) in 300 ml trockenem Benzol wird gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Wasser wird in einem Dean-Stark-Abscheider aufgefangen. Nach

- 132- 309829/1189

ΑΗΡ 3764/5921

Entfernung des Wassers gibt man 5 Tropfen Bortrifluorid-ätherat hinzu und kocht die Mischung 30 Minuten lang am Rückfluß, wiederum unter Verwendung des Wasserabscheiders. Nachdem man über Nacht bei Raumtemperatur gerührt hat^wird die Reaktionsmischung zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird in Chloroform aufgelöst und nacheinander mit 10$ v/ässrigem Natrrmnbiearbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert und ergibt 1-(Acetamidomethyl)-1-methyl-1, 3,4,9-·tetrahydropyrano-/"3,4--■b7indol, Fp = 100 - 102°C. Dieses Produkt wird unter vermindertem Druck bei 27° C. getrocknet. Spektrospkopische und anal3^rtische Daten zeigen, daß die Verbindung mit 1 Mol Benzol solvatisiert ist, das nur beim Schmelzen vollständig entfernt werden kann. Die R~-Werte des Amides und des Tryptopholes sind gleich. Das letztere Produkt (2,4 g) wird in 80 ml trockenem THF gelöst und zu einer Suspension von lithium-'aluminiumhydrid in 200 ml THF gegeben.

Man rührt die resultierende Aufschlemmung und erhitzt 2 Stunden lang am Rückfluß, kühlt ab und gibt 2,4 g Lithium-aluminiumhydrid hinzu. Die Mischung wird dann unter Rühren über Nacht am Rückfluß gekocht. Man zersetzt die Reaktionsmischung mit 22,4 ml Wasser, das tropfenweise im Verlaufe von 3 Stunden unter Rühren und Kühlen zugegeben wird. Man rührt 1 Stunde lang weiter, trennt den Niederschlag durch Filtration ab und trocknet das Filtrat (MgSO.). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen erhält man die im Titel genannte Verbindung, Nl-IR (EMSO-dg) 8 1,18 (t, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), die mit dem Produkt des Beispieles 319 identisch ist. Das entsprechende HCl-Additionosalz, 1-/(Äthylamino)methyl/-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b7-indol-hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 242 - 243⁰C nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther.

133 - 309829/1 189

ΑΗΡ 5764/5921

Wendet man das Verfahren des Beispieles 782 an, benutst aber als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge des passenden Ausgangcmateriales der Formel II, 2.B. die in den Beispielen 1 bis einschließlich 125 beschriebenen Materialien, und benutzt dabei eine äquivalente Menge eines passenden Ketoamides der Formel 0

R' - C - Alk - NR⁰COIr',

die oben beschrieben ist, so erhält man die entsprechenden sekundären Aminverbindungen der Formel I.

Beispiel 783

1-Methyl-1 -nitromethyl~1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b7indol (YII; R¹ = CH,, R², R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X = O und Z --

Zu einer lösung von 322 mg Tryptophol (II, R , R^D , R ,R", R = H und X = OH) und 248 mg des Nitroketones, Nitro-2-propanon, in 100 ml Benzol gibt man 5 !ropfen Bortrifluorid-ätherat und 3 Tropfen Trifluoressigsäure. Die Reaktionsmisehung wird gerührt und 18 Stunden lang unter Verwendung eines Wasserabscheiders am Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Benzollösung ab, wäscht mit 10$ Natriumbicarbonatlösung, Wasser, gesättigter Salzlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Man eluiert mit Chloroform und erhält die Titelverbindung, Y_mnv, CHCl_x 3450, 1550 cm"¹, NMR (CDCl,) δ 1,68 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 4,10 (t, 2H).

Reduktion der letzteren Verbindung mit Lithium-aluBiiniumhydrid nach dem Verfahren des Beispieles 309 ergibt i-(Aniinomethyl)-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b7indol, das mit dem Produkt des Beispieles 316 identisch ist.

- 134 - 309829/1 189

3764/5921

Wendet man das Verfahren des Beispieles 733 an, benutzt aber als A\isgangsmaterial eine äquivalente Menge des passenden Ausgangsmateriales der Formel II, z.B. die in den Beispielen 1 "bis einschließlich 125 beschriebenen Materialien, und benutst dabei eine äquivalente Menge eines passenden Nitrolcetones der Formel O

R¹ - C - AlMTO₂,

wie oben beschrieben, so erhält man die entsprechenden primären Aminverbindungen der Formel I.

Beispiel 784

6-Hydr oxy-1 -methyl-1 »3,4,9-1 e tr ahydr opyr ano/3,4-b7indol-1 essigsaure (VII; R¹ = CH₅, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁷ = H, X = und Z = CH₂COOH, R⁶ = 6-OH)

Eine Mischung aus 6-Benzyloxy-1-methyl-1, rJ^^- pyrano/lJ^-b/indol-i- essigsäure (5,3 g, 0,015 Mol), hergestellt wie in Beispiel 25 beschrieben, in 250 ml wasserfreiem Äthanol und 1,1 g 10$ Palladium auf Kohle wird bei Raumtemperatur unter Wasser st off atmosphäre gerührt bis kein Wasserstoff mehr von der Reaktionsmischung aufgenommen wird. Man entfernt den Katalysator, indem man durch Diatomeenerde (Celite) filtriert und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird aus Äthanol/Benzol umkristallisiert und ergibt die Titelverbindung, Fp = 170 - 171^OC.

Das entsprechende Benzylaminsalz wird durch das Vermischen von äquimolaren ätherischen lösungen des Benzylamins und des obigen Produktes hergestellt.. Die resultierende Fest substanz wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt 6-Hydroxy-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3»4—b/—indol-1-essigsäure-benzylaminsalz, Fp = 191 - 193°C. Das entsprechende Acetat stellt man her, indem man eine Mischung der Titelverbindung und einen

_135- 309829/1189

5 molaren Überschuß Acetanhydrid -in Pyrridinlöaung-Sty stunden lang stehen läßt. Beira Verdünnen der Mischung mit Waßcer, Extraktion mit Äther und Umkristallisation des ExtraktrUck« standes aus Benzol/Petroläther erhält man 6-Acetoxy-i-methyl-1 ^^»S-tetrahydro/^^-b/indol-i-essigsäure, die mit dem Produkt des Beispieles 24 identisch ist.

Wendet man das Verfahren dieses Beispieles an, ersetzt aber 6~Benzyl-1-methyl-1 ,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b/indol~1-essigsä^ιre durch eine äquivalente Menge 6-Benzyloxy-1-/2-(dimethylamine) äthyl7-9-äthyl-1 -methyl-1,3,4,9-tetrohydr opyrano-/5,4-"b7indol-hydrochlorid, "beschrieben in Beispiel 731b, so erhält man 1-Z2-(Dimethylamino)äthyl7-9-äthyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano/VI-Vindol-6-ol-hydroehlorid, Fp = 213-214⁰C; die entsprechende frei Base der letzteren Verbindung hat NMR (CDCl₃) 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,6 (s,. 3H), 2,18 (s, 6H). Ersetzt man die oben genannte Verbindung durch 6-Benzyloxy-1,9-dimethyl-1-/2-(dimethylamine)äthyl7-1 ,.3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-l27indol-hydrochlorid, beschrieben in Beispiel 731 d, so erhält man auf gleiche Weise 1,9-Dimethyl-i -/2-dimethylamino)-äthyl7-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b7indol-6-ol-hydrochlorid, Pp = 242-244⁰C, die entsprechende freie Base hat folgendes NMR-Spektrum in CDCl₅: 5 1,6 (s, 3H), 2,2 (s, 6H), 3,7 (s, 3H).

Beispiel 785

1 _f 1-Dimethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano-/3,4-b_7-indol

(VII; R¹ = CH₃, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H und Z = CH₅)

Eine Lösung von Tryptophol (8 g, 0,05 M), Aceton (5g) und p-Toluolsulfonsäure (100 mg) in 100 ml Benzol, die hydratisiertes Alkali-aluminiumsilicat (Molekularsieb Nr. 4) enthält, wird 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Man gibt zusätzliche p-Toluolsulfonsäure (100 mg) und zusätzliches Keton, Aceton (3 g), hinzu und erhitzt weitere 1,5 Stunden lang am Rückfluß.

- 136 - 3 09829/1189

JiTTj? 5764/5921

Die Mischung wird filtriert und das Filtrat mit 5°/o Natriumbicarbonab und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Benzol unter vermindertem Druck abgedampft und ergibt eine Festsubstanz. Chromatographie dieser Festsubstanz an Silicagel unter Verwendung von 30$ Äthylacetat in Benzol als Eluierungsmittel ergibt ein weißes Produkt, das einmal aus Benzol/Petroläther umkristallisiert wird und die Titelverbindung ergibt, Fp = 142 - 144°0, HMR (COCl₃) 6 2,76 (t, J = 5,5 Hz, 211), 4,03 (t, J = 5,5 Hz, 211).

Man benutzt das Verfahren des Beispieles 785 zur Herstellung

1 2 ¹^ *~ anderer Verbindungen dor Formol VII, bei denen R , R% It", R ,

5 6 7

Il , R die erstgenannten Bedeutungen haben, R Y/asserstoff darstellt und Z Niedrigalkyl oder Phenyl(niedrig)alkyl bedeuten. Beispiele für derartige Verbindungen sind in den Tabellen XVII und XVIII aufgeführt. Bei jedem Beispiel wird eine äquivalente Menge des dort aufgeführten Ausgangsmaterial es - der Formel II anstelle des in Beispiel 785 beschriebenen Ausgangsmaterial es der Formel II zusammen mit dem zugehörigen Keton verwendet.

~ ¹³⁷ " 309829/1189

Tabelle XVII

Bei·
sp.

Ausgiingsmaterial der Formel II

H H H H

790, CH, i ·>

791 n-( 792: CH.

H GH,

H H

799; CH

H H

803 n-C

3*7

H H H H

H H

3H.

Π H H

H H U H

H

°2^H5

H H H H

H H

H H H H

H H H

E H H H

H H

H H H H

H H fi

H H

6-OCH_

I&CH..COO

'"3

Ό0Ο

Ketone der Formel:

R'-C-Z

CH.

CH,

C₂H₅

Δ.

Prodiikt: (unten genanntes Prä±"ix)-1»3»4»9-tetrc.-hyd.ro·-

indol
PRÄFIX

1-Äthyl-1-propyl-

1-Methyl-1-propyl-

Fp « 91-95°C

1-Äthyl-1-phenethyl-

1-Benzyl-1-methy1-Fp a 141-145^0

1,1,3-TriinethyJ.-

1,3-Dipropyl-i-methyl-

1-Cyclopropyl-1,3,3-triraethyl-

1-Cyclchexyl-J,4-diätliyl-1 -propyl-

1,4-Bimethyl~1,4~di~ propyl-

pentamethyl-

1-Cyclopropyl-i,5-dimethyl-

i-Cyclopentyl-6-äthyl-

7-Methoxy-1,1,3-tri-

äthyl-

8-Äthoxy-1,1,3,3-tetra-

methyl—

1_t3-diäthyl~6-nitro-1 - ( 3-Ph.enylpr opyl) —

1,i-Dimethyl-8-nitro-

7—Acetoxy-1,4-dimethyl-1-äthyl-

1-Benzyl-1-cyclopropyli3»3-dipropyl-b-propionyloxy

3 09 8 29/1189

Tabelle XVII

AHP-5764/5921

Bei- ερ.	Ausgangsmaterial	3	H	H	I*	der Formel 13	H6	X	Ketone Forme] 0 H1-C-2	j der * ψ	Produktt (unten ge nanntes Präfix)- 1,5,4t9-tetrahy- dropyrano/314-^/- indol
	H2	OH3	H	H			0	R1	Z	PRÄFIX
804	E	H	H	H	R	6-C1	0	Δ	OH3	5-Chlor-1-cyclopropj methyl-
805	OH3		κ;.	H	H	5-Br	O	σ		1-Benzyl-7-chlor-1 -
806	C2H5	OH3		H	7-Br	O	C2H5	O2H5	6-Brom-1,1,3-triäthy
807	H	H	OH3	H-O3H7		0	n-CJL	CH3	8-Brom-1-methyl- 1,4,4-tripropyl-
808	H	H	CH3	6-F.	0	CH3	OH3	5-Fltior-1,1,3,3»4,4- hexamethyl-
8θ9	H	CH3	H	7-1	0	Δ	n-O^	1-Cyclopropyl-7- fluor-1-propyl-
810	H	H	5-1	O	°"3		8-Jod-1-phenethyl- 113»4-trimethyl-
811	H		OH3		1,i-Dimethyl-6-jod-

-139- 309829/1189

Tabelle XVIII

Bei sp.

Ausgangsmaterial der Formel II

Ketone der Formel:

»
R¹-C-Z

„13M525L

Produkt: (\mten genanntes Präfix)-1,3,4,9-tetraiiydrothiopyrano-/j, A-\J-indol

812 815

815

817 818

820 821

CH-

CH

CJI

CH.

CH,

H H H H H .H

H H

H H

H H

H H H H H H H

CH.

CH.

H H H

Ξ H H H H H H

n-C,H, CH,

H H H

H H

E H H H H H H

H H

if-CH

6-OCH₃

7-NO

6-CH COO Sf

CH

CH

CH₃
C₂H₅

PBAFIX

CH.

1,1-Dimethy1- ! 1-Methyl-i-propyl- ! 1-Äthyl-1-phenethyl-

; 1-Benzyl-1-methyl-ι

! 1,1,3-Trimethyl-1,3-Dipropyl-i-methyl-

1-Cyclopropyl-1,5,3-

trimethyl-

1-Cyclohexyl-3 »4-diäthyl-1-propyl—

1,4-Dimethyl-1,4r

dipropyl-

1-Benzyl-methyl-

1»3i3j4,4-penta-

methyl-

1-Cyclopropyl-1,5-

dimethyl-

1-Cyclopentyl-6-äthyl-

7-Methoxy-1,1,3-triäthyl-8-Äthoxy-1,1,3,3-tetramethyl-.

CH,

CH,

CH,

1-(3-phenylpropyl)~

1,1-Dimethyl-8-nitro-

7-Acetoxy-1,4-dimethyl-1-äthyl

1-Benzyl-1-cyclcpropyl-3,5-dipropyl-6-propionyloxy-

-Ho- 309829/1189

Tabelle XVIII

ΑΗΡ-ί?7 64/59'^

Bei· ερ

der

Formel II

830 831 832

833

834 835 836 837

CH.

CIL

H H

H H

CH.

CH.

CH.

Ketone der
Formel:

·»
R-C-Z

CH.

if-Cl 6-Cl

5-Br 7-Br

h-F 6-F 7-1 5-1

n-0

CH,

CH.

CH.

-CIL

n-C

CH.

Produkt: (unten genanntes Präfix)~ 1,3,4,9-tetrahyaro-

thiopyrano-/3 > A-t>j· indol

PRÄFIX

S-Chlor-i-cjyclo'pro-pyl-1-methyl-

1 -Bonzyl-7-ch].O3:-1 cyelohexy1~3-me thyl-

6-Brom-1,1,3-triäthyl-

8-Brom-1-methy1-1,4,4-tripropyl-

5-Fluor-1,1,3,3,4,4-hexamethyl-

1-Cyclopropyl-7- -f luor-1 -propyl-

8-Jod"1-phenethyl-1»314-trimethyl-

1, i-Dimethyl-6-jod-

- H1 - 309829/ 1189

toi

Beispiel 838

AHP 5764/5921

1,1-Dimethyl-9-/~2-( dimethylamine )äthyl/-1,5,4,9-tetrahydro-P3rrano/3,4-b7indol /Ϊ; R¹ und Y = CH₅, R², R⁵, R⁴, R⁵ und R⁶ = H und R⁷ = CH₂CH₂N(GH₃)₂7

Zu 4,2 g einer 5O$igen Natriumhydriddispersion in 20 ml Dimethylformamid gibt man eine Lösung von 7 g 1,1-Dimethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b/indol, beschrieben in Beispiel 785, in 20 ml Dimethylformamid. Die Zugabe erfolgt tropfenweise bei Raumtemperatur unter heftigem Rühren. Man erhitzt die Mischung 1 Stunde lang bei 40° C, dann gibt man einen Überschuß des organischen Halogenides, Dimethylaminoäthylchlorid (freie Base erhalten aus 15 g des Hydrochloric!es) hinzu und rührt bei 40 C über Nacht weiter.

Die Reaktionsmischung wird in Eis/Wasser gegossen, mit δ η HCl angesäuert und mit Äther gewaschen. Man macht die wässrige Phase mit 10$ NaOH alkalisch und extrahiert mit Benzol. Die organische Phase wird mit ¥asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und ergibt die Titelverbindung, NMR (CDCl₅) S 1,63 (6H), 2,36 (6H), 2,79 (m, 4H), 4,10 (m, 4H), 7,18 (m, 4H).

Das entsprechende HCl-Additionssalz, 1,1-DJ.methyl-9-/2-(dimethylamino)äthyl/-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b7indol-hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 198 - 200⁰C nach der Kristallisation aus Methanol/Äther.

Man benutzt das Verfahren des Beispieles 838 zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel I, bei denen R , R , R , R ,

5 6 7

R , R und X die erstgenannten Bedeutungen haben, R Aminoalkyl, wie oben definiert, und Y Niedrigalkyl oder Phenyl(niedrig)-alkyl bedeuten. Beispiele für derartige Verbindungen sind in den Tabellen XIX und-XX aufgeführt. Bei jedem Beispiel wird

- 142 - 309829/1 189

AHP &764/59i1

eine äquivalente Menge des passenden Ausgangsmateriales der Formel VII, "bei dem R , R², R⁵, R⁴, R⁵, R die erstgenannten Bedeutungen haben, R¹ Wasserstoff und Z Niedrigalkyl oder Phenyl(niedrig)alkyl bedeuten, beschrieben in den Beispielen 785 Ms 837, anstelle des 1,1-Dimethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4—b_7indols verwendet, falls erforderlich. In jedem lalle ist das Ausgangsmaterial der Formel TIl durch das Beispiel "bezeichnet, in dem es hergestellt wird.

309829/1189

Beisp,

859

No.des Beisp. in dem das Ausgangsmat. hergest.wird	Organisches Halogenid
785
785	CH NII(CH2)2C1
785
?86
787	(CH ) NCCH^^l
788	3.HnNH(CH ) Cl
789	*****
789
789

Produkt: (unten genanntes Präfix)-1»3 > 4»9-tetrahydropyrano-/3,4-b/-indol

PRÄFIX

1 _f 1 -Dimethyl--9-/3-(dimethylamino) — propyl/-,IiKR (CDCI3) S1,62 (6li), 2,00 (m, 2H), 2,25 (6h), HCl-Additionssala Fp =. 201 - 2O3°C

1 ,1 -Dimethyl-9-/2-(raethyla:nino)~ äthyl7-

1,1 ~Dimethyl-9-/2- (isopropylamd.no)-äthyl/-

9-(3-Amino-2,2-dimethyläthyl)-1-äthyl-1-propyl-

9-/2-(dimethylamino)äthyl7-1-methyl-1-propyl-,γ _max"CHCl3 296Ο, 1470, 1085 cm~1, Maleatsalζ
Pp - 144 - 147⁰C

1-Äthyl-9-/3-(äthylamino)propyl/-1-phenethyl-

1-Benzyl-9-_y/2-(diiaethylamino)-äthyl7-1-methyl-, NMR (CDCI3) £ 1,55 (s, 3H), 2,92 (6h), 3,95 (2H), HCl-Additionsßalz Fp m 218 - 220°C

1-Benayl-1-methyl-9-/2-(methylamino). äthyl7-

9-(4-Amino'butyl)-1-lDenzyl-1-methyl-

- 144 _

309829/ 1189

Tabelle XIX

Bei- sp.	öo.dea Beisp. in den das Ausgangsmat. hergest.wird	Organisches Halogenid
848	790
849	791	2 5 2* ' 2 5 2'
850	792	CH KIi(CH2) Cl
851	793	(Cy2K(Cy2C1
852	79**	(,-C3V2K(Cy3C1
853	795	(πχτ ^ TJPTT^v» π τι ^Γ|ττ γ·τ
854	796	VWl,/^iI LOii \Ι1—ϋ/|_/-ί1^ΐ1ΐ/Λ • ^- • ( 3 £*>
855	797
856	798	CHJiH(CH- )_C1 ? 2 3
857	799	n-C3H./H(CIl2)2CX
858	8oo	i-CJI?NH(CH2)2Cl
859	801	(CH^^CX

Produkt: (unten- genanntes Präfix)-1,3,4,9-tetrahydropyrano-/3,4-b/-indol

PRÄFIX

9-/Ϊ,P-Dimethyl-S-(dimethylaniino)propyl/-1,1,3-trimethyl-

9-/2-(lüäthylamino)-2-äthyläthy1/-1,3-dipropyl~1-methy1-

1~Cyclopropyl-9-/3-(Methylaaii).o)" propyl/-1,3,3-trimethyl-

1-Cyclohexyl-3 »4~diäthyl-9-/2-(dimethylamino)äthyl/-1— propyl-

j4y-1,4-dipropyl-9-/3-(dipropylamino)propyl/-

1-Bensyl-9~/2-(dimethylamine)-

2-propyläthyl7-1,3,3,4,4-pentamethyl-

1-Cyclopropyl~1,5-dimethyl-9-/4-(dimethylaraino)-2,3 »4-tripropylbutyl/-

1 -Cyclopentyl-9-/2-(_vdiäthylamino)äthyl/-6-äthyl-

7-me thoxy-9-/3~(^methylamino)-propyl/-1,1,3-triäthyl-

8-Äthoxy-9-/2-(propylamino)-äthyl/-1,1,3,3-tetramethyl-

1,3-Diäthyl-9-/2-(isopropylamino)äthyl/-6-nitro-1-(3-phenylpropyl)-

1,1-Dimethyl-9-/2-(dimethylamino ) ä thy lj- 8-ni tr o-

- 145 309829/1189

Tabelle XIX

AtIP-5764/59«

iNo.des Beisp. .in dem das

Bei- Ausgangsmat. j Organisches sp. :hergest. wird; Halogenid !Produkt: (imten genanntes j PrIU¹Ix)-1, 3,4j,9-tetrahyατοί pyrano-/3,4-W-I¹I

PRÄFIX

;

J C₂H₅KH(CHg)₅Gl

803

804

805

806

807

808

809

810

811

785

785

(CH-ζ)

₂C1

n-0 -HJSIH (CII₂) „Cl

1-(3-Chlorpropyl)-pyrrolidin

1-(2~Chloräthyl)-piperidin

4-(2-Chloräthyl)-morpholin

1 - ( 3-Ohlorpropy])-piperazin

1-(3-Chloräthyl)-4-methylpiperazin

1-f2-Chloräthyl)-4-(hydroäthyl)— piperazin

1-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin

1 - ( 3-Chlorpr opyl)-piperidin

4-(4-Chlorbutyl)-morpholin 7-Aceto:ny_r1,4-dimebhyl--1 äthyl-9-/3-(ät}iylamino) - · propyl/-

1 -Bensyl-1 -cyclopr o-pyl-9-Ί d.ir:iethylaTnino)äi:liyl/-3,3-dipi" opy 1-6-pr οχοί oiiy 1 ο χ y»-

5-Glilox^v-1 -cyclopropyl™ 1 -

methyl-9~/3-(px*opyiainino)-

propyl/-

1 —Bensyl—7-clilor-1 -eye 1 ο hexyl~3-methyl--9-/3-(ρ/ ^r- rolidinyl) -7

6-Br om-9- ( 2-piT)er idinofitliyl) 1,1,3-triäüiiyl-

8—Brom-1 -metliyl-9- ( 2—αοττΛχο-linoätliyl)-1,4,4-tripropyl-

5-Pluor-1,1,3,3,4,4-hexamethyl-9-(piperazinopropyl)-

1-Cyclopropyl-7-fluor-9-/2-( 4-methyl-1 -pip er qja inyl) äthyl7-1-propyl-

9- {2-/4- (Hydr oxyäthyl) -1 piper azinyl7äthyÄ-8-;] od-1 phenethyl-1,3,4-trimethyl-

1,1-Dimethyl-β-j od-9-/2-(1-pyrrolidinyl)äthyl/-

1,1-Dimethyl-9-(3-piperidinopropyl)-

,1-Dimethyl-9-(4-morpholinobutyl)—

- 146 309829/1189

Tabelle XIX

ITo.des Beisp
-g . in dein das
_T>_"; Ausgangsniat.
•^ bergest. wird

789
789

Organisches Halogenid

1-(4-Chlorlmtyl)-4-methylpipera2in

1-(2--Chlorathyl)-4-(3-bydroxypropyl)-piperasin Produkt: (unten genannten Präfix) -1,3,4,9-tetrohyd:^opyrano-/3,4-b/-ind öl

PRÄFIX

9-Z4-(4-methy1-1-piperasinyl)· butyl7-

1-Benzvl-9- {2-/4 -(hydro xypropyl)-1-piperazinyl7äthyIj 1-raethyl-

- 30 98 29/1189

Tabelle XX

ΑΗΡ-5764/5921

Bei
sp.

Fo.des Seisp. in dem das Ausgangsmat. hergest.wird

874	812
875	812
876	812
877	812
87.6	813
879	a»
880	815:
881	815
882	815
883	8l6
884	817
885	8l8
886	819

Organisches Halogenid Produkt: (unten genanntes Präfix),· 1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano-/3,4-b/-indol

PRÄFIX

1,1-Dimethyl-9-/B-(diraethylamino)· propyl/-

1 ,1-Dimethyl-9-'/2-(methylamino)-äthyl7-

1,1-dimethyl-9-/2-(isopropyl~ amino ) ä thy 1^7—

9-(5-Amino-2,2-dimethyläthyl)~ 1,1-dimethyl-

9-/2-(dimethylamino)äthy1/-1-methyl-1-propyl-

1 _Äthyl-9~/3- (,_vä thyl amino )propy l/-1-phenethyl~

1_rEenzyl-9-/2-(dimethylamino)-äthyl/-1-methyl-

1-Benzyl-1-methyl-9-/2-(methylamino)äthyl/-

9- ( 4-*Aminobtityl) -A -"benzyl-1 methyl-

9-/Ϊ ,2-Dimethyl—3-(dimethylamino)-propyl/-1,1»3-trimethyl-

9-/2 - (Diäthylamino )-2-äthyläthy:!/-1,3-dipropyl-i-methyl-

1 -Cy clopropyl-9-/5"~(me thylamino )-propyl7-1,3,3-trimethyl-

1-Cy clohexyl-3,4-diäthyl-9-/2-(dimethylamino)äthyl7~1 propyl-

- 148 - 309829/1189

Tabelle XX

Beisp

No.des Beisp, in dem das Ausgangsinat · hergest.wird

820 821

822

890	823
891	82.
892	825
893	826
894	827
895	828
896	829

83O

Organisches Halogenid

(C.H_)_N(CH„)_DC1 d ρ d d d

Cl

n-C Produkt» (tinten genanntes Präfix)· 314>9-tetrahydrοthiopyrano-7

PRÄFIX

1,4-Dimethyl-1,4-dipropyl-9-/3-(dipropylaiiiino)propyl7~

1-Benzyl-9~/2-(dimethylaniino)-

2-propyläth7l7-1»3,3,4,4~ pentaraethyl-

1-Cyclopropyl~1,5~cLimethyl-9-

/4-(dimethylamino)-2,3»4-tripropylbutyl/-

1-Cyclopentyl-9~/2-(diäthylamino)-äthyl/-6-äthyl-

7-Methoxy-9~/3-(methyIamino)-propyl/-1,1,3-txiäthyl-

8-Äthoxy-9-/2-(propylamino)-äthyl7-1,1,3,3-te tramethyl-

1,3-Diäthyl-9-/2-(isoproylamino)~ äthyl-6-nitro-1 - (3-phenylpropyl),-

1 ,i-yg^C amino)äthyl7-8-nitro-

7-Acetoxy-1,4-dimethyl-i-äthyl· 9-/3-(äthylamino)propyl/-

1-Benzyl-1-cyclopropyl-9-/2-(>dimethylamino)äthyl/-3,3-dipropyl-6-propionyloxy-

5-Chlor-1-cyclopropyl-1-methyl-9-/3-(propylamino)propyIyL

- 309829/1 189

	No.des Beisp in dem das ausgangcmat. hergest.wird	/so
	831	Tabelle XX
	832
Bei- sp.	833	I j Organisches ί Halogenid |
898	834	1-(3-Chlorpropyl)~ pyrrolidin
899	835	1-(2-Chloräthyl)- piperidin
900	836	4-(2-Chloräthyl)- I morpholin
901	837	1-(3-Chlorpropyl>- | piperazin j
902	812	1-(3-Chloräthyl)- 4-methylpiperasin
903	812	1-(2-Chloräthyl)- 4-(hydroäthyl)- piperazin
904	815	1-(2-Chloräthyl)- pyrrolidin
905	815	1-(3-Chlorpropyl)- piperidin
906	4-(4-Chlorbutyl)- morpholin
,907	1-(4-Chlorbutyl)- 4-methylpiperazin
908	1-(2-Chloräthyl)- 4-(3-hydroxypro- pyl)-piperazin

AHP-D764/5921

Produkt: (unten genanntes Präfix)-1,3,4,9-tetrahyärothiopyr ano-/B, 4-"b7-indol

PRlPIX

1 -Benzyl-7--chlor-1 -cyclohexyl- 3-methyl-9-/3~(1-pyrr oli dinyl)-propyl7-

6-Brom-9-(2-piperidinoäthyl)-1,1,3-triäthyl-

8-Brom-1-methyl-9-(2~morpholinoäthyl)-1,4,4-tripropyl-

-I,1,3,3,4,4-hexamethyl—9-(piperazinopropyl)-

I^yclopropyl^fluor;)

/2-(4—methyl—1—piperazinyl)-

äthyl7-1-propyl-

9- {2-/4-(Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl7äthyljr8-3 od-1-phenethyl-1,3,4-trimethyl-

1,1 -Dimethyl-6-3 od-9-/"2- (1 pyrr oli dinyl)äthyl/-

1,1-Dimethyl-9-(3-piperidinopropyl)-

1,1-Dimethyl-9-(4-morpholino-•butyl)-

1 -Benzyl-1 -methyl-9-·/4- (4-methyl-1-piperazinyl)butyl7-

1-Benzyl-9-{2-/4-(hydr oxypropyl)-1-piperazinyl/äthyl;-1-methyl

- 150 09829/1189

B e i π ν i e 1 909

S 4 AHP 5764/5921

1,1 -Dime tliyl-9~/2- (dime thyl amino ) Lith.yl7-1,3,4» 9-tetrahydropyrano/3,4-b7indol-6-ol /Ϊ, R¹ und Y = CH_V, H², R⁵, R⁴ und R⁵ = H, R⁶ = OH und R⁷ = CH₂CH₂N (CH₃) ^

5-Bensyloxy-3-tryptophol (II; R², R³, R⁴ und R⁵ = H, R⁶ = 5-Benzyloxy und X = OH), Fp = 93 - 95°O, wird durch Lithiumaluminiumhydrid-Reduttion von Äth3^rl-5-'bensy3-oxy-3-indolglyc:ialat (Britisches Patent 778 823) nach dem Verfahren des Beispieles 309 hergestellt. Anschließende Behandlung des 5-Bensyloxy-5-tryptophols mit dem Keton, Aceton, nach dem Verfahren des Beispieles 785 ergibt 6-Benzylo::y-1,1-dimethyl-i ,3,4,9-tetx^ahydropyrano/3,4-p7indol (VII; R¹ = CH₃), NMR (CDCl₃) 6 1,53 (6H), 2,73 (t, 2H), 4,03 (t, 2H), 5,10 (2H), 6,67 - 7,83 (9H). Die letztere Verbindung wird dann mit dem organischen Halogenid, Dimethylaminoäthylchlorid, nach dem Verfahren des Beispieles 838 If-alkyliert und ergibt 6-Benzyloxy-1,1-dimethyl~9-/2-(dimethylamino )äthyl7~1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b/indol, das bei Behandlung mit Chlorwasserstoff säure das entsprechende Chlorv/asserstoffsäure-Additionssalz ergibt, ]?p = 209° C.

Die letztere Verbindung, 6-Benzyloxy-1,1-dimethyl-9-Z2-(dimethylamino)äthyl7-1,3,4,9-t etr ahydr opyi ano/3,4-b_7 indol-hydrochlor id (11,5 g, 0,028 M) in 600 ml absolutem Äthanol v/ird mit 600 mg 10$ Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur unter einer Wasser stoff atmosphäre 22 Stunden lang gerührt bis kein Wasserstoff mehr von der Reaktionsmischung aufgenommen v/ird. Dsr Katalysator wird über C elite isoliert und das Filtrat eingeengt und ergibt das entsprechende Chlorwasserstoffsäure-Additionssalz der T it elver bindung
Äthanol/Äther.

Titelverbindung, Fp = 225 - 228⁰C nach Umkristallisation aus

Die !Ditelverbindung /freie Base, IWR (CDCl₃) 8 1,61 (6H), 2,57 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5 Hz, 2H)7 erhält man durch Zersetzung des HCl-Additionssalzes, z.B. durch Waschen einer

- 309829/1189

AnP 5764/5921

Chloroformlösung des Salzes mit 10$ Natriumhydroxydlösung und Verdampfen des Lösungsmittels.

Ersetzt man 5-B'enzyioxy-3-tryptophol durch eine äquivalente Menge 7-Benzyloxy-3-tryptophol in dem Verfahren dieses Beispieles , so erhält man 1,1 -Dimethyl-g-Z^-('dimethylamine)äthyl7~ 1, 3,4,9-tetrahydopyrano/~3,4-b7indol-8~ol ·

Beispiel 910

1-(2-Aminoäthyl)-1-methyl-1_f3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-'b7indol (Ij R¹ = CH₅, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X = 0 und I = CH

1^ethyl-1_>3,4_t9-tetraJ3ydropyrano/3_t4-"b7inaol-1-acet£anid (20,0 g, 0,817 Mol), "beschrieben in Beispiel 126, wird in trockenem Methylenchlorid (400 ml) gelöst und man gibt frisch hergestelltes Triäthyloxoniumfluorborat (17,0 g, 0894 Mol) in einer Portion zur lösung. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, die Methylenchloridlösung mit kalter 30$iger wässriger Kaliumcarbonatlösung und dann mit Salzlösung gewaschen, die getrocknete organische Schicht wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Äther (150 ml) aufgelöst, die lösung filtriert, bei Raumtemperatur findet Kristallisation statt, dabei erhält man Äthyl-1-

' methyl-1 ^^^-tetrahydropyrano/^^-b/indol-i-acetimidat, I¹P = 139,5 - 141° C

Die letztere Verbindung (4,79 g, 0,0176 Mol) wird in trockenem THF (IOO ml) gelöst und tropfenweise zu einer gerührten und eiskalten Suspension von Lithium-aluminiumhydrid (1,75 g, 0,046 Mol) in THI? (50 ml) gegeben. Man rührt die Reaktionsmischung· über Nacht bei Raumtemperatur, gibt dann verdünntes Natriumhydroxyd tropfenweise hinzu, um überschüssiges Hydrid zu zersetzen. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man

- 152 -

309829/1 189

einen Rückstand erhält, der mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die organischen Schichten werden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (KgSO.) und eingeengt, Kristallisation

ο aus, Äther ergibt die Titelverbindung, Fp = 80 - 84 C,

CHCl,, 3455, 3280 cm" , die Verbindung ist identisch mit der in Beispiel 309 beschriebenen Verbindung des gleichen Namens.

Beispiel 911

1 -/2-(Diinethylaii ino)äthyl/-9-äthyl-1 -methyl-1, 3,4,9-tetrah.ydrothiopyrano/3,4-b7indol /I» ^ - CH₇, R², R⁵, R⁴, R⁵ und R* H, R⁷ -C₉H., X = S und Y = CH₉CH₉N(CH^)₉ J

Die Verbindung der Formel I, bei der R = H und Y = Amino(niedrig) alkyl, nämlich 1~/2-(Dimethylamine)äthyl7-1-methyl-1,3,4,9-tetrahyürothiopyrano/3,4-b7indol (822 mg), beschrieben in Beispiel 398, wird in 15 ml DMF«und 15 ml Benzol gelöst. Zur Entfernung aller möglichen Wasserspuren wird ein Teil dieses Benzoles destilliert. Nach dem Abkühlen auf 0 gibt man I40 mg Natriumhydrid (54/^ige Suspension in Mineralöl) hinzu und rührt die Mischung 15 Minuten lang. Alkylierung erfolgt durch Zugabe von 350 mg Ithylbromid und Rühren der Reaktionsmischung bei 0° während 20 Minuten. Die resultierende Suspension wird auf zerstoßenes Eis gegossen, mit Chloroform extrahiert, die organinehe Schicht wäscht man wiederholt mit Wasser und dampft ein. Chromatographie des Rückstandes an Silicagel (20 g) unter Verwendung von Chloroform/Methanol (0 - 10$) ergibt die Titelverbindung, die nach Kristallisation aus Äther/Hexan einen Schmelzpunkt von 86 - 88° C hat, V* CHCl₅ 2820, 2765, 1600, 1568, 1537 cm""¹, NMR (CDCl₃) S 2,20 (s, 6H), 2,30 (m, 4H).

Das entsprechende HCl-Additionssalz dor Titelverbindung, 1-/2-(Dimethylamino):lthyl7-9-ä thy 1-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydrothio-I)yrano/3,4-b7iKdol-hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 220 - 222°C.

- ¹53 - 309829/1 1 89

ORIGINAL

¹' 5764/5921

Wendet man das Verfahren des Beispielen 911 an und benutzt ein: entsprechende Verbindung der Formel I, "bei der R Wasserstoff und Y eine Amino (niedrig) alkyl-Gruppe "bedeutet, z.B. eine der in den Beispielen 309 "bis 487 beschriebenen Verbindungen, susaifflien mit dem geeigneten organischen Halogenid, so erhält man

7 andere Verbindungen der Formel I, bei denen R , Niedrigalkyl, Fiedrigalkenyl, Propargyl, Phenyl(niecLrigal) alkyl oder Araino-(niedrig)alkyl darstellt.

Verwendet man z.B. die gleiche Verbindung der Formel I, v/ie sie in Beispiel 911 beschrieben ist, mit einer äquivalenten Menge Methylbromid, anstelle von Äthylbromid, in dem Verfahren des Beispieles 911, so erhält man 1, 9-Dirnethyl-1-/~2-(dimethylamino )äthyl/-1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano/3,4-b_7indol, 1ΤΚΊΙ (CDGl₃) δ 3,72 (s, 6H), 6,40 (s, 3H), das mit dem Produkt des Beispieles 732 identisch ist. Das entsprechende HCl-Additionssalz dieser letzteren Verbindung, 1,9-Dimethyl-1-/2-(dimethylamino )ä thy 17-1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano/3,4~Windol-hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 244 - 246⁰G.

Ebenso erhält man bei Verwendung der gleichen Verbindung der Formel I, wie sie in Beispiel 911 beschrieben ist, mit einer äquivalenten Menge Propylbromid, anstelle von Äthylbromid, das 1-/2-(Dimethylamino)äthyl7-1-methyl-9-pi'^>opyl-1,3,4,9-tetra-, hydrothiopyrano/3,4~b7indol,' MMB. (CDCl-)'6 1,03 (t, 3H), 1,83 (S, 3H), 2,22 (S, 6H), 4,14 (m, 2H), 7,22 (m, 4H); das entsprechende HCl-Additionssalz hat einen Schmelzpunkt von 243 - 245⁰G.

Beispiel 912

1 -/2- (Dirne thylamino ) äthyl/-1 -methyl-1 - ,3,4,9-t etr ahydr opyrano-/3,4-b7indol /I; R¹ = CH₃, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X = O und Y = CH₂GH₂N(CH₃)₂ 7

Zu einer Lösung von p-l^oluolsulfonsäure (2,28 g) in !Toluol (40 ml) gibt man das Ausgangsmaterial der Formel II, Tryptophol

- 154 _ 309829/1189

- AIII- 5704/3321

(1,61 g) , und das Airiinoketon, nämlich 4-(Dimethylamine)-2-butanon (1,27 g). Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand unter Stickstoff "bei 13Q°C (Badtemperatur) 45 Minuten lang gerührt. Man kühlt die Mischung, gibt Wasser (20 ml) hinzu und extrahiert die Mischung mit Toluol. Der Toluolextrakt wird mit 5f° Schwefelsäure (5 ml) und mit Wasser (5 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht, die ein dunkles schweres Öl enthält, wird mit den wässrigen Waschlösungen vereinigt. Man gibt konzentriertes NBLOH (10 ml) hinzu und extrahiert die Mischung mit Toluol (10 ml und 2 χ 5 ml). Die vereinigte Toluollösung wird mit Vasser (2 χ 5 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO.), mit Kohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert und ergibt die reine Titelverbindung, die mit dem in Beispiel 309 beschriebenen Produkt des gleichen Hamens identisch ist.

Beispiel 913

1-9-Dimethyl-1-/2-(dimethylamino)äthyl7-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b/indol /I; R¹ und R⁷ = GH₃, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ = H, X = O und Y - GH₂CH₂N(CH₃)₂ J

Zu einer Mischung des Ausgangsmateriales der Formel II, N-Methyltryptophol (0,50 g) und des Aminoketons, 4-Dimethylamino-2-butanon (0,363 g), gibt man p-Toluolsulfonsäure (0,650 g) in Portionen und rührt die Mischung unter Stickstoff bei 130⁰C 1 1/2 Stunden lang. Nach dem Abkühlen gibt man Wasser hinzu (10 ml) und extrahiert die Mischung mit Toluol (2 χ 5 ml). Die vereinigte Toluollösung wird mit Wasser in G-egenstrom gewaschen und verworfen. Die wässrige Phase, die ein schweres braunes Öl enthält, wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd (10 ml) alkalisch gemacht und mit Benzol (3 χ 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser (2 χ 10 ml) gewaschen, über Na₂SO. getrocknet, mit Kohle be-

- 155 -

309829/1189

AF^ 5704/^21

handelt und -unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhält, die mit dem in Beispiel 674 beschriebenen Produkt des gleichen Namens identisch ist.

Beispiel 914

1,9-Dimethyl-1-/2-(dimethylamino)äthy 1.7-1, 3,4,9-tetrahydrothiopyrano/3,4-b7indol /1» E.¹ und R⁷ = CH₅, R², R⁵, R⁴,_: R⁵ und R⁶= H, X = S und Y = CH₂CH₂N(CH₅)₂7

Eine Mischung aus "dem Ausgangsmaterial der Formel II, 1-Kethylindol-3-äthanthiol (0,75 g), 4-Dimethylamino-2-biitaiion-hyd.rochlorid (0,72 g), Toluol (ca. 1 ml) und p-Toluolsulfonsäure (1,00 g) wird unter Stickstoff bei 125°C 1/2 Stunde lang gerührt. Nach dem Abkühlen gibt man Wasser (20 ml) und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,5 ml) hinzu und extrahiert dann die Mischung mit Toluol (3 x 10 ml). Die vereinigten Toluollösungen werden mit Wasser im Gegenstrom gewaschen ("backwashed¹¹). Die wässrige Phase, die ein braunes Öl enthält, wird mit konzentriertem NH.OH alkalisch gemacht und mit Toluol (3x15 ml) extrahier-t. Die vereinigten Toluollösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (HapSO,), mit Kohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhält, die mit dem in Beispiel 732 beschriebenen Produkt des gleichen. Namens identisch ist.

Beispiel 915

1-Z2-(Dimethylamino)äthyl7-9-äthyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano/3,4-b_7indol /Ϊ; R¹ = CH₅, R², R³, R⁴, R⁵.und R⁶ = H, R⁷ = C₂H₅, X = S und Y = CH₂CH₂N(CH₃ )₂7

Zu einer Lösung von p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (57,0 g) in Toluol (400 ml) bei 8O⁰C unter Stickstoff, gibt man unter Rühren das Aminoketon, 4-(Dimethylaraino)-2-butanon (13,8 g). Danach

-156- 30982 9/1189

AH2 5734/5$21

gibt man in Portionen im Verlaufe von 5 Minuten das Ausgangsmaterial der Formel II, Natrium-i-äthylindol-3-äthyl-thiosulfat (30,7 g), hinsu, das aus 1-Äthylindol-3-äthanol nach, dem Verfahren von Suvorov und Buyanov, oben zitiert, hergestellt wird. Die Mischung wird 1 1/4 Stunden lang unter Rühren "bei 80⁰G gehalten, dann abgekühlt und mit 20$ Natriumhydroxyd (66 ml) und anschließend mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Toluol extrahiert. Der T ο Iu ο !extrakt wird mit 20/S Schwefelsäure (5 χ 30 ml) und mit Wasser (5 x 30 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen plus draus ausgefallene Festsubstanz werden mit 20$ Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Toluol (4 x 50 ml) extraliiert. Die vereinigte Toluollößung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (1Ia₉SOi) und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther/Hexan umkristallisiert und ex*gibt die Titelvex'bindung, die mit dem Produkt des Beispieles 911 identisch ist. Das entsprechende Chlorwasserstoff säur e-Additionssalz der Titelverbindung hat einen Schmelzpunkt von 225 - 227°C nach der Umkristallisation aus Isopropanol«

Auf gleiche Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Benge Kaliuni-i-äthylindol-3-äthylthiosulfat, erhält man ebenfalls die Titelverbindung.

Wendet man die Verfahren der Beispiele 912, 913, 914 und 915 an und benutzt ein passendes Ausgangsmaterial der Formel II zusammen mit dem passenden Arninoketon, so erhält man andere Verbindungen der Formel I, z.B. die in den Beispielen 309 bis 487 und 675 bis 775 beschriebenen.-

. - 157 - 309829/ 1 189

Claims (1)

1. i
   \rorin R Niedrigalkyl oder Niedrigeycloalkyl "bedeutet; R , R"⁵, R und R , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Niedrigalkyl darstellen;
   R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoyloxy, Nitro oder Halogen bedeutet;

   7
   R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Propargyl, Phens'l·- -(niedrig)alkyl oder einen Amino (niedrig) alkyl-Rest der Formel:

   8 9
   -AIk-NR R bedeutet, worin Alk eine der folgenden Alkylen-

   gruppen bedeutet: CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³, CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³CRⁱ⁴R¹ⁱ⁵und CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹⁵CR¹V⁵CR¹⁶R¹⁷, worin R¹⁰, R¹¹., R¹², R¹³, R¹*,

   R , R und R ^Ί Wasserstoff odei* Niedrigalkyl bedeuten und

   8 9

   R und R , die entweder gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten oder R und R bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen der folgenden heterocyclischen Aminreste: 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Piperazino, 4-(Niedrigalkyl)-1-piperasinyl

   - 158 - 30 98 29/1 189

   Αϊ:Ρ 5764/5321

   und 4-/Hydroxy(niedrig)alkyl/-1-piperasinyl; X für Oxy oder Thio stellt; und

   Y ITiedrigallcyl, Phenyl(niedrig)alkyl oder einen Amino(niedrig)-

   8 ^ci
   elkyl-Rest der Formel -Alk-Nil R' bedeutet, worin Alk eine der

   folgenden Alkylengruppen bedeutet: CR¹⁰R¹¹, CR¹⁰R¹¹GR¹²R¹⁵, CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹⁵CR¹⁴R¹⁵ und CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹⁵CR¹⁴R¹ W ⁶R¹ ? Wasser-

   8 9

   stoff oder liiedrigalkyl bedeuten und R und R" die oben genannten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch wenigstens einer

   7 8 9

   der Rest R oder Y eine -AIk-HR R -Gruppe darstellt; sowie die entsprechenden Säureadditionssalr.e mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure.

   2« Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1~/2-(Dimethylamino) äthyl/-1 -methyl-1,3,4,9-tetrahydr opyrano/~3,4-b/indol.

   3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(2-Aminoäthyl) 1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b/indol.

   4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-Methyl-1-/2-(methylamino)äthyl7-1,3,4,9-tetrahydr opyrano/3,4-b/indol.

   5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-Methyl~1-/2-(1-pyrrolidinyl)äthyl7-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b/indol.

   6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-Methyl~1-(2-piperidinoäthyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b/indol.

   7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-i-lethyl-1-(2-morpholinoäthyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b7indol.

   8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1 -Methyl-1 -/2-

   ( 4-methyl-1 -piper azinyl)äthyl/-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b/-indol.

   ?, Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1 -Methyl-1 -/3-(methylamino) pr opyl/-1,3,4,9-tetrahydr opyrano/3,4-t>/indol.

   - 159 - 309829/1189

   AIT:-."» 57-54/5^21

   10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-Kethyl-1-/3~ (dimethylamine) propyl/~1,5,4,9~t etraliydr opyr ano/3,4-b_7indol.

   11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1~(Aininomethyl)~ 1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3^-bji

   12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-/~(Ä'thylaniino)-methyl7-1 -methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b7indol.

   13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-/2-(Dimethylamine» ) äthyl/-1 -propyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b_7indol.

   14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-/2-(Dimethylamino)äthyl7-1-methyl-1, 3,4,9-tetrahydrothiopyrano/3,4-b_7indol.

   15. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1,9-Dimethyl-1-/2-(dimethylamino)äthyl7-1,3,4,9-tetrah3^dropyrano/3,4-b7indol.

   16. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1 -/2-(Diäthylamino)äthyl7-1,9-dimethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b/inciol.

   17. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1 -^-(Di

   amino)äthyl7-9-äthyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b/-indol,

   18. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-/2-(Dimethylamine )äthyl7-1 -methyl-9-propyl-i,3,4,9-tetrahydropyrano-/3,4-b7indol.

   19. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1,9-Dimethyl~1-/3-(dimethylamino) propyl/-1,3,4,9-t etrahydr opyrano/3,4-b_7indol

   20. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1,9-Dimethyl-1-/2-(1-pyrrolidinyl)äthyl7-1, 3,4,9-t etrahydr opyrano/3,4bjindol.

   - 160 - 309829/1189

   ₄ AIIP 57 H/^-21

   21. Verbindimg nach Anspruch 1, nämlich 1,9-Dimethyl~1-(2-piperidinoäthyl)-1/3,4,9-tetrehydropyrano/3,47ittdol.

   22. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1,9--Dimethyl-1-/2-(4-methyl-1-piperaninyl)äthyl/--1,3,4,9-tetrahydropyrano-/3,4-b7indol.

   23. Yerhindung nach Anspruch 1, nämlich 1,9-Dimethyl-1-{2-/4-(2-hydro2iyäthyl)-1-piperazinyl7-äthyl] -1,3,4,9-tetrahydr opyr ano/3,4~b7:L:ndol,

   24. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1,1 ~I)imethyl~9-/2-(dimethylamino )äthyD-7-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b/indol.

   25. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1,1-Dimethyl—9- ['⁷J- (dimethylamino^) pr opyl7-1,3,4,9-t etr ahydr opyr ano/3,4-b7indol.

   26. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-Bensyl-9-/2-(dimethylamino)äthyl7-1-methyl-1,3,4,9~tetrahydropyrano~ /3,4-b7indol.

   27. Verbindung nach AnspruchΊ, nämlich 1,1-Dimethyl-9-/2-(dimethylamino )äthyl/-1,3,4,9-tetraliydroi)yrano/3,4-b/indo3 6-ol.

   28. VerMndtmg nach Anspruch 1, nämlich 1-/2-(Dimethylamino)äthyl7-9-äthyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano-/3,4-b7-indol.

   29. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1,9-Dimethy1-1-/2-(dimethyla-!nino)äthyl/-1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano/3,4-b7indol,

   30. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-/2-(Dimethylamrno)äthyl7~ 1-r.iethyl--1,3,4,9-te bra

   - 101 - 309829/1 189

   AHj? ρ/

   31. · Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1,9~Dimethyl~1~ /2- (methylamine)) äthyl7-1,3,4,9-t etvahyclr opyr ano/3,4-b7indol.

   32. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1~(2~Ämiiioäthyl) 1,9-dimethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b7indol.

   33. Verbindung nach Anspruch 1 ,· nämlich 1,9-Dimethyl-1-/3-(methylamino)propyl/-1,3,4,9-tetrahydr opyrano/3,4-"b7indol.

   34. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1,9-Dimethyl-i-/2-(dimethylamino)äthyl7-6-methoxy-1,3,4,9-tetrahydr opyr ano-/3,4-Vindoli,

   35. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1,9-Bimethyl-1-(2-morpholinoäthyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b7indol.

   36. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-/2-Dimetliylamino )äthyl7-1,5,9-trimethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b_7 indol.

   37. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Benzyloxy--1-/2-(dimethylamino)äthyl7-9-äthyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b7indol.

   38. Verbindung nach Anspruch Ί, nämlich 5-Chlor-1-/2~ (dimethylamino)äthyl7-1,9-dimethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano-/3,4-b7indol.

   39. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Ben.zylox.y-1,9-dimethyl-1-/2-(dimethylamino)äthyl7-1,3,4,9-tetrahydr opyr ano-/3,4-b7indol.

   40. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-/2-(Dimethylamino ) äthyl7-9-äthyl-1 -methyl-1,3,4,9-t etrahydropyrc;no/3,4-by~ indol-6-ol.

   - 162 - 309829/1189

   ATI? 57-Ü4/!3S>2

   41. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1,9-Dimethyl-1-/2-(dimethylamine)äthyl7-1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b7indol-6-ol.

   42. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 9-/2-(Dimethylamine )ä thy 17-1 -methyl-1-propyl-1,3,4,9-t etrahydropyrano/3,4-b/-indol.

   43. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-/2-(Dimethylamino)äthyl/-1 -methyl-9-prcpyl-i,3,4,9-tetrahydrothiopyrano-/'3,4-b/indol.

   44. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (+)- und (-)—1,9-Dimethyl-/2-(dimethylamine) äthyl7-1,3,4,9-t etrahydropyrano-/3,4-b7indol.

   45. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

   worin R , R , R , R , R , R , R und X wie in Anspruch 1 definiert sind und Z eine der folgenden Bedeutungen besitzt:

   a) COOR¹⁹ oder Alk¹-COOR¹⁹, worin R¹⁹ Wasserstoff oder ITiedrigalkyl bedeutet und Alk eine der folgenden Alkylengruppen darstellt: CR¹⁰R¹¹, CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³ und CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³-

   CR¹⁴R¹⁵, worin R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ Wasserstoff

   19 oder ITiedrigalkyl bedeuten, wobei jedoch, wenn R Wasserstoff darstellt Alk¹ eine der Alkylengruppen: CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³ oder CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³CR¹⁴R¹⁵ darstellt, wie sie oben definiert wurden;

   b) CONR⁸R⁹ oder Alk¹-CONR⁸R⁹, worin R⁸ und R⁹, die entweder gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Niedrig—

   - ¹⁶³ - 30982 9/1189

   ■ ... AH? 57-34/5921

   alkyl bedeuten oder Il und Il zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen der folgenden heterocyclischen Aminreste darstellen: 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Piperazino, 4-(Niedrigalkyl)~1~piperasinyl und 4-/Hydroxy-(niedrig)alkyl/-1-piperazinyl, wobei Alk wie oben definiert ist;

   c) CHpOCOR -oder Alk -CHpOCOR , worin R ^υ Wasserstoff

   oder Niedrigalkyl bedeutet und Alk v/ie oben difiniert ist;

   ρ ρ

   d) Alk -L, worin Alk eine der folgenden Alkyl engr upper, darstellt: CR¹⁰R¹¹CHR¹², CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹⁵CHR¹⁴ und CR¹⁰R¹ CR¹²-R¹⁵CR¹⁴R¹W⁶, worin R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁵, R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten und L Halogen darstellt;

   8 ^ 21

   e) AIk-M COR , worin Alk eine der folgenden Alkylen-

   . gruppen darstellt: CR¹⁰R¹¹, CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹⁵, CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹⁵CR¹⁴-R¹⁵ und CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹⁵CR¹⁴R¹⁵CR¹⁶R^, worin R¹⁰, R¹ \ R¹², R¹⁵,

   R¹⁴, R , R und R ⁷ v/ie oben definiert sind, R⁸ Wasserstoff

   oder Niedrigalkyl bedeutet und R Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet;

   f) AIk-NOp, worin Alk wie oben definiert ist;

   g) Niedrigalkyl oder Phenyl(niedrig)alkyl; und

   h) AIk-NR⁸R⁹, worin Alk, R⁸ und R⁹ v/ie oben definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

   worin R , R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind und X Hydroxy oder Mercapto bedeutet, mit einer Verbindung der

   Formel: O

   1 "

   ■- R¹ - C - Z,

   worin R Niedrigalkyl oder Niedrigcycloalkyl bedeutet und

   - 164 - 309829/ 1 1 89

   Z wie oben definiert ist, in Anwesenheit eines sauren Katalysators behandelt wird.

   46. ' Verfahren nach Anbruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß das so erhaltene Produkt der in Anspruch 45 zuerst genannten Formel, worin Z die oben definierten Bedeutungen:

   1Q 1 1^CS

   COOR ^y oder AIk-COOR hat, gegebenenfalls der Hydrolyse zu der entsprechenden Säure unterworfen wird, falls R Niedrig-alkyl darstellt, das Produkt gegebenenfalls mit einem passenden organischen Halogenid N-alkyliert wird zu einer Verbindung der Formel:

   worin R , R², R⁵, R⁴, R^, R und X wie oben definiert sind,

   Z die oben definierten Bedeutungen COOR * oder Alk -COOR ^

   7
   hat und R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Propargyl, Phenyl(niedrig)alkyl oder einen Amino(niedrig)alkyl-Rest der Formel -AIk-MR

   darstellt, worin Alk eine der folgenden Alkylen-¹⁰R¹¹CR¹²R¹⁵ CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³CR¹⁴R¹⁵

   gruppen darstellt: CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹⁵, CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³CR¹⁴R¹⁵ und

   CR'

   15

   Λ1

   worin R

   ¹⁰ R¹¹ R¹² R¹³ R^U

   R¹

   Il und R ' Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten und

   8 9
   R und R wie oben definiert sind, die letztere Verbindung der Amidierung unterworfen, wird mit einem passenden Amin der

   8 9 8 9
   Formel NHR R , worin R und R wie oben definiert sind, so daß man das entsprechende Amid erhält, das Amid mit einem geeigneten komplexen Metallhydrid reduziert wird zu einer Verbindung der Formel:

   - 165 - 3 0.9829/1 189

   AH? 57-54/5ί;21

   12 3
   worin R , R , R ,

   R , R⁵, R und X wie oben definiert sind,

   R^ wie hier definiert ist und Y eine Amino (niedrig) alkyl-

   O Q

   gruppe der Formel: AIk-NR R "bedeutet, worin Alk für das oben

   1 8 9

   definier-föAlk steht und R und R v/ie oben definiert sind,

   und gewünschtenfalls das Säureadditionssalz mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure hergestellt wird.

   Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet,

   daß das so erhaltene Produkt der in Anspruch 45 zuerst genormten

   8 9 Formel, worin Z die oben definierten Bedeutungen: CONR R oder

   1 RQ

   Alk -CONR R hat, in beliebiger Reihenfolge und im erforderlichen und gewünschten Umfange (1) mit einem passenden Halogenid am Indol-Stickstoff N-alkyliert wird und (2) mit einem komplexen Metallhydrid reduziert wird zu einer Verbindung der 3?ormel:

   R7 R

   worin R¹, R ,. R ι ^R , R ,

   und Y v/ie oben definiert sind

   γ
   und R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Propargyl, Phenyl(niedrig)alkyl oder einen Amino (niedrig) alkyl-Rest der Formel: -AIk-NR R^J bedeutet, worin Alk eine der folgenden Alkylengruppen darstellt: CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹⁵, CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹⁵CR¹⁴I und CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹⁵CR¹⁴R¹⁵CR¹⁶R¹⁷," worin R¹⁰, R¹¹. R¹². R¹⁵.

   'CR 'Tl J7

   R , R und R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten

   8 9
   und R und R wie oben definiert sind und Y eine Amino (niedrig )-

   - 166 -

   309829/1 189

   AIT? 5704/TO

   8 9
   alkyl-Gruppe der Pormol: AIk-NIl R darstellt, worin Alle das

   1 8 9

   oben definierte Alk bedeutet und R und R- wie oben definiert sind, und gev/ünsehtenfaü-ls das Säureadditionssalz mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure gebildet wird.

   48. Verfahren nacli Anspruch. 45, dadurch gekennzeichnet, daß das so erhaltene Produkt der in Anspruch 45 zuerst angegebenen Formel, worin Z die oben definierten Bedeutungen:

   η rs -t η rs

   ^ und Alk-CH₂OCOR hat, mit einem geeigneten Alkali

   zu dem entsprechenden primären Alkohol hydrolisiert wird, der primäre Alkohol mit

   (1) ,einem geeigneten Oxydationsmittel zu dem entsprechen den Aldehyd oxydiert wird, der Aldehyd mit einem Amin der

   8 9 8 9
   Formel: HIIR R , worin R und R wie oben definiert sind, unter Bildung der entsprechenden Schiff'sehen Base "behandelt wird, die Schiffsche Base mit Hatriumborhydrid zu dem entsprechenden Amin reduziert wird, das entsprechende Amin mit einem passenden organischen Halogenid am Indol-Stickstoff gegebenenfalls N-alkyliert wird,

   (2) mit einem geeigneten Halogenierungs-, Mesylierungs- oder iosylierungsmittel behandelt wird und das dadurch erhaltene Zwischenprodukt mit einem Amin der Formel: HNR R ,

   8 9

   worin R und R wie oben definiert sind, zu dem entsprechenden Amin umgesetzt wird, das Amin mit einem passenden organischen Halogenid am Indol-Stickstoff gegebenenfalls N-alkyliert wird, gewünschtenfalls das Amin mit einem passenden organischen Halogenid in dem erforderlichen und gewünschten Umfange IT-alkyliert wird, um eine Verbindung der Formel herzustellen:

   - 167 -

   309829/1189

   worin R

   R²,

   AKT '

   R , R , R und X wie oben definiert sind,

   R' wie hier definiert ist und Y eine Amino(niedrig)alkyl-

   8 9
   Gruppe der Formel: AIk-NR R bedeutet, worin Alk die oben

   1 8 9 definierte Bedeutung Alk hat und R und R wie oben definiert sind und gewünschtenfalls das Säureadditionssalz; mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure gebildet wird.

   Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet,

   daß das so erhaltene Produkt der in Anspx'uch 45 zuerst genannten Formel, worin Z die oben definierte Bedeutung Alk'-l hat, mit einem Amin der Formel HNR R", worin R und R." wie oben definiert sind, unter Bildung des entsprechenden Amines behandelt wird, das Amin mit einem passenden organischen Halogenid am Indol-Stickstoff gegebenenfalls N-alkyliert wird zu einer Verbindung der Formel:

   worin R , R , B/, B7, R^, R und X wie oben definiert sind, R' Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Propargyl, Phenyl-'(niedrig)alkyl oder einen Amino(niedrig)alkyl-Rest der Formel:

   8 9
   -AIk-NR R bedeutet, worin Alk eine der folgenden Alkylen-

   gruppen darstellt: CR R CR R

   CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹WVW

   worin R

   10 ,11 „12 „13 „14

   CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹⁵CR¹V⁵CR¹⁶R¹⁷,

   1516 17 '

   R , R und R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten und

   8 9
   R und R wie oben definiert sind und Y eine Amino (niedrig) alkyl-

   Gruppe der Formel: AIk-NR⁸R⁹ darstellt, worin Alk die oben de-

   p O Q

   finierte Bedeutung Alk hat und R und R wie oben definiert sind, und gewünschtenfalls das Säureadditionssalz mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure gebildet v/ird.

   - 168 -

   309829/1189

   ΑΗΡ 57H/5921

   50, Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß das so erhaltene Produkt der in Anspruch 45 zuerst genextnten Formel, worin Z die oben definierte Bedeutung:
   AIk-ITR⁸GOR² hat, mit einem geeigneten komplexen Metallhydrid zu dem entsprechenden Amin reduziert \d.rd, das Amin mit einem passenden oi-ganischen Halogenid gegebenenfalls N-alkyliert
   wird zu einer Verbindung der Formel:

   2 R >

   worin R , R', R , R , R , R und X wie oben definiert sind,

   Z die oben definiert en Bedeutungen COOR ⁹ oder AIk-GOOR ⁹ hat und

   <7

   R Wasserstoff, ITiedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Propargyl,
   Phenyl (niedrig)allcyl oder einen Amino (niedrig) alkyl-Rest der

   Formel: AIk-ITR⁰R t,8

   bedeutet, worin Alk wie oben definiert ist,

   >9

   Wasserstoff oder Niedrigallcyl und R-' ITiedrigalkyl bedeuten und gewünschtenfalls das Säureadditionssalz mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure gebildet wird.

   51. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß das so erhaltene Produkt der in Anspruch 45 zuerst genannten Pormel, worin Z die oben definierte Bedeutung:AIk-NOp hat,
   mit einem geeigneten komplexen Metallhydrid zu dem entsprechenden Amin reduziert v/ird, das Amin mit einem passenden organischen Halogenid im erforderlichen und gewünschten Umfange gegebenenfalls ll-alkyliert wird zu einer Verbindung der Pormel:

   rA

   309829/1189

   4Ί0 W 5704/

   worin R , R , R , R , R , R und X wie oben definiert sind, R' Vi ass er stoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Propargyl, Phenyl (niedrig) alkyl oder einen Amino-( niedrig) alkyl-Rest der Formel: -AIk-NR R bedeutet, worin Alk eine der folgenden

   10 11 12 13 10 11 12. 1 '5 14 Alkylengruppen darstellt: CE 1 CRl , CR R CRIl -"eil Έ ^J'

   1Ω 11 1? 1^ 1/1 1R 16 17 10 11 12 1"³S und CR R CR¹V^CR¹V⁵CR¹V', v/orin R^IU, R¹', R , R¹³,

   R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten

   Q Q

   und R und R wie oben definiert sind und Y eine Amino (niedrig)--alkyl-Gruppe der Formel AIk-NR R bedeutet, v/orin Alk, R und R wie oben definiert sind, und gev/ünsclitenfalls das Säureadditionssalz mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure gebildet v/ird.

   52. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß das so erhaltene Produkt der in Anspruch 45 zuerst genannten Formel, v/orin Z Niedrigalkyl oder Phenyl (niedrig) alkyl bedeutet, mit einem passenden Amino(niedrig)alkyl-halogenid N-alkyliert v/ird su einer Verbindung der Formel:

   Worin R , R , R^, R^", R^p, R und X_n wie oben definiert sind, R⁷ für (AIk)-NR⁸R⁹ steht, worin Alk eine der folgenden Alkylengruppen darstellt: CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹⁵, CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹⁵CR¹⁴R¹⁵ und CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹⁵CR¹⁴R¹⁵CR¹⁶R¹⁷, worin R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁵, R¹⁴,

   R¹⁵, R¹⁶und R¹⁷ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten und

   8 9
   R und R wie oben definiert sind, und gewünschtenfalls das Säureadditionssalz mit einer pharmazeutisch verträglichen Sälire hergestellt wird.

   53ο _ Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet,

   edrigalkyl bedeutet.

   -17O-309823/1189

   7
   daß R' Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet.