DE2264640C2 - 2,2'-Cyclocytidin-Derivate - Google Patents
2,2'-Cyclocytidin-DerivateInfo
- Publication number
- DE2264640C2 DE2264640C2 DE19722264640 DE2264640A DE2264640C2 DE 2264640 C2 DE2264640 C2 DE 2264640C2 DE 19722264640 DE19722264640 DE 19722264640 DE 2264640 A DE2264640 A DE 2264640A DE 2264640 C2 DE2264640 C2 DE 2264640C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- cyclocytidine
- acid
- water
- phosphoric acid
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical class N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 title claims description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 14
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N N(4)-hydroxycytidine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=NO)C=C1 XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N cytidine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- CNTIXUGILVWVHR-UHFFFAOYSA-N diphosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(=O)OP(Cl)(Cl)=O CNTIXUGILVWVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- RMCFDHVUFKPQRX-HRIFOEIHSA-N (2r,3r,9ar)-7-fluoro-2-(hydroxymethyl)-6-imino-2,3,3a,9a-tetrahydrofuro[1,2][1,3]oxazolo[3,4-a]pyrimidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C(F)=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)C3OC2=N1 RMCFDHVUFKPQRX-HRIFOEIHSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1(C)CC(O)(C(O)=O)CC(C)(C)N1 UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STRZQWQNZQMHQR-UAKXSSHOSA-N 5-fluorocytidine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 STRZQWQNZQMHQR-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKSUCCKLAIZTQH-UHFFFAOYSA-N Cl[P] Chemical compound Cl[P] OKSUCCKLAIZTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011358 absorbing material Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphinic acid Chemical compound OP(Cl)(Cl)=O WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDTUVFSBEYKVAP-UHFFFAOYSA-N formic acid;pyridine Chemical compound OC=O.C1=CC=NC=C1 FDTUVFSBEYKVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SSCFPXRLONNQFA-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.OC SSCFPXRLONNQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
OH
in der R ein Wasserstoffatom oder eine -H2POj-Gruppe,
Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und X ein Wasserstoff- oder Fluoratom
bedeuten und mindestens einer der Reste R, Y und X verschieden von Wasserstoff ist, und ihre Salze mit
pharmazeutisch geeigneten Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von 2,2'-Cyclocytidin-Derivaten
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,2'-Cytidinderivate der Formel
ROH2C
OH OH
40
in der Y, X und R die vorstehend gegebene Definition haben, in an sich bekannter Weise mit
einer Chlorphosphorsäure in Gegenwart eines Esters einer Carbonsäure erhitzt.
Die Erfindung betrifft neue Derivate des 2,2'-Cyclocytidins.
2,2'-Cyclocytidin selbst ist eine bekannte Verbindung, deren Herstellung durch Umsetzung von Cytidin mit
einem aus Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid erhaltenen Vilsmeier-Haack-Reagenz beschrieben wurde.
Diese Verbindung ist ein carcinostatisch wirksames Mittel (J. Org. Chem. Vol. 37, Nr. 2, 1972, Seiten 284 bis
288).
Ein Verfahren zur Herstellung von 2,2'-Cyclocytidin durch Erhitzen am Rückfluß von Cytidin mit partiell
hydrolysiertem Phosphoroxychlorid in Äthylacetat ist aus Chem. Pharm. Bull. 18 (1970), Seiten 2569 bis 2571
bekannt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Derivate des 2,2'-Cyclocytidins mit besonders guter
pharmakologischer Wirksamkeit zur Verfügung zu stellen.
60
b5 NY
O O
ROH2C / \
ROH2C / \
4 in der R ein Wasserstoffatom oder eine — H2PO3-Gruppe,
Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und X ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeuten und
mindestens einer der Reste R, Y und X verschieden von Wasserstoff ist, und ihre Salze mit pharmazeutisch
geeigneten Säuren.
Die hier angegebenen Formeln für die erfindungsgemäßen 2,2'-Cyclocytidinderivate geben die Verbindungen
in Form der freien Base an; da jedoch die meisten Verbindungen dieser Gruppe in Form der freien Base
instabil sind, wird bevorzugt, die Produkte in Form von Salzen mit pharmazeutisch geeigneten Säuren herzustellen.
Diese können frei in Abhängigkeit davon ausgewählt werden, welche Säure für den Einzelfall
geeignet ist. Die Erfindung bezieht sich daher sowohl auf die Verbindungen in Form der freien Base als auch in
Salzform. Beispiele für pharmazeutisch geeignete Säuren sind anorganische Säuren, wie Schwefelsäure,
Chlorwasserstoffsäure oder organische Säuren, wie Ameisensäure. Zu geeigneten Salzen gehören auch
intramolekulare Salze.
Die erfindungsgemäßen Derivate des 2,2'-Cyclocytidins haben pharmakologische Eigenschaften, die sie als
Antivirusmittel, Antitumormittel und Antikrebsmittel geeignet machen. Sie eignen sich nicht nur als
therapeutische Mittel, sondern auch als Zwischenprodukte für therapeutische Verbindungen.
Vergleichsversuch
Die Antitumoraktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen, die im einzelnen in der nachstehenden
Tabelle angegeben sind, wurde geprüft und mit der Wirksamkeit der bekannten Verbindungen 2,2'-Cyclocytidin
und 1-0-D-Arabinofuranosylcytosin verglichen.
Zur Prüfung der Wirksamkeit wurden Tumorzellen der Typen L-1210und NFS herangezogen.
Die Prüfung der Antitumoraktivität erfolgte im einzelnen in der nachstehend beschriebenen Weise. Als
Versuchstiere wurden Gruppen von sechs männlichen und weiblichen BDFi-Mäusen mit einem Gewicht von
20 ±2 g verwendet. Den Mäusen wurden 20 bzw. 40 mg Tumorfragmente von manifesten Tumoren des Nakahara-Fukuoka-Sarkoms
(abgekürzt NFS) im Bereich zwischen den Schulterblättern subkutan implantiert. Andererseits wurden 1-1210 Leukämiezellen den
Mäusen in einer Menge von IxIO5 Zellen intraperitoneal
implantiert. Die zu prüfende Verbindung wurde in Mengen von 30, 50 bzw. 100 mg/kg/Tag einmal täglich
während 5 Tagen intraperitoneal injiziert, womit 24 Stunden nach der Transplantation begonnen wurde. Die
Antitumoraktivität wurde anhand des Tumor-Gewichts-
Verhältnisses (T/C%) am 10. Tag nach der Implantation
im Fall von NFS und durch die Erhöhung der Lebenszeit (ILS %) im Fall der Leukämiezellen bewertet
Das Tumor-Gewichtsverhältnis (T/C %) wurde durch folgende Gleichung errechnet:
T/C % = 100 ■
Tumorgewicht in der behandelten Gruppe
Tumorgewicht in der nichtbehandelten Gruppe
Tumorgewicht in der nichtbehandelten Gruppe
Der Wert ILS % wurde nach folgender Gleichung errechnet:
(Durchschnittliche Überlebenszeit _ (Durchschnittliche Überlebenszeit
ILS V = 100 · der behandelten Gruppe, Tage) der nichtbehandelten Gruppe, Tage)
Durchschnittliche Überlebenszeit der nichtbehandelten Gruppe, Tage
Dabei wurden die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Ergebnisse erzielt Wie aus dieser Tabelle
ersichtlich ist, wird durch die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit den bekannten Verbindungen
eine längere prozentuale Überlebenszeit und ein geringeres Verhältnis von Tumorgewicht in der
Testgruppe zu dem Tumorgewicht in der Vergleichsgruppe erreicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
haben daher bessere tumorhemmende Aktivität als die Vergleichsverbindungen.
Aktivität gegenüber Tumorzellen bei der Maus
| Erfindungsgemäße Verbindungen | 4-Stellung | Dosis | Typ der Tumorzellen | NFS |
| 5'-Slellung 5-StelIung | (mg/kg/Tag) | L-1210 | (T/C %) | |
| H | 100 | (ILS %) | _ | |
| -H2PO, H | U | 30 | 74 | 61 |
| H F | 100 | 56 | 38 | |
| OH | 100 | 95 | - | |
| H H | H | 30 | 82 | - |
| -H2PO1 F | 100 | 61 | - | |
| 92 | ||||
| Vergleichsverbindungen | 30 | 87 | ||
| 2,2'-Cyclocytidin | 100 | 40 | 50 | |
| 50 | 70 | - | ||
| l-jS-D-Arabinofuranosylcytosin | 100 | 50 | — | |
| 70 | ||||
Die erfindungsgemäßen N4-Hydroxy-2,2'-cyclocytidin-Verbindungen
sind als Arzneimittel wertvoll, da sie die gleiche Antitumorwirksamkeit wie 2,2'-Cyclocytidin
zeigen, jedoch den weiteren Vorteil haben, daß sie im alkalischen Medium beständig sind, während die
Verbindung 2,2'-Cyclocytidin darin instabil ist.
Die erfindungsgemäßen 2,2'-Cyclocytidin-Derivate der allgemeinen Formel I können durch Erhitzen der
entsprechenden Cytidinderivate der allgemeinen For-
NHY
ROH2C
(Π)
OH OH
worin R, Y und X die vorstehend angegebene Definition
haben, mit einer Chlorphosphorsäure und einem Ester einer Carbonsäure hergestellt werden. Beispiele für
Carbonsäureester für die oben angegebene Umsetzung sind Äthylformiat, Äthylacetat, Äthylpropionat, Melhylacetat,
Methylpropionat. Es kann jeder beliebige Ester verwendet werden, der die Reaktion nicht stört. Vom
so Standpunkt der Ausbeute und der leichten Handhabbarkeit wird Äthylacetat bevorzugt.
Chlorphosphorsäuren für die oben genannte Reaktion sind die Verbindungen, die gebildet werden, indem
in Phosphorsäure oder Pyrophosphorsäure eine oder mehrere Hydroxylgruppen durch Chlor ersetzt werden.
Beispiele hierfür sind ^chlorphosphorsäure, Pyrophosphorylchlorid,
Ester der genannten Verbindungen sowie deren Gemische. Besonders vom Standpunkt der
Einfachheit ist es zweckmäßig, ein Hydrolysat oder ein
bo Alkoholysat zu verwenden, das durch Zusatz von 0,5 bis
2,0 Mol Wasser, eines niedrigen aliphatischen Alkohols mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Butanol, terL Butanol
oder Phenol zu 1 Mol Phosphoroxychlorid oder Pyrophosphorylchlorid hergestellt wird. Bei dem Verfahren
der Erfindung ist es nicht immer notwendig, die so erhaltenen Chlorphosphorsäuren zu reinigen. Diese
können auch in Form des eine Chlorphosphorsäure enthaltenden Reaktionsgemisches verwendet werden.
Die oben genannte Reaktion wird im allgemeinen in der Weise durchgeführt, daß man in Gegenwart des oben
genannten Esters der Carbonsäure auf eine Temperatur im Bereich von 60 bis 100° C erhitzt In diesem Falle ist
es vom Standpunkt der Ausbeuts vorteilhaft, die Chlorphosphorsäure in der 5- bis 20fachen molaren
Menge, vorzugsweise etwa lOfschen molaren Menge, des als Ausgangsmaterial eingesetzten Cytidin-Derivats
zu verwenden. Es ist vorzuziehen, einen Ester der Carbonsäure in der 1- bis lOfachen molaren Menge im
VerhSUnis zu der Chlorphosphorsäure zu verwenden. Vom Standpunkt der Löslichkeit des Cytidin-Derivats
und der Ausbeute der angestrebten Verbindungen ist es am zweckmäßigsten, die 1- bis 4fache molare Menge
einzusetzen.
Da die Ausgangsverbindungen in der Natur vorkommen oder ohne weiteres aus Naturprodukten erhalten
werden können, ist dieses Verfahren vom Standpunkt der Verfügbarkeit der Ausgangsmaterialien günstig.
Zur Herstellung der erfindungsgemdßen 2,2'-Cyclocytidin-5'-phosphorsäure-Verbindungen wird die entsprechende Cytidin-5'-phosphorsäure in einem Ester einer
Carbonsäure mit einer Chlorphosphorsäure während einer Dauer von 1 bis 24 Stunden erhitzt
Das erfindungsgemäße Verfahren ist deshalb vorteilhaft, weil die Herstellung des gleichen Phosphcrsäurederivats nicht möglich ist, wenn man vom entsprechenden 2,2'-Cyclocytidin ausgeht und versucht, die
Phosphorsäuregruppe einzuführen.
Zur Gewinnung der 2,2'-Cyclocytidin-5'-phosphorsäure aus dem so erhaltenen Reaktionsgemisch ist es
möglich, das gereinigte angestrebte Produkt zu erhalten, indem man in das konzentrierte Reaktionsgemisch Eiswasser eingießt. Salze durch Behandlung mit
Aktivkohle entfernt und mit einem Anionenaustauscher-Harz eine geringe Menge von nicht, umgesetzter
Cytidin-5'-phosphorsäure entfernt.
Zur Herstellung der N4-Hydroxy-2,2'-cycloeytidine
und der 5-Fluor-2,2'-cyclocytidine wird das entsprechende substituierte Cytidin während 1 bis 10 Stunden,
vorzugsweise 3 bis 4 Stunden, in Gegenwart cirv '"sters
einer Carbonsäure mit einer Chlorphosphoi v*' >
erhitzt.
Zur Gewinnung dieser substituierten 2,2'-Cyclocytidine aus dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wird in das
konzentrierte Reaktionsgemisch Eiswasser eingegossen. Sodann werden die Produkte auf einem Kationenaustauscher-Harz (H + -Form) adsorbiert. Nach genügendem
Waschen mit Wasser werden die Produkte mit einer Ameisensäure-Pufferlösung, die Pyridin enthält,
eluiert. Durch Einengung der die angestrebte Verbindung enthaltenden Fraktionen zur Trockene ist es
möglich, das substituierte 2,2'-Cyclocytidin zu erhalten. Das Salz des substituierten 2,2'-Cyclocytidins kann nach
einem Ionenaustausch-Verfahren unter Verwendung eines Ionenaustauscher-Harzes in jede andere geeignete
Salzform überführt werden.
N4-Hydroxycytidin kann nach bekannten Verfahren
aus Cytidin oder Uridin, die in der Natur verbreitet vorkommen, erhalten werden.
Die direkte Fluorierung des 2,2'-Cyclocytidins ist nicht möglich.
Die Erfindung wird nun durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
47.9 ml Äthylacetat wurden zu einem flüssigen Gemisch aus 45 ml P'iosphoroxychlorid und 8,9 ml
Wasser gegeben und damit vermischt Hierzu wurden ferner 10 g Cytidin-5'-phosphorsäure gegeben und 1
Stunde bei 60° C umgesetzt Die resultierende Reaktionslösung wurde konzentriert Zu dem Rückstand
wurden 400 ml Eiswasser gegeben. Sodann wurde die resultierende Lösung durch eine Säule geleitet, die mit
400 g Aktivkohle gefüllt war. Nach gründlichem Waschen der Aktivkohle mit Wasser wurde die
Aktivkohle mit 61 eines Lösungsgemisches von
ίο Methanol-Salzsäure-Wasser (4:1:2) eluiert Das Eluat
wurde konzentriert und zur Trockene eingedampft Der Rückstand wurde in einer geringen Wassermenge
wieder aufgelöst Überschüssiges Aceton wurde zu der resultierenden Lösung gegeben. Nach gründlicher
Entfernung des Acetons von dem Niederschlag wurde der Niederschlag in 400 ml Wasser aufgelöst Die
resultierende Lösung wurde durch eine Säule strömen gelassen, die mit 600 ml eines Ionenaustauschers in der
Ameisensäureform gefüllt war. Das Ionenaustauscher-
Harz wurde sodann mit Wasser gewaschen. Die auf dem
Harz nicht absorbierten Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in
einer geringen Menge Wasser aufgelöst Zu der erhaltenen Lösung wurde überschüssiges Aceton
gegeben. Die Lösung wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Der abgeschiedene
Niederschlag wurde abfiltriert. Auf diese Weise wurden 6,5 g 2,2'-Cyclocytidin-5'-phosphorsäure (68, 85%) erhalten.
il! Ultraviolett-Absorption:
/■^231,5 ma 262 πΐμ
(AM: 8.500; 9.520)
/■^231,5 ma 262 πΐμ
(AM: 8.500; 9.520)
J> Optische Drehung:
[ά\ϊ -14° (C= 1,0; H2O)
Bei der Entwicklung des resultierenden Pulvers durch ein Mischlösungsmittel aus Isopropylalkohol-Salzsäure-Wasser (34 : 8,2 : 7,8) bei der Papierchromatographie
wurde ein RrWert von 0,49 erhalten. Die nachstehend
angegebenen Ergebnisse der Elementar-Analyse entsprechend den errechneten Werten:
Berechnet
,„ (3IsC9H12O7NjP)
,„ (3IsC9H12O7NjP)
gefunden
35,41 3,96
35,64 4,11
13,76 14,10
Auf die im Beispiel 1 angegebene Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
" N4-Hydroxy-2,2'-cyclocytidin-5'-phosphorsäure,
5-Fluor-2,2'-cyclocytidin-5'-phosphorsäure.
Als Ausgangsmateriaiien wurden von folgenden Verbindungen ausgegangen:
5-Fluorcytidin-5'-phosphorsäure.
η-3 5.97 ml Äthylacetat wurden zu einem flüssigen
Gemisch aus 3,78 ml Phosphoroxychlorid und 3,03 g tert.-Butanol gegeben und damit vermischt. Hierzu
wurden ferner 1 g Cytidin-S'-phosphorsäure gegeben
und 20 Stunden bei 60cC umgesetzt. Die erhaltene
Reaklionslösung wurde wie in Beispiel 1 behandelt. Auf
diese Weise wurden 0,31 g 2,2'-Cyclocytidin-5'-phosphorsäure erhalten (Ausbeute: 32,84%).
5,97 ml Äthylacetat wurden zu Dichlorphosphorsäure gegeben, welche erhalten worden war, indem 0,72 ml
Wasser zu 10 g Pyrophosphorylchlorid bei --700C gegeben worden waren und das Gemisch für eine
Stunde gerührt worden war. Das ganze wurde miteinander vermischt. Sodann wurden hierzu 1 g
Cytidin-5'-phosphorsäure gegeben und 1,5 Stunden bei 6O0C umgesetzt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde
wie in Beispiel 1 behandelt, wodurch 0,62 g 2,2'-Cyclocytidin-5'-phosphorsäure erhalten wurden (Ausbeute:
65,67%).
1 g Cytidin wurde in 40 ml Wasser aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 2 g Hydroxylamin-hydrochlorid
vermischt. Die Lösung wurde 5 Tage bei 40 bis 500C umgesetzt, wobei der pH-Wert der Lösung
durch Eisessig bei 4,1 gehalten wurde. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und der erhaltene Rückstand
wurde zu 20 ml einer wäßrigen Lösung aufgelöst. Die wäßrige Lösung wurde durch eine Säule geleitet, die mit
60 ml eines Ionenaustauschers des Borat-Typs gefüllt war. Nach dem Waschen wurde aus der Säule mit einer
10%igen wäßrigen Essigsäurelösung eine Fraktion eluiert, welche konzentriert und sodann neutralisiert
wurde. Durch Kristallisation des Rückstandes in Methanol wurden 0,41 g N4-Hydroxycytidin erhalten.
Die Papierchromatographie der auf diese Weise erhaltenen Verbindung (Lösungsmittel: n-Butanol:
Wasser = 86 :14) zeigte, daß der RrWert 0.15
betrug. Bei der Papierchromatographie mit Wasser mit einem pH von 10 als Lösungsmittel wurde ein Rf-Wert
von 0,79 erhalten. Ferner betrug die Ultraviolett-Absorption
AJJ·«· 233; 275 ιτιμ und λ'π\^ 281 ιημ. Diese
Verbindung ist mit dem authentischen Präparat identisch. Die Elementaranalyse zeigte, daß der
gefundene Wert mit dem berechneten für das N4-Hydroxycytidin identisch ist.
Eine Lösung von 15,1 ml Phosphoroxychlorid, teilweise mit 2,96 ml Wasser hydrolysiert, wurde zu einer
Suspension von 4 g N4-Hydroxycytidin in 24 ml Äthylacetat gegeben und 2 Stunden am Rückfluß
gekocht Die resultierende Lösung wurde konzentriert Der Rückstand wurde in Eiswasser aufgelöst. Die
Lösung wurde durch eine Säule geleitet, die mit 230 ml eines Ionenaustauschers gefüllt war. Nach dem Waschen
wurde das Harz mit einer 03 η Pyridin-Ameisensäure-Pufferlösung
pH (4,5) eluiert Die angestrebte Fraktion wurde konzentriert und zur Trockene
eingedampft Der resultierende Rückstand wurde in Wasser aufgelöst Die erhaltene wäßrige Lösung wurde
durch eine Säule geleitet die mit 200 ml eines Ionenaustauschers in der Cl--Form gefüllt war. Eine
durch Wasser eluierte Fraktion wurde konzentriert Auf diese Weise wurden 1,15 g N4-Hydroxy-2^'-cyclocytidin-hydrochlorid
erhalten.
Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt): 184° C.
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung hatte folgende Eigenschaften:
Ultraviolett-Absorption:
λ,',!;,? 253 m,x
λ !,'Jx 242; 273 τημ
Papierchromatographie (Lösungsmittelsystem: n-Butanol
: Essigsäure : Wasser = 5:1:2):
Rr-Wert 0,34.
Die Elementar-Analyse zeigte, daß die gefundenen Werte den errechneten Werten entsprachen, wie es aus
der folgenden Zusammenstellung hervorgeht:
| 1") | Errechnet | Cl) | C <%) | Il (%) | N (%) |
| (als C11H23N1O5 | 38,93 | 4,36 | 15,13 | ||
| JH gefunden | |||||
| 38,72 | 4,41 | 15,08 | |||
| Beispiel 5 | |||||
1,05 g 5-Fluorcytidin (5 m Mol) wurden in einem
Gemisch aus partiell hydrolysiertem Phosphoroxychlorid (3,80 ml POCI3 und 0,74 ml H2O) und 5,97 ml
Äthylacetat gelöst und unter Rühren bei 700C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der
ölige Rückstand wurde in 50 ml Eiswasser gelöst. Ein Cyclisierungsprodukt wurde an einem Ionenaustauscher
in der Säureform (70 ml) isoliert, indem zunächst mit Wasser gewaschen wurde, bis dieses frei von UV-absorbierendem
Material war und danach stufenweise mit 0,1 m und 0,3 m Pyridinformiatpuffer (pH 4,5) eluiert
wurde. Die Anfangseluate (2,8 1) wurden verworfen, 3,1 1 der anschließend erhaltenen Eluate wurden zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Wasser gelöst und durch eine Ionenaustauscher-Säule in
der Chlorid-Form (10 ml) geleitet, wonach mit Wasser gewaschen wurde. Das Eluat und die Waschflüssigkeiten
wurden kombiniert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol digeriert, wobei Kristallisation
stattfand. Es wurden farblose Nadeln von 5-Fluor-2,2'-cyclocytidin-chlorid erhalten (0,61 g,
54,55%).
Schmelzpunkt: über 260° C (Zersetzung, unkorrigiert).
Ultraviolett-Absorption:
-ISi? 230, 269 ιημ
/Ci!0 230, 269 ηΐμ
-ISi? 230, 269 ιημ
/Ci!0 230, 269 ηΐμ
Die Eiementar-Anaiyse zeigt die nachstehenden
Werte im Vergleich mit den berechneten Werten:
Berechnet 38,65 3,97 15,03
3IsC9H11N3O4FCl
gefunden 3842 4.05 15,17
Beispiele 6bis 11
Unter Verwendung der in Tabelle 1 gezeigten verschiedenen Chorphosphorsäuren wurde nach der
Arbeitsweise des Beispiels 1 ^'-CycIocytidin-S'-phosphorsäure
aus Cytidin-5'-phosphorsäure hergestellt
| 9 | Ausbeute | 22 64 640 | 10 | |
| Tabelle 1 | Cytidin-5'-phos- | |||
| Beispiel | phorsäure | 6,0 g (64%) | Chlorphosphorsäure | Mittel /ur leilw. Hydrolyse |
| (g) | 5,7 g (60%) | Reagenz | ||
| 10 | 0,58 g (61%) | CII1OII 15,2 g | ||
| 6 | 10 | POCI., 75 g | Phenol 46 g | |
| 7 | 1 | 0.58 g (61%) | POCl., 75 g | CH1OII 1,3 g |
| 8 | Pyrophosphoryl- | |||
| 1 | 0,60 g (64%) | chlorid 10 g | tert.-Butanol 3,0 g ■' | |
| 9 | Pyrophosphoryl- | |||
| 1 | 0,31 g(33%) | chlorid 10 g | Phenol 3,7 g | |
| 10 | Pyrophosphoryl- | |||
| 1 | chlorid 10 g | keine | ||
| 11 | Pyrophosphoryl- | |||
| chlorid 10 g | ||||
Bejspiel ]3 UV;.»;," (c- 10 ')230nm(9,D, 269 nm (11,2)
Unter Verwendung von 10 g S-Fluorcytidin-S'-phos- Papierchromatographie
phorsäure als Ausgangsmaterial wurde die in Beispiel 1 (Lösungsmittel
beschriebene Verfahrensweise durchgeführt. Dabei >j Isopropanol : HCI : H:O = 34 : 8 : 8,2 : 7,8)
wurden 5,68 g 5-Fluor-2,2'-cyclocytidin-5'-phosphorsäüre (Ausbeute 60%) erhalten. Rf-Wert 0,51.
Klemenlaranalyse C (%) Il (%) N (X)
Berechnet 33,45 3,43 13.00 (CH11O7N1FP)
Gefunden 33,28 3,51 12,9.5
Claims (1)
1. 2,2'-Cyclocytidin-Derivate der allgemeinen
Formel
NY
O O
ROH2C / \
ROH2C / \
Gegenstand der Erfindung sind 2,2'-Cyclocytidin-Derivate
der allgemeine Formel
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19722264640 DE2264640C2 (de) | 1972-09-08 | 1972-09-08 | 2,2'-Cyclocytidin-Derivate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19722264640 DE2264640C2 (de) | 1972-09-08 | 1972-09-08 | 2,2'-Cyclocytidin-Derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2264640A1 DE2264640A1 (de) | 1974-05-22 |
| DE2264640C2 true DE2264640C2 (de) | 1982-05-19 |
Family
ID=5866014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19722264640 Expired DE2264640C2 (de) | 1972-09-08 | 1972-09-08 | 2,2'-Cyclocytidin-Derivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2264640C2 (de) |
-
1972
- 1972-09-08 DE DE19722264640 patent/DE2264640C2/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2264640A1 (de) | 1974-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3686002T2 (de) | 9-(phosphonylmethoxyalkyl)-adenine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. | |
| DE1795763A1 (de) | Verfahren zur herstellung von desacylierten vielkernigen indolverbindungen sowie deren estern | |
| DE2112724A1 (de) | Arabinofuranosylverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung | |
| DE3406061A1 (de) | Hydrophile und lipophile organogermaniumverbindungen und verfahren zum erzeugen derselben | |
| DE2225694B2 (de) | Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2264640C2 (de) | 2,2'-Cyclocytidin-Derivate | |
| DE2365719A1 (de) | Arabinofuranosyl-6-azacytosine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1962757B2 (de) | Evomonosid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1445451C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2 Mercaptoinosinen | |
| DE69600958T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Beta-D-Arabinofuranosylcytosine | |
| DE2166270C3 (de) | Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2amino-thiazol | |
| DE2843136C3 (de) | 6-O-Mono- und 1,6-O-Di-acylierte 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitroscureido]-2-desoxy-D-glukopyranosen sowie Gemische aus 1,3,6-O-Tri und 1,4,6-O-Tri-acylierten 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-2-desoxy-D-glukopyranosen | |
| DE2614946C2 (de) | Neue Nucleosidderivate | |
| DE2626792A1 (de) | Acylderivate von adenosin-5'-monophosphorsaeure, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung | |
| DE2264639C2 (de) | 5- Fluor-2,2'-cyclocytidin-3',5'-diphosphorsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE941193C (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, bisquaternaeren Phosphoniumverbindungen | |
| DE2648239C3 (de) | Di-(trialkylstannyl)-pyrimidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verfahren zu ihrer Weiterverarbeitung zu nucleosidartigen Pyrimidinderivaten | |
| DE1467980C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von injizierbaren, haltbaren Eisen(lll)-hydroxyd-Polymaltose-Komplexen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2264638C2 (de) | 5'-Acetyl-2,2'-cyclocytidin-Derivate | |
| DE3102984A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cysteamin-s-substituierten verbindungen und deren derivaten | |
| DE2334402A1 (de) | Verfahren zur herstellung von phosphornitrilatpolymerisaten | |
| DE2065698A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2isopropyl-6-methyl-4(3h)-pyrimidon | |
| CH397628A (de) | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren Eisen-(III)-hydroxyd-Polymaltose-Komplexen | |
| DE1670599C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-a-Thienylacetamido-3-pyridinomethyl- 3-cephem-4carbonsäure | |
| AT355046B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 5-fluor- dihydrouracilen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: STREHL, P., DIPL.-ING. DIPL.-WIRTSCH.-ING. SCHUEBEL-HOPF, U., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |