DE2251673A1 - Neue 1-(aminophenyl)-6-phenyl-4h-striazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine - Google Patents

Neue 1-(aminophenyl)-6-phenyl-4h-striazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine

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DE2251673A1
DE2251673A1 DE2251673A DE2251673A DE2251673A1 DE 2251673 A1 DE2251673 A1 DE 2251673A1 DE 2251673 A DE2251673 A DE 2251673A DE 2251673 A DE2251673 A DE 2251673A DE 2251673 A1 DE2251673 A1 DE 2251673A1
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Robert Bruce Moffett
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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Description

«CHTSANWÄLTE
DR. JUR. UfX-CHEM-WALTER BEIl
ALFRED Mü-:?PENER
DR. JUR. DI»»L-CHEM. H.-J. VVOLFP 20. Okt. 1972
DR. JUR. HANS CiIR. CLIL
«23 FRAMKFURTAM MAlN-UOGHSf
Unsere Hr. 1ö 195
The Upjohn Company Kalamazoo, -Mich., \T.St.A.
Neue 1-(Aminophenyl)-6-pheny±-4H-s-triazo±o£~4, l_ 11 j/benzodiazepine.
Die vorliegende -Erfindung betrifft neue 1-Aminophenyl-6-phenyl-s-"triazolo/~"4,3-a7/~1 ,^/benzodiazepine und ein Verfahren zu deren Herstellung.
.Die neuen Verbindungen und das Verfahren ihrer Hersteilung können wie folgt dargestellt werden:
309019/1114
2251873
il
In den obigen i'Onrieln bedeuten H und Hn ,/asaerstoff, Alkyl-
reste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkenylreate mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, K. Wasserstoff, einen Aikylrest gemäii obiger Definition, einen iteat -CDUGE,, -0OUC2H1- oder -UUUCH0UH1-CH., wahrend K1, H,, ti. und K- waaseratoffatome, Alkylreste gemäU obiger Definition, Aminogruppen, ilaiogenatome, Nitro-, Cyan- oder l'rifluormethylgruppen, ÄJ-koxy-, Alkylthio-, Alkylauifinyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkanoylaminogruppen, deren Kette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, oder ijialkylaminogruppen mit AlJcylreaten gemäw obiger Definition darstellen.
Daa erfindungsgemäbe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daü man daa betreffende .benzodiäzepin-2-thiün 1 mit einem Amino benzoylhy drazid der i'ormel II in einem organischen
o,
Löaungsmittel auf 6o bis 16ο υ erhitzt.
Die Erfindung betrifft ferner die pharmaKülogiach zuxtigaigen üaureadditionaaalze der Verbindungen der formel il.
BAD ORIGINAL
309819/11U
.Beispiele xür niedrige Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind die Reste luethyl-, Äthyl, Propyl und. Isopropyl. Die Kohlenstoff kette in den Aikoxy-, Alkvisulfinyl-, Alkylsuifony±- und AlicyJ-thioresten, die 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweist, kann als niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen definiert werden.
jilkanoylaminogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind die iiOmiamido-, Acetamido- und Propionamidogruppe. Als Halogene sind Jj1IuOr, Chlor und J3rom vorgesehen.
xiie neuen Verbindungen der formel ll und deren pharmakologisch zulässige bäureadüitionssaize besitzen sedierende, hypnoüische, krampfibsende, 'franquil-izer- und muskelentspannende "niirkung bei Säugetieren und Vögeln. Bei Verwendung als x^utterzusätze erhöhÄxsie die Viachstumsgeschwindigkeit und Ji1Utterausnutzung durch das Vieh.
Die pharmakologisch zulassigen tjäureadditionssalze von Verbindungen der i'ormel II sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Gyelohexansulfamate, Meuhansulfonate, Acetate, Ίoluolsulfonate, Lactate, i'artrate, üitrate, kalate, Maleate und dgl., die durch J3ehandlung einer Verbindung der formel II mit der entsprechenden üäure erhalten werden.
Die sedierende wirkung von 1-(p~Aminophenylj-8-chior-6-phen^l-4H-s-triazolo/f4,jj-a//""1 ij/tenzodiazepin beispielsweise wird aurch folgende iests an käusen nachgewiesen?
BAD ORIGINAL
3 0 9 819/111
Kaminteat: (Med. Exp. 4» 14b (1961) ): Die wirksame intraperitoneale Dosis fur 5o^ der Mäuse (ED5 j beträgt 11 mg/kg. Der Test bestimmt die Fähigkeit von Mäusen» innerhalb 3o Sek. in einem vertikalen Glaszylinder hochzuklettern und diesen zu verlassen. Bei der wirksamen Dosis gelingt dies 50^ der Mäuse nicht.
Schalentest: Mäuse in Petrischalen (io cm Durchmesser, Höhe 5 cm, teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern sehr rasch aus den Schalen, wenn sie unbehandelt sind. Bleiben die Mäuse mehr als 3 Minuten in der Schale, so besteht Hinweis aus Tranquilisierung. Die -&D,-O entspricht der Dosis der '.festverbindung, bei der 5o°/<> der Mäuse in der Schale verbleiben. Die -&D,- beträgt für obige Verbindung bei intraperitonealer Verabreichung 1,8 mg/kg.
Podest-Test; Die unbehandelte Maus verläüt d'as Podest in weniger als 1 Minute und klettert auf den Boden des Standardkäfigs zurück. Tranquilisierte Mäuse bleiben langer als 1 Minute auf dem Podest. Die -^Dc0 (intraperitonal« Verabreichung) beträgt für obige Verbindung 1O mg/kg.
Hicotin-Antagonismus-'i'esti G-ruppen von jeweils 6 Mäusen wird die Testverbindung 1-(p-Aminophenyl-8-chior-6-phenyl-4H-s~triazolo/~4,3-a7^,"~1 ,j/benzodiazepin injiziert. 3o Minuten später erhalten die Tiere einschließlich unbehandeiter Vergleichstiere eine injektion von 2 mg/kg Nicotinealicylat. Die Vergleichstiere zeigen Überstimuiierung, d.h. (1) fortlaufende Zuckungen, gefolgt von (2) tonischen iixtensorkrämpfen und (3) dem Tod. Eine intraperitoneaie Dosis von 3,6 mg/kg der 'i'estverbindung schützt t?o$ der Mäuse gegen (2) und (3)
BAD ORIGINAL
309819/1 1 U
Antagonismus gegen Strychnin (als Sulfat): Die wirksame Dosis ^Dc0 beträgt für 1-(p-Aminophenyl)-8-chlor--6-phenyl-4H-s-triazolo</ 4» 3-a7£~1 »J;7benzodiazepin bei oraler Verabreichung 2,5 mg/kg. Beim l'est wird, an Gruppen von jeweils 6 Mäusen die iestverbindung oral verabreicht, 3o Minuten später erfolgt intraperitoneale Verabreichung von 3 mg/kg Strychninsulfat. An den nach 4 Stunden Überlebenden erkennt man die Aktivität der Verbindung als Muskelentspanner und Krampfloaer. Jiine Dosis von 3 mg/kg Strychninsulf at ist · normalerweise für sämtliche Vergleichstiere tödlich.
±Jrfindungsgemäß werden pharmazeutische Zubereitungen zur oralen, parenteralen und rektalen Verwendung vorgesehen, z.B. '!'ableiten, Pulverpäckchen, Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare formen, Suppositorien und dgl. Als Verdünnungsmittel oder !'rager können z.B. Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipide, Galciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylceiiulose und dgl. verwendet werden. Zur Herstellung von lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs kann man Wasser oder Öle, z.B. Kokosnutföl, Sesamöl, Safranöl, Baumwolisamenöl, üJrdnuitöl oder dgl. verwenden. ferner können Süßstoffe, farbstoffe und Aromen zugesetzt werden. -
Für Säugetiere und Vögel kunnen Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Getreidemehl und dgl. bereitet werden. Jsin Futter, welches Io bis 5oo g einer Verbindung II oder eines Salzes davon pro 9o7 kg Futter enthält, führt zu rascherem Wachstum oder höherer Milch- oder Tierproduktion.
Als 'Tranquilizer werden die Verbindungen der Formel II, deren
zulassige
pharmakoiogisch^fSaureadditionssalze. oder IT-üxyde in Dosen von o,1 bis 2o mg/kg in oralen: oder injizierbaren Präparaten
BAD ORIGINAL 309819/ 1 1U
der oben beschriebenen Art verabreicht, um iäpannungs- und Angatzustände bei Säugetieren oder Vögeln zu erleichtern, wie diese beispielsweise bei der Verfrachtung auftreten können.
Auch andere oäureadditionssalze der Verbindungen der formel Ii können hergestellt werden, beispielsweise die iJalze der ü'luokieselsäure, die als Mottenschutzmittel dienen, oder die Trichloracetate, die als Herbizide gegen üorghum». lialepense (Johnson-ljras), Üynodon> dactyl on (Bermuda-Gras), gelben und grünen Fuchsschwanz und Quecken eingesetzt werden können.
Die Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäüen Verfahrens der Ji'ormel 1, d.h. substituierte oder unsubstituierte 1, ^-Mhydro-S-phenyl-^H-i, 4-benzodiazepin-2-thione, sind, von O.A. Archer und L.H. dternbach (J.Org.Uhem. 2o, 231 (1964) und US-PS 3 422 oyi) beschrieben, .uie Verbindungen I werden erhalten, indem man die Dekannten substituierten oder unsubstituierten 1, 3-Dihydro-!?-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one mit Phosphcrpentasuif id in .ryridin etwa 4i? Minuten lang erhitzt (Archer et al., loc. cit.). folgende Verbindungen der t i'ormel 1 seien als Beispiele für Ausgangsmaterialien erwähnt:
1, 3-JJihydro-!?-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-thion, 6-Chlor-1,3-dihydro-!3-(m-bromphenyli)-2H-1,4-benzodiazepin-2-
( thion,
7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, 8-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, 7-Brom-1,3-dihydro-!3-phenyl-2M-i, 4-benzodiazepin-i:-thion,
ι 7-Chlor-1,3-dihydro-i3-(3i4-dimethylphenyl)-2H-1, 4-benzodiazepin-2-thion,
1, 3-uihydro-t?-(2-methyl-4-niethoxyphenyl)-2ri-1 , 4-benzodiazepin-2-thion,
y-Broffl-1,3-aihi'dro-!)-phenyl-2J:i-1, 4-benaoaiazepin-2-thion,
BADORiGiNAL 0 9 8 19/1114
7-Methy1-1, ^)-dilay<3ro-5-ptienyl-2H-1, 4~benzodiazepin-2-thion,
7-W it ro-1 ,'^-dihydro-S-phenyl-ZH-i, 4-benzoaiazepin-2-thion,
7-jjliuor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
7-i'rif luormethyl-1, 3-äihydro-5-phenyl-2H-i, 4-benzodiazepin-
2-thion,
y-i'rif luormethyl-1, p-dlhydro-S-^p-Xpropionylaiiiino) phenyl/7-
2M-1,4-bellzodiazc;iJin-2-th.ion,
7-Gyan-1,5-dihydro-5-ph.enyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-tb.ion,
e-Uyan-1, j5-dihydro-i?-£~p-(trifluormetkLyl)phienyl7-2Ji-1,4-
benzodiazepin-2-ttiionf
7-Ghlor-1,3-diliydro--5-(o-chlorphen.yl)-2H--1,4-benzodiazepin-2-
thion,
b-iithylthio-1,3-dih.ydro-5-(o-broinphenyl)-2H-1,4-benzodiazepirL-
k.'-ttiion,
6,8-iiiclilor-1,3-ditiydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-1, 4-beazüdiazepin-
2-th.ion,
ö-rropoxy-7-broiii-i, 3-diliydro-5-/"in-(äth.ylsülf inyl)phenyl7~^H-
1,4-ben2odiazepin-2-thion,
y-Diisopropylamin.o-7-methyl-1,3-dihyd.ro-5~/*~m-(propylsulf onyi) -
plienyi/-2H-1,4-benzodiazepin.-2-thi.on,
i-xärom-1,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-
thion, :
3-Lethyl-i, 3-dihydro-i3-(o-fluorphenylj-2H-1,4-benzodiazepin-
2-thion,
7-111IuOr-1,3-dihydro-5-(o-fiuorphenyl)-2H-1 >4-benzodiazepin-2- "'--
thion, I
3-kethyl-1, ^-dihydro-5-(p-fluorphenyl)-2H-1, 4-l3enzodiazepin-2- J
thion, !
7-j;itro-1, 3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1, 4-benzodiazepin-2- \
-thion, . - "I
d-Mitro-1, 3-dihydro-5-(o-chxorphenyl)-2H-1, 4-l3enzoäiazepin-2- \
thion, . j
7-Brom-1,3-dihydro-5-(o-bromphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2~thion,r 7-Methylsulf inyi-1, 3-dihydro-!?-(o-f luorphenyl)-2H-1, 4-benzodiazepin-2-thion,
BAD
3 O 9 8 1 9 / 1 1 1Λ
7-Methyl-1, 3-dibydro-5-( o-chlorphenyl)-2H-1 f 4-benzodiazepin-2-thion,
7-kethylthio-i, 3-dihydro-i?-phenyl-2H-T, 4-benzodiazepin-2-thion, 7-CJyan-1,3-dih,ydiO-b-(o-chlorphenyl)-2ii-1 ,4-benzodiazepin-2-thion,
3, 6,3-ilrimeth,yl-1, ;j-dihydro-i)-( o-chlorphenyl)-2H-1, 4-benzodiazepin-2-thion,
9-Propylauifonyi-7-metb.yl.-1, j-dihydro-5-phenyi-2ii~1,4-benzoaiazepin-2-thion,
7-'l'rii'iuormethyl-1, ^-dihydro-5-( o-chlorphenyl) -2H-1, 4-benzocliazepin-2-th.ion,
7--oimethylamino-1 ,^-dihydro-5-phenyi-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
7-ii'iuor-i, 3-dihydro-5-(o-cb.iorphenylj-2H-1, 4-benzodiazepin-2-thion,
7,8-i)ic^an-1, 3-dihydro-5-/~P-(metnylsulf onyl)phenyi/-2ii-1» 4-bensodiazepin-2-thion»
6, J-Jjichlor-1, 3-dihydro-5-(p-isopropylpaenyl)-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-ttiion,
6,3-Diattiyl-1, 3-dibydro-5-(m-ath.yipaenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-tihion,
b-Kitro-1 ,'3-dinydro-l?-(o-cyanphenyl)-2H-1 t4-benzodi0zepin-2-ttiion,
7,9-i3i3(dipropylamino)-1, 3-dihydro-5-(o-nitropbenyl)-2ii-1, 4-benzodiazepin-k'-tb-ion,
9-iicetdiamino-1, 3-dihydro-5-(p-c^anphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-tb.ion und dgl.
Bei der xoiroLfiüirung des erfind.ungsgemälien Verfahrens wird
das jeweilige 1, ^-Dihydro-i)-phenyl-2Ji-1, 4-benzodiazepin-2-thion (1) in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkenol wie Methanol, Äthanol, 1-Propanol, ii'-Propanol, 1-jutanox, ^-Jbutanoi, 1,1-i)imethyläthanoi, Hexanol, Athox^cithanol oder dgl., mit dem jeweiligen Aminobenzoyihydrasid dei' l'Ormel
BAD ORIGINAL 3 O 9 8 1 9 / 1 1 U
CO-NH-NH0
auf 60 bis 16o°G erhitzt.
Die Reaktion kann falls erwünscht durch das IR- oder NMR-äpektrum verfolgt werden. Zur Erleichterung der Ringschlußreaiction bei zweckmäßiger Reaktionsgeschwindigkeit können erhöhte Drucke (geschlossenes Kohroder Autoklav) angewandt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Säurehydrazid in einem 1,1- bis 4-fachen Überschuß über die theoretisch benötigte Menge in einer inerten Atmosphäre angewandt. Die Reaktion verläuft jedoch auch mit kleineren oder größeren Mengen des Hydrazide. Die Reaktionszeit beträgt 1 bis 48 Stunden. Nach beendeter Umsetzung kann das
werden
Reaktionsgemisch eingeengt/7 wobei man ein Rohprodukt erhält, das aus dem gewünschten i-iAminophenylj-ö-phenyl^H-striazolo/~4,3-a7/~1,42benzodiazepin (II) besteht. Die rohe Verbindung II wird duroh Standardmethoden gereinigt, z.B. mittels Extraktion, GhromatogiEaphieren und/oder Umkristallisieren aus Lösungsmitteln wie Ä'thylaoetat, Methylenohlorid, Chloroform, Acetonitril oder dgl.
309819/11U
-1ο
Beiapiel 1
1-(p-Aminophenyl)-Ö-chlor-6-phenyl-4H-a-triazolo/-~4i3-a7/"~11 benzodiazepin.
Ein Gemisch aus 6,31 g (o,o22 Mol) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-^-thion und 1o,o g (0,066 Mol) p-Aminobenzoylhydrazid in 175 ml 1-Butanol wird in Stickstoffatmosphäre 14 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Der Hauptanteil des Feststoffs löst sich, dann scheidet sich ein anderer .feststoff ab und. schließlich löst sich dieser Feststoff wieder. Beim Abkühlen scheidet sich etwas überschüssiges Hydrazid ab und wird abfiltriert. Das Ji'iltrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Huckstand wird in 9o ml Methanol gelöst. Die .Lösung wird in 4oo ml Wasser gegoseen, dabei entsteht ein gummiartiger Niederschlag, der sich rasch verfestigt. ü,r wird gesammelt, mit viiasser gewaschen, getrocknet und aus 5oo ml 2-Propanol umkristallisiert. Dabei erhält man 7, ο g nahezu weilaer, flockiger Nadeln vom Schmelzpunkt 257 bis 2670U (nach Sintern bei 16O-165°U und Umkristailisierung bei 1ö5-21o°U). Dieses .Produkt enthielt kein 2-Propanol. jjia wurde in verdünnter wässriger Salzsäure gelöst, abfiltriert und mit Ammoniumhydroxyd ausget'älxt. Der dabei erhaltene feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 2-Propanol umkristallisiert und 17 Stunden bei 1oo°ü/ 1 mm getrocknet. Dabei erhalt man 4,y g 1-(p-nminophenyl)-Ö-ohlor-6-phenyl-4H-3-triazGlo/~4, 3~ vom Schmelzpunkt 266-2690O.
Anal. Ber. für C22H1
C: 68,48} H: 4,13j Ul: 9,19; N: 18,15} öef.: C: 68,19} H: 4,64} 01: 9,15} N: 1d,34.
BAD ORIGINAL
309819/ 1 1 U
Beispiel 2
1-^~p-(K-Methylamino)phenjl7-8-clilor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s· triazolo/"^.» 3-a7z~^ jj/benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 werden 7-0hlor-1,3-dihydro-5-( 0-ch.lorphenyi) -2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und p-^l\i-l.ietfaylamino)benzoyliiydraziä in 1-±siitanol erhitzt, wobei man die 'i'itelverbindung erhält»
Beispiel 3
Λ-/_ p-ll^B-Bimethyiaitino ;phenyl7~ö-chior-6-(2, 6-dif luorphenyl)-
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 werden 7-Cihior-1,5-dihydro-5-(2, 6-difluorphenyl)-2H-1, 4-benzodiazep*in-2-thion und. p-(lljjiiaethylaciinoj^teeöybenzoylhydrazid in 2-Butanol erhitzt, wobei man die -l'itelverbindung erhalte
Beispiel 4
1-/_ p-(H,H-JJiäthylaniino;p£ienyl7-ö-nitro-6-(o-chlorphenyl)--4H-s~ triazoio^ 4, 3-a/'/~1 ,J/benzodiazepin«.
nach eier Vorschrift von Beispiel 1 werden 7-üitro-1,3-dihydrop-io-chlorphenyj.;-211-1,4-benzoaiazepin-2-thion und p-(N-I)iäthylamino ^benaojlhydrazid in 2-±'ropano± erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
BAD ORIGINAL
3 0 i 8 1 9 / 1 1 U
2251873
Beispiel 5 ,
1-/~m-(N-Isopropylamino)plieayl7-7-äthyltlaio-6-(o-brompiaeEyll) 4H-s-triazolo/"~4, 5-
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 werden 6-Äthyithio-1,3-dihydro-5-(o-bromphenyl)-2H-i, 4-benzodiazepin-2-thion und m-(N-Isopropylamino)benzoylh.ydrazid in 1-Butan.ol erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 6
1 - (p-Aminophenyl) -9-t rif luormet hyl-6-/~"( p-propionylamino) -phenyl7-4H~a-triazoloi/~"4» 3-
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 werden 9-'i'rifluormethyl-1,3-dihydro-b-/~*tp-propionylamino)phenyi7-2H-1 f 4-benzodiazepin-2-thion und p-Aminobenzoylhydrazid in 1-Butanol erhitzt, wobei man die ϊitelverbindung erhält.
Beispiel 7
\~l_ p-(N,N-I)ipropylamino)phenyl7-ti,9_dicyan-6-/~p-methyleulf onylJphenyl7-4H-a-triazolo/~4, '5-
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 werden 7»B-Dicyan-1,3-dihydro-i)-/~(p-methylsulf onyl)phenyl7-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und /~p-(N-Mpropylamino)benzoyl7-hydraEid in Äthanol erhitzt, wobei man die l'it el verbindung erhält·
309819/11U
Beispiel 8
-(o-Aminophenyl)-7>9-diäthyl-6-(m-äthylphenyl)-4H-s-
Nach der Vorschrift von .Beispiel 1 werden 6,8-Diäthyl-1,3-dihydro-i3-(m-äthylphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und (o-Aminojbenzoylhydrazid in 1-Propanol erhitzt, wobei man die x'itelverbindung erhält.
.Beispiel 9
T-^ o-(E-jviethylamino)phenyl7-7-nitro-6-(o-cyanphenyi)-4H-3-triazolo/~4> 3-
Nach der Yorschrift von Beispiel 1 werden 6-Nitro-1,3-äihydroi)-(o-cyanphenyl)-2H-1, 4-benzodiazepin-2-thion und p-(N-Methylaminojbenzoylhydrazid in 2-Äthoxyäthanol erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 1o
1~Z p-(N-jJimethylamino;phenyl7-4>7> 9-trimethyl-6-(o-chlorphenylj-4H-3-triazolo/~4, 3-^7f"i ,J;7benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von iieispiel 1 werden 3,6,8-Trimethyl-i, 3- ' d.ihydro-i5-(o-chlorpnenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und p-(N-Diiti-ethylamino jbenzoylhydrazid in. 1,1-Dime thylä than öl erhitzt, wobei man die i'itelverbindung erhält.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 können ferner andere i-iiminophenyl-4-ti-s-triazolobenzodiazepine der x4Ormel II er-
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halten werden, indem man das jeweilige 1, jJ-Di 2ü-11 4-benzodiazepin-2-thion I mit einem Aminobenzoylhydrazid III erhitzt. Als Beispiele für so erhältliche Produkte der ü'ormel II seien genannt:
i-(m-Aminophenyl)-e-ohlor-o-O,4-dimethylphenyl)-4H-s-triazolo-
-/~o-( N-At hylamino) phenyl/7-1o-brom-b-ph enyl-4H-a-t riazoio-
benzodiazepin,
th^lamino Jphenyl7~V> 9-dichlor-6-(o-fluorphenyl)-4H-3-triazolo/~4» 3-a7/.~~1 ,-47^)βηζΟ
1-/~p-(N,N-I)ipropylaniino Jphenyl^-ysuif onylJphenyl7-4H-a-triazolo/f~4, 5-a7/.~11 47benzodiazepin, 1 -/"*"p-(N,N-Diisopropylamino)phenyl-7-4-niethyl-6-(o-l"luorphenyl)- 4H-s-triazolo/~4»i>-'£/£"λ >_47kenzodiazepin, 1-(p-Aminophenyi)-1o-propylsulf onyl-6~phenyi-4H-s-tiiazolo-/_~4»3-&7/, 1 ,^benzodiazepin,
1-(o-Aminophenyl>)-8-0ietiiylsulf inyl-6-(o-fiuorphenyl)-4H-striazolo/~4» 3-a7/.~1,47benzodiazepin,
1-/""m-(N,N-Diinethylamino jphenyl7-4-carbäthoxy-6-(o-chiorphenyl J-4H-s-triazolo/~4i 3-£7/.~1,47benzodiazepin, 1-(o-Aminophenylj-7-brom-4-carbopropoxy-6-(p-äthylphenyl)-4H-striazolo/~"4i 3-a7/~1 »47benzodiazepin,
1-/~p-(N,N-Uiallylaminojphenyl7-8-cyan-4-propyl-6-(o-chlorphenyi)-4H-a-1;riazolo/~4»3-a7/~1 ,^benzodiazepin, !-/""p-iN-CrotylaminoJphenyiJ^-e-trifluormethyl-ö-io-chiorphenylj-4ü-s-triazoloi/ 4f3-a7/ 1 ,_47benzodiazepin, Λ-/_ m-(N-Me thylamino JphenyjJ7-8-dimeth,yiamino-6-phenyl-4H-3-
1-/_ o-(N-Propylaijiino}phenyl7-6-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-4H-s-triazolo/~"4, 3-a7/.~1 »J;7benzodiazepin und dgl.
Behandelt man die /erbindungen der i'Ormel II mit einer pharmakologiach zulässigen Säure, beispielsweise mit oalzsäure, .Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, dchwefelsäure, Essigsäure,
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Propionsäure, 'i'oluol sulf ons äure, Met hansulf ons äure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Cyclohexansulfaminsäure oder dgl., so erhält man die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindungen II, die gleichermaßen wie die freien Basen verwendet werden können. Die Salzbildung erfolgt in konventioneller :Weise durch Umsetzen der Verbindungen der Formel II mit einem Überschuh der jeweiligen Säure in einem geeigneten Medium, beispielsweise xn Wasser, exnem niederen Alkanol, Äther oder Aceton« Anschließend wird das Salz durch Abdampfen des Lösungsmittels,, vorzugsweise im Vakuum, isoliert.
BAD ORIGINAL
309819/11U

Claims (3)

Patentansprüc lie
1. 1-Aminophenyl-4H-8-triazolo/~4i3-a7/~"i der ii'onnel
II
in der H und R Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkenylreste mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff, einen Alkylrest gemäß obiger Bedeutung oder einen der Keste -COOCH5, -COOC2H5 oder -COOC3H7 und Kp, H.,, E. und K5 Wasserstoff atome, AlkyJLreste gemäü obiger Bedeutung, Aminogruppen, Halogenatome, Nitro-, Cyan- oder 'i'rifluormetiaylgruppen oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkyl-Bulfonyl-, Alkylsuifinyl- oder Alkanoylaminogruppen mit Kohlenstoff ate ilen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder Dialkyl aminogruppen mit Alkylgruppen gemäß obiger .Bedeutung darsteilen, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze.
BAD ORIGINAL
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2. 1-(p-Aminophen.yl)-8-chlor-6-ph.enyl-4H-s-triazolo/>~4»3-a7- £"λ ,,j/benzodiazepin.
3· 1-(p-Aminophenyl)-8-ohior-6-(o-chlorphenyl)-4H-s--triazolQ » 3-a7/"~1 t
4. Verfahren zur Herstellung eines i-Aminophenyl^H-a-triazolo-
der formel
II
in der R und R v'/asserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alfcenylreste mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 wasserstoff, einen Alkylrest gemäß obiger .Bedeutung oder>einen der Reste -COUCH,, -COuG2H5 oder -COOO5H7 und Rp, R.,, R. und R^- V/asserstoffatome, Alkylreste gemäß obiger Bedeutung, Aminogruppen, Halogenatome, Nitro-, Cyan- oder irifluormethylgruppen oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylsui.iiny±~ oder Alkanoylaminogruppen mit
BAD
3 0 9 8 19/11U
Kohlenstoffanteilen mit 1 bia
3 Kohlenstoffatomen oder
Hialkylaminogruppen mit Alkylgruppen gemäß obiger Bedeutung darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,3-Mhydro-5-ptienyl-2H-1,4-benzoaiazepin-ii-thion der ü'ormel
R>
in der R1, R?, R^, R. und K1- die obige Bedeutung besitzen
mit einem Aminobenzoylhydrazin der iJ'ormel
C-W-NH,
III
in der R und K die obige Bedeutung besitzen, in einem organischen Lösungsmittel auf 60-I60 0 erhitzt.
BAD ORIGINAL
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— ι y —
5. Verfahren nach Anspruch 4t dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet#
6. Verfahren nach Anspruch 4> dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzod.iazepin-2-thion verwendet.
Pur: The Upjohn Company
Kalamazoo, lieh., VcSt.A,
Dr.H.J.Wolff
(.Rechtsanwalt)
BAD ORIGINAL
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DE2251673A 1971-11-02 1972-10-21 Neue 1-(aminophenyl)-6-phenyl-4h-striazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine Pending DE2251673A1 (de)

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US3987052A (en) * 1969-03-17 1976-10-19 The Upjohn Company 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
CH545803A (de) * 1971-01-21 1974-02-15
US3709898A (en) * 1971-02-09 1973-01-09 Upjohn Co Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates

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