DE2240599A1 - Tricyclische diphenylamin-derivate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Tricyclische diphenylamin-derivate und verfahren zur herstellung derselben

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DE2240599A1
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH . ' Ig51
Tricyclische Diphenylamin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind tricyclische Diphenylamin-Derivate_der allgemeinen Formel I
I 1 I" 0-CH2-CHOH-CK2-HH-K1 (D, H
in welcher X einen Valenzstrich oder ein Schwefelatom und R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, 'der gegebenenfalls durch einen Carboxyl- oder einen Alkoxycarbonyl-Rest substituiert ist, bedeuten,
deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Alkylreste R- sind bevorzugt verzweigt und können 1-8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3-5 Kohlenstoffatome, und die Alkylreste in den Alkoxycarbony !gruppen können 1-6, vorzugsweise 1-3, Kohlenstoffatome enthalten.
409809/1163
Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen die Aktivität der ß-Rezeptoren des· Sympathicus blocken und sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzkranzarterienerkrankungen eignen. Besonders gut wirksam sind diejenigen Verbindungen I, in denen R, einen gegebenenfalls durch eine Carboxyl- und Alkoxycarbonyl-Gruppe substituierten verzweigten Alkylrest bedeutet.
Das erfxndungsgemaße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
0-CH2-CH-CH2-Y (II) °R2
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Z-R3 (III),
in welchen einer der Reste Y und Z eine Aminogruppe und der andere einen reaktiven Rest und R„ ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei die Reste Y und R2 zusammen auch einen Valenzεtrich bedeuten können, R^ die gleiche Bedeutung wie R. hat oder ein Wasserstoff bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, oder 409809/1163
b) ein tricyclisches Diphenylamin-Derivat der Formel IV
(IV) ,
in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel V
Y-CH0-CH-CH0-NHR (V),
■^ ( <= 3
OR
in welcher Y, R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, worauf man den Rest R1 durch Alkylierung gegebenenfalls nachträglich einführt und für den Fall, daß R durch eine Carboxy- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe substituiert ist, diese durch Verseifen, Verestern oder Umestem in beliebiger Weise umwandelt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.
Reaktive Gruppen Y und Z in Verbindungen der Formeln II und III sind insbesondere Säurereste, z.B. von Halogenwasserstoffsauren und Sulfonsäuren.
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Die Umsetzungen der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel ,III gemäß Verfahren a) sowie der Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V gemäß Verfahren b) erfolgen zweckmäßig in einem polaren Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol oder Dioxan. Die Reaktion kann auch bewirkt werden durch Mischen molarer Mengen der Reaktionskomponenten und Stehenlassen bei Raumtemperatur; durch kurzes Erhitzen, gegebenenfalls im Druckgefäß, läßt sich die Reaktion beschleunigen.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit den Substanzen der Formel V gemäß Verfahren b) wird zweckmäßig in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt. Man kann aber auch ein Alkalisalz der Hydroxyverbindungen der Formel IV einsetzen.
Die gegebenenfalls durchzuführende nachträgliche N-Alkylierung zu Verbindungen der Formel I - für den Fall, daß in den als Ausgangsverbindungen verwendeten Substanzen der Formeln III und VR_ Wasserstoff bedeutet - kann in üblicher Weise durchgeführt werden, zweckmäßig mit reaktiven AIky!verbindungen, z.B. Alky!halogeniden oder Dialkylsulfaten. Vorzugsweise erhitzt man die Reaktionspartner in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthanol, in Gegenwart einer Base, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in der R.. eine verzweigte Alkylgruppe bedeutet, wird die Alkylierung der Aminogruppe vorteilhaft durch Umsetzung mit einem geeigneten Keton, unter reduzierenden Bedingungen durchgeführt. Bevorzugt bedient man sich dabei der katalytischen Hydrierung unter Verwendung von Raney-Nickel oder Platinmetall-Katalysatoren. Die Hydfierung wird in einem inerten Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Ketons durchgeführt. Die Alkylierung kann auch in Gegenwart eines Alkaliborhydrids mit einem Überschuß an Carbonylverbindung durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmäßig bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur.
4 098 0.9/1163 /
Die Verseifung der Verbindungen I, in denen R- eine Alkoxycarbonylalkyl-Gruppe bedeutet, erfolgt in an sich bekannter Weise mit wäßrigen Säuren oder Basen. Die Veresterung von Verbindungen, in denen R, eine Carboxyalkyl-Gruppe bedeutet, läßt sich unter dehydratisierenden Bedingungen mit einem Überschuß des betreffenden Alkohols, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropylalkohol, sek.Butylalkohol, durchführen. Die Dehydratisierung des Reaktionsgemisches kann entweder durch azeotrope Destillation mit einem als Schlepper dienenden Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid, Benzol) oder durch einen Zusatz dehydratisierender Substanzen (z.B.konz.Schwefelsäure, Bortrifluorid-ätherat) erreicht werden. Es ist prinzipiell auch möglich, die Carboxylgruppe mit Diazoalkanen zu alkylieren. Die Umesterung von Verbindungen I, in denen R- eine Alkoxycarbonylalkyl-Gruppe bedeutet, läßt sich durch Umsetzung mit einem Überschuß eines geeigneten Alkohols durchführen.
Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze setzt man diese, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Naphthoesäure, o-Acetoxybenzoesäure, Adipinsäure oder Maleinsäure um, bzw. im Falle von Carboxyl-Derivaten neutralisiert man z.B. mit Basen der Alkali- und Erdalkali-Reihe, Ammoniak oder organischen Aminen.
Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als In j ektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregu-
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lierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methy!.cellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole)/ für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen werden die neuen Substanzen und die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung derselben näher erläutert.
4098 0.9/116 3
Beispiel
1- (3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy) -phenothiazin
Die Lösung von 5,1 g 1-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenothiazin in 60 ml Dioxan wird mit 40 ml Isopropylamin versetzt und 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird eingeengt und der Rückstand an einer Aluminiumoxid-Säule chromatographiert (200 g basisches Aluminiumoxid, Aktivitätsstufe IV; Laufmittel Methylenchlor.id) . Der nach dem Eindampfen der Fraktionen erhaltene ölige Rückstand wird in 300 ml Äther gelöst und vorsichtig'mit 2n ätherischer Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Hydrochlorid wird sofort abgesaugt und mehrmals a.us Methanol/Essigester umkristallisiert. Ausbeute 4,9 g (71 % d.Th.) 1-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenothiazin-hydrochlorid; Schmp. 2O3°G. .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(2, 3-Epoxy-propoxy)-phenothiazin wird wie folgt hergestellt:
8,5 g 1-Hydroxy-phenothiazin werden in einer Mischung aus 130 ml Dioxan und 47,5 ml In-Natronlauge gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 31 ml Epichlorhydrin und rührt vier Stunden bei 4o - 45 C. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung mit einem Liter Wasser verdünnt und viermal mit je 300 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zur Reinigung an einer Aluminiumoxid-Säule Chromatographiert (200 g neutrales Aluminiumoxid, Aktivitätsstufe II; Laufmittel Benzol). Nach dem Eindampfen der Fraktionen erhält man nach Uitikristallisation des Rückstandes aus Ligroin 5,19 g 1-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenothiazin vom Schmp, 89 - 91°C.
809/116 3
Beispiel 2
2- [2-Hydroxy-3- (phenothiazinyl-1-oxy) -propylamine»] -propan-2-carbonsäure
6 g 1-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenothiazin (hergestellt analog Beispiel 1) wird zusammen mit 2,88 g Natriumsalz der 2-Aminoisobuttersäure in 150 ml Dioxan 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, vom Unlöslichen abfiltriert und das Filtrat mit Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mehrmals aus Dimethylformamid uirikristallisiert. Ausbeute 3,7 g (44 % d.Th.), Schmp. 229 - 23O°C-
Beispiel
l-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenothiazin
11,8 g 1- (2,3-Epoxy-propoxy)-phenothiazin werden in 150 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 35 ml tert.-Butylamin und erhitzt drei Stunden unter Rückfluß. Dann wird eingedampft und der ölige Rückstand zur Reinigung an einer Aluminiumoxid-Säule chromatographiert (300 g basisches Aluminiumoxid, Aktivitätsstufe III; Laufmittel Methylenchlorid/Benzol = 1:1). Nach dem Eindampfen der Fraktionen erhält man 9,7 g öligen Rückstand. Dieser wird in Äther gelöst und die Lösung mit 2n ätherischer Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 11,2 g (67 % d. Th.) 1-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenothiazin-hydrochlorid; Schmp. 118 - 1200C.
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Beispiel 4
• t
2- (3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy) -phenothiazin
Die Lösung von 6,1 g 2-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenothiazin in 50 ml Dioxan wird nach Zugabe von 50 ml Isopropylamin 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und über eine Aluminiumoxid-Säule chromatographiert (2 50 g basisches Aluminiumoxid, Aktivitätsstufe II. Laufmittel Methylenchlorid). Der nach dem Eindampfen der Fraktionen erhaltene Rückstand wird zweimal aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 3,8 g (51 % d.Th.), Schmp. 131 - 132°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenothiazin wird wie folgt hergestellt:
11,3 g 2-Hydroxy-phenothiazin werden in einer Mischung aus 150 ml Dioxan und 63,3 ml In-Natronlauge gelöst. Nach zugabe von 41 ml Epichlorhydrin wird die Mischung fünf Stunden bei 35 C gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung mit einem Liter Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand an einer Aluminiumoxid-Säule chromatographiert (400 g neutrales Aluminiumoxid, Aktivitätsstufe II; Laufmittel Benzol/Methylenchlorid = 1:1) . Nach Ein- dampfen der Fraktionen erhält man 6,1 g (43 % d.Th.) 2-(2, 3-Epoxy-propoxy)-phenothiazin als öligen Rückstand.
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Beispiel 5
3- Q-Isopropylamino^-hydroxy-propoxy) -phenothiazin
Die Lösung von 10,6 g 3-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenothiazin in 40 ml Dioxan wird mit 100 ml Isopropylamin versetzt und 2 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und die Methylenchloridlösung mit Wasser gewaschen. Dann wird die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet und über eine AIuminiumoxid-Säule chromatographiert (2 50 g basisches Aluminiumoxid, Aktivitätsstufe V; Laufmittel Methylenchlorid). Die Fraktionen werden eingedampft und der Rückstand wird mehrmals aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 6,9 g (53 % d.Th.), Sehmp. 162 - 163°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2, 3-Epoxy-propoxy) phenothiazin wird wie folgt hergestellt:
12 g 3-Hydroxy-phenothiazin werden in einer Mischung aus 180 ml Dioxan und 67 ml In-Natronlauge gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 44 ml Epichlorhydrin und erwärmt unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 3,5 Stunden auf 45°C. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung mit einem Liter Wasser versetzt und viermal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der ölige Rückstand wird zur Reinigung an einer Aluminiumoxid-Säule chromatographiert (600 g neutrales Aluminiumoxid, Aktivitätsstufe II; Laufmittel Benzol/Methylenchlorid 1:1). Nach Eindampfen der Fraktionen bleibt das 3-(2,3-Epoxy -propoxy) phenothiazin als öliger Rückstand zurück. Ausbeute 10,6 g (70 % d.Th.) .
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-.11,-
Beispiel 6
4- (S-Isopropylamino-^-hydroxy-propoxy) -phenothiazin
Die Lösung von 12,5 g 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenothiazin in 90 ml Dioxan wird mit 90 ml Isopropylarnin versetzt und acht Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und über eine Aluminiumoxid-Säule chroma tographiert (550 g basisches Aluminiumoxid, Aktivitätsstufe IV; Laufmittel Benzol/Methylenchlorid = 1:1). Nach dem Eindampfen der Fraktionen erhält man 5,0 g eines Öls. Dieses wird in 100 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von Oxalsäure in Methanol angesäuert. Nach Zugabe von Essigester und Abdampfen des Methanols erhält man 3,7 g Rdhkristallisat, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 234°C schmilzt. Ausbeute 3,4 g (20 % d.Th.) 4-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenothiazin-oxalat.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenothiazin wird wie folgt hergestellt:
Die Lösung von 23 g 4-Hydroxy-phenothiazin in einer Mischung aus 300 ml Dioxan und 128 ln-Natronlauge wird nach Zugabe von 84'ml Epichlorhydrin vier Stunden bei 40°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung mit einem Liter Wasser verdünnt und viermal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet, mit Floridin behandelt und dann eingedampft. Man erhält 28 g 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenothiazin als Öl.
• A
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,Beispiel 7
2-(3-Isopropylamino-2-hydroxv-propoxy)-carbazol
Zur Lösung von 14 g 2-(2,3-Epoxy-propoxy)-carbazol in 125 ml Dioxan gibt man 60 ml Isbpropylamin und erhitzt sieben Stunden unter Rückfluß. Dann wird eingedampft und der Rückstand mehrmals aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 6,8 g (38 % d.Th.), Schmp. 169 - 171°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2,3-Epoxy-propoxy)-carbazol wird wie folgt hergestellt:
Die Lösung von 10 g 2-Hydroxy-carbazol in einer Mischung aus 60,2 ml ln-Natronlauge und 50 ml Dimethylsulfoxxd wird mit 45 g Epichlorhydrin versetzt. Man rührt drei Stunden bei Raumtemperatur, saugt vom ausgefallenen Reaktionsprodukt ab, wäscht mit Methylenchlorid nach und trocknet. Ausbeute 14 g 2-(2,3-EpOXy-PrOpOXy)-CaAaZOl, Schmp. 206 - 2O7°C.
Beispiel 8
3- (S-Isopropylamino^-hydroxy-propoxy) -carbazol
10 g 3-(2,3-Epoxy-propoxy)-carbazol werden in 80 ml absolutem Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 60 ml Isopropylamin wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird abgekühlt und vom ausgefallenen Niederschlag abfiltriert. Nach
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Umkristallxsatxon aus Aceton/Alkohol erhält man 8,4 %^ (67 % ά.Th.) Kristalle vom Schmp. 178°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2,3-Epoxy-propoxy)-carbazol wird wie folgt hergestellt:
Die Lösung von 16,3 g 3-Hydroxy-carbazol in einer Mischung aus 190 ml Dioxan und 98 ml In-Natronlauge wird nach Zugabe von 66 ml Epichlorhydrin zwei Stunden bei 40 - 45°C gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 16,8 g 3-(2,3-Epoxy-propoxy)-carbazol.
Beispiel
4- (S-Isopropylamino^-hydroxy-propoxy) -carbazol-hydrochlorid
Die Lösung von 3,5 g 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-carbazol in 50 ml absolutem Alkohol wird mit 30 ml Isopropylamin versetzt und drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und über eine Aluminiumoxid-Säule chromatographiert (300 g basisches Aluminiumoxid, Aktivitätsstufe IV· Laufmittel Methylenchlorid). Die Fraktionen werden eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und mit 2n ätherischer Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 3,1 g (62 % d.Th.), Schmp. 234 - 235°C.
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial benötigten 4-(2, 3-Epoxy-propoxy)-carbazols erfolgt analog der Herstellung des 3-Hydroxycarbazole in Beispiel 8.
4 0 9 8 0 9/1463
Beispiel 10
N-[3-(Carbazolyl-4-oxy)-2-hydroxy-propyl]-g-amino-isobuttersäure-methylester
Eine Mischung von 14 g 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-carbazol und 7 g a-Aminoisobuttersäure-methylester wird drei Stunden auf 120 C erhitzt. Nach dem Erkalten nimmt man mit Essigester auf, verdünnt mit Ligroin auf das Doppelte und saugt ab. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand in Äther gelöst. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure fällt man das Hydrochlorid. Ausbeute 11 g (52 % d.Th.).
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Claims (4)

  1. Patentansprüche
    '1· Tricyclische Diphenylamin-Derivate der allgemeinen ' Formel I
    Y
    J J 4— 0-Cn2-CHOn-CH2-FU-R1 (D H
    in welcher X einen Valenzstrich oder ein ' Schwefelatom und R einen gerädkettigen . oder verzweigten Alleylrest, der gegebenenfalls durch einen Carboxyl- oder einen Alkoxycarbonyl-Rest substituiert ist, bedeuten.
    sowie deren pharmakologxsch verträgliche Salze-
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von tr acyclischen Diphenylamin Derivaten der allgemeinen Formel I
    £ J! 4—Or-CH2-CHOH-CH2-FiI-R1 (I), H
    409809/1163
    in welcher X einen Valenzstrich oder ein Schwefelatom und R einen gerädkettigen oder verzweigten Alkylrest, der gegebenenfalls durch einen Carboxyl- oder einen Alkoxycarbonyl-Rest substituiert ist, bedeuten ,
    sowie deren pharmakologxsch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    0-CH2-CH-CH3-Y
    Ar2
    (H)
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    Z-R-
    (III),
    in welchen einer der Reste Y und Z eine Aminogruppe und der andere einen reaktiven Rest und R ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei die Reste Y und R_ zusammen auch einen Valenzstrich bedeuten können, R3 die gleiche Bedeutung wie R. hat oder ein Wasserstoff bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung hat.
    umsetzt, oder
    4098.0/9/1 163
    b) ein tricyclisches Diphenylamin-Derivat der Formel IV
    (IV),
    in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat f
    mit einer Verbindung der Formel V
    Y-CH2-CH-CH2-NHR3
    O
    in welcher Y, R_ und R die oben angegebene Bedeutung haben.
    umsetzt, worauf man den Rest R, durch Alkylierung gegebenenfalls nachträglich einführt und für den Fall, daß R durch eine Carboxy- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe substituiert ist, diese durch Verseifen, Verestern oder Umestem in beliebiger Weise umwandelt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt*
    98 0-9/1 163
  3. 3. Verwendung von Substanzen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung ß-adrenerger Arzneimittel.
  4. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I.
    (J 9 8 U ö / 1 1 6 3
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JP48092853A JPS5821624B2 (ja) 1972-08-18 1973-08-18 ３ カンジフエニルアミン − ユウドウタイノ セイホウ
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HK69/78A HK6978A (en) 1972-08-18 1978-02-02 Tricyclic diphenylamine derivatives
MY171/78A MY7800171A (en) 1972-08-18 1978-12-30 Tricyclic diphenylamine derivatives
BE0/200337A BE882929A (fr) 1972-08-18 1980-04-23 Derives tricycliques de diphenylamine et leur procede de fabrication

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DE2240599A1 true DE2240599A1 (de) 1974-02-28
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Family

ID=

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0114048A2 (de) * 1983-01-13 1984-07-25 Roche Diagnostics GmbH Verwendung von D,L- und D-Carazolol zur Herstellung von Antiglaukommitteln sowie Arzneimittel, die D-Carazolol enthalten
EP0127099A1 (de) 1983-05-26 1984-12-05 Roche Diagnostics GmbH Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Carbazol-Derivaten, neue R- und S-Carbazol-Derivate, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
DK154555B (da) * 1978-04-13 1988-11-28 Boehringer Mannheim Gmbh Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbazolyl-(4)-oxy-propanolaminderivater eller deres farmakologisk anvendelige salte
EP0708767A1 (de) * 1993-07-20 1996-05-01 Abbott Laboratories Haptene, tracer, immunogene und antikörper für carbazol - und dibenzofuran - derivate
WO2004017964A1 (en) 2002-08-19 2004-03-04 Pfizer Products Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
WO2007024945A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Novartis Ag Condensed imidazolo derivatives for the inhibition of aldosterone synthase and aromatase
WO2007062314A2 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic cetp inhibitors
KR100766615B1 (ko) * 2003-01-06 2007-10-11 에스케이 주식회사 4-히드록시카바졸의 제조방법
WO2008070496A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Bristol-Myers Squibb Company N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
EP2392567A1 (de) 2005-10-21 2011-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazinderivate und ihre verwendung als lxr-modulatoren
WO2014170786A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
WO2020150473A2 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Dogma Therapeutics, Inc. Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK154555B (da) * 1978-04-13 1988-11-28 Boehringer Mannheim Gmbh Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbazolyl-(4)-oxy-propanolaminderivater eller deres farmakologisk anvendelige salte
EP0114048B1 (de) * 1983-01-13 1987-01-28 Roche Diagnostics GmbH Verwendung von D,L- und D-Carazolol zur Herstellung von Antiglaukommitteln sowie Arzneimittel, die D-Carazolol enthalten
EP0114048A2 (de) * 1983-01-13 1984-07-25 Roche Diagnostics GmbH Verwendung von D,L- und D-Carazolol zur Herstellung von Antiglaukommitteln sowie Arzneimittel, die D-Carazolol enthalten
EP0127099A1 (de) 1983-05-26 1984-12-05 Roche Diagnostics GmbH Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Carbazol-Derivaten, neue R- und S-Carbazol-Derivate, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
EP0708767A1 (de) * 1993-07-20 1996-05-01 Abbott Laboratories Haptene, tracer, immunogene und antikörper für carbazol - und dibenzofuran - derivate
EP0708767A4 (de) * 1993-07-20 1996-10-02 Abbott Lab Haptene, tracer, immunogene und antikörper für carbazol - und dibenzofuran - derivate
WO2004017964A1 (en) 2002-08-19 2004-03-04 Pfizer Products Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
KR100766615B1 (ko) * 2003-01-06 2007-10-11 에스케이 주식회사 4-히드록시카바졸의 제조방법
EP2270011A1 (de) 2005-08-25 2011-01-05 Novartis AG Kondensierte Imidazol-Derivative zur Inhibierung der Aromatase
EP2256118A1 (de) 2005-08-25 2010-12-01 Novartis AG Kondensierte Imidazol-Derivative zur Inhibierung der Aromatase
WO2007024945A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Novartis Ag Condensed imidazolo derivatives for the inhibition of aldosterone synthase and aromatase
EP2392567A1 (de) 2005-10-21 2011-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazinderivate und ihre verwendung als lxr-modulatoren
WO2007062314A2 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic cetp inhibitors
WO2008070496A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Bristol-Myers Squibb Company N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
WO2014170786A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
WO2020150473A2 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Dogma Therapeutics, Inc. Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof

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ATA721373A (de) 1975-03-15
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AT326677B (de) 1975-12-29

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