DE2229591C2 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 3-Acetoxymethyl-7-(4-carboxybutanamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 3-Acetoxymethyl-7-(4-carboxybutanamido)-ceph-3-em-4-carbonsäureInfo
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Description
iisit der Bedeutung Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
für Z darstellt, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Verbindung der Formel
HOOC(CH2)J-CONH
-CH2OCOCH-,
COOH
oder ein Salz davon bei einer Temperatur von -500C bis +70°C in Gegenwart einer Säure, eines
sauren Harzes oder eines Säurechlorids mit einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Benzylalkohol
oder einem Alkanolamin mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen zwischen der Hydroxyl- und der
Aminogruppe umsetzt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der3-Acetoxymethyl-7-(4-carboxybutanamido)-ceph-3-emcarbonsäure.
Die in der Beschreibung aufgeführten Cephalosporin-Verbindungen
werden im allgemeinen unter Bezugnahme auf Cepham bezeichnet (vergl. J. Amer. C'hem. Soc.
1962, 84, 3400). Der Ausdruck »Cephem« bezieht sich auf die Cepham-Grundstruktur mit einer Doppelbindung.
Cephalosporin C [(6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-(R-5-amino-S-carboxypentanamidoJ-ceph-S-em^-carbonsäure]
kann unter Bildung des entsprechenden 7-Aminocephalosporins durch verschiedene Verfahren, mit
unterschiedlichem Erfolg und Nutzen N-deacyliert werden. Jedoch hat die N-Deacylierung viele Schwierigkeiten
mit sich gebracht, und es besteht ein Bedürfnis nach weiteren vorteilhaften Methoden. Cephalosporin-Verbindungen
mit einer 7-(4'-Carboxybutanamido)-Gruppe können leicht aus Cephalosporin-Verbindungen
mit der Cephalosporin-C-7-Seitenketten nach der Methode der GB 12 72 769 erhalten werden und solche
Verbindungen besitzen eine interessante Eigenschaft. Während nämlich Cephalosporin-Verbindungen mit der
Cephalosporin-C-7-Seitenkette sowohl saure (Carboxyl) als auch basische (Amin) funktioneile Gruppen
besitzen, die die Verbindungen amphoter und schwierig zu isolieren und zu handhaben machen, weisen die
entsprechenden Verbindungen mit einer 7-(4'-Carboxybutanamido)-Gruppe
lediglich saure Funktionen auf.
Ein Verfahren zur N-Entacylierung einer 7-Acylamido-cephalosporin-Verbindung
ist die sogenannte Imidhalogenidtechnik,
wobei die 7-Acylamido-Verbindung mit einer Verbindung, von der man annimm·, daß sie ein
Iminohalogenid bildet, z. B. Phosphorpentachlorid, umgesetzt wird, das Reaktionsprodukt durch Umsetzung
mit einem Alkohol in ein Produkt umgewandelt wird, von dem man annimmt, daß es ein Jminoäthjr ist und
dieser z. B. durch Hydrolyse unter Bildung der gewünschten 7-Amino-Verbindung gespalten wird.
Obwohl die genaue Natur der Zwischenprodukte nicht bekannt ist, werden sie hierin aus Zweckmäßigkeitsgründen als Imidhalogenide und Iminoether bezeichnet.
Um eine Methode, wie die Imidhaiogenidtechnik an einer Cephalosporin-Verbindung mit einer 7-(4'-Carboxybutanamido)-Gruppe
erfolgreich auszuführen, ist es zuerst notwendig, die Carboxylgruppe in der 4-Stellung
und die Carboxylgruppe in der 7-Seitenkette zu schützen, um unerwünschte Reaktionen zu vermeiden.
Bei der Wahl der Schutzgruppe für diese zwei Carboxylgruppen, sind verschiedene Betrachtungen
anzustellen, da die Schutzgruppe für die 4-Carboxylgruppe am Ende einer gewünschten Reaktionsfolge entfernbar
sein muß, um eine Cephalosporin-4-carbonsäure zu ergeben, wohingegen die Carboxylgruppe in der
7-Seitenkette nicht in dem Cephalosporinprodukt der Imidhalogenidtechnik: erscheint. Während also für den
Schutz der 4-Carboxylgruppe verschiedene Überlegungen angestellt werden müssen, sollte der Schutz der
Carboxylgruppe in der 7-Seitenkette nur so billig und einfach wie möglich sein.
Es wurde nun überrachenderweise gefunden, daß bei der Umsetzung einer 7-(4'-Carboxybutanamido)-cephalosporin-4-carbonsäure
mit gewissen einfachen Alkoholen und deren Derivaten ein selektiver Schutz der 7-Seitenketten-Carboxylgruppe erreicht wird. Das geschütze
oder blockierte Cephalosporin kann anschließend zum Schutz der 4-Carboxylgruppe umgesetzt
werden und das erhaltene Material kann der Imidhalogenidtechnik unterzogen werden. Falls die Entfernung
der Schutzgruppe von der 4-Carboxylgruppe in dem Produkt der Imidhalogenidtechnik notwendig ist, wird
eine /-Aminocephalosporin^-carbonsäure erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 3-Acetoxymethyl-7-(4-carboxybutanamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure
oder allgemeinen Formel
X(CH2),-CONH
CHjOCOCH3
COOH
worin X die Gruppe ROOC- ist und R einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest eines
Benzylalkohol* oder worin X eine Gruppe der allgemeinen
Formel
mit der Bedeutung Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen für Z darstellt, ist dadurch gekennzeichnet,
daß man die Verbindung der Formel
HOOC(CH,)rCONH
^-CH2OCOCH,
COOH
oder ein Salz davon bei einer Temperatur von -50° C bis -I- 70°C in Gegenwart einer Säure, eines sauren
Harzes oder eines Säurechlorids mit einem Alkanol mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Benzylalkohol oder einem Alkanolamin mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
zwischen der Hydroxyl- und der Aminogruppe umsetzt.
Das Salz, das zweckmäßig ein Monosalz ist, kann ein Alkalimetall- (z. B. Natrium- oder Kalium-)Salz oder ein
organisches Ammor'umsalz, z. B. Tri(Ci_6)-alkylammoniumsalz,
wie Triäthylammonium-, Piperidinium-, N(C, -öJ-Alkylpiperidinium-, Ν,Ν,Ν-D.methylphenylammonium-,
Pyridinium-, Chinoliniurr.- oder Benzylammoniumsalzsein.
Der Alkohol ist ein Ci-Gt-Alkanol, wie Methanol.
Alternativ kann der Alkohol ein Alkanolamin sein, mit
2 bis 4 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen den Hydroxyl-
und Aminogruppen, wie Äthanolamin, das befähigt ist, mit der Carboxygruppe der 7-Seitenkette einen
cyclischen Aminoäther, z. B. ein 2-Oxazoiin zu bilden.
Die selektiv geschützten oder blockierten Cephalosporine sind neue Verbindungen.
Als sauren Katalysator kann man eine Säure allein oder ein saures Harz, z. B. eines mit sulfonsäuren
Gruppen oder Carboxylgruppen verwenden. Alternativ kann jedoch ein Säurehalogenid als Reagens verwendet
werden, so daß die gewünschte Säure in situ gebildet wird. Geeignete Säurehalogenide umfassen so Acetylchlorid,
Phosphorhalogenide, wie Phosphoroxychlorid, Phosgen, Thionylhalogenide, Siliciumtetrachlorid, Bortrihalogenide
und Nitrosylchlorid. Das Säurehalogenid kann in Mengen von 0,01 bis 5 Moläquivalenten,
bezogen auf das Cephalosporin, vorzugsweise von 0,2 bis 1,0 Moiäquivalenten verwendet werden. Das
bevorzugte Säurehalogenid ist Acetylchlorid.
Der selektive Schutz wird zufriedenstellend bei - 50° bis +700C erreicht und eine bevorzugte Temperatur
liegt bei —15° bis +3O0C. Vorzugsweise sollte die
Reaktion unter milden Bedingungen durchgeführt werden, da auf diese Weise unerwünschte Nebenreaktionen,
wie die Lactonbildung vermieden werden können. Als Lösungsmittel für die Umsetzung kann man
vorteilhaft den gewählten Alkohol verwenden oder kann alternativ ein inertes Verdünnungsmittel verwendet
werden, wie ein chlorierter Kohlenwasserstoff, ein Äther oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff.
Der Reaktionsverlauf kann durch Papierchromatographie
oder Elektrophorese verfolgt werden.
Nach der selektiven Schutzreaktion ist es wünschenswert, jeglichen freien Alkohol z;· entfernen, bevor eine
anschließende Umsetzung, wie ein Schutz der 4-Carboxylgruppe durchgeführt wird. Es kann zweckmäßig
sein, die geschützte Verbindung abzutrennen, bevor eine andere Reaktion durchgeführt wird; dies kann durch
Neutralisation des Reaktionsgemischs, z. B. mit einer tertiären Base wie N,N-Dimethylanilin, Pyridin, Chinolin
oder Triäthylamin vor der Isolierung erzielt werden. Alternativ kann die geschützte Verbindung in Form
eines Salzes, z. B. mit dem Kation eines Alkalimetall gewonnen werden.
Venn es zweckmäßig ist, die Imidhalogenidtechnik
an der nach dem vorstehenden Verfahren erhaltenen geschützten Verbindung durchzuführen, ist es zuerst
notwendig, die Carboxylgruppe in der 4-Stellur.g zu schützen. Methoden zum Schutz solcher Carboxylgruppen
sind bekannt und die bevorzugten Methoden umfassen die Bildung von !eicht einführbaren und
entfernbaren Estern mit Resten von Alkoholen, wie 2,2,2-Trichloräthanol, Diphenylmethanoi und t-Butano!
durch in der Chemie der Cephalosporine ümiciic
Methoden, die Bildung von Silylestern, z. B. mit Mono- und/oder Dihalogensilanen und die Anhydridbildung.
z. B. mit einer üblichen S^ure.
Die bevorzugtesten Schutzgruppen für die 4-Carboxylgruppe sind solche, die am Ende einer gewünschten
Reaktionsfolge keine eigene Stufe zu ihrer Entfernung erfordern.
Eine vorteilhafte Methode zum Schutz der Carboxylgruppe in der 4-Stellung ist die Umsetzung der
Cephalosporin-Verbindung mit einem Phosphortrihalogenid, besonders Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid.
Der Schutz kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff,
einem cyclischen oder acyclischen Äther oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff durchgeführt
werden. Die Umsetzung der Cephalosporin-Verbindung mit dem Phosphortrihalogenid kann bei einer Temperatur
von — 50 C bis +650C unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Diese
Schutzmethode wird vorgeschlagen in der deutschen Patentanmeldung P 22 16 589.5 der gleichen Anmelderin
vom 6. April 1972.
Die Weiterverarbeitung zur 7-Aminocephalosporin-4-carbonsäure
besteht darin, (i) die 4-Carboxylgruppe der 7-(4'-Carboxybutanamido)-cephalosporin-4-carbonsäure,
deren 4'-Carboxylgruppe erfindungsgemäß geschützt oder blockiert ist, wie oben ausgeführt, zu
schützen oder zu blockieren; und (ii) das erhaltene Produkt mit einer lmidhalogenidbildenden Verbindung
in Kontakt zu bringen und (iii) die erhaltene Reaktionsmischung mit einer Iminoäther-bildenden
Verbindung zu vermischen, d. h. mit einem Alkohol, z. B. einem niedrig Alkanol und anschließend gegebenenfalls
mit Wasser und das gebildete 7-Aminocephalosporin z. B. durch Einstellen des pH-Wertes mit einer Base auf
etwa den isoelektrischen Punkt zu gewinnen. Gegebenenfalls kann das Endprodukt als Säureadditionssalz
gewonnen werden, z. B. das Salz mit p-Toluolsulfonsäure.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Temperaturen sind in 0C angegeben.
Falls nicht anders angegeben, wurden die folgenden experimentellen Arbeitsmaßnahmen eingehalten.
Schmelzpunkte wurden auf einer Kofler-Bank bestimmt
und sind nicht korrigiert. Optische Drehungen wurden bei 19 bis 23°C bestimmt. Ultraviolettspektren
wurden in 0.1 m-Natriumphosphatpuffer, der mit Phosphorsäure auf den pH 6,0 eingestellt war, bestimmt.
Infrarotspektren wurden in Nujol aufgenommen.
Kernmagnetisch^ Resonanzspektren wurden bei 100 MHz in Dimethylsulfoxid-de aufgenommen; die Werte
der Koppl'iiigskonstanten sind nicht aufgeführt.
Reaktionsextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, bevor das Lösungsmittel
durch Rotationsvei dampfen bei oder unter 30° entfernt
wurde. Feststoffe wurden über Phosphorpentoxid bei 19 bis 30°/1 mm Hg getrocknet. Benzol wurde durch
Lagerung über Natriumdraht getrocknet. Chloroform wurde durch Destillation über Phosphorpentoxid
getrocknet.
Papierchromatographie wurde an Whatman® Nr. 1 Papier, gepuffert auf pH 5, bei Raumtemperatur (19 bis
30°), bei Abwärts-Elution mit n-Propanol-Wasser (7 :3)
durchgeführt Rx-Werte beziehen sich auf die Bewegung
unter Bezugnahme auf (6R, 7R)-3-/;cetoxymethyl-7-(4-carboxybutanamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure,
Rx 1,00.
Papierelektrophorese wurde an Whatman® Nr. 3 MM-Papier bei 25 Vol/cm in 0,02 m-Dinatriumhydrogenphosphat-Puffer,
mit Phosphorsäure auf pH 7,0 eingestellt, durchgeführt; Rz-Werte stellen die Wanderung
zu der Anode unter Bezugnahme auf (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-(4-carboxybutanamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure
dar; Dextran-blau diente als neutrale Markierung.
(6R, zR)-3-Acetoxymethyl-7-(4-carbomethoxybutanamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure
a) Eine Lösung von 3,86 g (10 mMol) (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-(4-carboxybutanamido)-ceph-3-em-4-car-
bonsäUi j in 25 ml Methanol wurde mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt und auf etwa 0 bis 5° gekühlt.
0,14 ml (etwa 2 mMol) Acetylchlorid wurden zu 25 ml Methanol gefügt und in gleicher Weise gekühlt. Die
beiden Lösungen wurden bei 0 bis 5° vermischt und 4 Tage bei dieser Temperatur gehalten und anschließend
im Vakuum unter 20° eingedampft. Der erhaltene weiße Schaum wurde zwischen 100 ml Chloroform und 50 ml
1 m-wäßrigem-Natriumhydrogencarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit weiteren 50 ml
Natriumhydrogenca.bonat extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit 20 ml Chloroform
rückextrahiert, anschließend mit 2n-ChIorwasserstoffsäure auf den pH 1,0 gebracht, wobei eine dünne Schicht
von 50 ml Äthylacetat vorlag. Der wäßrige Anteil wurde mit zusätzlichen 50 ml Äthylacetat extrahiert und die
vereinigten Extrakte wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter Bildung von 3,01 g
eines weißen Feststoffs eingedampft. Durch Behandlung mit 20 ml Äther-Aceton (9:1) erhielt man 2,89 g (72,2%)
des Titel-Monomethylesters vom Fp. 132 bis 133,5; [<x]D+ 100° (c 1,04; MeOH), An,,,. 260 nm (ε 9130), vmat
3250 (NH), 2700 und 1680 (CO2H), 1764 (Azetidin-2-on),
1740 und 1214 (OCO-CH3), 1718 (CO2CH3), 1698 und
1523Cm-1^CONH)1T I,15(l-Protonen-Dublctt, J 8 Hz;
- NH), 4,32 (1 Protonen-doppel-Dublett, J 4,5 und 8 Hz; C7-H), 4,91 (I-Protonen-Dublett, J 4,5 Hz; C6-H), Λ97
und 5.29 (2-Pru.onen AB-Quartett, J 13 Hz;
-CHiOCOCHj), 6,32 und 6,55 (2-Protonen AB-Quartett, I 17Hz; -SCH2), 6,40 (3-Protonen-SiuguIett;
-CO2CH3), etwa 7,5 bis 7,8 (4-Protonen Multiplen;
-CH2CH2CH2-), 7,97 (3-Protonen Singulett;
-COCH3) und etwa 8,0 bis 8,4 (2-Protonen Multiplen;
-CH2CH2CH2-).
Analyse C1H20N2OfS (400,4)
Berechnet: C 48,0 H 5,0 N 7,0 S 8,0%
ι» gefunden: C 47,8 H 5,1 N 6,8 S 7,9%
ι» gefunden: C 47,8 H 5,1 N 6,8 S 7,9%
Rx 2,23, Rz 0,66, weiße Flecken auf rosa Hintergrund
nach Besprühen mit Kalium-Jodoplatinat.
b) 20 ml, durch Dekantieren mit Methanol gewaschej nes Dowexe50W-X8 Ionenaustauscherharze+-Form)
wurden zu einer Lösung von 386 mg (1 mMol) (6R, 7R)-3-AcetoxymethyI-7-(4-carboxybutanamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure
in 60 ml Methanol gefügt Die Mischung wurde 6 Stunden bei etwa 20° gerührt und der
Fortschritt der Reaktion durch ^apierchromatographie verfolgt, die eine graduelle Umwandlung der Ausgangsdisäure,
Rx 1,00 in eine neue Komponente zeigte, deren Rx-Wert dem des Titel-Monomethylesters, Rx 2,23
gleich war.
Umsetzung von (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-(4-carboxybutanamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure
mit verschiedenen AlKohoIen
J" in Anwesenheit von Acetylchlorid
J" in Anwesenheit von Acetylchlorid
a) 386 mg (1 mMol) (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-(4-carboxybutanamidoJ-ceph-S-em^-carbonsäure
wurden in 24 ml Benzylalkohol-Methylenchlorid (1:1) gelöst
r> und auf 0 bis 5° gekühlt. 0,014 ml (0,2 mMol) Acetylchlorid wurden zugefügt und die Lösung wurde
88 Stunden bei etwa 22° gerührt, wobei das Fortschreiten der Reaktion durch Papierchromatographie verfolgt
wurde. Es wurde eine langsame Umwandlung der
Mi Disäure, Rx 1,00, in eine beweglichere Komponente, Rx
2,84, beobachtet, die mit Kaliurr.jodoplatinat eine weiße Färbung zeigte, war ihrer Natur als (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-(4-carbobenzyloxybutanamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure
entsprach.
■ti b) 386 mg (ImMoI) (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-(4-carboxybutanamidoJ-ceph-S-em^-carbonsäure,
gelöst in Tetrahydrofuran (5,25 ml)-Äthanol (4,25 ml) wurden mit einer kalten Lösung von 0,07 ml (1 mMol)
Acetylchlorid in 1,0 ml Äthanol behandelt und 24 Stunden bei 0 bis 5° gehalten. Die Papierchromatographie
zeigte eine langsame Umwandlung der Disäure, Rx 1,00, in eine neue Komponente, Rx 2,38 (Weißfärbung
mit Jodoplatinat), was ihrer Natur als (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-(4-carboäthoxybutanamido)-ceph-3-em-4-car-
"ö bonsäure entsprach.
c) Das Verfahren von Beispiel 2b) wurde mit n-Propanol anstelle von Äthanol wiederholt, wobei, wie
in Beispiel 2b), eine neue Komponente entstand, in Übereinstimr .ung mit (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-(4-
fio carbo n-propoxybutanamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure,
Rx 2,54 (weiß mit jodoplatinat).
d) Das Verfahren von Beispie' 2b) wurde mit Isopropanol anstelle von Äthanol wiederholt. Es trat
eine gewisse Umwandlung zu einer neuen Komponente,
hi Rx 2,54 (weiß r.ii', Jodoplatinat) auf, in Übereinstimmung
mit (6R,7 R)-3-Acetoxymethyl-7-(4-carbo-isopropoxybutanamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 3-Acetoxy methyl-7-(4-carboxybutanamido)-ceph-3-em-J-carbonsäure der allgemeinen FormelX(CHj)3- CONHworin X die Gruppe ROOC- ist und R einen Alkylresi mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest eines Benzylalkohols oder worin X eine Gruppe der allgemeinen Formel
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