DE2218200A1 - Polyaminosäure-Filme und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR. O. DlTTMANN K. L. SCHIFF DR. A. v. FÜNBR DIPL. ING. P. STRBHL

MÜNCHEN QO MARIAHILFPLATZ 2*8

DA-4797

Beschreibung zu der Patentanmeldung

der Firma

AJINOMOTO CO., INC. No. 7, 1-chome, Takara-cho, Chuo-ku, Tokyo / Japan

betreffend

Polyaminooliure-Filing^ und Vorf ahren_ au ihrer Herstellung Priorität: 14. April 1971, Japan, Nr. 23 592/1971

Die lürfindung betrifft Polyaminosaure-Filme mit andauernd abgebenden pharmazeutischen Wirkstoffen für die therapeutische Behandlung von Hautkrankheiten oder Wunden. Die rJrfiiiuuijg betrifft auch ein Verfahren zur Ilcrctellung von solchen Filmen, Bio Erfindung betrifft insbesondere ein
Verfahren zur Herstellung von solchen Filmen aus einer Polyar.iiriO£.;üurelÜ3un£, die pharuaaeutiacho //irkatoffe zusammen mit einer Verbindung enthält, welche da:su ißiütande ist, langsai:i an die Oberfläche des Polyaminosäure-Filrr.es zu wandern, worin sie in dem Polyaminosäure-Film enthalten ist. (Diese Vei'biiiüUii,',· soll nachstehend als V/anderungshilfsmittel bezeichnot werden).

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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, durch ein einfaches und leicht durchführbares Verfahren Polyaminosäure-Filme herzustellen, welche dazu imstande sind, die darin enthaltenen pharmazeutischen Wirkstoffe langsam freisusetzen, und die bei. Verwendung als synthetischer hautverband für die 'Therapie von Hautkrankheiten oder V/unden sehr wirksam sind.

Entsprechende Untersuchungen haben gezeigt, daß Polyaminosäure-Filnic das geeignetste Material für die Okklusiono-Verbaridtechnik sind., Diese Technik hat sich in den letzten Jahren aufgrund der einzigartigen Eigenschaften der Durchlässigkeit gegenüber Gasen und Dämpfen, ciber der Undurchlässigkeit gegenüber Bakterien, zur Therapie von Hauterkrankungen durchgesetzt. Bei der Okklusions-Verbaridtechnik werden gewöhnlich Zubereitungen für die topische Anwendung, z.B. Salben, auf die Haut aufgebracht, worauf der Film darauf über einen gewissen Zeitraum belassen wird. Obgleich schon Versuche gemacht wurden, um Polyaminosäure-Fxlme, die nur einen pharmazeutischen V/irkstoff enthalten, aufzubringen, war doch das Ausmaß der Freisetzung der pharmazeutischen V/irkstoffe an die Haut zu gering, so daß im Vergleich zu wirkstoffreien Vergleichsfilmen hinsichtlich des therapeutischen Effekts kein nennenswerter Unterschied bestand.

Entsprechende Untersuchungen über die Steigerung der, Freisetzungsgoschwindigkeit der pharmazeutischen V/irkstofic, die in Polyaminosäure-Filnsn enthalten sind, wurden nun gemacht und folgende neue Tatsachen festgestellt:

1. Wenn ein Film aus einer Polyaminocäurelösung gebildet wird, die zuvor mit Fetten und ölen, V/achsen, Vasolin, Polyoxyalkylenglykol oder mit Weichmachern versetzt worden war, dann wird das Ausmaß der Wanderung dieser Zusatzstoffe an die Oberfläche des gebildeten Films erheblich erhöht. ;

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2.· Wenn in diesen Zusatzstoffen pharmazeutische Wirkstoffe gelöst oder dispergiert v/erden, dann wandern die pharmazeutischen Wirkstoffe an die Oberfläche des Filmes zusammen mit den Zusatzstoffen.

3« Die V/anderungsgeschwindigkeit der pharmazeutischen Wirkstoffe kann willkürlich nach Art und Gehalt der obengenannten Zusatzstoffe (d.h. der Wanderungshilfsmittel), die in dem Film enthalten sind, eingestellt werden.

Als Polyaminosäuren, die gemäß der Erfindung verwendet werden können, sollen beispielhaft folgende genannt werden: Polymere einer Heine von oC -Aminosäuren, namentlich von neutralen Aminosäuren, üJ -Monoester von sauren Aminosäuren, Η-Derivate von basischen Aminosäuren, z.B. Homopolymere von neutralen Aminosäuren, wie von Glycin, Alanin, Phenylalanin, Leucin, Isoleucin, Valin, Horvalin, Norleucin, Methionin und dergleichen, Uoffiopolymere von CO -I-ionoestern von sauren Aminosäuren, wie von Y -I'iethylglutaiiiat, ^ -Äthylglutamat, tf -Butylglutamat, ß-Athylaspartat, ß-Butylaspartat und dergleichen, Homopolymere von ii-Dei-ivaten von basischen Aminosäuren, wie von £ -N-Acetyllysin, 6 -H~Butyroyllisin, ^ -IJ-Acetylornithin, J -M-Butyroylornithin und dergleichen, Copolymere von zwei oder mehreren verschiedenen der obengenannten Aminosäuren sowie Gemische von zwei oder mehreren dieser Horaopolymere und/oder Copolymere.

Im Falle von Polyaminosäuren, die cj -Monoester von sauren Aminosäuren oder ϊί-Derivate von basischen Aminosäuren enthalten, können diese solche sein, bei denen ein Teil oder sämtliche substituierenden Gruppen, wie Ester- und Acylgruppon, entfernt worden sind, sofern hierdurch keine Einschränkung für den praktischen Gebrauch erfolgt.

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Diese Polyaminosäuren können gewöhnlich erhalten werden, indem man ein oder mehr als zwei Aminosäure-ll-carboxyanhydride, die sich von der Umsetzung der Aminosäure mit Phosgen herleiten, polymerisiert oder copolymerisiert. Naturgemäß können auch andere verwendet werden, die nach anderen Verfahren erhältlich sind.

Der Polymerisationsgrad der Polyaminosäuren ist nicht besonders beschränkt, solange die notwendige Filmbildungsoigenschaft vorliegt. Im eillgcmeinen sind Polyaminosäuren mit einem Polyr.ierisation.ograd von mehr als 100 geeignet.

Die 06 -Aminosäurekonpononte kann in optisch aktiver Form, als racemische Form oder als Gemisch davon vorliegen.

Beispiele für geeignete WandcrungshilfsKittel sind pflanzliche halbtrocknende oder nicht-trocknende öle, wie Baumwollsamenöl, Rapsöl, Soyabohnenöl, Kamelienöl, Olivenöl, Rizinusöl, Kokosnußöl und Palmöl, tierische Fette, wie Rindertalg und Schweinefett, Mineralöle, wie flüssige Parexffine, Pflanzonwachso, wie Carnaubawachs, Baur.iwollwachs und Japanwachs (trüber Talg), tierische Wachse, wie Bienenwachs und V/ollwachs (wasserhaltiges L.anolin), Mineralwachse, wie Paraffin und Vaselin, Polyoxyalkylenglykole, wie Polyäthylenglykol und Polypropylenglykol, Phthalsäureester, wie Diallylphthalat, Dibutylplithalat, Butylphthalylbutylglycolat und Dicyclohexylphthalat, Zitronensäureester, wie Triäthylcitrat, Tributylcitrat und Acetyltributylcitrat, Maleinsäureester, wie Diäthylmaleat und Dibutylmalcat, Ester von aliphatischen zweibasischen Säuren, wie Dibutyladipat, Dibutylsebacat und Dioctylazelat, Weichmacher der Esterreihe, wie Glykolester, z.B. Diäthylenglykoldibutyrat, Triäthylenglykoldilaurat, Polyäthylenglykoldibutyrat und Polypropylenglykoldibutyrat, und Weichmacher der Epoxyreihe, die bei üblichen Kunststoffen und Synthesekautschuken weite Verwendung gefunden haben,

z.B. epoxidiertes Soyabohnenöl, Epoxybutylstearat und Epoxyoctylstearat.

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Die Vermischung der drei Komponenten, d.h. der Polyaminosäure, des vVanderungshilfsmittels und des pharmazeutischen Wirkstoffes, kann in einfacher Weise bewerkstelligt werden, indem man das Wanderungshilfsmittel und den pharmazeutischen Wirkstoff zu einer Polyaminosäurelösung gibt und miteinander vermischt. Die Polyarainosäurelösung kann erhalten werden, indem man das Aminosäure-ri-carboxyanhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel suspendiert oder auflöst und zur Einleitung der Polymerisation einen Initiator, beispielsweise ein tertiäres Amin, zufügt. Man kann auch so vorgehen, daß man die Polyaminosäure in einem geeigneten Lösungsmittel auflöst. Obgleich die Art des verwendeten Lösungsmittels von der jeweiligen Polyaminosäure abhängt, kann jedes beliebige "Lösungsmittel verwendet v/erden, wenn es gegenüber dem Aminosäure-N-carboxyänhydrid, dem pharmazeutischen ^Wirkstoff inert ist, Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Mothylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichloräthan, Äther, wie Diozan und Tetrahydrofuran, Ester, wie Äthylacetat und Butylacetat, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, Amide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol und Dichlorbenzol, und dore2i Gemische.

Die Art und die Menge des Wanderungshilfsmittels kann willkürlich je nach Art und Menge des pharmazeutischen Wirkstoffes sowie des Auflegungszeitraumcs des Films auf die Haut ausgewählt werden.

•Im allgemeinen werden Filme mit einer gesteigerten Wanderungsgeschwindigkeit für kurze Zeiträume verwendet. Bei längeren Anwendungszeiträumen werden Filme mit verminderter Wanderungsgeschwindigkeit eingesetzt.

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Der pharmazeutische Wirkstoff kann willkürlich je nach dem therapeutischen Zweck ausgewählt werden. Bei der Zugabe des pharmazeutischen Wirkstoffes zu einer Polyaminosäure wird ein solcher bevorzugt, der in dem Lösungsmittel für die Polyaminosäure löslich ist. Es kann aber auph ohne Schwierigkeiten ein solcher Wirkstoff verwendet werden, der in der Polyaminosäurelösung eine~ Dispersion ergibt. Es ist weiterhin sehr zu bevorzugen, daß der pharmazeutische Wirkstoff in dem Wanderungshilfsmittel löslich ist. Wenn er unlöslich ist, dann kann jedoch seine Emulsion in dem Wanderungshilfsmittel mit der Polyaminosäurelösung vermischt werden.

Wenn das Hauptziel; die Therapie von Hautkranlcheiten ist, dann können als pharmazeutische Wirkstoffe Germicide, Fungicide, Desinfektionsmittel, Antihistaminika, Antibiotika, Chemotherapeutika, Hormone und dergleichen verwendet werden.

Um dia Filme aus einer den pharmazeutischen Wirkstoff und das Wanderungshilfsmittel enthaltenden Polyaminosäurelösung herzustellen, können alle bekannten Trockenfilm-bildenden Verfahren verwendet werden. Das heißt, die Polyaminosäurelösung kann auf die Oberfläche eines Substrats, beispielsweise von Trennpapier, einer Glasplatte oder einer Metallplatte mit einer Aufbringungseinrichtung, einem Eakelbeschichter, einem Walzenbeschichter oder einem Gravierungsbeschichter, aufgebracht werden, worauf der gebildete Film bei Raumtemperatur unter Erhitzen an der Luft getrocknet und schließlich von dem Substrat abgezogen wird«

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiel 1

13 ε V -Methyl-L-glutamat-N-carboxyanhydrid werden in einem

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Gqmisch von 5Θ ml Methylenchlorid und 50 ^l Dioxan suspendiert und bei Räumtemperatur durch Zugabe von 0,053 E Triethylamin polymerisiert. Auf diese Weise wird eine JO>uige (Gewicht/Volumen) Lösung von Poly-V-methyl-L-glu~ tamat hergestellt.

Zu dieser Polymerlösung wird ein Gemisch von 0,5 g SuIfamid, 5 ml Aceton und 0,5 g wasserhaltigem Lanolin gegeben und das Ganze wird vermischt. Nach Entlüften Wird die Mischlösung mit einer Aufbringungseinrichtung mit einem Schlitz von 0,3 rom Breite auf einem Trennpapier ausgebreitet' und bei 80°C an der Luft getrocknet. Der von dem Trennpapier abgezogene Film wird zu Quadraten mit einer Kantenlänge von 10 cm, zerschnitten und zwischen zwei Filterpapiere gelegt. 20-Sätze solcher Proben werden hergestellt und Zk Stunden bei 37⁰C in einem Initubator stehengelassen. Dctnach wird die Menge des in die Filterpapiere gewanderten SuIfamids gemessen. Die quanitative Untersuchung des Sulfamids erfolgt, indem der Gesamtstickstoffgehalt im Acetonextraktvon ZfO Filterpapieren nach dem Kjeldahl-Verfahren bestimmt wird.

Auf ähnliche Weise wird eine Reihe von'Filmen hergestellt, mit dor Ausnahme/ daß die zugegebene Menge von SuIfamid Q, 1,3 und 5g betrug. In jedem Falle wurde diejenige Sulfamidrnenge gemessen, die in die Filterpapiere gewan-. dert war. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I zu- , samtnenge stellt ·

Tabelle I

Menge des zugegebenen wasserhaltigen Lanolins (g)^v 0 0,5 · 1 3

Menge des gewanderten Sulfamids . .0 0,0^ 0,1/f 0,15 0,23

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Beispiel 2

10 g Poly- % -äthyl~L~glutaniat in nockenform werden in 100 ml Äthylacetat zu einer homogenen Lösung aufgelöst. Ein Gemisch von 0,5 g Chloramphenicol, 5 ml Äthylacetat und 0,5 g Vaselin wird zu der Lösung gegeben und damit vermischt. Nach der Entlüftung wird die gemischte Lösung mit einer Aufbringungseinrichtung mit einem Schlitz von 0,3 mm Breite auf ein Trennpapier ausgebreitet und bei S¹O C luftgetrocknet.

Auf ähnliche Weise wird eine Reihe von Filmen hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Vaselinrnengen 0, 1, 3, 5 und 10 g betrugen.

Gemäß Beispiel 1 wurde die Menge des Chloramphenicols gemessen, die von den jeweiligen Filmen in die Filterpapiere gewandert war. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt. In diesem Fall wurde Äthylacetat als Lösungsmittel für die Extraktion verwendet.

Tabelle' II

Menge des zugegebenen

Vaselins (g) O 0,5 1 3 5 10

Menge des gewanderten

Chloramphenicols <g) 0 " 0,01 0,ü8 0,12 0,18 0,30

Beispiel 3

10 g # -iithyl-L-glutamat-L-valin-Copolymeres (2 : 1) in Flokkenform werden in einem Gemisch von $0 ml Benzol und 50 ml Äthylacetat zu einer homogenen Lösung aufgelöst. Zu dieser Lösung wird ein Gemisch von 0,5 g Pyrimidinpenicillin, 5 ml Chloroform .und 0,5 g Olivenöl gegeben und damit vermischt, Hach der Entlüftung wird die gemischte Lösung mit einer Aufbringungseinrichtung mit einem »Schlitz von 0,3 mm Breite auf ein Trennpapier aufgebracht und bei 80⁰C luftgetrocknet.

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ORiQJNAL INSPECTgD

Äu-f ähnliche V/eise wurde eine Beihe von Filmen hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Menge des zugegebenen Olivenöls O, 1, 3, 5 und S g betrug. Wie im Beispiel 1 wurde die Menge 'des Pyrimidinpenicillins gemessen', die von den jeweiligen Filmen zu den ^-0 Filterpapieren gewandert war. Die-erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt. In diesem Fall wurde Chloroform als Lösungsmittel für die Extraktion verwendet.

Tabelle	III	5
°'	02
"■0,

Menge des zugegebenen

Olivenöls (g) O 0,5 1 3 5 _; 8

Menge dos gewanderten

Pyrimidinpenicillins (g) Q 0,02 0,03 0,11 0,13 0,21

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Claims (1)

jpate nt ans ρ r ü c h e

1. Polyaminosäure-Filme, dadurch gekennzeichnet , daß sie einen pharmazeutischen. Wirkstoff und eine Verbindung, welche langsam an die Oberfläche der Polyaminosäure-Filme wandern kann, enthalten,

2, Polyaminosäure-Filme nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung, die langsam an die Oberfläche der Polyaminosäure-Filme wandern kann, ein pflanzliches, tierisches oder mineralisches öl, Fett und/oder Wachs ist* ■

3» Polyarninosäure-Filme nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung, die langsam an die Oberfläche der Polyaminosäure-Filme wandern kann, ein Polyoxyalkylenglykol, ein Phthalsäureester, ein Zitronensäureester, ein Maleinsäureester, ein Ester einer aliphatischen ZY/eibasischen Säure, ein Weichmacher der Esterreihe und/oder ein Weichmacher der Epoxyreihe ist.

/f_# Verfahren zur Herstellung eines Polyaminosäure-Filnieo nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Polyaminosäurelösung mit einem pharmazeutischen Wirkstoff und einer Verbindung, welche langsam an die Oberfläche des Films wandern kann, vermischt, die erhaltene Lösung zu einem Film gießt und daß man hierauf das Lösungsmittel entfernt»

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