DE2214051A1 - Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2214051A1
DE2214051A1 DE19722214051 DE2214051A DE2214051A1 DE 2214051 A1 DE2214051 A1 DE 2214051A1 DE 19722214051 DE19722214051 DE 19722214051 DE 2214051 A DE2214051 A DE 2214051A DE 2214051 A1 DE2214051 A1 DE 2214051A1
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William Ronald James Mendham N.J. Simpson (V.StA.)
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Sandoz AG
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Description

Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren
Herstellung
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der Formel I1 " ..-._■
N - R
worin jeweils Y, Y,, Yp und Y, gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten
mit der Massgabe, dass zumindest 2 der Substituenten
und
für Wasserstoff stehen und dass* falls
einer der Substituenten Y, Y^, Y-. und Yfür Fluor, Chlor oder Brom .steht, die anderen dieser Substituenten Wasserstoff bedeuten, -
oder Υ, und Y„ zusammen für eine Methylendioxygruppe stehen, und Y und Y-. jeweils Wasserstoff bedeuten.
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■ i φ.
und entweder
(i) R für eine Gruppe der Formel
a) -CH2(-CHg)n-ONO2 oder
b) -CH2(-CH)n-0N0 . und1
C) -CH2(-CH2)z-N[-CH2(-CH2)y-0N02]2
steht, worin R2 Wasserstoff oder eine Gruppe' der Formel -(-CH0) CH, oder -(-CH0) 0NO0 bedeutet, ■ worin m für 0-4 und χ für 1-4 stehen, η 1-6, vorzugsweise 3-5> y 1-4, und ζ 1-4 bedeuten, R-. für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die unter a) angegebene Gruppe steht,
mit der Massgabe, dass,
1) falls-R eine Gruppe bedeutet, die unter b)
oder c) angegeben ist, R, nicht für die unter a) angegebene Gruppe steht,
2) die Summe von η und m nicht, mehr als 6 beträgt, 5) die Summe von η und χ nicht mehr als 7 beträgt,
4) falls R für die unter b) angegebene Gruppe s£ehty nur einer der Substituenten R2 e deutung als Wasserstoff besitzt,
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nur einer der Substituenten R2 eine andere Be-
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oder
ii) R und R, zusammen mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der Formel II
II
bilden, worin ζ obige Bedeutung besitzt, sowie sowie deren 1-Alkyljodide mit 1-5 Kohlenstoffatomen,
und Verfahren zu deren Herstellung.
Erfindungsgemäss gelangt man
a) zu Verbindungen der Formel I und ihren 1-Alkyljodiden mit 1-5 Kohlenstoffatomen, indem man Verbindungen der Formel III
R5
III
,, obige Bedeutung besitzen, und
worin Y, Y1, Y^ und Y,
R, und Rj+ die gleichen Bedeutungen besitzen wie R und R,, mit der Ausnahme, dass die -0N02-GrUppe der Substituenten R und R1 in den Substituenten R^ und Rj+ durch eine Hydroxygruppe ersetzt ist, oder deren 1-Alkyljbdide' mit 1-5 Kohlenstoffatomen nitriert oder
209841/1^-92 .
b) zu Verbindungen der Formel
N-B
I'
worin Y, Y1, Yg, Yy R und R1 obige Bedeutung besitzen, und Rg für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht, indem man Verbindungen der Formel I mit einem Alkyljodid mit 1-3 Kohlenstoffatomen umsetzt.
Das im Abschnitt a) beschriebene Verfahren ist ein Nitrierungsverfahren, das unter Verwendung bekannter Nitrierungsmittel, die als Nitroniumionquelle dienen* durchgeführt werden kann. Geeignete Nitrierungsmittel sind Salpetersäure in Gegenwart eines Carbonsäureanhydrids mit vorzugsweise 3-8 Kohlenstoffatomen, Kupfernitrat in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und Salpetersäure in Gegenwart von Schwefelsäure. Die Nitrierung wird vorzugsweise mit Hilfe von Salpetersäure in Gegenwart von Essigsäureanhydrid durchgeführt. Bei der Nitrierung verwendet man als Reaktionsmedium zweckmässigerweise ein organisches Lösungsmittel, beispielsweise eine niedere Carbonsäure, vorzugsweise Essigsäure oder auch einen üeberschuss des Carbonsäureanhydrids, falls dieses eine Komponente des Nitrierungsmittels darstellt. Die Ni-
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trierung wird zweckmassigerweise bei Temperaturen zwischen -70° und +50° C, vorzugsweise zwischen -5° und +20° C durchgeführt.
Die Nitrierung von Verbindungen der Formel III kann jedoch ebenfalls in Gegenwart anderer als der oben angegebenen 'Nitrierungsmittel erfolgen. Im allgemeinen, jedoch nicht bevorzugt, kann man zur Nitrierung auch ein Gemisch von entsprechenden Metallnitraten wie beispielsweise Silber/ Natrium oder Kupfernitrat, vorzugsweise SiI-bernitrat in Gegenwart eines Phosphorsäure- oder Thiophosphorsäurediesterchlorids der Formel IV,
II
W
worin W für Sauerstoff oder Schwefel steht, und FU eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Aethylgruppe bedeutet, verwenden. In diesem Falle wird die Nitrierung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20° und 80° C durchgeführt, wobei günstigerweise als Lösungsmittel Aceton und Acetonitril verwendet werden. Diese letztgenannte Methode wird nicht bevorzugt, sie ist jedoch zweckmässig, falls R, für Wasserstoff stehti und R eine andere Bedeutung als die der Gruppe b) besitzt.
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Das im Abschnitt b) angegebene Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 20° und 100° C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Andererseits kann jedoch auch ein
Ueberschuss des Alkyljodids das Reaktionsmedium bilden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I und ihre 1-Alkyljodide. können auf an sich bekannte Weise iso-
liert und gereinigt werden. Die in Form der freien Basen erhaltenen Verbindungen ,können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden, und umgekehrt. Zur ■ Ueberführung eines Säureadditionssalzes in die freie Base ist es zweckrnässig, ein Puffersystem, d. i. ein System bestehend aus einem 1:1 molaren Gemisch von
Essigsäure und Natriumacetat zu verwenden.
Die Verbindungen der Formel III und ihref-Alkyljodide mit 1-5 Kohlenstoffatomen, die im Verfahren des Abschnittes a) als Ausgangsverbindungen verwendet werden, können hergestellt werden, indem man entweder
c) Verbindungen der Formel V,
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22 HOSI
worin Y5, Y,
~ und Y, obige Bedeutung besitzen»
und X für Chlor, Brom oder eine Gruppe der Formel -WQ steht, worin ¥ obige Bedeutung besitzt., und Q eine Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl gruppe ,bedeutet, oder deren 1-AlkylJodid mit 1-5 Kohlenstof.f.atomen mit Verbindungen der Formel
"B-J1.
worin
oder
und R2, obige Bedeutung besitzen, umsetzt
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel III1
iir
worin Ύ, Y,, Y2, Y^, R^ R^ und Rg obige Bedeutuni besitzen. Verbindungen der Formel III mit einem Alkyljodid mit 1-3 Kohlenstoffatomen umsetzt.
Das im Abschnitt c) beschriebene Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen· zwischen JO und l80° C, vorzugsvieise zwischen 6o und l60° C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen
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Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, ode.r einem niederen Alkohol wie beispielsweise Isopropanol durchgeführt. Anstelle des inerten organischen Lösungsmittels kann jedoch .auch ein Ueberschuss von Verbindungen der Formel VI, falls diese unter den Reaktionsbedingungen flüssig sind, als Reaktionsmedium verwendet werden. Falls jedoch die Reaktionskomponenten fest sind, kann die Umsetzung durch Verschmelzen d«r Reaktionskomponenten in Abwesenheit eines flüssigen Mediums erfolgen. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie beispielsweise Natriumcarbonat, durchgeführt.
Das im Abschnitt d) beschriebene Verfahren kann in der gleichen Weise wie das im Abschnitt b) beschriebene Verfahren durchgeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Falls erwünscht, können die erhaltenen freien Basen in ihre Säureadditions* salze übergeführt werden und umgekehrt.
Die in den obigen Verfahren als AusgangsVerbindungen verwendeten Verbindungen der Formeln V und VI sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Die 1-Alkyljodide der Verbindungen der Formel V können unter Verwendung des im Abschnitt
b) angegebenen Verfahrens hergestellt werden.
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Die Verbindungen der Formeln I und III zeichnen sich
durch ausserordentllch günstige pharmakGdynamische
Eigenschaften, insbesondere durch eine blutdrucksenkende Wirkung, aus. Ueberdies sind die Verbindungen
der Formeln I und III stark antianginal wirksam.
Die Verbindungen d.er Formeln I und III können deshalb als blutdrucksenkende Mittel, d. h. als Hypotensiva
und An.tihypertensiva sowie auch als Mittel -gegen
Angina pectoris verwendet werden. .
Zur Erzielung einer blutdrucksenkenden Wirkung ist es günstig, 16-500 mg an Verbindungen der Formel I, vorzugsweise aufgeteilt in Dosen zwischen 4 und 250 mg
2-4mal täglich oder in Retardform zu verabreichen.
Die täglich zu verabreichende Menge zur Erzielung
eines antianginalen Effektes beträgt zwischen 16 und
500 mg pro re nata. Für eine prophylaktische Antianginal-Verwendung entspricht die täglich zu verabreichende
Dosis der obigen Dosis zur Erzielung einer blutdrucksenkenden Wirkung. Die Verbindungen der Formel I werden wegen ihrer antianginalen Wirkung bevorzugt.
Die Verbindungen der Formeln I und III besitzen ebenfalls antiarrhythmische Wirkung. Die Verbindungen der Formeln I und III können deshalb auch als Antiarrhythmika verwendet werden. Die hierfür geeignete Tagesdosis liegt zwischen l6 und 500 mg,wobei diese Dosis vorzugs-
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weise in kleineren Dosen zwischen 4 und 250 mg 2-4mal täglich oder in Retardform verabreicht wird.
Die Verbindungen der Beispiele 4z-l), 4z-9) und J>a) besitzen überdies eine periphere vasodilatatorische Wirkung, Die Verbindungen können dementsprechend auch als Vasodilatatoren verwendet werden. Die zur Erzielung dieser Wirkung geeignete Dosis entspricht der oben angegebenen Dosis für die blutdrucksenkende Wirkung.
Die Verbindungen der EOrmeln I und III können sowohl in Form der freien Basen als auch ihrer Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren verwendet werden. Als geeignete Säuren kommen in Betracht: Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, und organische Säuren wie Methansulfonsäure, Maleinsäure und Fumarsäure.
Die Verbindungen der Formeln I und III sowie auch ihre Salze können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen oder parenteral in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Zur Herstellung dieser Zusammensetzungen werden die entsprechenden Wirkstoffe mit geeigneten Trägeroder Verdünnungsstoffen vermischt. Ueberdies können die Zusammensetzungen auch Farbstoffe, Geschmackstoffe Netzmittel usw. enthalten.
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22U05T
Eine repräsentative Zusammensetzung bildet eine Tablette, die auf an sich bekannte Weise unter Verwendung folgender Bestandteile hergestellt wird:
Bestandteile
5 Verbindungen der Formeln I oder III, beispielsweise ^-{5-Hydroxypentyl) amino-7-metlioxy-chinolin-nitrat
Tragacanth ' .
Lactose
10 Maisstärke
Talk
Magnesiumstearat
-Im allgemeinen sollen die Zusammensetzungen,die entweder für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind, beispielsweise zwischen 1 und 90 $\, vorzugsweise zwischen 3 und %0 $ des Wirkstoffes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung. Die Temperaturen sind in Grad-Celsius angegeben, als Raumtemperatur wird eine Temperatur zwischen 20 und 30° G angesehen, falls nicht anders gesagt,.
Gewicht (mg) 5
50
10
19?, 5
25
15
2,
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Beispiel 1: 2-f3-bis(2-Hydroxyäthyl)aminopropyl]aminochinolin-dinitrat
a) 2-£5-bis(2-Hydroxyäthyl)aminopropylJamino-chinolin
Ein Gemisch von 5*05 g 2-Chlorchinolin, 5,5 g bis(2-Hydroxyäthyl)aminopropylamin, 3 g Natriumcarbonat und 20 ml Isopropanol wird während 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das im Piltrat befindliche Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, wobei man ein OeI bestehend aus 2-[5-bis(2-Hydroxyäthyl)aminopropyljamino-chinolin erhält.
b) 2-|5-bis^2-Hydroxyäthyl)aminopropylJamino-chinolin dinitrat
Eine Lösung von 5 g 2-[3-bis(2-Hydroxyäthyl)aminopropyljamino-chinolin in 5g Eisessig wird langsam zu einem gerührten und gekühlten (-5°) Gemisch von 15 ml Essigsäureanhydrid und 5 nil einer 90 $igen Salpetersäure zugefügt. Nach beendeter Zugabe wird noch während 20 Minuten gerührt und anschliessend 500 ml Diäthyläther zugefügt. Das erhaltene OeI wird danach mit einem Ueberschuss einer gekühlten (0°) wässerigen Ammoniaklösung behandelt. Das erhaltene Gemisch wird mit Aethylacetat extrahiert, die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man. ein OeI erhält, das
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man gelöst in Aethanol mit einem leichten Ueberschuss von Chlorwasserstoffgas behandelt* Bei Zugabe von Diäthyläther erhält man einen Niederschlag, den man aus Methanol/Diäthyläther umkristailisiert. Das erhaltene 2-[3-bis(2~Hydroxyäthyl)aminöpropyl]amino- chinolin-dinitrat-dihydrochlorid schmilzt bei 112° · (unter Zersetzung). .
Beispiel 2: . ■'
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung entsprechender.Ausgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten Anteilen gelangt man zu folgenden Verbindungen;
a) 2-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazino]-chinoline -
b) 2-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazino]-chinolin-nitratdihydrochlorid'vom Smp. 2β>ο. (unter Zersetzung)., '■
c) 2-(5-Hydroxypentyl)amino-6,7-dimethoxy-chinolin, vom Smp, 127-128°,
d). 2-(5-Hydroxypentyl)amino-6,7-dimethoxy-chinolinnitrat, dessen Fnmarat bei I5Q-1520 sohmilzt,
e) 2-(2j5-Dlhydroxypropyl)amino-chinQrin,
f) 2-(2>5-Dihydroxypropyl)amino-chinoliii-dinitrat, dessen Maleat bei 124° (unter Zersetzung) schmilzt,
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- 14 ·~ 600-6427
g) 2-(5-Hydroxypentyl)amino-chinolin,
h) 2-(5-Hydroxypentyl)amino-ohinolin-nitrat, dessen Hydrochlorid bei 118,5-120° schmilzt,
i) 2-[4-(2-Hydroxyäthy1)-1-piperazino]-6,7-dimethoxychinolin vom Smp. 176-177°,
j) 2-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-pipera2ino]-6J7-diiriethoxychinolin-nitrat,dessen Dihydrochlorid-bei 223-2260C (Zer<setzung) schmilzt, ·
Beispiel 3y 4- [3-bis(2-»Hydroxyathyl)arninoprOpyl]aminochinolin-dinitrat · .
a) ^-fJ
Ein Gemisch von 5 g 4-Chlorchinolin, 7,2 g bis(2-Hydroxyäthyl)aminopropylamini 5 g Natriumcarbonat und 25 ml Isopropanol wird in einem Druckgefäss während 17 Stunden auf 150° erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform verdünnt, filtriert und durch Filtrieren über Silicagel gereinigt. Man erhält ein OeI bestehend aus 4-[3-bis(2-Hydroxyäthyl) aminopropyljamino-chinolin, das nach Behandlung mit Maleinsäure das Dimaleat vom Smp. 155-154° bildet.
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b) 4-|3-bis(.2-H2droxyäthyl]aminopropylJarnino-chinolindinitrat
Eine Lösung von"5 g 4-[5-bis(2-Hydroxyäthyl)aminopropylJ amino-chinolin in 5 g Eisessig wird bei -5° langsam unter Rühren zu einem Gemisch von 15 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml' einer 90 folgen Salpetersäure zugesetzt. Die Temperatur des erhaltene Gemisches wird danach auf +5° ansteigen gelassen und nach weiterem ~. Stehen während 5 Minuten wird dem Gemisch ein Ueberschuss einer eiskalten wässerigen Ammoniak-Lösung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man nach Entfernen des Methylenchlorids ein bernsteinfarbiges OeI erhält. Dieses wird in 5 ml Aethanol gelöst und die äthanolische Lösung mit einem leichten Ueberschuss von Chlorwasserstoffgas behandelt. Nach Zugabe von Diäthyläther entsteht ein Niederschlag, der aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert wird. Das so erhaltene 4-[3-bis(2-Hydroxyäthyl)aminopropyl] amino-chinolin-dinitrat-dihydrochlorid schmilzt bei 125° (unter Zersetzung).
Beispiel -4;
Unter Verwendung des im Beispiel -j5 beschriebenen Verfahrens und Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten Anteilen, gelangt man zu folgenden Verbindungen:
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a) 4-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazino]-chinolin,
b) 4-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazino]-chinolinnitrat-dihydronitrat vom Smp. 145° (unter Zersetzung),
c) 4~(5-Hydroxypentyl)arnino-6,7""dimethoxy-chinolin,
d) 4-(5~Hydroxypentyl)amino-6,7-dimethoxy-chinolinnitrat-hydrochlorid,
e) 4-(2,3-Dihydroxypropyl)araino-chinolinJ
f) 4-(2i5-Dihydroxypropyl)amino-chinolin-dinitrathydrochlorid,
g) 4-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazino]-6,7-dimethoxychinolin,
h) 4-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazino]-6,7-dimethoxychinolin-nitrat, dessen Dimaleat bei I54-I550 (unter Zersetzung) schmilzt,
i) 4-[3-bis(2-Hydroxyäthyl)aminopropyl]amino-6,7-dimethoxy-chinolin,
J) 4-[3-bis(2-Hydroxyäthyl)aminopropyl}amino-6,J-dimethoxy-chinolin-dinitrat als OeI, N.M.R.
OCH Singletcf4,00, 4,05 p.p.m., -CH2-ONO2 Triplet
o4,55 p.p.m., -NH breites Singlet 4,62 p.p.m.,
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k) 2-(5-Hydroxypentyl)amino-6-rnethoxy-chinolin vom Smp. 111-113,5°,
1) 2-(5-H.ydroxypentyl /amino-o-methoxy-chinolin-nitrat, dessen Maleat bei 123,5-124,5° schmilzt,
m) 2-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazino]-6-methoxychinolin vom Smp. 126-127°,
η) 2-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazino]-6-methoxychinolin-nitrat, dessen Maleat bei 131-132° (unter Zersetzung) schmilzt, -
ο) 2-[3-bis(2-Hydroxyäthyl)aminopropyl]amino-6-methoxy-chinolin vom Smp. 97-98,5°> ■
p) 2-[3-bis(2-Hydroxyäthyl)aminopropyl]amino-6-methoxy-chinolin-dinitrat, dessen Dihydronitrat bei 124-125° (unter Zersetzung) schmilzt,
q) 4-(5-Hydroxypen.tyl)amino-8-methoxy-chinolin vom Smp. 138-140°,
r) 4-(5-Hydroxypentyl)amino-8-methoxy-chinolin-riitrat, dessen Hydronitrat bei 149° (unter Zersetzung) schmilzt, - "_- .
s) 4-[3-bis(2-Hydroxyäthyr)aminopropyi]amino-8-
methoxy-chinolin vom Smp. l4l-l43°, ■
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t) 4- [J-Ms (2-Hydroxyäthyl)amincpropyl jamino-S-methoxy-chinolin-dinitrat, dessen DifUnärat bei 109-110° (unter Zersetzung)schmilzt,
u) 2-[j5-bis(2~Hydroxyäthyl)aminopropyl]amino-6,7-dimethoxy-chinolin vom Smp« 88-90°,
v) 2-[5-bis(2-Kydroxyäthyl)aminopropyl]amino-6,7-dimethoxy-chinolin-dinitrat, dessen M«;]<=«+ bei 128-1J5O0 (unter Zersetzung) schmilzt,
w) 2-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazino]-6,7-dimethoxychinolin vom Srnp.. 176-177°,
x) 2-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazino]-6,7-dimethoxychinolin-nitrat,
y) 3-[5-bis(2-Hydroxyäthyl)aminopropyl]aminochinolin,
z) 3-[3-bis(2-Hydroxyäthyl)aminopropyl]aminochinolindinitrat in Form eines OeIs, N.M.R. -CHp-ONO2 triplet <^> ö 4,62 p.p.m.^ -NH breites Singlet
p , pp^ g
ö ·~ 8 p.p.m, I.R. -ONOp starker Peak bei 12.80 cm , 164O cm"*1,
z-1) 4-[3-bis(2-Hydroxyäthyl)aminopropyl]amino-7-chlorchinolin vom Smp. 105,5-107,5°,
z-2) 4-[5-bis(2-Hydroxyäthyl)aminopropyl]amino-7-chlor chinolin-dinitrat, dessen Trihydrochlorid bei 140-142° (unter Zersetzung) schmilzt,
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22U051
z-3) 4-[4-(2-Hydrcxyäthyl)-1-piperazino]-7-chlorchinolin vom Smp. 119-121°, . . ■ "·■■.
z-4) 4_ [4_(2-Hydroxyathy1)-1-piperazino]-7-chlor-
chinolin-nitrat, dessen Dihydrochlorid bei
15O-I5I0 (unter Zersetzung ) schmilzt,
z-5) ^-[3-bis(2-Hydroxyäthyl)aminopropylJamino-ömethoxy-chinolin, dessen Difumarat bei
schmilzt,
z-6) 4- [3-bis (2-Hydroxyäthyl) arninopropyl ]amino-6- - methoxy-chinolin-dinitrat vom Smp. 80-81°,
z-7) it-(5-Hydroxype.ntyl)amino-7~methoxy-chinolin vom Smp.
z-8) 4-(5-Hydroxypentyl).amino-7-methoxy-chinolin-nitrat5· dessen Maleat bei 144,5-146° schmilzt,
z-9) 4-[3-bis(2-Kydroxyäthyl)aminopropyl]amino-7-methoxy-chinolin vom Smp. 103*5~1O6°,
z-lO) 4-[3-bis(2-Hydroxyäthyl)aminopropyl]amino-7-
methoxy-chinolin-dinitrat, dessen Difijraaiat bei 86-88° - schmilzt,
Z-Il) 4-(5-H.ydr'oxypentyl)amino-6-methoxy-chinolinJ
z-12) 4-(5-Hydroxypentyl)amino-6-methoxy-chinolin-nitrat, dessen Maleat bei 88-90° schmilzt,
2 0 98 4 1/119 2
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4-(5-Hydroxypentyl)amino-7-chlor-chinolin, · ,
z-14) 4-(5~Hydroxypentyl)amino-7-chlor-chinolin-nitrat, |
dessen Hydrochlorid bei 126-128° schmilzt, j
ζ-15) 4-(2,3-Dihydroxypropyl)arnino-7-chlor-chinolin, ' /.
z-l8) 4-{N-Methyl-N-[3-bis(2-hydroxyäthyl)aminopropyl]
amino}-6,7-dimethoxy-chinolin-dinitrat, dessen
Difumarat ein OeI bildet, N.M.R. -N-CH., Singlet
ο ~5,1 p.p.m., -OCH^ Singlet ο ^ J5>9 p.p.m.,
-CH2ONO2 Triplet O^ 4,5 p.p.m.,
z-19) 4-(N-Methyl-N-[3-bis(2-hy'drcxyäthyl)aminopropyl]
amino ] chinolin,
ζ-20) 4-{N-Methyl-N-[>bis(2-hydroxyäthyl)aminopropyl]
amino}chinolin-dinitrat, dessen Dlfümarat bei 109-110°
schmilzt.
z-16) 4-(2,3-Dihydroxypropyl)amino-7-chlor-chinolin- \
dinitrat, dessen Maleat bei 137-1^8° (unter Zer- , | setzung) schmilzt, ;
ζ-17) 4-{N-Methyl-N-[5-bis(2-hydroxyäthyl)arninopropyl] I
amino--β, 7-dimethoxy-chinolin, dessen Difbmanat bei .'
9^-95,5° schmilzt, ;
209841/1192
- 21 - -600-64-27
22H051
Beispiel 5 t 1 -Methy 1 -4-,(5-hydroxypentyl)amino-7-chlorchinolin-nitrat-jodid
Ein Gemisch von 3 S 4-(5-Hydroxypentyl)amino-7-chlorchlnolin-nitrat und 20 ml Methyljodid wird während
■ 5 20 Minuten zum Sieden erhitzt. Danach wird abgekühlt, und das abgekühlte Reaktionsgemisch mit trockenem
, Diäthyläther versetzt. Hierdurch wird die Kristallisation vervollständigt und danach der gebildete Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wird 2mal mit Diäthyläther gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Das erhaltene l-Methyl-4-(5-hydroxypentyl)amino-7-chlorchinolin-nitrat-jodid schmilzt bei l84-l86° (unter Zersetzung) .
BeLs pie.1 6:
Unter Verwendung des im Beispiel 5. beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten Anteilen gelangt man zu folgenden Verbindungen: -
a) 1-Methyl-4-(5-hydroxypentyl)amino-6-methoxy-chinolin* nitrat-jodid vom Smp.
b) l-Methyl-4-(5-hydroxypentyl)amino-7-methoxy-chinolin nitrat-jodid vom Smp. 182-I830,
C-) l-Methyl-4- (5-hydroxypentyl )amino-8-methoxy-chinolin nitrat-jodid vom Smp. 49-51°. .
209841/1192
- 22 - 600-6427
22H051
Beispiel 7: l-Methyl-4~(5-hydroxypentyl)amino-7-chlor-chinolin-nitrat-jodid
a) l-Methyl~4-(5-hydroxypentyl)amino-7-chlor-chinolin-jodid
i) Unter Verwendung des im Beispiel 5 a) verwen« deten Verfahrens, jedoch bei Ersatz des dort verwendeten 4-Chlor-ehinolins durch ungefähr äquivalente Anteile von l-Methyl-4,7-dichlorchinolin-jodid gelangt man zum l-Methyl-4-(5-hydroxypentyl)amino-7-chlor-chinolin-jodid vom Smp. 209-211°.
ii) Unter Verwendung des im Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz des dort als Ausgangsverbindung verwendeten 4-(5-Hydroxypentyl)-amirio-7-chlor-chinolin-nitrats durch ungefähr ' äquivalente Anteile von 4-(5-Hydroxypentyl) amino-7-chlor-chinolin. gelangt man zum 1-Methyl-4-(5-hydroxypentyl)amino-7-chlor-chinolin-jodid vom Smp. 209-211°.
k) ir^ö^YiliiliS^idroxYpen^
nitrat-jodid
Unter Verwendung des im Beispiel 3 b) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz des dort verwendeten 4-[3-bis(2-Hydroxyäthyl)aminopropyl]amino-chinolins durch ungefähr äquivalente Anteile von l-Methyl-4-(5~hydroxypentyl)-amino-7-chlor-chinolin-jodid gelangt man zum l-Methyl-4-(5-hydroxypentyl)amino-7-chlor-chinolin-nitrat-jodid vom Smp. l84-l86° unter Zersetzung.
2 0 9 8 41/119 2
■- 2? - 600-6427
22H051
Beispiel 8:
a) Unter Verwendung des in Beispiel 7 a) unter i) oder ii) beschriebenen Verfahrens, und entsprechender Ausgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten Anteilen, gelangt man zu folgenden Verbindungen:
l-Methyi-4-(5~hydroxypentyl)amino-6-methoxy-chinolinjodid, .. "
l-Methyl«4-( 5-hydroxypentyl )amino-7-methoxy-chinolin-. . jodid, vom Smp. 210-212°,
l-Methyl-4-(5-Hydro7:ypentyl)amino-8-methoxy-chinolinjodid vom Smp. 121-122°,
b) Unter Verwendung des im Beispiel 7 t>) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz des dort verwendeten 4-(5-Hydroxypentyl)amino-7-chlor-chinolin durch eine der in der Stufe a) hergestellten Verbindungen gelangt man zu den Verbindungen des Beispiels 6.>
Beispiel 9; 4-(5-Hydroxypentyl)am.ino-6-methoxy-chlnolinnitrat
1*3 g 4~(5-Hydroxypentyl)amino-6-methoxy-chinolin werden in trockenem Aceton suspendiert und hierzu 4 ml Diäthylphosphorchlordibromdithionat tropfenweise bei Raumtemperatur zugefügt. Das Gemisch wird während 18 Stunden
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- 24 - 600-6427
gerührt und danach 4,3 g trockenes pulveriges Silbernitrat während 15 Minuten bei Raumtemperatur zugefügt. Die erhaltene Suspension wird während 2 Stunden gerührt. Das ausgefallene Silbernitrat wird abfiltriert und mit trockenem Aceton gewaschen. Das FiI-trat wird eingedampft und das erhaltene OeI durch Silicagelchromatographie'gereinigt. Das hierbei erhaltene OeI wird in einem Gemisch von Chloroform und Methanol gelöst und zu der Lösung die Lösung von 1 g Maleinsäure in Methanol zugefügt. Die Lösung wire eingeengt und Diäthyläther zugefügt. Hierbei fallt das Maleat des 4-(5-Hydroxypentyl)amino-6-methoxy-chinolinnitrats vom Smp. 88-90° aus.
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Claims (2)

221405Ί Patentansprüche: Ir Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen der Formel I, N - R R, worin jeweils Y, Y,, Yp und Y^ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten mit der Massgabe,· dass zumindest 2 der Substituenten Y, Y-, und Y-, für Wasserstoff stehen und dass, falls und Y-, für Fluor, einer der Substituenten Y, Y, Chlor oder Brom steht, die anderen dieser Substituenten Wasserstoff bedeuten, oder Y1 und Y~ zusammen für eine Methylendioxygruppe stehen, und Y und Y-, jeweils Wasserstoff bedeuten* 2 0 9841/1192 600-6427 und entweder (i) R für eine Gruppe der Formel a) -CH0C-CH0) -0NO0 oder 2'n 2 b) -CH2C-CH)n-ONO2 und c) -CH2(-CH2)z-N[-CH2(-CH2)y-0N02]2 steht, worin PU V/asserstoff oder eine Gruppe der Formel -(-CH2) CIl oder --(-0Η2)χ0Ν02 bedeutet* worin m für 0-4 und χ für 1-4 stehen, η 1-6, vorzugsweise 3-5, y 1-4, und ζ 1-4 bedeuten, R-, für Wasserstoff, sine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die unter a) angegebene Gruppe steht, mit der Massgabe, dass,
1) falls R eine Gruppe bedeutet, die unter b)
oder c) angegeben ist, R, nicht für die unter a) angegebene Gruppe steht,
2) die Summe von η und m nicht mehr als 6 beträgt, 5) die Summe von η und χ nicht mehr als 7 beträgt,
4) falls R für die unter b) angegebene Gruppe steht, nur einer der Substituenten Rp e deutung als V/asserstoff besitzt,
20984171192
nur einer der Substituenten Rp eine andere Be-
-..27 - 600-6u27
oder
ii) R und R zusammen mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der Formel II
bilden, worin ζ obige Bedeutung besitzt, sowie deren l-Alkyljodidenrnit 1-5 Kohlenstoffatomen,
dadurch gekennzeichnet, dass man
a) zu Verbindungen der Formel I und ihren 1-Alkyljodiden . mit 1-5 Kohlenstoffatomen, gelangt, indem man Verbindungen der Formel III,
Ill
worin Y1 Y^., Y? und Y obige Bedeutung besitzen, und R., und Rj, die gleichen Bedeutungen besitzen wie R und R,, mit der Ausnahme, dass die -ONOp-Gruppe der Substituenten R und R, in den Substituenten R., und Rj^ durch eine Hydroxygruppe ersetzt ist, oder deren 1-Alkyljodide mit 1-5 Kohlenstoffatomen nitriert oder
209841/1 192
600-6427
22U05.1
b) zu Verbindungen der Formel
N-R
I1
worin Y, ΥΊ, Yp, Y·,, R und R, obige Bedeutung be< sitzen, und R^ für eine Alkylgruppe mit 1-J) Kohlenstoffatomen steht/ gelangt, indem man Verbindungen der Formel I mit einem Alkyljodid mit 1-5 Kohlenstoffatomen umsetzt.
2. Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen der Formel III,
N- R-
III
worin jeweils Y, Y,, Yp und Y, gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1~J> Kohlenstoffatomen bedeuten
mit der Massgabe, dass zumindest 2 der Substituenten Y1,
und Y, für Wasserstoff stehen und dass, falls einer der Substituenten Y, Y,, Yp. und Y für Fluor, Chlor oder Brom steht, die anderen dieser Substituenten Wasserstoff bedeuten,
209841/1192
oder Y, und Y0 zusammen für eine Methylendioxygruppe stehen und Y und Y-, Jeweils Wasserstoff bedeuten -
und entweder ■ .
(i) FU für eine Gruppe der Formel a) -CH2(-CH2)n-0H oder
V.·
b) -CH2(-CH) -OH · und
c) -CH2(-CH2-)z-N[-CH2(~CH2-)y-0H 32
steht, worin R2 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -(CH0) CH, oder -(CH0) OH bedeutet, worin m für 0-4 und χ für 1-4 stehen, η 1-6, vorzugsweise 3~5, y 1-4 und ζ 1-4 bedeuten/R2, für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die unter a) angegebene.Gruppe bedeutet, ' · ·
. mit- der Massgabe, dass,
1) falls Β.* eine Gruppe bedeutet, die unter b) oder c) angegeben ist, R2, nicht für-die unter a) angegebene Gruppe steht,
09841/1192
- 50 - 600-6427
2) die Summe von η und m nicht mehr als 6 beträgt, 5) die Summe von η und χ nicht mehr als 7 beträgt,
falls-"R7 für die unter b) angegebene Gruppe steht, nur einer der Substituenten R? eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, oder
(ii) R~ und R. zusammen mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der Formel II'
N-CH«(-CH9) OH . II' " Z
bilden, worin ζ obige Bedeutung besitzt, sowie deren 1-Alkyljodiden mit 1-3 Kohlenstoffatomen,
dadurch gekennzeichnet, dass man
c.) zur Herstellung von Verbindungen der Formel III und ihrer 1-Alkyljodide mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Verbindungen der Formel V,
209841/1192
600-6427
22K-051
worin X, Y-,, Yp und Yv obige Bedeutung besitzen, und X für Chlor, Brom oder eine Gruppe der Formel -WQ steht, worin V/ obige Bedeutung besitzt, und Q eine Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, oder deren Alkyljodifemit 1-3 Kohlenstoffatomen mit Verbindungen der Forme,l VI,
HN-R I
VI
worin R7, und oder
obige Bedeutung besitzen, umsetzt
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel III1
III1
worin Y, Υχ, Y2, Y , R , R^ obige Bedeutung be- ' sitzen, und R^ für eine Alkylgruppe mit l-J Kohlenstoffatomen steht, Verbindungen der Formel III mit einem Alkyljodid mit 1-3 Kohlenstoffatomen umsetzt.
20984 1./11. 92
"9 O 1 / Π ς 1 600-642?
£ ^ IhUO I Deutschland
J5. Neue organische Verbindungen der Formel I,
worin jeweils Y, Y-,, Yp und Y^, gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten
mit der Massgabe, dass·zumindest 2 der Substituenten Y, Y,, Yp und Yv für Wasserstoff stehen und dass, falls einer der Substituenten Y, Y,, Yp. und Y_ für Fluor, Chlor oder Brom steht, die anderen dieser Substituenten Wasserstoff bedeuten,. \
oder Y, und Yp zusammen für eine Methylendioxygruppe stehen, und Y und Y-, jeweils Wasserstoff bedeuten,
und entweder
(i) R für eine Gruppe der Formel a) -CH2C-CHg)n-ONO2 oder
I2
b) -CH2C-CH)n-ONO2 und
c) -CH2(-CH2)z-N[-CH2(-CH2)y-0N02]
2)y-0N02]2 9841/1192
' 600-6427
steht, worin R„ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -(-CH ) CH-, oder -.(-CH0) 0NO0 bedeutet,.
cz. Π1 _P el λ ei. . -
worin m für 0-4 und χ für 1-4 stehen, η 1-6, vorzugsweise 3"5j y 1-^j und ζ 1-4 bedeuten, R-, für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die unter a) angegebene Gruppe steht,
mit der Massgabe, dass,
1) falls R eine Gruppe bedeutet, die unter b)
oder c) angegeben ist, R, nicht für die unter a) angegebene Gruppe steht,
2) die Summe von η und m nicht mehr als 6 betrM.gt, ■ J5) die Summe von η und χ nicht mehr als 7 beträgt,
4) falls R für die unter b) angegebene Gruppe steht, nur einer der Substituenten R? e deutung als Wasserstoff besitzt,
nur einer der Substituenten R? eine andere Be-
oder *
ii) R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der Formel II
IZ
0 9.841 /1 1 9 2
2 2 U O 5 1 600-6427 DeutachLand
bilden, worin ζ obige Bedeutung besitzt, sowie deren 1-Alkyljodide mit 1-3 Kohlenstoffatomen.
4* Medikamente gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.
5700/ST/SE . SANDO2 AG.
209841/1192
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