DE2213180A1 - Adenosin-5-carbonsäure-amide - Google Patents
Adenosin-5-carbonsäure-amideInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
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Description
Pstöntsn"/3fte
Dr. Ina. V'-Vhr Abitz Dr. D i 31 > r ι". Μ ο rf Dr. Hans-A. Bnuns 8 München 86, Pienzenauerstr.28
Dr. Ina. V'-Vhr Abitz Dr. D i 31 > r ι". Μ ο rf Dr. Hans-A. Bnuns 8 München 86, Pienzenauerstr.28
17. März 1972 2783
ABBOTT LABORATORIES North Chicago, 111. βθθ64, V.St.A.
Adenosin-5'-carbonsäure-amide
Offenbart wird eine neuartige Reihe von Adenosin-Derivaten,
die durch die Formel
OH OH
209840/121 1.
2783
dargestellt werden, in der bedeuten: E NH5, NHR oder
1 ? Ί Ρ
NR E und R und R Niedrigalkyl, Niedrighalogenalkyl,
Niedrighydroxyalkyl, 0,-C^-Cycloalkyl, C^-C^-Cycloalkylni.edrigalkyl,
Niedrigalkenyl, Niedrighalogenalkenyl, Niedrigalkinyl,
Niedrighalogenalkinyl oder Alkoxyniedrigalkyl.
Die Verbindungen sind bei der Behandlung von Kreislaufstörungen und insbesondere als blutdrucksenkende Mittel und
Anti-Anginamittel nützlich.
Die vorliegende Erfindung betrifft Adenosin-Derivate und insbesondere Adenosin-5'-carbonsäure-amide.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden durch die Formel
Il
R-C
OH OH
dargestellt, in der bedeuten: R NH0, NBR'1 oder NR%2 und r'
2 ■
und R Niedrigalkyl, Niedrighalogenalkyl, Niedrighydroxy-
alkyl, C5-Cr7-CyClOaIkyl, C^-Cn-Cycloalkylniedrigalkyl,
Niedrigalkenyl, Niedrighalogenalkenyl, Niedrigalkinyl, Nie
drighalogenalkinyl oder Alkoxyniedrigalkyl. Die Verbin-
— 2 —
209840/1211
düngen sind "bei der Behandlung von Kreislaufstörungen und
insbesondere als "blutdrucksenkende Mittel und Anti-Anginamittel nützlich.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bezieht sich im hier verwendeten
Sinne auf gerad- und verzweigtkettige C--Cg-Alkylgruppen,
einschliesslich Methyl, Äthyl, n-P-ropyl, iso-Propyl, n-Butyl,
sek.-Butyl, tert.-Butyl, iso-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl,
neo-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl und dgl.
Der Ausdruck "Niedrigalkenyl" bezieht sich auf Alkeny!gruppen
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Allyl, Methallyl, 1-Pentenyl und dgl.
Der Ausdruck "Niedrigalkinyl" bezieht sich auf Co-Cg
gruppen, einschliesslich Äthinyl, Propargyl, 2-Butinyl, 1-Pentinyl
und 2-Hexinyl.
Der Ausdruck "Halogen" umfasst Chlor, Fluor, Brom und Jod.
"C-z-C-r-Cycloalkyl" umfasst Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Der Ausdruck "C^-Cn-Cycloalkylniedrigalkyl" bezieht sich
auf solche Gruppen, wie Cyclopropylmethyl und dgl.
Der Ausdruck "Alkoxyniedrigalkyl" bezieht sich auf Alkoxyalkylgruppen
mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxymethyl, Methoxyäthyl, Athoxyäthyl, Propoxypropyl,
Propoxyäthyl und dgl.
Die erfindungsgemäss bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, bei denen R für
Äthyl bedeutet.
Äthyl bedeutet.
bei denen R für NH2 oder NHE steht, wobei R Methyl oder
- 3 -9 8 4 0/ 1 2 1 1
Zu repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehören: Adenosin-5'-carboxamid; Adenosin-5'-(N-methyl)-carboxamid;
Adenosin-5l-(N-iso-propyl)-carboxamid; Adenosin-5'
- (N-äthyl)-carboxamid; Adenosin-5' - (N-n-propyl)-carboxamid;
Adenosin-5'-(N-iso-butyl)-carboxamid; Adenosin-5'-(N-n-butyl)-carboxamid;
Adenosin-5'-(N-n-pentyl)-carboxamid;
Adenosin-5'-(N-iso-pentyl)-carboxamid; Adenosin-5'-(N,N-dimethyl)-carboxamid;
Adenosin-5'-(N,N-diäthyl)-carboxamid,
Adenosin~5'-(N,N-diisopropyl)-carboxamid; Adenosin-5'-(N-methyl-N-äthyl)-carboxamid;
Adenosin-5'-(N-cyclobutyl)-carboxamid;
Adenosin-5'-(N-cyclopropylmethyl)-carboxamid;
Adenosin-5'-(N-propargyl)-carboxamid; Adenosin-5'~(lir-allyl)-carboxamid;
Adenosin-5'-(N-äthoxyäthyl)-carboxamid; Adenosin-5'-(lii,N-dicyclopropylmethyl)-carboxamid
und Adenosin-5'-(N,N-dichlormethyl)-carboxamid.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind als blutdrucksenkende Mittel nützlich, wenn sie hypertonischen Patienten
in Dosierungen von täglich 0,05 bis 25 mg/kg Körpergewicht
verabreicht werden. Die Verbindungen sind auch bei der Überwachung und Behandlung von Angina pectoris nützlich, wenn
sie Patienten, die an solchen Anfällen leiden od^r dazu
neigen, in Dosierungen von täglich 0,05 bis 25 mg/kg
Körpergewicht verabreicht werden. In beiden Fällen ist es bevorzugt, die Verbindungen oral zu verabreichen, jedoch
können die Verbindungen auch auf intravenösem Wege verabreicht werden. Die Verbindungen können in einzelnen Dosen
gegeben werden; vorzugsweise Jedoch werden sie in unterteilten Dosen, z. B. fünfmal täglich, verabreicht.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, dass Adenosin-5'-carbonsäure (hergestellt
aus 2!,3'-Isopropyliden-adenosin gemäss der von Harmon et
al, in Chem. Ind. 1969, S. 1141 beschriebenen Methode)
durch Umsetzung mit Thionylchlorid in das entsprechende
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Säurechlorid umgewandelt wird und dann das Säurechlorid mit
Ammoniak oder einem in geeigneter Weise substituierten Alkylamin, wie Methylamin, Dimethylamin und dgl., umgesetzt
wird. Pur den Fachmann liegt es auf der"Hand, dass andere
bekannte Arbeitsweisen ebenfalls zur Herstellung der erfindungsgemässen
Verbindungen herangezogen werden können.
Die 21^'-Hydroxylgruppen der Ausgangssäure können vorübergehend
durch die Schutzgruppen, welche in der Zucker-Chemie
üblich sind, blockiert werden. Die schützenden Gruppen können Acylgruppen, vorzugsweise Acetyl- oder Benzyolgruppen,
oder Ketale, wie die 2',3I-Isopropyliden-Verbindungen, sein,
die nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Verfahren, vorzugsweise nach der Umwandlung des Säurechlorids
in das Amid, in die 21,3'-Dihydroxy-Verbindungen zurückverwandelt werden können. Das 21 ,3'-Isopropyliden-adenosin-Ausgangsmaterial
ist von der Firma Fansteel Corporation, North Chicago, Illinois, im Handel erhältlich, und seine '■
Herstellung ist bekannt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende
Erfindung weiter.
2', 3'-Isopropyliden-adenosin-5'-carbonsäure-chlorid
12,8 g 2' ,3'-Isopropyliden-adenosin-y-carbonsäure /hergestellt gemäss dem von R. E. Harmon· et al in Chem. Ind.
London, No. 33, (1969) S. 1141 beschriebenen Verfahren/
wurden zu einem Überschuss von Thionylchlorid (70 ml) bei 0° C gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 00C-gerührt
und dann Iiess man die Temperatur für eine weitere Stunde auf Kaumtemperatur ansteigen. Die klare Lösung wurde
in einem dünnen Strom auf ein grosses Volumen von gut gerührtem, trockenem Äther gegossen. Der gelbe Niederschlag
■- 5 - ■
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von 2', 3'-Isopropyliden-adenosin-5'-carbonsäure-chlorid
(Fp 190 bis 195° C unter Zersetzung) wurde filtriert und
mit einem Überschuss von trockenem Ither gewaschen. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung direkt für die Herstellung
der Amide verwendet.
Ein Gemisch von 6,8 g 2',3'-Isopropylidenadenosin-5'-carbonsäure-chlorid
und 50 ml flüssigem, wässrigem Ammoniak
wurde 2 Stunden lang bei -60° bis -50° C gerührt. Am Ende
dieses Zeitraums liess man das Ammoniak bei Raumtemperatur abdampfen. Der Rückstand wurde mit kalter, wässriger
Natriumbicarbonatlösung (in) verrieben. Der sich ergebende,
unlösliche Peststoff wurde filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 3»5 S
(55%) rohes 2',3*-Isopropyliden-adenosin-51-carboxamid
(ip 220 bis 222° C). Das Amid wurde dann mit 100 ml in-.
Chlorwasserstoffsäure vermischt und 45 Minuten lang bei
einer Temperatur zwischen 60° bis 70° C gehalten. Die saure Lösung wurde dann abgekühlt"und mit Natriumbicarbonat neutralisiert
und das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde dreimal aus absolutem
Äthanol umkristallisiert und lieferte 1 g reines Adenosin-51-carboxamid (Fp 245 bis 247°; /α/ψ -29° - 0,9°;
c 1,08 in 1n HCl). Eine Elementaranalyse und Kernmagnetresonanz-Verte
bestätigten die Identität der Verbindung.
2',3'-Isopropyliden-adenosin-5'-ZF-
(Fp 264 bis 265°) wurde gemäss dem Verfahren des Beispiels
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aus 2', 3'-Isopropyliden-adenosin-5'-carbonsäure-chlorid
und einem Überschuss von trockenem, flüssigem Methylamin bei -20° bis -10° C hergestellt. Die 21,3'-Isopropylidengruppe
wurde durch 45minutige Anwendung von In-HCl bei 60° C abgespalten. Es ergab sich Adenosin-5-(N-methyl)-carboxamid
in 44%iger Ausbeute (Fp 240 bis 241°; ZaJ^ -23° - 0,6°;
c 3»2 in In-HCl). Eine Elementaranalyse und Kernmagnetresonanz-Werte
bestätigten die Identität der Verbindung.
Beispiel 4
13,5 g 21,3l-Isopropyliden-adenosin-5'-carbonsäure-chlorid
wurden mit überschüssigem, trockenem Dimethylamin bei -10° bis 0° C gerührt. Man liess die klare Lösung sich auf
Raumtemperatur erwärmen. In etwa 3 Stunden war das nichtumgesetzte
Dimethylamin abgedampft. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und in der Mindestmenge kalter, wässriger
NaHCO,-Lösung (in) gelöst. Die so erhaltene, basische,
wässrige Lösung wurde fünfmal mit 50 nil Chloroform extrahiert.
Der Chloroform-Auszug wurde getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem amorphen Feststoff eingedampft.
Dieser Feststoff wurde in verdünnter Essigsäure gelöst, zur Entfernung einer kleinen Menge unlöslichen Materials
filtriert, und das Filtrat wurde viermal mit 50 ml Chloroform
extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wurde getrocknet
und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man
erhielt 6,0 g (43 °/°) 21 ,3'-Isopropyliden-adenosin-51-(N,N-dimethyl)-carboxamid.
Das rohe Amid (Fp 106 bis -1100C)
wurde in 100 ml In-HCl gelöst und 45 Minuten lang bei 60
bis 70° C gehalten. Die Lösung wurde dann abgekühlt, mit NaHCO^ basisch gemacht und unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft.
Der Rückstand ergab nach dreimaligem Umkristallisieren aus
- 7 -209 840/1211
absolutem Äthanol 3,0 g (23 %) Adenosin-5'-(N,Nrdimethyl)-carboxamid
als ein Monohydrat (Fp 190 bis 191°5 fejj/ -17°
- 0,3°; c 3 in In-HCl). Eine Elementaranalyse und Kernmägnetresonanz-Verte
bestätigten die Identität der Verbindung.
Andere erfindungsgemässe Verbindungen können gemäss den
oben beschriebenen Methoden hergestellt werden, indem anstelle des Ausgangsmaterials das in geeigneter Weise substiuierte
Amin verwendet wird. So kann beispielsweise Adenosin-5'-(N-cyclopropylmethyl)-carboxamid hergestellt
werden, indem das Methylamin des Beispiels 3 durch Cyclopropylmethylamin
ersetzt wird.
Adenosin-5'-Z^(N-äthyl)-carboxamid7
Frisch hergestelltes 2',3'-Isopropyliden-adenosin-5fcarbonsäure-chlorid
(hergestellt aus 6,4 g 2',3l-Isopropyίiden-5l-carbonsäure)
wurde mit überschüssigem, trockenem, flüssigem Äthylamin bei -50° bis -35° C gerührt. Die klare,
orangerote Lösung liess man sich auf Raumtemperatur erwärmen
und hielt sie 15 Stunden lang bei dieser Temperatür. Zu Ende dieses Zeitraums war der Ithylamin-Uberschuss abgedampft.
Der Rückstand wurde mit kalter, wässriger NaHCO-,-Lösung
verrieben. Der weisse Niederschlag wurd abfiltriert und mit einer kleinen Menge kalten Wassers gewaschen. Man
erhielt 3,1 g (44,5 %) rohes 2',3'-Isopropyliden-5'-/jN-äthyl)-carboxamid7
(Fp 225 bis 227°; Ef: 0,72 (Silica-gel)
System:n-Bu0H:H2O:NH4OH (86:14:5)). Das oben genannte
Amid wurde mit 80 ml In-HCl gemischt und 45 Minuten lang
bei 65 C gehalten. Die saure Lösung wurde dann abgekühlt und mit NaHCO^ basisch gemacht. Das Gemisch wurde dann unter
vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand zweimal aus absolutem Äthanol und schliesslich aus V/asser
8 -
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umkristallisiert. Das weisse, kristalline Produkt wurde im
Vakuum 2 Tage lang über P2°5 bei 7° "bis 78° C getrocknet.
Man erhielt 0,9 g (32 %) Adenosin-5!-/lN-äthyl)-carboxamid7,
das bei 136 bis 172° C langsam schmolz und bei 148 bis 0
wieder erstarrte und schliesslich bei 246 bis 24-7° C
(scharfer Schmelzpunkt) schmolz (ZaTp -163; c 0,92 in
1n HCl; Ef: 0,51 (Silicagel); System: n-Bu0H:H20: NH4OH
(86:14:05); Kernmagnetresonanz (deuteriertes DMS0)~Maxima ( in Teilen je Million) bei 5,6 (2'-0H, 3-'-0H), 7,4 (6C-NH2);
8,8 (COKH); 3,2 (CHpCH7,). Eine Elementaranalyse und Kernmagnetresonanz-Werte
bestätigten die Identität der Verbindung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in verschiedenen,
pharmazeutisch-annehmbaren Dosierungsformen, wie Tabletten,
Kapseln, Pillen und dgl., für eine unmittelbare oder verzögerte Freisetzung angesetzt werden, indem die aktive
Verbindung mit geeigneten pharmazeutisch-annehmbaren Trägern
oder Verdünnungsmitteln gemäss zum bekannten Stand der Technik gehörenden Verfahren vereinigt wird. Derartige Dosierungsformen
können üblicherweise Träger, Bindemittel, Füllstoffe, Geschmacksstoffe und Süsstoffe und andere
therapeutisch inerte Bestandteile, die für die Herstellung des gewünschten Präparates notwendig sind, enthalten.
Zu Präparaten für die parenterale Verabreichung gehören sterile, wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, die in der Technik bekannt sind.
- 9 209840/121Ί
Claims (1)
- 278317. März 1972Patentansprüchej Verbindungen der FormelNH,IlR-GOH OHin der bedeuten: R KE2, NHR1 oder NR1R2 und R1 und R2 Niedrigalkyl, Niedrighalogenalkyl, Niedrighydroxyalkyl, C^-Cn-Cycloalkyl, C^-Cn-Cycloalkylniedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrighalogenalkenyl, Niedrigalkinylj Niedrighalogenalkinyl oder Alkoxyniedrigalkyl.2. Verbindungen nach. Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet,Λ 2dass R und R Niedrigalkyl bedeuten.3. Adenosin-5'-carboxamid gemäss Anspruch4-. Adenosin-5'-ZlN-methyl)-carboxamidj[gemäss Anspruch5. Adenosin-5'-£(ß,N-dimethyl)-carboxamid/ gemäss .Anspruch- 10 -20 98AO/ 16* Adenosin-5l-(N-äthyl)-carboxamid gemäss Anspruch Ί.7- Arzneimittel zur Behandlung von Kreislaufstörungen,, insbesondere blutdrucksenkendes und Anti-Anginamittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 1.- 11 -209840/121 1
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