DE2210938A1 - Verfahren zur Herstellung von 3(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin

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DE2210938A1 DE19722210938 DE2210938A DE2210938A1 DE 2210938 A1 DE2210938 A1 DE 2210938A1 DE 19722210938 DE19722210938 DE 19722210938 DE 2210938 A DE2210938 A DE 2210938A DE 2210938 A1 DE2210938 A1 DE 2210938A1
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Description

St. Louis, Missouri 63166, USA
betreffend
Verfahren zur Herstellung von 3- (3*^-Dlhydroxyphenyl^L-alanin Priorität: 8. März 1971, U.S.A., Nr. 122,185
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von. 3-(3,4-l)ihydroxyphenyl)-L-alanin (L-DOPA). Sie betrifft weiterhin die Herstellung von Precursor-Verbindungen für die Herstellung von L-DOPA.
L-DOPA ist ein bekanntes Mittel für die Behandlung der Symptome der Parkinson'sehen Krankheit.
L-DOPA ist durch Extraktion aus der Grie3wurzel erhältlich. Es ist auch schon durch eine chemische Synthese hergestellt worden. Der ehemische Syntheseweg hat bislang zur Bildung eines racernischen Gemisches von chemischen Preeursoren von DOPA oder von DOPA selbst geführt. Dieses Gemisch muß sodann zum Erhalt des gewünschten L-Enationieren aufgetrennt werden.
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Diese Methoden zur Herstellung von L-DOPA sind so'nr ujnstäudlich und teuer und bedingen somit hohe Herstellungskosten.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein neues synthetisches Verfahren zur Herstellung von L-DOPA sowie Precursor-Verbindungen für die Herstellung von L-JX)PA zur Verfugung zu stellen.
Die Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Herstellung von L-DOPA durch einen synthetischen chemischen Prozeß zur Verfügung, bei welchem im Handel erhältliche Verbindungen eingesetzt werden. Einige der während des synthetischen' Prozesses gebildeten Precursoren sind neu und wertvolle Verbindungen für die Synthese von L-DOPA.
Die erfindungsgemäße Synthese von L-DOPA kann nach folgendem Reaktionsschema ablaufen;
209838/1238 BAD QRiO.nal
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In don eben angegebenen Gleichungen steht R für eine Alkylgrurw mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Wie aus Gleichung 1 ersichtlich wird, sind die Ausgangsstoffe 3-Alkoxy~4-hydroxybenzaldehyd und Acety!glycin, die mit Esr.igsäiireanhydrid unter Bildung von 2-Methyl— 1\- (3'-alkoxy-4'-acetoxyuGnzal)-5-oxazolon umgesetzt v/erden. Alternativ und vorzugsweise kann die Reaktion in Gegenwart von Natriumacetat durchgeführt werden« Diese Umsetzung ist als die Erlenmeyer-Azlactonsynthese bekannt, bei v/elcher der Aldehyd mit einem Acy!glycin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid •mit einem Acylglyein in Gegenwart von Essigsäureanhydrid (und gewöhnlich von Natriurnacetat) kondensiert wird. Shaw, McMillan und Armstrong, Journal of Organic Chemistry 23, 27 (195δ). Das resultierenden 2-Methyl-^-(3'-alkoxy-4!-acetoxy~ benzal)-5-oxazolon wird sodann einer milden Hydrolyse (Gleichung 2) unterworfen, wodurch OC -Acetamido—^-hydroxy--3-alkoxyzimtsäureacetat erhalten wird. Bsim Verfahren der Erfindung ist es kritisch, daß die Hydrolyse des Aslactons in einer solchen Weise durchgeführt wird, dai3 die Entfernung der Acetylgruppe in Jl-Stellung der Benzalgruppe vermieden wird. Es vmrde gefunden, daß die resultierende Verbindung eine leichte Gewinnung des gewünschten L-Enantlorr.eren in den darauffolgenden Stufen gestattet. Die milde Hydrolyse kann beispielsweise dadurch geschehen, daß das Azlacton mehrere Stunden in einer Wasser-Acetonrnischung am Rückfluß erhitzt wird, wodurch das o:--Acetamido—il— hydroxy~3~alkoxyzimtsäureacetat erhalten wird. Es soll darauf hingewiesen werden, daß das CC -Acetaraido-4-hydroxy~3-alkoxyzimtsäureacetat auch nach anderen Methoden, wie der Erlenmeyer—Azlactonnynthese, beispielsweise durch Aeetylierung von OC -Acetarnido-4-hydroxy~3-alkoxyzimtsäure, hergestellt werden kann. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist daher nicht auf die Verwendung von <^>-Acetainido-4-hydroxy-3-alkoxyzirntsäureacetat beschränkt, das durch milde Hydrolyse eines Azlactone hergestellt worden ist, obgleich diese Umsetzung die bevorzugte Methode für die Herstellung solcher Verbindungen ist. Die bei der Verwendung solcher· Verbindungen erhältlichen Vorteile sind in erster Linie
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" ° - BAD
auf ihre Eignung, für die katalytischem asymmetrische Hydrierung, wie sie nachstehend beschrieben werden wird, und die extrem einfache Gewinnung des resultierenden N-Acetyl-3-(4-hydroxy-3-alkoxyphenyl)-L-alaninacetat zurückzuführen.
Dan oc -Acetamido-^-hydroxy-^-alkoxyzimtsäureacetat wird sodann einer katalytischen asymmetrischen Hydrierung (Gleichung J>), wie sie nachstehend beschrieben v/erden wird, unterworfen, wodurch die Verbindung N-Acetyl-j5- (4-hydroxy--3-alkoxy-phenyl)-alaninacetat erhalten wird. Diese Verbindung liegt in zwei enantiomeren Formen, nämlich L und D, vor. Das L-Enantiornere ist hierbei in der Hauptmenge und das D-Enantiomere in einer geringeren Menge vorhanden.
Die oben beschriebene Hydrierung kann vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Es soll darauf hingewiesen werden, daß das OC -Acetamido-^-hydroxy-J-alkoxyziiTitsäureacetat in Form des Salzes oder als Säure per se hydriert werden kann. Das resultierende Produkt wird hierauf Kristallisationsiiiaönahmen (Gleichung 4) unterworfen, wodurch eine extrem große und unerwartete Verhältnismenge des L-Enantiomeren auskristallisiert und ohne weiteres von der Reaktionsrnasse abgetrennt werden kann. Überraschenderweise wurde gefunden, daß das L-Enantiomere aus dem obigen Reaktionsprodukt ohne weiteres in einer großen Anzahl von Lösungsmitteln gewonnen werden kann. Dieser Umstand ist bei einem solchen Verfahren zur Herstellung von L-DOPA besonders wichtig. Während dieses Ergebnis ohne weiteres mit dem N-Acetyl-5(2f-)iydroxy-5-alkoxyphenyl)-alaninacetat erhalten wird, tritt es jedoch mit dem N-Acetyl-3-(^-hydroxy-jj-alkoxyphenyl) alanin nicht ein, was die Wichtigkeit einer milden Hydrolyse für die Herstellung von solchen Verbindungen, wie sie oben beschrieben wurden, zeigt. Es wurde gefunden, daß das sich abscheidende Produkt ungefähr 9Q% des L-Enantiomeren zusammen mit einer geringen Menge (etwa 2%) des D-Enantiomeren enthält.
Das gewonnene L-Enantiomere wird sodann einer Hydrolyse unterworfen, um die Acetylgruppen aus dein Molekül (Gleichung 5a) zu entfernen, wodurch L-3-Alkoxytyrosin gebildet wird. Das L-Enantiomere kann auch einer stärkeren Hydrolyse unterworfen
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- γ _
werden, v:ob3i eboi-frais üic Alkylgr;:νpo in 3-Stellung dec Phenylkerns entfernt wird und somit L-DOPA direkt gebildet wird (Gleichung 5h). Das Produkt der Gleichung 5a (L-3-T-;etho::ytyrosin) kann einer weiteren Hydrolyse (Gleichung 6) unterworfen werden, ;vobei ebenfalls L-DOPA gebildet, wird.
Es ist solion gefunden worden, daß O2)tisch aktives 3-(3j ^r-Dihydroxyphenyl)-alanin durch katalytische asymmetrische Hydrierung von ß-(disubstitut. Phenyl)~o6 -acetylamido-acrylsäure und/oder der- SaIsca in Gegenwart einer katalytischen Menge eines homogen?™, optisch aktiven Koordinations-Ketallkonplexkatalysators hergestellt worden kann. Der Koinple>:3;aialysator enthält Hhodiur.a, Iridium, liuthcniuui, Osmium, Palladium und/oder Platin als I-iotall zuc-ojKiiion mit Riindeatens ei neu; optisch aktiven Phosphin- oder Aroinliranden« Diese LatalyGc-'.fcorcn sind in cier i^eaktiouuiuasoG löslich, Sie werden dall er als "hor.iogcne11 Katalvocvtorc-^ ooscicnnet. Diese kat;..]ytischc asyr.:.:"iOtricc]iG Hydriex-uiio wird näher in der US-Pr.tCLC-c.iii.ioldurjf: oerial Ι.Ό. 3£^?1 vom 11.^.1970 beschrieben. Dlece /aiiaeldung ist eine continuatioji-in~p^rt--/in:r.eldung aur U;i-i:atentann-eldung oerial Ho. 753,603 von 9.9.1968.
Us hat sich gezeigt, daß solche Katalysatoren, die aus löslichen Pvjiodiuw-Verbindungen und optisch aktiven Phosphin!!- ganden, die eine o-Auisylgruppo enthalten, bereitet werden, für die Stufe der katalytischen asyrnr-etricchen Hydrierung bei den Verfahren der Erfindung besonders bevorzugt werden. Insbesondere lösliche Rhodium-Verbindungen in Kombination mit optisch aktiver. (+)-I-Iethylcyclohe:iyl-o-anisylphosphin ergeben sehr gute Ergebnisse.
Es sollte darauf hingewiesen werden, daß - obgleich die genannten US-Patentanrieldungen auf die Bildung der einzelnen gewünschten Enantiomere}! gerichtet sind - die Bildung des L-Enantio:.-.eren bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung
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BAD ORfGtNAL
erzielt werden kann, indem man einen optisch aktiven Katalysator auswählt und die Hydrierung durchführt. Wenn das resultierende, optisch aktive Gemisch das L-Enantiomore nicht in einer Hauptmenge enthält, damn ist es lediglich notwendig, einen Phosphinliganden wit entgegengesetzter Drehung zu verwenden, um zu dem Ergebnis zu kommen.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beim Fehlen gegenteiliger Angaben sind Teile hierin auf das Gewicht bezogen. In deu Beispielen .wird die prozentuale optische lieinheit nach der folgenden Gleichung bestimmt (die als spezifische Drehungcvverte ausgedrückten optischen Aktivitäten werden naturgemäß in dem gleichen Lösungsmittel bestimmt):
% Optische Beobachtete optische Aktivität des Gemisches χ Reinheit ~~ Optische Aktivität des reinen Enantioncren
Be xr. pi e 1 J
Die optisch aktiven Phosphine und Arsine können nach der ilethode von Mislow und Korplun, J. Am, Chern. Soc. 82, W?Qh (196?) hergestellt worden.
PhPCl2 + 2 CH3OH > Ph-P(OCH3J2
In ei η geeignetes Gefäß, das mit Rühr-, Tcmperaturmeß- und Zuführungseinrichtungon versehen war, wurden 250 Teile Phenyldichlorphosphin, 2^-0 Teile Pyridin und /f95 Teile Hexan gegeben. Die Losung wurde auf etwa 5 bis 100C abgekühlt. Unter Kühren wurde über sinen Zeitraum von etwa 1 1/2 Stunden ein Gemisch aus 96 Teilen Methanol und Zl Teilen Hexan zugesetzt. Das resultierende Geniisch wurde weitere 2 1/2 Stunden bei etwa 25 C gerührt. Die Koalition wurde in einer inerten Stickstof fatmosphäre durchgeführt.
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V/ährend dor .Reaktion gebildetes Pyridinhyurochlorld wurde abfiltriert und das FiItrat wurde konzentriert. Der gelbe !Rückstand wurde destilliert, v/oboi eine farblose Fraktion, die bei 95,5 bis 97°C/17 mm siedete, gesammelt wurde (82% Ausbeute an Dimethylphenylphosphonit) (Harwood and Grisley, J.Am. Chem. Soc, 82, k23 (i960)).
<■ O
PhP(OCH3)2 + CH3I > PhP-OCH3
CH3
In ein geeignetes Gefäß, wie obon beschrieben, wurden 11 Teile Dimethylphenylphosphonit, 2,5 Teile Methyljodid und 9 Teile Toluol eingebracht. Die resultierende Lösung wurde langsam erhitzt* Die Reaktion ist exotherm und die Temperatur stieg auf etwa 1100C an. Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur von etwa 100 bis 1200C gehalten und langsam mit weiteren 185 Teilen Dimethylphenylphosphonit versetzt. V/ährend der Phosphonit-Zugabe wurden weitere Mengen von Methyl jodid in Teilmengen von etwa 1 Gewichtsteil gelegentlich zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde nach Zugabe der Komponenten über eine weitere Stunde bei etwa 1100C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde sodann destilliert, wobei der Teil gesammelt wurde, der bei 1^8 bis 1^.9OC/i7mm siedete (96% Ausbeute an Methylphenylmethylphosphinat). (Ilarwood and Grisley J.Aw. Chem. Soc., 82, ^23 (196O)).
CH, O CH7 O
J>. Il "5 v^ Il
P- OCH, + PCIc ϊ P-Cl
Ph ^
ΡΛ
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In ein geeignetes Gefäß, wie oben beschrieben, wurden 187 Teile Methylphenylmethylphosphinat und 1600 Teile Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Zu diesem Gemisch wurden 229 Teile Phosphorpentachlorid in drei Portionen von 50 Teilen und einer Portion von 79 Teilen gegeben. Nach der Zugabe der ersten drei Portionen wurde ein Temperaturanstieg beobachtet. Das Geraisch wurde zv/ei Stunden bei etwa 60°C gerührt. Sodann wurde der Tetrachlorkohlenstoff und das Phosphoro::ychlorid durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde destilliert, wobei die Fraktion gesammelt wurde, die bei 138 bis 1/f1 C/17 mm siedete (95/ό Ausbeute an Methylphenylphosphonsäurechlorid). (Methoden der Organischen Chemie (Houben-V/eyl), Band· XII/I S.
CH
Ph
O P-Cl +
Base
CH3 CH3
In ein geeignetes Gefäß, wie oben beschrieben, v:urden 78 Teile 1-Menthol und 7Z Teile Diäthyläther eingebracht. Zu der resultierenden Lösung wurden 119 Teile Triethylamin gegeben und das erhaltene Gemisch wurde auf etwa 00C abgekühlt. Dieserj Gemisch wurde unter führen über einen Zeitraum von etwa 1 1/2 Stunden mit 87 Teilen iiethylphenylphosphinsäurechlorid versetzt, wobei die Temperatur bei etwa 0 C gehalten wurde. Dos Gemisch wurde auf etwa 25 C erwärmen gelassen und sodann etwa 10 1/2 Stunden am Rückfluß gekocht.
Das Gemisch wurde filtriert, um das Triäthylarainhydrochlorid zu entfernen. Das Filtrat wurde konzentriert. Dae FiItrat ergab nach dem Einengen einen Feststoff, der einen Schmelzpunkt von 50 bis 65°C hatte. Es handelte sich hierbei um ein Gemisch der 1-Menthylmethylphenylphosphinat-Diaslereoisoraeren (60>i
S und hü7o Ii).
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bAD ORIGINAL
Das Gemisch der l-Menthylmethylphenylphosphinat-Diastereoisomeren wurde durch Kristallisation aus Hexan und/oder Hexanäther aufgetrennt, wodurch eine S-Form mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 820C und einer spezifischen Drehung (oO) jp = -9/1-0 (Benzol) und eine R-Form mit einen Schmelzpunkt von 86 bis 8?°C und einer spezifischen Drehung {ab) £ = -17° (Benzol) erhalten wurde.
Ph - ρ* - ο CH3
In ein geeignetes Gefäß, wie oben beschrieben, das noch eine Kondensationseinrichtung aufwies, wurden unter einer inerten Stickstoffatmosphäre 1o,3 "Tolle Magnesium-Dreh.späne, Uj-Tcile Diäthyläther und eine die Reaktion initierenäe Menge Jod gegeben. Zur Initicrung der Reaktion wurde eine geringe Menge o-Anisylbromid zugefügt. Sodann wurde langsam ein Ge-Kiisch aus 13b' Teilen o-3rouanisol· und ifOü Teilen Diäthyläther mit einer solchen Geschwindigkeit zugefügt, daß ein mäßiges Rückfließen des Reaktionsgerdsches aufrechterhalten wurde. Nach beendigter Zugabe wurde das Gemisch zwei weitere Stunden am Rückfluß gekocht.
Zu diesem Gemisch wurde ein Gemisch aus 74 Teilen der R-Forr.i von 1-Iicnthylmethylphenylphosphinat (die Auswahl der S- oder R-Formen hängt von dem gewünschten Snantiomeren ab) und 45^ Teilen Benzol gegeben. Der Diäthyläther wurde hierauf entfernt und das erhaltene Gemisch 6^j Stunden auf 780C erhitzt.
Das Hagnesiumkomplex-Reaktionsprodukt wurde mit einer Ammoniumchloridlösung zersetzt. Das Produkt wurde aus der wäßrigen Phase mit Benzol extrahiert, iiach Entfernung des Ben-
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zols wurde das zurückbleibende Öl destilliert, wobei zunächst ein Mentholschnitt entfernt und an Schluß ein Produkt mit 18O bis 19O°C bei 0,5 mm Druck abgenommen wurde. Das rohe Material wurde mit einer Ausbeute von 60% gebildet. Bei Vorwendung des R-Isomeren wurde Mcthylphenyl-o-anisylphosphinoxid mit einer spezifischen Drehung (cO) ^ - +27° (Methanol) erhalten.
CH3O
+ HSiCl3 + Et3N- > p*
CH3
In ein geeignetes Gefäß, wie oben beschrieben, wurden 16 Toi-Ie Trichlorsilan und 100 Teile Benzol von etwa 5°C gegeben. Zu diesem Gemisch von l± bis 6°C wurde ein Gemisch aus 12 Teilen TriäthylM!::in und ^O Teilen Bonzol gegeben. Das rc-eU-L-t'iercnde Gemisch wurde auf 7O0C erwärmt. Es wurde ein Gemisch aus 7,5 Teilen ( + )-liethylphenyl-o-anisylphosphino;:id in 30 Teilen Benzol zugefügt. Das Gemisch wurde über einen Zeitraum von einer Stunde auf 7O0C erhitzt und sodann auf 25°C abgekühlt.
Das Siliciumkomplex-Kealitionsprodukt wurde durch Zugabe unter Stickstoff zu 75 Teilen einer 20;aigen Katriumhydroxidlo.'jung von 25°C unter Kühlen zersetzt. Die organische Schicht, die das gewünschte Phosphin enthielt, wurde abgetrennt. Hit einer Ausbeute von 95% wurde iiethylphenyl-o-anisylphosphin . erhalten, das eine spezifische Drehung (06) T^ = +/+1° (Methanol) hatte, wenn das oben beschriebene Phosphinoxid mit einer spezifischen Drohung (oC) ^ = +Z7° (Methanol) verwendet wurde.
BAO ORtGtNAL
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Beisniel 2
Herstellung yon riethylcyclohexyl-o-anisylphosphin
OCH.
+ H.
5% Rh/C
■*■
CH.
In einen 1-1-Autoklaven wurden \l\5 Teile (+)-Methylphenyl~oanisylphosphinoxid und 28 Teile von *y]O Rhodium auf Kohlenstoff sowie 250 Teile Methanol gegeben. Der Ansatz wurde auf 75°C erhitzt und unter einem Wasserstoff druck von 56}2 atii gerührt. Nach Beendigung der Wasserstoff auf nähme zeigte die MIß-Analyse, daß die Reaktion zu 75% vollständig war. Es wurden weitere 7,P Teile Katalysator zugefügt, der Ansatz wieder auf %,2 atii unter Druck gesetzt, worauf der Ansatz zu einer Vervollständigung von 9β% weiter durchgeführt wurde.
Der Katalysator wurde filtriert und da.s Methanol im Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde in 200 Teilen Dibutyläther aufgenommen und auf O0C abgekühlt. Die sich abscheidenden Kristalle wurden filtriert und mit Hexan gewaschen. Auf diese Weise wurden 63 Teile Methylcyclohoxyl-o-anisylphosphinoxid mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 11O0C und einer spezifischen Drehung (06) ^ = +63° (Methanol) erhalten.
Das oben beschriebene Phosphinoxid kann zu Methylcyclohexylo-anisylphosphin mit einer Ausbeute von 95% unter Verwendung von HSiCly und Triäthylarnin, wie oben im Zusammenhang mit Methylphenyl-o-anisylphosphin beschrieben, reduziert werden. Das resultierende Methylcyclohexyl-o-anisylphosphin ist eine Flüssigkeit mit einer spezifischen Drehung (οό) ?r = +98,5° (Methanol).
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Beispiel 3
In ein geeignetes Reaktionsgefäß wurden 300 g (2,9 Mol) Essigsäureanhydrid, 10 g (10,25 Mol) Natriumhydroxid und 152 g (1,0 Mol) Vanillin gegeben. Die resultierende Ilasse wurde auf eine Temperatur von etwa 90 bis 1000C gebracht. Eine Lösung, die durch Erhitzen auf 100 C von ein Mol Glycin und ein Mol Essigsäureanhydrid hergestellt worden war, wurde über einen Zeitraum von einer Stunde (0,5 Mol Acetylglycin) zugefügt. Die Reaktionernasse wurde etwa zwei Stunden auf 90 bis 95°C gehalten und sodann auf 5O0C abgekühlt, um 2-Mcthyl-Zf-(3'-methoxy-V~acetoxybcnzal)-5-oxazolon zur Auskristallisation zu bringen. Es wurden 12^ g (0,^2 Mol) gewonnen. Dieses Material wurde mit kalter Essigsäure gewaschen, welche in die Reaktion zurückgeführt werden kann.
100 g des erhaltenen Azlactone wurden in einer Lösung von 100 g Wasser und 3OO g Aceton aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde zum Rückfluß (ungefähr 65 C) erhitzt und auf dieser Temperatur etwa drei bis vier Stunden gehalten. Das Aceton wurde sodann destilliert, bis die Kristallisation begann (etwa 73 bis 75°C). oodann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei festes Material abfiltriert wurde. Das entfernte Aceton kann zurückgeführt werden. Auf diese V/eise wurde oi/ -Acetamido-^-hydroxy-3-wGthoxyzirntsäureacetat mit einer Ausbeute von ungefähr 90 bis 95 Gew.-% erhalten.
Ein 1-1-Autoklav wurde mit 100 g (0,3ZfI Mol) 06 -Acetamido-Zfhydroxy-3-methoxyzimtsäureacetat, 25Zf ml Methanol, I70 ml Wasser und 13,7 g (0,3/f 1 Mol) Natriumhydroxid beschickt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf etwa 25°C und einen Wasserstoff druck von 2,S1 atü eingestellt. Eine Katalysatorlösung in 6 ml Benzol wurde zugegeben. Diese war aus 0,025 g (0,115 Milliäquivalenten) Rhodium-1,5-cyclohexadienchlorid (Rh-(I,5-Hexadien)Cl)2 (J. Am. Chem. Soc. 86, 217 (196Zf)) und 0,058 g
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(O,250 Milliäouivalenten) (+)-Mcthylphenyl-o-anlsylphosphin (unter Verhinderung von Luftzutritt) hergestellt worden. (Die Katalysatorcharge ist 0,011o g Rhodiumraetall äqixivalent), Wasserstoff wurde sofort absorbiert. Die Hydrierung war nach 8 Stunden beendigt, wobei die Verbindung N-Acetyl-3-(if-hydroxy-3-rnethoxyphenyl) -alanin ac et at erhalten wurde, 80% dieser Verbindung waren als L-Enantiomeres und 20% als D-Enantiomeres vorhanden.
Nach der Reaktion wurde das Methanol im Vakuum bei Temperaturen bis etwa 65°C abgezogen. Es wurde konzentrierte Salzsäure (40 g) zugefügt. Das L-Enantiomere kristallisierte aus, während die zurückbleibende Lösung gleiche Mengen der D- und L-EnantioKicre enthielt. V/enn weiteres L-Enantiomeres gewonnen worden soll, dann kann eine herkömmliche bekannte Auftrennungfictufe durchgeführt v/erden.
Zu einer Lösung von 122 g (1,50 2-Tol) Bromwasserstoff in 12ü g Wasser (/*?/-') v.urtlen 39,0 g (0,30 Mol) i;-Acctyl-3-(ii-hydroxy-3-raethoxyphenyl)-L-alaninacetat gegeben. Die Masse wurde am Rückfluß drei Stunden bei etwa 105 bis 110°C erhitzt. Während dieser Zeit wurden 23 g (0,30 KoI) Bromine than freigesetzt. Lach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsinasso auf 25 bis 300C abgekühlt und mit /f8 g Natriujahydroxj.d auf einen pH-v7ert von 3 ne-itralisiert. L-DOPA kristallisierte aus und wurde durch Filtration entfernt. Es wurde mit kaltem V/acser gewaschen.
Erforderlichenfalls kann das L-DOj3A aus heißom Wasser beispielsweise als 3- fcis '+"jige Lösung usikristallisiert werden, wodurch ein Produltt mit pharmazeutischer Reinheit erhalten wird.
Beispiel L\-
Ein Autoklav wurde Kit 25,0 g (0,035 Mol) dL■-Acetamido-4-
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hydroxy^-methoxyzimtsäurcacetat, 3OO ml Methanol und 0,36 ml einer 50/oigen HaOH-Lösung beschickt. Der Autoklav wurde mit einem 50/50-Gemisch von typ und IL, auf einen Druck von 2,i+6 atü eingestellt.
Es wurde eine Katalysatorlösung hergestellt, indem 0,0050 g (0,023 mÄ'q) Rhodium-1 ,ij-cyclohexadienchlorid (Rh(1,5-Hexadien)Cl)2 (J. Am. Chera. Soc. 86, 217 (196^)) in 0,5 ml Benzol aufgelöst wurden und indem unter Stickstoff 0,051 mÄq (+J-Methylcyclohexyl-o-anisylphosphin (optische Reinheit = etwa 90%) in 2,k rcl Benzol zugefügt wurden. Durch diese Lösung wurde 10 Minuten Wasserstoff durchgeblasen. Die Katalysatorlosung wurde sodann in den Autoklaven gegeben. Die Hydrierung wurde bei etwa 600C durchgeführt, Sie war nach vier Stunden beendigt.
Das durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Produkt hatte eine spezifische Drehung (06-) ^ - +38,2° (IJatriumsalz in Wasser). Reines I;-Acetyl-5-(^~hydroxy-3-üiethoxyphenyl)-L-alaninacetat, gleichfalls als JJatriurnsalz in Wasser, hatte eine spezifische Drehung (au) ^ ~ +5-'+>0 . Somit betrug die optische Reinheit der Probe 70,7/3. Dies ist besser als ein Q^> / 15-Verhältnis der L/D-Enantioineren,
Das N-Acetyl-3-(/l-hyuroxy-3-methoxyphenyl)-L-alaninacetat kann durch Kristallisation leicht abgetrennt und wie im Beispiel 3 in L-JJOPA umgewandelt werden.
Beispiel 5
Asymmetrische Hydrierung von 06 ~Acetamido-Zf-hydrox.v-3-met? ox.yzimtsäureacetat
In eine Hydrierungsvorrichtu.ng wie ir,i Beispiel ^ wurden 596 Teile Methanol, 0,9 Teile Triethylamin und 1Z+9 Teile 06-Acet-
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BAD 0RK3HSIAL
amido-^-hydroxy-3-iaethoxyziratsäureacetat gegeben. Die Aufschlämmung wurde auf 5O°C erhitzt und gründlich durchgespült, um sämtliche Sauerstoffspuren zu entfernen. Am Schluß wurde sie auf 500C und einen Wasserstoffdruck von 2,8l atü eingestellt.
Es wurde eine Katalysatorlösung zugegeben, die durch Auflösung von 0,036 Teile Uhodiun-1,^-cyclooctadienchlorid in 1,9 Teilen Benzol, gefolgt von 0,075 Teilen von (+)-Methylcyclohexyl-o-anisylphosphin in 1 Teil Methanol, erhalten worden war, und das Gemisch wurde fünf Minuten mit.Wasserstoff behandelt. Die resultierende klare Lösung wurde sodann unter V/asserstoffdruck in die Hydrierungsvorrichtung eingebracht. Die Hydrierung erfolgte sofort und war in etwa zwei Stunden beendigt. Die Analyse des Eeaktionsgemisches ergab, daß die optische Reinheit 72/j betrug. Dies entspricht einem 86/14-L/D-Gemisch.
100 Teile reines N-Acetyl^-C^-hydroxy^-inethoxyphenyDij-alaninacetat konnten auch erhalten werden, indem l\22. Teile Methanol abdestilliert, kristallisiert und die erhaltenen Kristalle mit Methanol gewaschen wurden. Das Produkt schmolz bei 18O0C und hatte eine spezifische Drehung (^) ^0 = +40,5° (Methanol).
Bei Anwendung einer ähnlichen Arbeitsweise mit (-)-IIethylcyclohexyl-o-anisylphosphin wurde das D-Analoge mit einer optischen .Reinheit von 65% erhalten. .Somit kann durch geeignete Auswahl des Phosphine das eine oder das andere Enantiomere in Hauptmengen erhalten werden.
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Claims (12)

  1. Patentansprüche
    J> . Verfahren zur Herstellung von 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin, dadurch gekennzeichnet , daß man eine katalytische asymmetrische Hydrierung von a-Acetamido-4-hydroxy-3-alkoxyzimtsäureacetat und/oder ihres Salzes zu N-Acetyl-3-(4-hydroxy-3-alkoxyphenyl)-L-alaninacetat in einer Hauptmenge und N-Acetyl-3-(4-hydroxy-3-alkoxyphenyl)-D-alaninacetat in einer geringeren Menge durchführt, das N-Acetyl-3-(4-hydroxy-3-alkoxyphenyl)-L-alaninacetat durch Kristallisation abtrennt und daß man das N-Acetyl-3-(4-hydroxy-3-alkoxyphenyl)-L-alaninacetat zu 3-(3»4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin hydrolysiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein ct-Acetamido-4-hydroxy-3-alkoxyzimtsäureacctat verwendet, das durch milde Hydrolyse von 2-Methyl-4-(2'-alkoxy-4'-acetoxybenzal)-5-oxazolon hergestellt worden ist.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man die katalytische asymmetrische Hydrierung in Gegenwart eines homogenen, optisch aktiven Koordinationskomplexes von Rhodium, Iridium, Ruthenium, Osmium, Palladium und/oder Platin als Metall und mindestens einem optisch aktiven Phosphin- oder Arsinliganden durchführt.
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    221093S
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man einen homogenen, optisch aktiven Koordinationskomplex verv/endet, der aus einer löslichen Rhodium-Verbindung und einem optisch aktiven Phosphin, das eine o-Anisylgruppe enthält, hergestellt worden ist.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß als Phosphin (+)-Kethylphenyl-oanisylphosphin oder (+J-Methylcyclohexyl-o-anisylphosphin verwendet worden ist.
  6. 6. Verbindungen der allgemeinen Formel
    RO
    CH3C-O —^ \\- CH=C-COOK ^^ · HH C=O
    CH3
    worin R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salze.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß R Methyl ist.
    -20-
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  8. 8. Verbindungen der allgemeinen Formel
    CH3C-O -// \\_ CH.-CH-COOH Y— / ·
    NH
    C=O
    CH3
    worin R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und deren Salze.
  9. 9. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß R Methyl ist.
  10. 10. iV-Acetamido-4-hydroxy-3-methoxy-ziintsäureacetat.
  11. 11. N-Acetyl-3-(A-hydroxy-3-methoxyphenyl)-L-alaninacetat,
  12. 12. Gemisch, dadurch gekennzeichnet , dai3 es die L- und D-Enantiomeren von N-Acetyl-3-(^-hydroxy-j5-methoxyphenyl)-£lariinacetat und/oder deren Salzen enthält, wobei das L-Enantiomere in einer Hauptmenge vorhanden ist.
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