DE2205801A1

DE2205801A1 - Neue pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE2205801A1
Application number: DE19722205801
Authority: DE
Inventors: Hugo J. Prof. Dr. Oberwil; Brunner Hellmut Prof. Dr. Therwil; Bein (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1971-02-12
Filing date: 1972-02-08
Publication date: 1972-10-12
Also published as: NL7201845A; BE779240A; AU3885172A; FR2125308A1

Description

CIBA-GSIGY AG, 3ASIiL (SCIWEIZ)

Deutschland

Neue pharmazeutische Präparate

Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Prä-

* ■

parate, insbesondere zur Behandlung von Hypertonieformen, bei deren Entwicklung oder Fixation Urr.v/elt-bedingte Stress-Situationen eine Rolle spielen..

Es wurde gefunden, dass sich solche Störungen besonders vorteilhaft durch Verabreichung eines pharmazeutischen Präparates enthaltend eine Kombination einer antihypertensiv wirksamen Verbindung mit einein 9-(Aminoffiethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano- oder -äthenoanthrazen behandeln lassen.

Bei der essentiellen Hypertonie können psychische Belastungen auslösend oder .verschlimmernd wirken. Zur Therapie dieser Hochdruekform haben sich die erfindungsgemässen " •Präparate überraschend gut geeignet gezeigt, da bei geringen Einzelwirkstoffdosierungen und damit bei geringen Nebenwirkungen neben einer direkten Behandlung des erhöhten Blutdrucks durch Gefäss-erweiternde oder Sympathikus-blockierende Mittel zugleich eine Behandlung zur Abschirmung gegen Stress-Situationen durch den Tranquillizer vom 9-(Arninomethyl )-9,10-dihydro-9,10-äthano- oder -ätheno-anthrazen-Typ erfolgt. Damit gelingt ein wirksamer Eingriff in die gegenseitige Potenzierung von Hypertonie und Stress - Einwirkungen, wobei von den mild dämpfenden Wirkungen des erfindungsgemäss verwendeten Tranquillizers neuartig Gebrauch gemacht wird. Die erfindungsgemässe Kombination erweitert die klinische Anwendbarkeit gegenüber den einzelnen Wirkstoffen derart, dass nicht nur Patienten mit Stress-Symptomen oder andererseits "mit klassischer Hypertonie behandelt werden können, sondern insbesondere solche Patienten, deren Hypertonie sich unter Umwelt-bedingten Stress-Situationen entwickelt oder fixiert hat.

BAD ORIGINAL

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Als antihypertensiv wirksame Verbindung kommen insbesondere solche vom Typ der a-Amino-ß-hydroxyphenyl-propionsäure, der ß-Amino-ß-alkoxyphenyl-propionsäure, und besonders der Hydrazinopyridazine und der Sympathicolytica in"Betracht.

Geeignete a-Amino-ß-hydroxyphenyl-propionsäuren sind insbesondere solche die in α-Stellung niederalkyliert, vor allem methyliert sind, wie vor allem die a-Amino-a-methyl-ß-(3,4-d!hydroxyphenyl)-propionsäure, gegebenenfalls in Form' ihres in wässriger Salzsäure linksdrehenden Antipoden.

Geeignete ß-Amino-ß-alkoxyphenyl-propionsäuren sind insbesondere solche die im Alkoxyphenylteil niedere Alkoxyreste, vorzugsweise mit bis zu 6, insbesondere bis zu 3 C-Atomen und insbesondere Methoxygruppen aufweisen, wie vor allem die ß-Amino-a-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, gegebenenfalls in Form ihres rechtsdrehenden Antipoden.

Ein geeignetes Hydrazinopyridazin ist insbesondere ein Hydrazinophthalazin, wie das 1,4-Dihydrazinophthalazin, vorzugsweise in Form eines seiner Salze, wie des Sulfats, sowie das 1-Hydrazinophthalazin.

Geeignete Sympathicolytica sind insbesondere Imidazolderivate, wie das.2-Benzyl-4,5-imidazolin, vorzugsweise in Form eines seiner Salze, wie des Hydrochlorids, und das 2-[(N-p-Tolyl)-N-(m-oxyphenyl)-aminomethyl3-imidazolin, vorzugsweise in Form eines seiner Salze, wie des Hydrochlorids oder Methansulfonats.

Geeignete Sympathicolytica sind vor allem auf den -

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perlpheren Anteil des sympathischen Nervensystems wirkende Antihypartoniea, wie Sympathicushemmer, z.B. das N-rO-Brombenzyl-N-äthyl-N,N-dimethylammonium-p-toluolsulfonat, und insbesondere Guanidinderivate, wie das 1,2,^,4-Tetrahydroiso chinolin-2-carboxamidin, vorzugsweise in Form eines seiner Salze, wie des Sulfats, das 7-Brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin, vorzugsweise in Form eines seiner Salze, wie des Sulfats, das l-Benzyl-2,3-dimethylguanidin," vorzugsweise in Form eines seiner Salze, wie des Sulfats, und vor allem das ß-(l-Azacyclooctyl)-äthylguanidin, vorzugsweise in Form eines seiner Salze, wie des Sulfats.

Die als Tranquillizer verwendeten 9-(Arnincrr,ethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano- oder -äthencanthracene sind vor allem solche der Formel

(III)

worin R eine Aminogruppe, insbesondere eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, wie die Dimethylamine)-, Diäthylamino-, Monoäthylamino- oder insbesondere Monomethylaminogruppo, bedeutet, R und R für niedere Alkylreste, insbesondere Methyl, niedere Alkoxyreste, insbesondere Methoxy, Hydroxylgruppen, Halogenatome, insbesondere Chlor, Trifluoromethyl·*

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gruppen. Nitrogruppen, Aminogruppen oder Wasserstoffatome stehen,·wobei R vorzugsweise für V/asserstoff steht und R, in 3- oder vorzugsweise 2-Stellung sitzt, R¹ für "Chlor,

Methyl oder vorzugsweise V/asserstoff steht, R,_ ein Wässerig ■

stoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe, z.B. Acetoxy, R^ ein Wasserstoffatom bedeutet oder R^ und Rg zusammen für eine Oxogruppe stehen, R ein V/asserstoff atom bedeutet oder Rr- ein Wasserstoff atom bedeutet, und R₁. und R„ zusammen für eine zweite Bindung 5 7

stehen. . ■ ·

Aus dieser ΩΓμρρε von Verbindungen seien insbesondere genannt:

9-(Aethylaminornethyl) -12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 9-(D.iäthylarninoroethyl) -12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthanoantbrazen, 9-(Diraethylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 9-(^Di^I"^ethylaminomethyl)- ^-oxo^jlO-dihyclro^^O-äthanoanthrazen, 9-(Dimethylaminomethyl)-12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-äthancanthrazen, 9-(Aethylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 9-(Diäthylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 9-(Dimethylarninoraethyl) -9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 9-(H -Methyl-äthylarninomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanö anthrazen, 2-Chlor-9-(methylaminOmethyl)-9;10-dihydro-9,10-· äthano-anthrazen, 1,5-Dichlor-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 10-Chlor-9-(äthylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, i0-Chlor-9-(diäthylamino-

209842/1199 _ft

BAD

methyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 2-Chlor-9-(dime thy larninomethyl) -9,10 -dihydro-9, 10-äthanoanthrazen, 2-Chlor-9-(diäthylaminornethyl)-9,10-dihydro-9>10-äthanoanthrazen, 10 -Chlor -9 -(methylaminoinethyl) -9,10-dihydro-9 j 10 -äthano anthrazen, 10-Chlor-9-(dimethylaminc-rnethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 2-Hydroxy-9-(dime thy laEiinorne thy l) -9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 2-Hydroxy-9-(inethylainincir.ethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 2-Nitro-9~(raethylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen,-2-Aifiino-9-(inethyl·- aiTiinomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 2-Nitro-9-(dlmethylaminomethyl)-9,lO-dihycro-9,10—äthanoanthrazen, 2-Amino-9 -(dimethylarninomethyl) -9, lO-dihyöro-9,10-äthanoanthrazen, 2 -Methoxy -9 -(dirnethylaminoinethyl) -9,10-dihydro -9,10-äthanoanthrazen, 2-Methoxy -9-(rnethylarainomethyl) -9,10 -dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 9-(Di^ethylarninomethyl)-9,i0-dihydro-9,10-äthenoanthrazen.

Ganz besonders wertvoll aus dieser Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formeln

(IV) ' und

worin R einen Methylrest odor ein V/asserstoffatorn bedeutet und ganz besonders das 9-(Methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9, 10-äthenoanthrazen, sowie vor allem das 9~(U

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aminomethyl)-9,10-dihydro-9*iQ-äthanoanthrazen.

Die genannten Antihypertoniea und Tranquillizer können je nach Anzahl ihrer asymmetrischen Kohlenstoffatome in Form von Isomerendemischen, reinen Isomeren (Raceniaten) oder optischen Antipoden vorliegen. Vorzugsweise verwendet man sie jeweils in Form des besser wirksamen bzw. weniger toxischen Isomeren bzw. .Antipoden. . '

Die genannten Antihypertonica und Tranquillizer mit

basischen Gruppen können ferner in freier Form oder in Form ihrer nicht-toxischen Salze vorliegen. Als solche Salze kommen insbesondere Salze mit organischen · oder anorganischen Säuren in Betracht, wie z.B.: Halogenwasserstoff säuren, Schiefe!säuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykolr, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztrau-.. bensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Ernbonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyathansulfon-, . Aethylensulfonsäurej Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-,

Maphthalinsulfonsäure öder SuIfani!säure; Cyclohexyl-sulfaminsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die Erfindung betrifft daher pharmazeutische Präparate, die eine antihypertensiv wirksame Verbindung, insbesondere eine der oben genannten, zusammen mit einem .9-

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methyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano- oder -äthenoanthracen, insbesondere einem der oben genannten., enthalten, sowie die Herstellung dieser Präparate, ferner die Anwendung dieser Wirkstoffe in Form der genannten Präparate oder durch kombinierte aber getrennte Applikation zur Behandlung von Hpertonieformen, bei deren Entwicklung oder Fixation Umwelt-bedingte Stress-Situationen eine Rolle spielen.

Ganz besonders wertvoll sind pharmazeutische Präparate, die als antihypertinsiv wirksame Verbindung ein Hydrazinophthalazin oder insbesondere ein Syrnpathieolyticum, vor allem eines der oben genannten, zusammen mit dem 9-(Methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9jlO-äthenoanthrazen oder dem 9-(Methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9j10-äthano-anthrazen, enthalten.

Ein ganz besonderer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Präparate, die das 1,4-Dihydrazinophthalazinsulfat, das 2-Benzyl-4,5-imidazolin-hydrochlorid, das 2-[(N-p-Tolyl)-N-(m-oxyphenyl)-aminomethyl]-imidazolin-hydrochlorid, das l,2,3,¹t-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin-sulfat oder insbesondere die ^-a-Amino-a-methyl-ß-O^-dihydroxyphenyl)-propionsäure oder das ß-(l-Azacyclooctyl)-äthylguanidin-sulfat zusammen mit 9-(Methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthenoanthrazen oder 9-(Methylaminomethyl)-9,lO-dihydro-9,10-äthanoanthrazen enthalten.

Entsprechend ist auch die Verwendung dieser bevorzugten Präparate oder die Verwendung der einzelnen Komponenten in

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einer Kombinationstherapie ein besonderer Gegenstand der Erfindung. . . . ■

In den neuen Präparaten kann das Verhältnis von Antihypertonicum zu dem Tranquillizer vom Aethano- bzw. Aethenoanthrazentyp innerhalb weiter Grenzen variieren.

Die Dosierung der neuen Präparate hängt natürlich von der Wirksamkeit der betreffenden Antihypertonica und Tranquillizer und den individuellen Bedürfnissen des Patienten ab.' Sie kann z.B. für die antihypertensive Komponente zwischen der halben und doppelten Einzeldosis liegen, wobei man vorzugsweise die halbe bis einfache Einzeldosis verwendet. So können beispielsweise die oben genannten besonders bevorzugten Präparate 5 bis 30 mg, insbesondere 5 bis 20 mg 1,4-Dihydrazinophthalazin-sulfat, 5 bis 30 mg, insbesondere 5 bis 20 mg ß-(l-Azacyclooctyl)-äthylguanidin-sulfat oder 150 bis 500 rag, insbesondere 200 bis 300 mg ^-a-Amino-a-methyl-ß-(3*^-d!hydroxyphenyl)-propionsäure enthalten. Die Dosierung des Tranquillizers kann zwischen der halben und doppelten Einzeldosis liegen, wobei man vorzugsweise die halbe bis einfache Einzeldosis verwendet. So können beispielsweise die oben genannten bevorzugten Präparate 5 bis 20 mg, insbesondere 5 bis 10 rag 9-(Methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9ilO-äthanoanthrazen- ■ hydrochloric!, oder 5 bis 20 mg, insbesondere 5 bis 10 mg, 9—(Methylarninomethy 1)-9,10-dihydro-9,10-äthenoanthrazen-

enthalten. ' . ■ '

Die neuen pharmazeutischen Präparate sind haupU- · 203842/1199

sächlich für die orale Applikation geeignet und können als solche die üblichen Trägermaterialien, wie z.B. Milchzucker, Stärke, Gelatine, kolloidale Kieselsäure, Magnesiumstearat,

Talk, Polyvinylpyrrolidon, und ähnliche enthalten. Ferner können sie auch noch andere therapeutisch t*ertvolle Stoffe ■beigemischt enthalten. Sie liegen z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln vor. Sie werden in üblicher V/eise erhalten. Für eine rektale Applikation liegen die neuen pharmazeutischen Präparate in Form von Suppositorien vor, die in üblicher Weise erhalten werden.

Die verwendeten Antihypertoniea und Tranquillizer sind bekannt öder lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen,

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben, ohne dass damit ihr Umfang in irgendeiner Weise beschränkt sein soll.

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Beispiel 1

Tabletten enthaltend 5 mg 9- (Methylaminomethyl )-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid und 10 mg ß-(l-Azacyclooetyl)-äthylguanidin-sulfat können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

9-(Methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9»10-äthano-anthrazen-hydroehlorid

ß-(l-Azaeyclooctyl)-äthylguanidin-sulfat

Milchzucker ·

Weizenstärke

Kolloidale Kieselsäure Talk

Magnesiumstearat

150 mg Herstellung

Die beiden Wirkstoffe werden mit dem Milchzucker, der kolloidalen Kieselsäure und einem Teil der Weizenstärke gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein. weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5faehen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die PuIvermischung mit diesem Kleister geknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.

5	mg
10	mg
79	mg
45	mg
5	mg
5	mg
1	mg

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Die Masse wird durch ein Sieb getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals gesiebt. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugernischt und die Mischung zu Tabletten von I50 mg Gewicht verpresst.

Die tägliche Dosis beträgt 3 mal 1 bis 3 solcher
Tabletten.

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Beispiel 2

Tabletten enthaltend 5 mg 9-(Methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen~hydrochlorid und 10 rag 1,4-Dihydrazino-phthalazin-sulfat können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

9-(Methylaminornethyl )-9jlO-dihydro-

9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid * 5 mg

1,4-Dihydrazino-phthalazin-sulfat 10 mg

Mannit 78 mg

Weizenstärke 45 mg

Dinatrium-äthylendiamintetraaeetat 1 mg

Kolloidale Kieselsäure ■ 5 mg

Talk 5 rag

Magnesiumstearat 1 mg

150 mg Herstellung

Die beiden Wirkstoffe werden mit dem Mannit, der kolloidalen Kieselsäure und einem Teil der Weizenstärke gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser, in welcher zuvor das Dinatrium-äthylendiamin-tetraacetat gelöst wurde, verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister geknetet, bis eine schwach plastische

0 9 Γ< ;. ;· ■ "\ 1 P 3

Masse entstanden ist.

Die Masse wird durch ein Sieb getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals gesiebt. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 150 mg Gewicht verpresst.

Die tägliche Dosis beträgt 3 mal 1 bis 3 solcher
Tabletten.

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Beispiel 3

Tabletten enthaltend 5 mg 9-(Methylarr:inomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid und 250 mg ^-a-Amino-a-Giethyl-ß- (3,^-dihydroxyphenyl)-propionsäure können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

9-(Methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen-hydroehiorid

^-a-Amlno-a-methyl-ß- (3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure

Mikrokristalline Cellulose Weizenstärke Polyvinylpyrrolidon Talk

Magnesiumstearat

4 00 mg Herstellung

Die beiden Wirkstoffe werden mit der mikrokristallinen Cellulose und einem Teil der Weizenstärke gemischt und die Mischung gesiebt. Die Pulvermischung wird mit einer wässrigen Po]yvinyl-pyrrolidon-Lösung geknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.

Diese wird durch ein Sieb getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals gesiebt. Darauf werden

250	mg
40	mg
79	mg
12	mg
10	mg
	mg

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die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von hOO mg Gewicht verpresst.

Die tägliche Dosis beträgt 3 mal 1 bis 3 solcher Tabletten.

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Claims

Patentansprüche

1.' Pharmazeutisches Präparat enthaltend eine antihypertensiv wirksame Verbindung und ein 9-(Aminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-athano-oder - ätheno-anthrazen oder ein nichttoxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ,dass es als antihypertensiv wirksame Verbindung eine solche vom Typ der a-Amino-ß-hydroxyphenyl-propionsäure, der ß-Amino-ß-alkoxyphenyl-propionsäure, der Hydrazinopyridazine oder der Sympathicolytica und als 9-(Aminomethyl)-9ilO-dihydro-9jlO-äthano- oder -äthenoanthrazen ein solches der Formel

ι 2 O

-R,

VYV

worin R eine Aminogruppe bedeutet, R, und R~ für niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, Halogenatome, Trifluoromethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Wasscrstoffatome stehen, R¹ für Chlor, Methyl oder Wasserstoff steht, Rf- ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe, R^ ein Wasser-

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Stoffatom bedeutet oder R_c und R_r zusammen für eine Oxogruppe stehen, R„ ein VJasserstoffatoin bedeutet oder R,- ein Wasserstoffatom bedeutet und R- und R„ zusammen für eine

5 7

zweite Bindung stehen, oder ein nicht-toxisches Salz davon enthält.

>. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als antihypertensiv wirksame Verbindung die a-Amino-a-methyl-ß-(j5,4-d!hydroxyphenyl)-propionsäure, die ß-Amino-a-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, das 1,4-Dihydrazinophthalazin, das 2-Benzyl-4,5-imidazolin, das 2-[(N-p-Tolyl)-N-(m-oxyphenyl)-aminomethyl]-imidazolin, das N_o-Brombenzyl-N-äthyl-N,N-dimethylammonium-p-toluolsulfonat, das l,2,3,ⁱl-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin, das 7-Brom-l,2,3*^-tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin, das 1-Benzyl-2,^-dimethylguanidin oder das ß-(l-Azacyclooctyl)-äthylguanidin oder ein nicht-toxisches Salz davon, und als 9-(Aminomethyl)-9,lO-dihydro-9,10-äthanooder-äthenoanthrazen das 9-(Aethylaminomethyl)-12-hydroxy-9,lO-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 9-(Diäthylaminomethyl)-12-hydroxy~9,10-dihydro- 9j 10-äthanoanthrazen, 9-(Dimethylaminomethy1)-12-hydroxy-9,10-dihydro-9j10-äthanoanthrazen, 9-(Dirnethylarninomethyl)-12-oxo-9., 10-dihydro-9, 10-äthanoanthrazen, 9-(^Din"'Cthylaminomethyl)-12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 9-(Aethylaminomethyl)-12-oxo-9,lO-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 9-(Diäthylaminornothyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthra-

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zen, 9-(DimethylaKiinoniethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 9-(N -i4e thyl-äthylaminoinethyl) -9,10-dihydro-9,10~athanoanthrazen, 2-Chlor-9-(methylaniinomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen, l,5-Dichlor-9-(dimethyl3jninomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 10-Chlor-9-(äthylaminoinethyl) 9,10-dihydro-9,10-ätha.noanthrazen, 10-Chlor-9-(diäthylaminonie thyl) -9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 2-Chlor-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 2-Chlor-9-(diäthylarninomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 10-Chlor-9-(raethylaminomethyl)-9^10-dihydro-9j 10-äthanoanthrazen, 10-Chlor-9-(dimethylaminoniethyl) -9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 2-Hydroxy-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro-9#10-äthanoanthrazen, 2-Hydroxy-9-(methyla.minomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 2-Nitro-9-(rnethylaminoinethyl) -9,10-dihydro-9,10 -äthanoanthrazen, 2-Amino-9-(methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 2-Nitro-9-(dirnethylaminoniethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 2-Amino-9-(dimethylarain6methyl)-9,10-dihydroS,10-äthanoanthrazen, 2-Methoxy-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10 äthanoanthrazen, 2-Methoxy-9-(methylaminornethyl)-9,10-dihydro-

9,10-äthanoanthrazen oder 9-(Diir:ethylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthenoanthrazen oder ein nicht-toxisches Salz davon enthält.

4. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch

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gekennzeichnet, dass es die a-Amino-a.-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure, das 1,4-Dihydrazinophthalazin oder das ß-(l-Azacyclooctyl)-äthylguanidin oder ein nichttoxisches Salz davon und eine Verbindung der Formel

(IV) oder

VvV

(V)

worin R einen Methylrest oder ein Wasserstoffatorn bedeutet, oder ein nicht-toxisches Salz davon enthält.

5. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es die a-Amino-a-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure, das 1,4-Dihydrazinophthalazin oder das ß-(l-Azacyclooctyl)-äthylguanidin oder ein nicht-toxisches Salz davon und das 9-(Methyl-aminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen oder ein nicht-toxisches Salz davon enthält.

6. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass es die halbe bis doppelte Einzeldosis der antihypertensiv wirksamen Verbindung und die halbe bis doppelte Einzeldosis des 9-(Aminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano- oder -ätheno-anthrazens oder eines nicht-'toxischen Salzes davon enthält.

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7· Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ancpriichc 1-5* dadurch gekennzeichnet, dass es dLe halbe bis einfache Einzeldosis der antihypertensiv wirksamen Verbindung und die halbe bis einfache Einzeldosis des 9-(Arninon;ethyl)-9,10-dihydro-9* 10-äthano- oder -ätheno-anthrazens oder eines nichttoxischen Salzes davon enthält.

8. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass es 5 bis 20 mg 1,4-Dihydrazinophthalazin-sulfat und 5 bis 20 mg 9-(Methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid enthält.

9· Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass es 5 bis 20 mg ß-(l-Azacyclooctyl)-äthylguanidin-sulfat und 5 bis 20 mg 9-(Methylaminomethyl )-9,lO-dihydro-9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid enthält.

10. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass es 200 bis 300 mg £-α-Amino-a-methyl-ß-(3i²t-dihydroxyphenyl)-propionsäure und 5 b.is 20 mg 9-(Methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid enthält. 209842/1199

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