DE2106071A1 - Neue pharmazeutische Präparate - Google Patents

Neue pharmazeutische Präparate

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DE2106071A1 DE19712106071 DE2106071A DE2106071A1 DE 2106071 A1 DE2106071 A1 DE 2106071A1 DE 19712106071 DE19712106071 DE 19712106071 DE 2106071 A DE2106071 A DE 2106071A DE 2106071 A1 DE2106071 A1 DE 2106071A1
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Alfred. Dr Basel Janssen. Hans Jochen Dr . Riehen Hunger, (Schweiz)
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Description

CTBA-GEIGY AG, DASKL ()
Case 719I/6715/I-3/E
Deutschland.
Neue pharmazeutische Präparate
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Präparate, insbesondere zur Behandlung von neurotischen Störungen, die sich am Herz-Kreislauf system manifestieren'.'
Es wurde gefunden, dass sich solche i-3tö'rungen speziell gut durch Verabreichung eines pharmazeutischen Präparates enthaltend eine' Kombination von einer Verbindung, die adrenergische ß-Recoptoren blockiert, rn.lt einem Tranquillizer behandeln lassen. Es hat sich nämlich gezeigt, dass sich dor
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a.
bei einer solchen Neurose entwickelnde Circulus vitiosus (Angst erzeugt Herzklopfen, die Herzsensationen v/erden als krankhaft empfunden und erzeugen wiederum Angst) durch die kombinierte Verabreichung eines β-Blockers und eines Tranquillizers besonders wirksam unterbrechen lässt. Ferner können die Dosen der beiden Komponenten relativ niedrig gehalten werden. Damit lassen sich auch die Nebenwirkungen (z.B. Fahruntüchtigkeit nach Einnahme von Tranquillizern oder Störungen der Lungenfunktion bei Asthmatikern durch die β-Blocker) reduzieren.
Als β-Blocker kommen insbesondere die Verbindungen der Formel
OH
Ar—0—CH2-GH-CH2—NHR (I)
in Betracht, worin
Ar einen Homo- oder heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens einen sechsgliedrigen aromatischen Ring enthält (vorzugsweise einen Phenyl-, Naphthyl-, Tetra-IyI-, Indolyl- oder Indanylrest) und der direkt mit dem Rest des Moleküls verbunden ist und durch einen oder mehrer niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkinyl-, Alkinyloxy-, Alky!mercapto-, Alkylsulfonyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoyl-, Alkanoyloxy-, Benzamido- oder Alkanoylaminoreste, Aryl-, Aryloxy-, Arylamino-, Arylmercapto-, Arylsulfonyl-, Arylsulfonylamino-, Arylamino-, Arylniederalkoxy-, niedere Halogenalkyl-, Alkoxyalkyl-, Mono-
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alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkylreste, Nitro-, Hydroxy-, Amino- und/oder Cyanogruppen und/oder Halogenatome substituiert sein kann, und
R einen niederen, insbesondere verzweigten, Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, vor allem den tert. Butyl-, sek.-Butyl- oder vorzugsweise Isopropylrest bedeutet.
In den oben genannten Substituenten des Restes Ar sind niedere Alkylreste vor allem solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen·, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-j gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Niedere Alkenylreste sind z.B. solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Allyl- oder Methailylreste.
Als niederer Alkinylrest kommt vor allem der Propargylrest in Betracht.
Als Alkanoylreste seien vor allem Propionyl-, oder Butyrylreste, vor allem aber der Acetylrest, genannt.
Arylreste sind vor allem Naphthyl- oder insbesondere Phenylreste.
Als Halogenatome kommen insbesondere Fluor- oder Chloratome in Betracht:
Eine bevorzugte Gruppe von β-Blockern bilden die Verbindungen der Formel I, worin R die angegebenen Bedeutungen hat und Ar einen durch einen ungesättigten Rest, wie eine niedere Alkenyl-,Alkinyl-,Alkenyloxy-,Alkinyloxy- oder Cyanogruppe, .^ibstituierten Phenylrest bedeutet,sowie Verbin-
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dun:;:-a der Forrnol I. v;cri.n R dio an-jo.-jebr-non Bedeutungen ■hat und Ar einen durch eine niedere Hydroxyalkyl™, Alkanoylamino- oder Mercaptoalky!gruppe substituierten Phenylrcsfc bedeutet.
Als β-Blocker seien ;-3pezioll genannt: 1-(ΐ-ϊίαρ1ι-thylexy) -2 -hydroxy -3 -isoprcpylarninopropan, 1~(3-ToIyloxy) 2-hydroxy~3--ißopropylarn.i.ric >propanJ 1-(3j 3-^yJ-yloxy) -2 -hydroxy ~3 -isopropy larai nopropan^ 1 - (2 -Cy an ο -3 --rnotliy !phenoxy) -2 hydroxy-3-iccpropylarninopropan, 1 -(2 -Hothy!mercapto--phenoxy) 2 -hydroxy -3 -ieopr-cpylaninopropan, 1 -(2 -AlIy!phenoxy) -2 hydrüxy-3-iKOOropylar.ii.nopropan, 1-(K -Acotarnidophonoxy)-2-hydroxy-3 -isopropylarainopropan, 1 -(?. -Allyloxyphenoxy) -2-hydroxy-3-iscpropylaminopropan, l-(4 -Methaiifju.ironylarnidophcnoxy) -2 -hydroxy--3 -isopropylarr.inopropan, 1 -(5.» δ^ Y^ 3-Tetrahydro-1 -naphtoxy) -S-hydroxy^-i^opropylarninopropan, 1 --(4 --Benz ■-amidophenoxy) -2 -hydroxy -3 -irioprcpyla;nlnopropan, 1 -(^i- -Indanyloxy)"-2-hydroxy-3-ißopronylamincpropan, !-(2-Brcr.ophonoxy) 2-hydroxy-3-iscpropylaminopropan., 1 -(-1J -Cyanophenoxy) --2 -hydroxy -3 -iijopropylaminoproparij 1 -(2 -Cyancphenoxy ) -2-hydroxy-3-isoprcpylaniinopropan, 1 -(2-AoVn Lnylphonoxy) -2-hydroxy-3~ isopropylaminopr-opan, l-( 2-Metho'-iyrn:-thy !phenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, 1 -(2-Hydroxyrnothy!phenoxy) -2 -hydroxy-3-isopropylajr.inopropan, 1-(2-Propar;;yloxyphenoxy) -2-hydroxy■-3-isopropylaniinopropan, 1 -(2-MeIhcxy.phcnoxy) -2 -hydroxy-.3 -iso~ propylaninopropan., 1 - (2 -I sopropo/.yphc-noxy) -2 -hydroxy -3 ~i so propylaniinopropan, 1 -(2 -Methallyloxyphenoxy) -2 -hydroxy -3-
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isopropy.laminopropan, l-(4~Indolyloxy) -aaminopropan^ 1-(2-Phony!phenoxy) -2-hydroxy~3-isopropylamino~ propan, 1-(2-Phenoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, l-(2-Chloro-5-m2thylphenoxy)-2.;-hydroxy-3"tert. -butylaminopropan, l-(2--Cyanophenoxy) -2-hydroxy~3-tert. -butylaminopropan, 1 -("3 -Hydroxymethylphonoxy ) -2 -hydroxy -3 -tert. -butylaminopropan, l-(2-Aethinylphenoxy) -2-hydroxy-3-tert. --butylarninopropan, 1-(2-AlIy!phenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan, l-(2-Pheny!phenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan, l-(2-Methoxyraethylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan, !-(^-Acetamidophenoxy) -2-hydroxy-3-tert. -butylarninopropan, l-(2-Hydroxyraethylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan, l-(2-Allyloxyphenoxy) -2-hydroxy-3-tert. -butylarninopropan, l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-pentylaminopropan, l-(4-Allyloxyphenoxy) ^-hydroxy^-isopropylaniinopropan, l-(4-Methally!oxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, 1-(]l-"Propargyloxyphenoxy) ^-hydroxy^-isopropylaminopropan, 1-(4-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan, l-(2-Methoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-pentylaminopropan . und l-(2-Methoxyphonoxy) -2-hydroxy-3-(l, 1-diniethylbutyl) aminopropan.
Ferner köm'iien als β-Blocker auch solche der Formel
OH R,
• ii1
A r— OH GH—NHR (II)
in Dotracht, viorin Ar einen Phenyl-, Maphthyl-, Totralylodtjr IndonylL'fist bodjutot, der auch durch lipophilc Sübt?ti
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tuenten, wie Halogenated.1, Nitrogruppen, niedere Alkyl- und/ oder Alkoxyreste, substituiert sein kann, R ίΊΙν oinon niederen, vorzugsweise verzweigten, Hydroxyalkyl- oder Alkylrect steht und R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen dieser Gruppe sind: l-(3.,4-Diehlorophenyl) -1 -hydroxy-2-isepropylarninoäthan (Dichloroisoproteronol), l-(l'-Naphthyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoäthan (Pronethalol), l-(2,5-Dirnethoxyphenyl) 1-hydroxy-2-methyl-2-tert. -butylaminoäthan, l-(4-Mothansu.lfonylaminophenyl) -1 -hydroxy-2 -isopropylarnincäthan, 1 -(5,6, 'J3 8 Tetrahydro-1-naphthyl)-1-hydroxy-2-see.-butylaminoäthan und l-(4-Nitrophenyl)-1-hydroxy -2-isopropylarninopropan. Als Tranquillizer kommen z.B. in Betracht:
a) aliphatisehe Alkohole und ihre Carbaminsäureester wie z.B. 3-^ethyl-l-pentin-3~ol, 3~"''ethyl-l-pentin-3-ole arbamat, 2-Methy1-2-propy1-1,3-propandi ο1-d ic arbamat, N-Butyl-2-methyl-2-propyl-1,3-propandio1-diearbamat, 2-(ρ-Chlorphenyl) -3-methyl-2,3-butandiol, 1 -Aethyl-1 -.-nethylpropyl-earbamat oder 2-Hydroxy-2-phenylbutyl-carbamat;
b) Benzodiazepinderivate wie z.B. 7-Chlor-2-methylamine -5 --phenyl -3II-1,4 -bens^odiazepin-^ -oxyd, 7-Chlor -1,3 "^i hydro-l-methyl-5"-phenyl-2H-l,4-ben:-:odiazepin-2-on, 7-Chlor-1, 3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-211-1, 4 -ben^ou.i..'^epin-2-on oder 7-Chlor-2,3-dihydro-I-methyl-5-phenyl-IH-I,4-bimzodiasepin;
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γ -
e) bat-1εoh substituierte Diphi-nylcarbinole wie z.B. :'-. y'x -Diphenyl —'i-pipor-idinmetlianol oder basische Ester der Pen:-: 1 !säurej wie Benzilsäure -β -diäthylarninoathylester oder Benzilsäure -ß -piperidinoäthylester;
d) Piporazindcrivatc wie z.B. l-(p-Chlorbenzhydryl) --!-(p-to-rt .butylbonzyl) -piperazin oder l~(p-Chlorbenzhydryl) -1I -[2 -(2-hydroxyäthoxy) --äthyl] -pipcrazin; .
e) 3-('--.*>:>:·thcxyphenoxymcthyl) -S-o'a'ioli
2 -Aethy 1 -3 -ρropy 1 -glyc idamid oder 2 - [ ρ - (Bu'cy lthiο) -α -phenyl · benzyl"hioJ "Ν,Ν -.iinu-i-.hyliithylamin oder inrsb-ißondere 9~(Aminoi-;-jthy 1) --9,10 -α Lhydro -9,10 -äthano - oder -äthonoanthrazene, vor allem solche der Formel
?. ο
(TII)
worin R eine Anunogruppe., insbesondere eine Mono- oder Diniederalkylamino^ruppe, wie die Dirnethylarnino-^ Diäthylamino-, Mcncäthylatnino- oder insbesondere Monomethylaminogruppe, bedeutet., R und R für niedere Alkylreste, insbesondere Methyl, niedere Alkoxyroste, insbesondere Methoxy, Hydroxylgruppen, Halogenatome, insbesondere Chlor, Trifluorornethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder V/asser stoff atome stehen, wobei R0 vorzugsweise für Wasserstoff steht und R, in 3- oder vorzugsweise 2-Stellung sitzt, R1 für Chlor,
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Methyl oder .vcrzu/jsv/oise Wasserstoff steht, R(. ein Wasserstoffatorn, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe, z.B. Acetoxy, Rs- ein Wasserstoffatcm bedeutet oder R und R^ zusammen für eine Oxogruppe stehen, R ein Wasserstoff atom bedeutet oder R,- ein Wasserstoff atom bedeutet und Rr und R zusammen für eine zweite Bindung stehen.
Aus dieser Gruppe von Verbindungen seien insbesondere genannt:
9-(Aethylaminomethyl)-12-hydroxy~9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen., 9-(Diätliylaminornethyl) -1.2-hydroxy-9,10-dihydro 9,10-äthanoanthrazen, 9-(Diraethylarninomothyl) -12-hydroxy- 9, 10-dihydro-9, 10-äthanoanthrazen, 9-(Dimethylii.minoi'nethyl) - 12-oxo-9i 10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 9-(Dimethylamine)-methyl)-12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 9-(Aethylaminomethyl)-12-oxo-9jlO-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 9-(Diäthylaminomethyl) -9,10-dihydro-9., 10-äthanoanthrazen, 9-(°iniethylaminomethyl) -9, lO-dihydro-9.» 10-äthanoanthrazen, 9-(N -Methyl-äthylaminornethyl) -9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 2-Chlor-9-(methylaminoraethyl) -9,10 -dihydro -9,10-äthano-anthrazen, 1,5-Dichlor-9-(dimethylatninornethyl) -9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 10-Chlor-9-(äthylamino;nethyl) 9,10-dihydro-9j10-äthanoanthrazen, 10-Chlor-9-(diäthylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 2-Chlor-9-(dirnethylaminonlethyl)-9, lO-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 2 — Chlor^-idiäthylaiTiinomethylJ^jlO-dihydro-gjlO-äthanoanthra-
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zen, lO-Chlor^-OnethylarninGmethyl) -9,lQ-dihydi'o-9, 10-athanoanthrazen, 10-Chlor ~9 -(dimethylaminomethyl) -9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen., 2-Hydroxy-9-(dirnethylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 2-Hydroxy-9-(methylamlnomethyl)-9,10-dihydro-9., 10-äthanoanthrazen., 2-Mitro—9~(rnethylarninomethyl)-9J10-dihydro--9J10-ätha.noanthrazen, 2-Amino-9-(methylaminomethyl)-9i10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 2-Nitro-9-(dimethylarninomethyl) -9> 10-dihydro-9i 10-äthanoanthrazen, 2-Amino-9-(diraethylaminoraethyl)-9,10-dihydro~9i10-äthanoanthra~ · zen, 2-Methoxy-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro-9J10-äthanoanthrazen, 2-Methoxy-9~(niethylaminornethyl) -9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, 9-(Din:ethylaminomethyl) ~9,10-dihydro-9t10-äthenoanthrazen.
Ganz besonders wertvoll aus dieser Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formeln
(IV) und
worin R einen Methylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet und ganz besonders das 9-(Methylaminomethyl)-9» 10-dihydro -9* 10-äthenoanthrazen, sowie vor allern das 9-(Methylarninom.-ithyl) ~9,10 -dihydro -9,10 -äthanoanthrazen.· Die genannten β-Blocker und Tranquillizer können
je nach Anzahl ihrer asymmetrischen Kohlenstoffatome in
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Form von Isomerensernischen, reinen Iscnieren (Raceh-mten) oder optischen Antipoden vorliegen. Vorzugsweise verwendet man sie jeweils in Form des besser wirksamen bzw. weniger toxischen Isomeren bzw. Antipoden.
Die genannten β-Blocker und Tranquillizer mit basischen Gruppen können ferner in freier Form oder in Form ihrer nicht-toxischen Salze vorliegen. Als solche Salze kommen insbesondere Salze mit organischen oder anorganischen Säuren in Betracht, wie z.B.: Halogenwasserst off säuren, Schwefelsäuren., Phosphorsäuren., Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatischen alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-., Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, V/ein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäurej Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Cyclohexyl-sulfaminsaure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die Erfindung betrifft daher pharmazeutische Präparate, die einen β-Blocker,insbesondere einen der oben genannten, zusammen mit einem Tranquillizer, insbesondere einem der oben genannten, enthalten, sov/ie die Herstellung dieser Präparate, ferner die Anwendung dieser Wirkstoffe in Form
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uer icor.-uuiten Präparate euer durch kombinierte aber {,etrannte Applikation zur Behandlung von neurotischen Störungen, die sich a;n Her;;-Kreislaufsystem manifestieren.
Ganz besonders wertvoll sind pharmazeutische Präparate., die als β-Blocker das l-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylarninopropan, das l-(3-Tolyloxy) -G-hydroxy^-isopropylaminopropan, das l-(2-Allylphenoxy) -2-hydroxy~3~isopropylaminopropan, das l-(H--Acetaniidophenoxy) -S-hydrcxy^-isopropylarninopropan oder vor allem das l-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaniiiiopropan oder das 1-(1J-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und als Tranquillizer einen der oben genannten Tranquillizer, vorzugsweise solche der Formel III und insbesondere der Formeln IV oder V und vor allem das 9 -(Methylaminoriiethyl) -9,10-dihydro-9,10-äthenoanthrazen oder das 9-(Methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, enthalten.
Ein ganz besonderer Gegenstand der Erfindung sind also Präparate, die l-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan oder l-(4-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-icopropylamihopropan zusammen mit 9-(Methylamiriomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthenoanthrazen oder 9~(Methylaminornethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen enthalten.
Entsprechend ist auch die Verwendung dieser bevorzugten Präparate oder die Verwendung der einzelnen Komponenten in einer Kombinationstherapie ein besonderer Gegenstand der Erfindung.
In den neuen Präparaten kann das Verhältnis von ß-109841/1932
ORIGINAL INSPECTED
Blocker zu Tranquillizer innerhalb weiter Grenzen variieren. Die Dosierung der neuen Präparate hängt natürlich von der Wirksamkeit der betreffenden Tranquillizer und ß-Blocker und den individuellen Bedürfnissen des Patienten ab. Sie kann z.B. für die β-blockierende Komponente zwischen der halben und doppelten Einzeldosis liegen., wobei man vorzugsweise die halbe bis einfache Einzeldosis verwendet. So können beispielsweise die oben genannten besonders bevorzugten Präparate 20 bis 80 mg, insbesondere 20 bis HO mg, 1-(2-Allyloxyphonoxy)-2-hydroxy ~3-isopropylaminopropanhydrochlorid bzw. 50 bis 200 mg, insbesondere 50 bis 100 mg, l-(4-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid enthalten. Die Dosierung des Tranquillizers kann zwischen der halben und doppelten Einzeldosis liegen, wobei man vorzugsweise die halbe bis einfache Einzeldosis verwendet. So können beispielsweise die eben genannten bevorzugten Präparate 5 bis 20 mg, insbesondere 5 bis 10 mg 9-(Methylaminoäthyl)-9,lO-dihydro-9,10-äthanoanthrazenhydrochlorid, oder 5 bis 20 mg, insbesondere 5 bis 10 mg, 9-(Methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9^10-äthenoanthrazenhydrochlorid enthalten.
Die neuen pharmazeutischen Präparate sind hauptsächlich für die orale Applikation geeignet und können als solche die üblichen Trägermaterialien, wie z.B. Milchzucker, Stärke, Gelatine, kolloidale Kieselsäure, Magnesiumstearat, Talk, Pheny!vinylpyrrolidon, und ähnliche enthalten. Ferner
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können sie auch noch aridere therapeutisch wertvolle Stoffe beigemischt enthalten. Sie liegen z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln vor. Sie werden in üblicher Weise erhalten. Für eine rektale Applikation liegen die neuen pharmazeutischen Präparate insbesondere in Form von Suppositorien vor, die in üblicher Vie iss erhalten werden.
Die verwendeten Tranquillizer und β-Blocker sind bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben, ohne dass damit ihr Umfang in irgendeiner Weise beschränkt sein soll.
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Eeir;piel 1
Tabletten enthaltend 10 mg l-(2-Allyloxyphenoxy) 2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-hydrochlorid und 5 ^S 9-(Methylamlnomethyl)-9,10-dihydro-9,10-Uthanoanthrazenhydrochlorid können z.B.- in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
Zusammensetzung
ψ l-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy ~3~
isopropylaminopropan-hydrochlorid 20 mg
9-(Methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen-hydrochloric!
Milchzucker Weizenstärke Kolloidale Kieselsäure Polyvinylpyrrolidon Talk
Magneslumstearat
Herstellung
Die beiden Wirkstoffe v/erden mit dem Milchzucker, der kolloidalen Kieselsäure und einem Teil der Weizenstärke gemischt. Die Mischung wird durch ein Sieb getrieben und mit einer wässrig-alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon geknetet, bis eine plastische Masse entstanden ist. Diese wird durch ein Sieb getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals gesiebt. Darauf werden die restliche Weizen-• 109841/1932
ORIGINAL INSPECTED"
b mg
62 mg
45 mg
5 mg
5 mg
7 mg
1 rng
150 mg
stärke, Talk und Ma^nosiumstearat ^u^crnischt und die Mischung zu Tabletten von 15O mg Gewicht mit Bruchrille verpresst.
Die tägliche Dosis beträgt 3 mal 1 bis 3 solcher Tabletten.
Beispiel 2
Tabletten enthaltend lj> mg 6~l-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylarninopropan-hydroclilorid und 5 mg 9-(Methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen-hydrochlorid können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
Zusammensetzung
i-1-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaniinopropan-hydrochlorid . 10 mg
9-(Methylaffiino!iiothyl) -9,10-dihydro-9,lO-äthcmoanthrazen-hydrochlorid
Milchzucker
Weizenstärke
Kolloidale Kieselsäure Polyvinylpyrrolidon
Talk
Magnesiumstearat
b mg
72 mg
45 mg
5 mg
5 mg
7 mg
1 mg
150 mg
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Herstellung
Die beiden Wirkstoffe v/erden mit dem Milchzucker., der kolloidalen Kieselsäure und einem Teil der Weizenstärke gemischt. Die Mischung wird durch ein Sieb getrieben und mit einer wässrig-alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon geknetet, bis eine plastische Masse entstanden ist. Diese wird durch ein Sieb getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals gesiebt. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 150 rng Gewicht mit Bruchrille verpresst.
Die tägliche Dosis beträgt 3 mal 1 bis 3 solcher Tabletten.
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Beispiel
Tabletten enthaltend 25 mg l-(4-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3>-isopropylamino-propan-hydrochlorid und 5 mg 9-(Methylaminomethyl)-9,lO-dihydro-9,10-ätheno-anthrazenhydrochlorid können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
Zusammensetzung
l-(4-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan-hydrochlorid 25 mg
9-(Methylaminomethyl)-9ilO-dihydro-9,10-ätheno-anthrazen-hydrochlorid
Milchzucker Weizenstärke Polyvinylpyrrolidon Talk
Magnesiumstearat
200 mg
Herstellung
Das l-(4-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-j5-isopropylamino-propanhydrochlorid und das 9-(Methylaminomethyl)-9J10-dihydro-9J10-ätheno-anthrazen-hydrochlorid werden mit dem Milchzucker und einem Teil der Weizenstärke gemischt. Die Mischung wird ge- · siebt und mit einer wässrig-äthanolischen Lösung von Polyvinyl·
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5 mg
115 mg
40 mg
6 mg
8 mg
1 mg
pyrrolidon granuliert. Das Granulat wird getrocknefc, gesiebt und mit dem Rest der Weizenstärke, dem Talk und dem Magnesiumstearat homogen vermischt. Die Mischung wird zu Tabletten von 200 mg Gewicht mit Bruchrille verpresst.
Die tägliche Dosis beträgt Jraal I bis 5 solcher Tabletten.'
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Claims (13)

Patentansprüche
1. Pharmazeutisches Präparat enthaltend einen ß-Receptoren-Blocker und einen Tranquillizer zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
2. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1 enthaltend eine Verbindung der Formel
OH
Ar—0—CH —CH-CH —NHR ,
worin Ar einen Homo- oder heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens einen sechsgliedrigen aromatischen Ring enthält und der direkt mit dem Rest des Moleküls verbunden ist und durch einen oder mehrere niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkinyl-, Alkinyloxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoyl-, Alkanoyloxy-, Benzamido- oder Alkanoylaminoreste, Aryl-, Aryloxy-, Arylamine-, Arylmercapto-, Arylsulfonyl-," Arylsulfonylamino-, Arylamine»-, Arylniederalkoxy-, niedere Halogenalkyl-, Alkoxyalkyl-, Monoalkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkylreste, Nitro-, Hydroxy-, Amino- und/oder Cyanogruppen und/oder Halogenatome substituiert sein kann, und R einen niederen Alkyl- oder HydroxyalkyIrest bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer nicht-toxischen Salze, und eine der folgenden Verbindungen:
10 9 8 41/19 3 2
- SO
carbamat, 2-Methyl-2-propyl-l, jJ-P^op'-ndiol-dicarbarnat, N-Butyl-2-methyl-2-propyl-l,jJ-propandiol-dlcarbamat, '2-(p-Chlorphenyl)-5-methy1-2,3-butandiol, l-Aethyl-l-methylpropyl-carbamat oder 2-Hydroxy-2-phenylbutyl~carbarnat, 7-Chlor-2-mcthylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd, 7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlorl,3-dihydro-5-hydroxy-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ^ oder 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin, a, a~Diphenyl-4-piperidinmethanol, Benzilsäure-ß-diäthylaminoäthylester, Benzilsäure-β-piperidinoäthylester, l-(p-Chlorbenzhydryl )-4-(p-tert.butylbenzyl)-piperazin, 1-(p-Chlor-benzhydryl)-4 -[2-(2-hydroxyäthoxy)-äthyl]-pipera zin, 5-(o-Methoxyphenoxymethyl)-2~oxazolidinon, 2-Aethyl-5-propylglycidamid, 2-[p-(Butylthio)-a-phenylbenzylthio]-N,N-dimethyläthylamin oder ein 9-(Aminomethyl)-9,10-dihydro-9jlO-äthano- oder -äthenoanthrazen der Formel
worin RQ eine Aminogruppe bedeutet, R, und R2 für niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, Halogen-
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a tome, Tr IfI uororiie thy !gruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Wasserstoffa tome stehen, R1 für Chlor, Methyl oder Wasserstoff steht, R,- ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe, PL- Wasserstoffatom bedeutet oder Rr und R^ zusammen für eine Oxogruppe stehen, R,-, ein V/asserstof f a torn bedeutet oder R^ ein Wasserstoffatom bedeutet und R1- und R„ zusammen für eine zweite Bindung stehen, in freier Form oder in Form ihrer nichttoxischen Salze.
3. Pharmazeutisches Präparat gernäss Anspruch 1 enthaltend eine Verbindung der Formel
OH R1
I I1
Ar-CH- CH - NHR ,
worin Ar einen Phenyl-, Naphthyl-, TetraIyI- oder Indanylrest bedeutet, der auch durch lipophile Substituenten substituiert sein kann, R für einen niederen Hydroxyalkyl- oder Alkylrest steht und R-, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer nichttoxischen Salze,' und eine der folgenden Verbindungen:
3-Methyl-l-pentin-3-ol, j5-Methyl-l~pentin->-olcarbamat, 2~Methyl-2-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat, N-Butyl-2-methyl-2-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat, 2-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-2,3~butandiol, 1-Aethyl-1-me thylpropyl-carbamat oder 2-Hydroxy-2-phenylbutyl-carbamat, 7-Chlor-2-methyl-
^J, 7-Chlor-l,3-di-
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hydro-l-methyl-5-phenyl-2H-1., 4-benzodiazepin-2-ori, 7-Chlor-1,3-d ihydro-5-hydr oxy-5-phariy 1-2H-1 j 4-benzcd Iazepin-2-on oder 7-Chlor-2,;3-dihydro-l-Eethyl~5-phenyl-lH~l,4-benzodiazepirij α, a-Diphenyl-4-piperidinmethanol, Benzilsäure-ß-diäthylaminoäthylester, Benzilsäure-ß-piperidlnoäthylester, l-(p-Chlorbenzhydryl )-4-(p-tert.butylbensyl)-piperazin, 1-(p~Chlor-benzhydryl)-4 -[2-(2-hydroxyäthoxy)-äthyl]-pipera zin, 5-(o-Methoxyphenoxymethyl) -2-oxazol.idinon, 2-Aethy 1-J>-propylglycidamid, 2-[p-(Butylthio)-a-phenylbenzylthio]-Ν,Ν-dlmethyläthylamin oder ein 9-(Aaiinoniethyl)-9ilO-dihydro-9,10-äthano- oder -äthenoanthr-azen der Formel
CVRo
worin R eine Amino gruppe bedeutet., R, und Rp für niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, Halogenatome, Trifluoromethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Wasserstoffatome stehen, R' für Chlor, Methyl oder Wasserstoff steht, Rj- ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe, R/r Wasserstoffatom bedeutet oder IV und Rg zusammen für eine Oxogruppe stehen, R7 ein Wasserstoff a torn bedeutet oder R^- ein Wasr;erstoffatom bedeutet und R,. und R„ zusammen für eine zweite
b 7
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bindung stehen, in freier Form oder in Form ihrer nichttoxischen Salze.
4. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1 enthaltend eine Verbindung der Formel
OH'
Ar-O- CH2 - CH -
- NHR
worin Ar einen Phenyl-, Naphthyl-, Tetralyl-, Indolyl- oder Indanylrest bedeutet, der durch einen oder mehrere niedere Alkyl-, Alkoxy-r, Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkinyl-, Alklnyloxy-, Alkylrr.ereapto-, Alkylsulfonyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoyl-, Alkanoyloxy-, Benzamido- oder Alkanoylaminoreste, Aryl-, Aryloxy-, Arylamino-, Arylmercapto-, Arylsulfonyl-, Arylsulfonylamino-, Arylamino-, Arylniederalkoxy-, niedere Halogenalkyl-, Alkoxyalkyl-, Monoalkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkylreste, Nitro-, Hydroxy-, Amino- und/oder Cyanogruppen und/oder Halogenatome substituiert sein kann, und R einen niederen verzweigten Alkylrest bedeutet, und eine Verbindung der Formel
0H2-Ro
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worin R eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe bedeutet, R für Methyl, Methoxy, Hydroxyl, Chlor, Trlfluoromethyi, Nitro, Amino oder Wasserstoff steht, wobei R," in 5- oder vorzugsweise 2-Stellung sitzt, R? für Chlor, Kethyl oder vorzugsweise Wasserstoff steht, R5 ein Wasserstoffatoe, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkanoylorygruppe, ε.B. Acetoxy, Rg ein Wasserstoffatora bedeutet oder H1. und Rr zusammen für eine Oxogruppe stehen, R- ein Wasserstoffatom bedeutet oder Rg ein Wasserstoffatom bedeutet und IU und R7 zusammen für eine zweite Bindung stehen, wobei die genannten Wirkstoffe in freier Form oder in Form ihrer ^-icht toxischen Salze vorliegen können.
5. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1 enthaltend eine Verbindung der Formel Ä
OK R, · -
1 r
Ar-CH- CH - KHR ,
worin Ar einen Phenyl-, Kspjithyl-, Tetr&lyl- oder Indanj*lrest bedeutet, der auch durch Halogenatome, nitrogruppen, niedere Alkyl- und/oder Alkoxyreste substituiert sein kann, R für einen niederen verzweigten Alkylrest steht und R. ein Waseerstoffetora oder einen niederen Alkylrest bedeutet, und eine Verbindung der Formel
GOPY
ir.
worin R eine Kouo- oder Diniederalkylaminogruppe bedeutet, R1 für «ethyl, Kethoaqr, Hydro^l, Chlor, Trifluororaethyl, Nitro, Anino oder Wasserstoff steht, wobei R, in 3- oder vorzugsweise 2-Stellung sitzt, R1 für Chlor, Methyl oder vorzugsweise Wasserstoff steht, R,- ein Wasserstoffatoa, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkanoylorygruppe, z.B. Acetoxy, Rg ein Wasserstoffatom bedeutet oder R- und Rr zusammen für eine Oxogruppe stehen, R-. ein. Wasserstoff» atom bedeutet oder Rc ein Wasserstoffatom bedeutet υηέ'Ε« und R^ zusanuuen für eine zweite Bindung stehen, wobei die genannten Wirkstoffe in freier Fora caSer ta Form ihrer nicht-. toxischen Salze vorliegen könnet·
6. Pharmazeutisches Präparat haltend eine Verbindung der Fore»!
worin Ar einen durch elfte nieder« Alkenyl«, Alkinyl«,
men/ma
Y '^" 21O6071
nyloxy-, Alkinyloxy- oder Cyano^ruppe substituierten Phcnylrest bedeutet und R den tert.-Butyl-, sek.-Butyl- oder Isopropylrest bedeutet, und eine Verbindung der Ponoel
oder
worin R einen Methylrest oder ein V/asserstoffatom bedeutet, wobei die genannten Wirkstoffe in freier Form oder in Form ihrer nicht-toxischen Salze vorliegen können.
7· Pharmazeutisches Präparat geraäss Anspruch 1 enthaltend eine Verbindung der Formel
OH Ar-O- CH2 -CH-
- NHR
worin Ar einen durch eine niedere Hydroxyalkyl-, Alkanoylamino- oder Mercaptoalkylgruppe substituierten Phenylrest bedeutet und R den tert.-Butyl-, sek,-Butyl- oder Isopropylrest bedeutet, und eine Verbindung der Fonael * .
cder
10S841/1S32
COPY
/β
worin R einen Methylrest oder ein Wasserstoffatorn bedeutet,· wobei die genannten Wirkstoffe in freier Form oder in Fora ihrer nicht-toxischen Salze vorliegen können.
8. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1 enthaltend als ^-Blocker l-(l-Naphthyloxy) -2-hydroxy-J-isopropylamlncpropan, l-(3-Tolyloxy) -2-hydroxy-3-isopropylaElinopropan, l-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxy-ü5-isopropylaminopropan, 1-(Ί-Acetamidophenoxy)-2-hydroxy-5-isopropylaminopropan, 1-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hyuroxy-J-isopropylatclnopropan oder 1-(1I-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan oder ein nicht-toxisches Salz dieser Verbindungen und als Tranqulllizer9-(KethylaminoKcthy 1) -9, lG-dihydro-9,10-ä'thenoanthraten, 9-(MethylaininoiDethyl)-9,10-dihydro-9,10-E'thanoanthrazen oder ein nicht-toxisches Salze dierer Verbindungen.
9. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1 enthaltend 1-(1I -Ally loxyphenoxy) -2 -hydroxy -^-ieopropyl&otnapropan oder ein nicht-toxisches Salz davon und 9-(Methylaminomethyl)-9,10-dihyflro-9,10-äthanoanthrazen oder ein nicht-toxisches S&lz daToa«.
10· PbanaateutlBcbee Präparat geniKss Anspruch 1 enthaltend l-(2-Allyloxyphenoxy)~2-hytfroxy-5-lsopropylaBiinopxropen oder ein nicht-tcxiscbee Salt davon und 9-(Methylap&iio-
108841/1852
methyl)-9,10-dihyc!ro-9ilO-äthanoanthrazen oder ein nichttoxisches Salz davon.
11. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 10 enthaltend die halbe bis doppelte Einzeldosis des β-Blockers und die halbe bis doppelte Einzeldosis des Tranquillizers.
12. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 10 enthaltend die halbe bis einfache Einzeldosis des ß-Bloekers und die halbe bis einfache Einzeldosis des Tranquillizers.
13. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1 enthaltend 20 bis 8O mg l-(2-Allyloxyphenoxy) -2-hydroxy-3--isopropylarainopropan-hydrochlorid und 5 bis 20 mg 9-(Methylarninomethyl)-9,lO-dihydro-9,10-äthanoanthrazen-hydrochlorid.
1^1. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1 enthaltend 50 bis 200 mg !-(^-AllyloxyphenyoxyJ-S-hydroxy-O-isopropylaminopropan-hydrochloridund 5 bis 20 mg 9-(Methylaminomethyl)-9,lO-dihydro-9,10-äthanoanthrazen-hydrochlorid.
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